JPS5831352B2 - 新規なインド−ル誘導体、その製造方法及び医薬としての使用 - Google Patents
新規なインド−ル誘導体、その製造方法及び医薬としての使用Info
- Publication number
- JPS5831352B2 JPS5831352B2 JP53119309A JP11930978A JPS5831352B2 JP S5831352 B2 JPS5831352 B2 JP S5831352B2 JP 53119309 A JP53119309 A JP 53119309A JP 11930978 A JP11930978 A JP 11930978A JP S5831352 B2 JPS5831352 B2 JP S5831352B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- formula
- compound
- alkyl group
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中、Ｒはアルキル基を表わし、そしてＺは水素原子
を表わす） の新規なインドール誘導体に関する。
を表わす） の新規なインドール誘導体に関する。
本発明は上記化合物の製造及び医薬としてのその使用に
も関する。
も関する。
化合物■はその塩基の形態又は有機酸もしくは無機酸と
の付加塩の形態で提供されてもよい。
の付加塩の形態で提供されてもよい。
それらは対応する塩基又は塩の光学異性体又はラセミ混
合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍ１ｘｔｕｒｅｓ ）として
提供されてもよい。
合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍ１ｘｔｕｒｅｓ ）として
提供されてもよい。
これらの形態はすべて本発明の範囲内にある。
化合物■は構造的にはアポビンカミンに類似しており、
それらの分子はアポビンカミンの５個の環のうち４個（
即ちＡ、Ｂ、Ｃ，Ｅ）を相互に結合させることによって
生成され、アポビンカミンは式 によって表わされる。
それらの分子はアポビンカミンの５個の環のうち４個（
即ちＡ、Ｂ、Ｃ，Ｅ）を相互に結合させることによって
生成され、アポビンカミンは式 によって表わされる。
それらはカッデスエチルアポビンカミン
（ｃｈａｎｏｄｅｓｅｔｈｙｌ ａｐｏｖｉｎｃａｍ
ｉｎｅｓ ） と名付けられる。
ｉｎｅｓ ） と名付けられる。
それらは本出願人のフランス特許第７６２５８０２号及
び第７７１６５４６号又は１９７７年８月２２日に出願
された米国特許出願第８２６８５７号又は１９７７年８
月１２日に出願された英国特許出願３３８３８／７７に
記載された式 の化合物と同じ骨格を有する。
び第７７１６５４６号又は１９７７年８月２２日に出願
された米国特許出願第８２６８５７号又は１９７７年８
月１２日に出願された英国特許出願３３８３８／７７に
記載された式 の化合物と同じ骨格を有する。
化合物■及び■と同様に、化合物Ｉは以後記載する興味
ある治療学的特性を有し、更にかかる特性を有する他の
化合物の合成のための価値ある中間体化合物でもある。
ある治療学的特性を有し、更にかかる特性を有する他の
化合物の合成のための価値ある中間体化合物でもある。
化合物Ｉは中でも２及びＲが前記した意味を有する式■
のモノ置換トリブタンと式Ｖ （式Ｖ中、Ｘ及びＹは各々酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ１及びＲ２は各々１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わすか又は−緒になって２個又は３個の炭素原
子を有するアルキリデン鎖を形成するか又はフェニル基
を表わす） のアルデヒド−エステル（別名ニシントン、５ｙｎｔｈ
ｏｎ ）と縮合させることによって製造される。
のモノ置換トリブタンと式Ｖ （式Ｖ中、Ｘ及びＹは各々酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ１及びＲ２は各々１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わすか又は−緒になって２個又は３個の炭素原
子を有するアルキリデン鎖を形成するか又はフェニル基
を表わす） のアルデヒド−エステル（別名ニシントン、５ｙｎｔｈ
ｏｎ ）と縮合させることによって製造される。
本発明の一つの特徴に従えば、ピクテットースペングラ
ー（ＰＩＣＴＥ’ｒ−８ＰＥＮＧＬＥＲ）反応の条件下
に化合物■と化合物Ｖとを縮合せしめてテトラヒドロ−
β−カルボリン■を先ず生成せしめ、このものを第２段
階において酸加水分解に付して、この条件下に同時に環
化してカッデスエチルビンカミン■を与える化合物■を
生成せしめ、該カッデスエチルビンカミン■は脱水され
て、後記した本発明の化合物Ｉとなる。
ー（ＰＩＣＴＥ’ｒ−８ＰＥＮＧＬＥＲ）反応の条件下
に化合物■と化合物Ｖとを縮合せしめてテトラヒドロ−
β−カルボリン■を先ず生成せしめ、このものを第２段
階において酸加水分解に付して、この条件下に同時に環
化してカッデスエチルビンカミン■を与える化合物■を
生成せしめ、該カッデスエチルビンカミン■は脱水され
て、後記した本発明の化合物Ｉとなる。
本発明の特徴に従えば、シントン■は、２−ケトゲルタ
ール酸■を引き続いてジエステルＸ、誘導体ＸＩ（式Ｍ
中Ｘ、Ｙ、Ｒ，及びＲ２は前記した意味を有スる）、モ
ノエステル■に転化され、モノエステル■を、所望によ
り、ジボランによってアルコール−エステル■に還元し
次いでアルコール基をピリジニウムクロロメートによっ
て酸化することを包含する方法によりアルデヒド−エス
テルＶに転化することにより、２−ケトゲルタール酸■
から有利に製造することができる。
ール酸■を引き続いてジエステルＸ、誘導体ＸＩ（式Ｍ
中Ｘ、Ｙ、Ｒ，及びＲ２は前記した意味を有スる）、モ
ノエステル■に転化され、モノエステル■を、所望によ
り、ジボランによってアルコール−エステル■に還元し
次いでアルコール基をピリジニウムクロロメートによっ
て酸化することを包含する方法によりアルデヒド−エス
テルＶに転化することにより、２−ケトゲルタール酸■
から有利に製造することができる。
Ｒ−ＣＨ３、Ｘ、Ｙ＝０、Ｒ１、Ｒ２−ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ
である場合の下記実施例は本発明の詳細な説明するがそ
の範囲を制限するものではない。
である場合の下記実施例は本発明の詳細な説明するがそ
の範囲を制限するものではない。
（１） ジエステル／ｙタールＸＩ（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ
＋ ＝Ｒ２＝ ＣＨ３）の製造 ２−ケトゲルタール酸ＩＸ（２６，２ｆ−１７９ｍ１）
をメタノール１００ｒＩＬｌ中に溶解し、濃硫酸２ｍｌ
を加える。
＋ ＝Ｒ２＝ ＣＨ３）の製造 ２−ケトゲルタール酸ＩＸ（２６，２ｆ−１７９ｍ１）
をメタノール１００ｒＩＬｌ中に溶解し、濃硫酸２ｍｌ
を加える。
４時間の還流加熱後、メチルオルトホルメー）３０ｍｌ
を加え、４時間還流加熱後反応混合物を水及びクロロホ
ルムで処理する。
を加え、４時間還流加熱後反応混合物を水及びクロロホ
ルムで処理する。
未だ少量のケトンを含有する残留物を無水メタノール５
０ｒｆＬ１１ メチルオルトホルメート２５ｗＬｌ及び
Ｒ２ＳＯ４，１ｍｌで処理する。
０ｒｆＬ１１ メチルオルトホルメート２５ｗＬｌ及び
Ｒ２ＳＯ４，１ｍｌで処理する。
８時間の還流加熱後、混合物をＮａ２ＣＯ３で飽和した
水５００ＷＬｌ中に注ぎ、２００１ｒＬｌのＣＨＣｌ３
、次いで２Ｘ１００ｍｌのＣＨＣｌ３で抽出する。
水５００ＷＬｌ中に注ぎ、２００１ｒＬｌのＣＨＣｌ３
、次いで２Ｘ１００ｍｌのＣＨＣｌ３で抽出する。
有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、沢過し、真空
下に蒸発させる。
下に蒸発させる。
残留物を真空下に再蒸留する。
化合物ＸＩ２８．８Ｓ’が透明な液体として得られる。
沸点：１００−１１５℃（約１ｍ７ｆｔ）ＩＲスペクト
ル：２８１０．１７５０．１４３０゜１１００ｃＩｒＬ
’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ ｓ ） ：３．８０ （
ｓ ） ３ Ｒ３，７５（ｓ）３Ｈ： ３．２５（ｓ）
６Ｈ：２−２５ （ｍ ： ＡＡＢＢ’）４Ｈ （２）モノ酸■（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ，＝Ｒ２＝ＣＨ３）の
製造 ジエステルＸＩ（２８，４Ｐ−１２９ミリモル）をメタ
ノール１２０７７１１及びＨ２Ｏ５０１ｎｌの混合物に
溶解する。
ル：２８１０．１７５０．１４３０゜１１００ｃＩｒＬ
’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ ｓ ） ：３．８０ （
ｓ ） ３ Ｒ３，７５（ｓ）３Ｈ： ３．２５（ｓ）
６Ｈ：２−２５ （ｍ ： ＡＡＢＢ’）４Ｈ （２）モノ酸■（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ，＝Ｒ２＝ＣＨ３）の
製造 ジエステルＸＩ（２８，４Ｐ−１２９ミリモル）をメタ
ノール１２０７７１１及びＨ２Ｏ５０１ｎｌの混合物に
溶解する。
Ｈ２Ｏ２Ｓｍ１中のＮａＯＨ５，１６（１２９ミリモル
ー１当量）の溶液を加え、混合物を室温で４４時間攪拌
する。
ー１当量）の溶液を加え、混合物を室温で４４時間攪拌
する。
次いで混合物を氷酢酸７．７８ｆ（１２９ミ！Ｊモルー
１当量）により中和し、そして酢酸エチル３×１５０１
ｎｌにより抽出する。
１当量）により中和し、そして酢酸エチル３×１５０１
ｎｌにより抽出する。
有機相を集め、乾燥し、真空下に蒸発させる。
残留物を蒸留により精留する。
出発生成物■２．２ｒ（沸点１１０℃／ １ ｍｍ ）
及び所望ノモノ酸■１８．５Ｐ：（沸点１４０℃１０．
２間）ＩＲスペクトル：３３００，２８３０．１７５０
．１７００．１０６０ｃＩＩＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：８．９０（ｓ）Ｉｎ
２．８０（ｓ）３Ｈ１３，２８（ｓ）６Ｈ１２，３０（
ｍ、 ＡＡ’ＢＢ’） ４Ｈ （３）エステル−アルコール■（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ，＝Ｒ
２＝ ＣＨａ ）の製造 酸■（３，６４Ｐ−１７，６ミリモル）を新たに蒸留し
た無水テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解する。
及び所望ノモノ酸■１８．５Ｐ：（沸点１４０℃１０．
２間）ＩＲスペクトル：３３００，２８３０．１７５０
．１７００．１０６０ｃＩＩＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：８．９０（ｓ）Ｉｎ
２．８０（ｓ）３Ｈ１３，２８（ｓ）６Ｈ１２，３０（
ｍ、 ＡＡ’ＢＢ’） ４Ｈ （３）エステル−アルコール■（Ｘ＝Ｙ＝０．Ｒ，＝Ｒ
２＝ ＣＨａ ）の製造 酸■（３，６４Ｐ−１７，６ミリモル）を新たに蒸留し
た無水テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解する。
その溶液に細かく分割したＮａＢＨ４１，５０ｆ（３９
，６ミリモル）を速みやかに加え、５℃に冷却し、ＢＦ
３ エーテラート（６，５ｍｌ、７．４９Ｐ、５２．８
ミ！Ｊモル）を窒素被覆下に維持された溶液に１滴ずつ
加える。
，６ミリモル）を速みやかに加え、５℃に冷却し、ＢＦ
３ エーテラート（６，５ｍｌ、７．４９Ｐ、５２．８
ミ！Ｊモル）を窒素被覆下に維持された溶液に１滴ずつ
加える。
１時間攪拌後、過剰のＢ２Ｈ６を無水テトラヒドロフラ
ン中の氷酢酸溶液により分解する。
ン中の氷酢酸溶液により分解する。
反応混合物をブライン３００ｍ１中に注ぎ、２００１ｒ
Ｌｌのクロロホルム、次いで２×１００１ｒＬｌのクロ
ロホルムで抽出する。
Ｌｌのクロロホルム、次いで２×１００１ｒＬｌのクロ
ロホルムで抽出する。
抽出溶液をＮａ２ＣＯ３で飽和した溶液１５０１ｎｌで
洗浄し、Ｎａ２ ｓｏ４上で乾燥し、沢過し、ｐ液を真
空下に蒸発させる。
洗浄し、Ｎａ２ ｓｏ４上で乾燥し、沢過し、ｐ液を真
空下に蒸発させる。
化合物■３．１４ｆが無色の油状物として得られる。
ＩＲスペクトル：３４８０．２８３０．１７４５．１０
０５ＣＩｒＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ ３） ：３．８０（ｓ）
３Ｈ；３．６０ ｉＪ ＝ ７Ｈ，Ｚ、、２Ｈ７，，３
，３０（ｓ ） ＩＨ：３．２５ （ｓ ） ６Ｈ：
１．９５及び１．５０４Ｈ複雑多重線。
０５ＣＩｒＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ ３） ：３．８０（ｓ）
３Ｈ；３．６０ ｉＪ ＝ ７Ｈ，Ｚ、、２Ｈ７，，３
，３０（ｓ ） ＩＨ：３．２５ （ｓ ） ６Ｈ：
１．９５及び１．５０４Ｈ複雑多重線。
（４）アルデヒドケタール■（Ｒ１−Ｒ２−ＣＨ３、Ｘ
＝Ｙ＝０）の製造 ピリジニウムクロロクロメート７ｒ（３２，６ミリモル
ー２当量）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２１００１ｒＬｌ中の酢
酸ナトリウム２．６７ ｆｌ （３２，６ミリモル）か
ら成る懸濁液を調製する。
＝Ｙ＝０）の製造 ピリジニウムクロロクロメート７ｒ（３２，６ミリモル
ー２当量）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２１００１ｒＬｌ中の酢
酸ナトリウム２．６７ ｆｌ （３２，６ミリモル）か
ら成る懸濁液を調製する。
該懸濁液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ＴＬｌ中に
溶解したアルコールＸＩ［Ｉ （３，１４ｆ、 １６．
３ミリモル）を１滴ずつ加える。
溶解したアルコールＸＩ［Ｉ （３，１４ｆ、 １６．
３ミリモル）を１滴ずつ加える。
０℃で２時間及び室温で２４時間後、クロム塩を無水エ
ーテル２５０ｒｉｔｌによって沈殿させる。
ーテル２５０ｒｉｔｌによって沈殿させる。
溶液をフロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ ） ４０ ？の
カラムにて濾過する。
カラムにて濾過する。
固体残留物を２×２５０ｍ１の無水エーテルで洗浄し、
かくして得られた抽出物を上記フロリジルカラムで１過
する。
かくして得られた抽出物を上記フロリジルカラムで１過
する。
蒸発後、所望のアルデヒドｖ２．ｉｏｙが得られる。
ＩＲスペクトル：２８４０，２７４０．１７５０゜１７
２０ＣＩｒＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）：９．７５（ｂｔ）Ｉ
Ｈ１３，８０（ｓ）３Ｈ，３，２５（ｓ）６Ｈ。
２０ＣＩｒＬ ’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）：９．７５（ｂｔ）Ｉ
Ｈ１３，８０（ｓ）３Ｈ，３，２５（ｓ）６Ｈ。
２．１０−２．５０ｍ ４Ｈ
（５） テトラヒドロカルボリンＶＩ（Ｚ＝Ｈ，Ｒ＝
ＣＨ３、Ｒ，＝ Ｒ２＝ ＣＨ３、Ｘ＝Ｙ＝Ｏ）アルデ
ヒドケタールＶ（４，７１’）及びＮメチルトリプタミ
ン（式ＩＶ：Ｚ＝Ｈ，Ｒ−ＣＨ３）（４３５ｆ？）を無
水ベンゼン５０１ｒＬｌ中に溶解する。
ＣＨ３、Ｒ，＝ Ｒ２＝ ＣＨ３、Ｘ＝Ｙ＝Ｏ）アルデ
ヒドケタールＶ（４，７１’）及びＮメチルトリプタミ
ン（式ＩＶ：Ｚ＝Ｈ，Ｒ−ＣＨ３）（４３５ｆ？）を無
水ベンゼン５０１ｒＬｌ中に溶解する。
氷酢酸５ｍｌを加え、混合物を４時間還流加熱する。
通常の処理により残留物９．０６ｒが得られ、このもの
をシリカのカラムで精製する。
をシリカのカラムで精製する。
溶出剤ＣＨＣｌ３−メタノール９５１５゜純粋ｒ（テト
ラヒドロカルボリンＶＩ ３．９６ Ｓ’カ得られる。
ラヒドロカルボリンＶＩ ３．９６ Ｓ’カ得られる。
ＩＲスペクトル：３２８０（ＮＨ）、２８４０（ＯＭｅ
）、２８００ （ＮＭｅ ）、１７５０．１４６０．
１２００，１１００．７５０ＣＩｆＬ−１ＨＭＲスペク
トル（ＣＤＣＩ３）：８．２０ １Ｈ１７，０−７，６
０（ｍ ） ４Ｈ，３，７８（ｓ ） ３Ｈ。
）、２８００ （ＮＭｅ ）、１７５０．１４６０．
１２００，１１００．７５０ＣＩｆＬ−１ＨＭＲスペク
トル（ＣＤＣＩ３）：８．２０ １Ｈ１７，０−７，６
０（ｍ ） ４Ｈ，３，７８（ｓ ） ３Ｈ。
３．５０（ｍ）ＩＨ，３，２５（ｓ）３Ｈ１３，２０（
ｓ ） ３Ｈ，２，８０（ｍ） ４Ｈ１２，４５（ｓ）
３Ｈ，１，９０（ｍ）４Ｈ（６） カッデスエチルア
ポビンカミンＩ （Ｒ＝ＣＨ３、Ｚ−Ｈ）の製造 テトラヒドロカルボリンＶｌ（４，５Ｐ）をトリフルオ
ロ酢酸２ＴＬｌを加えたクロロホルム５１ｒｌｌ中に溶
解する。
ｓ ） ３Ｈ，２，８０（ｍ） ４Ｈ１２，４５（ｓ）
３Ｈ，１，９０（ｍ）４Ｈ（６） カッデスエチルア
ポビンカミンＩ （Ｒ＝ＣＨ３、Ｚ−Ｈ）の製造 テトラヒドロカルボリンＶｌ（４，５Ｐ）をトリフルオ
ロ酢酸２ＴＬｌを加えたクロロホルム５１ｒｌｌ中に溶
解する。
反応をＮＭＲにより追跡する。５５℃で１６時間及び通
常の処理後、薄層クロマトグラフィーにより均質な極性
の小さい生成物として化合物１３．２ｆが得られる。
常の処理後、薄層クロマトグラフィーにより均質な極性
の小さい生成物として化合物１３．２ｆが得られる。
ＩＲスペクトル：２９６０．２９００．２８４０．２８
００．１７２０．１６４０１１６２０゜１４６０．１３
００Ｓ １２５０，７４０ＣｒｒＬ ’ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ１３）ニ ア、６０−７．００ （ｍ ）４Ｈ１ ６，４５（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈｚ）ＩＨ１３，９５
（ｓ）３Ｈ１２，５０（ｓ ） ３Ｈ０（７） カッ
デスエチルアポビンカミンＩ（Ｒ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｚ−
Ｈ）の製造 前記した方法により、Ｒがエチル基を表わす式Ｉの化合
物を製造する。
００．１７２０．１６４０１１６２０゜１４６０．１３
００Ｓ １２５０，７４０ＣｒｒＬ ’ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ１３）ニ ア、６０−７．００ （ｍ ）４Ｈ１ ６，４５（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈｚ）ＩＨ１３，９５
（ｓ）３Ｈ１２，５０（ｓ ） ３Ｈ０（７） カッ
デスエチルアポビンカミンＩ（Ｒ−ＣＨ２ＣＨ３、Ｚ−
Ｈ）の製造 前記した方法により、Ｒがエチル基を表わす式Ｉの化合
物を製造する。
それは下記の特性を有する：
融点：塩基 １２０−１２１℃
塩酸塩 １９４−１９５℃
質量スペクトル：Ｃｌ８Ｈ２ｏＮ２０２に対して計算さ
れた２ ９６Ｍ＋（ｍ／ｅ ） ＩＲスペクトル： ２９６０．２９００．２８４０．２
８００．１７２０．１６４０．１６２０１１４４０．１
３００ＣＩｒＬ−１ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３、δ）ニ ア、６−７．００ （ｍ、 ４Ｈ） ： ６．４５ （ｄｄ、Ｊ＝ ７Ｈ２，３Ｈｚ、ＩＨ）４．
０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｔ、３Ｈ）本発明は前記生
成物の工業的使用、中でも医薬としての使用に関するも
のである。
れた２ ９６Ｍ＋（ｍ／ｅ ） ＩＲスペクトル： ２９６０．２９００．２８４０．２
８００．１７２０．１６４０．１６２０１１４４０．１
３００ＣＩｒＬ−１ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３、δ）ニ ア、６−７．００ （ｍ、 ４Ｈ） ： ６．４５ （ｄｄ、Ｊ＝ ７Ｈ２，３Ｈｚ、ＩＨ）４．
０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｔ、３Ｈ）本発明は前記生
成物の工業的使用、中でも医薬としての使用に関するも
のである。
式Ｉの化合物は興味ある特性、更に特定的には低酸素症
防止性（ａｎｔｉ −ａｎｏｘｉｃ ） 、向精神性（
ｐ３ｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ）及び酸素飽和性（ｏｘｙ
ｇｅｎａｔｉｎｇ ）を示す製薬学的試験に付した。
防止性（ａｎｔｉ −ａｎｏｘｉｃ ） 、向精神性（
ｐ３ｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ）及び酸素飽和性（ｏｘｙ
ｇｅｎａｔｉｎｇ ）を示す製薬学的試験に付した。
急性毒性
本発明の化合物をチャールスリバー系統のマウスに胃内
又は静脈内経路により投与した。
又は静脈内経路により投与した。
５０％に対する致死量（Ｌ Ｄ５０ ）をＬｉｃｈｔｆ
ｉｅｌｄ及びＷ ｉ ｌ ｃｏｘｏｎの方法（Ｊ 、
Ｐ ｈａｒｍａｃｏ ｔ 、Ｅ ｘｐ 。
ｉｅｌｄ及びＷ ｉ ｌ ｃｏｘｏｎの方法（Ｊ 、
Ｐ ｈａｒｍａｃｏ ｔ 、Ｅ ｘｐ 。
Ｔｈｅｒａｐ、１９４６．９６．９９）に従ってグラフ
により決定した。
により決定した。
マウスに対する低圧下酸素欠乏症試験
（Ｈｙｐｏｂａｒｉｃ ａｎｏｘｉａ ｔｅｓｔ
）同じ性の約２０±２１の重量を有するチャールルリハ
ー系統のマウスを各１０匹の三つの詳に配分する。
）同じ性の約２０±２１の重量を有するチャールルリハ
ー系統のマウスを各１０匹の三つの詳に配分する。
群１及び２は処理動物、即ち試験すべき物質を受は入れ
た動物より成る。
た動物より成る。
第３の群は対照動物より戒る。
検査される化合物を実験の３０分前に経口にて投与する
。
。
動物を約３０秒間、部分真空（１９０ｍｍＨｇ、５．２
５％酸素に対応する）をつくり出すことにより酸素不足
になった大気中に入れる。
５％酸素に対応する）をつくり出すことにより酸素不足
になった大気中に入れる。
マウスの生存時間をクロノメーターで測定する。
この時間は組織の酸素飽和（ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ
） 、更に特定的には脳酸素飽和を高めることができる
薬剤によって増加する。
） 、更に特定的には脳酸素飽和を高めることができる
薬剤によって増加する。
前記した条件下に、動物の平均生存時間の５０％増加を
与える投与量は５０％有効投与量（Ｅ Ｄ５０と略記）
として表わすことができる。
与える投与量は５０％有効投与量（Ｅ Ｄ５０と略記）
として表わすことができる。
Ｒがエチルを表わし、Ｚが水素原子を表わす場合の式Ｉ
の化合物に関して得られた結果を下記の表Ｉに示す。
の化合物に関して得られた結果を下記の表Ｉに示す。
更に、椎骨血流速度（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｌｏｗ
ｒａｔｅ ）の実質的増加がベンドパルビタール、ナ
トリウム（３０■／ｋｐ静脈内）で前もって麻酔された
犬に関して観察された。
ｒａｔｅ ）の実質的増加がベンドパルビタール、ナ
トリウム（３０■／ｋｐ静脈内）で前もって麻酔された
犬に関して観察された。
更に特定的には、Ｎ−エチルカッデスエチルアポビンカ
ミン５．５■／ｋｙ静脈内の投与量は椎骨流速の５０〜
ｉｏｏ％増加を引き起こす。
ミン５．５■／ｋｙ静脈内の投与量は椎骨流速の５０〜
ｉｏｏ％増加を引き起こす。
血流速度に対するこの効果は選択的であり、大腿血流速
度の増加は無視できる。
度の増加は無視できる。
それらの治療学的使用のため、本発明の化合物は塩基又
は製薬上許容し得る酸に対する付加塩の形態で与えられ
る。
は製薬上許容し得る酸に対する付加塩の形態で与えられ
る。
本発明化合物は、それらが有する低酸素症防止性、さら
に特定的には脳酸素飽和を高める性質からみて、脳循環
不全による老化障害の如き、不充分な脳酸素飽和に関係
のあるすべての障害（脳血管障害）の治療に使用するこ
とができ、脳への血液供給の減少は脳への酸素供給の低
減（低酸素症もしくは酸素欠乏症）に効果的に対応する
。
に特定的には脳酸素飽和を高める性質からみて、脳循環
不全による老化障害の如き、不充分な脳酸素飽和に関係
のあるすべての障害（脳血管障害）の治療に使用するこ
とができ、脳への血液供給の減少は脳への酸素供給の低
減（低酸素症もしくは酸素欠乏症）に効果的に対応する
。
斯くて、本発明は、脳血管損傷及び老人医学における脳
硬化症（ｂｒａｉｎ ５ｃｌｅｒｏｓｉｓ ） に
起因する挙動障害の処理の如き脳酸素供給改善剤として
用いることができる。
硬化症（ｂｒａｉｎ ５ｃｌｅｒｏｓｉｓ ） に
起因する挙動障害の処理の如き脳酸素供給改善剤として
用いることができる。
それらの治療学的使用のため、式Ｉの化合物はカプセル
剤、錠剤、ペレット剤、糖剤、カシュー（ｃａｃｈｅｔ
ｓ ）剤、溶液剤又は懸濁剤の形態にて消化経路により
、又は前もってもしくはその場で調製され、活性物質、
塩基又は塩が単位あたり０．５ｍ９〜７００ｍ９の量に
て存在している緩衝化された無菌溶液の非経口的経路に
より投与することができる。
剤、錠剤、ペレット剤、糖剤、カシュー（ｃａｃｈｅｔ
ｓ ）剤、溶液剤又は懸濁剤の形態にて消化経路により
、又は前もってもしくはその場で調製され、活性物質、
塩基又は塩が単位あたり０．５ｍ９〜７００ｍ９の量に
て存在している緩衝化された無菌溶液の非経口的経路に
より投与することができる。
毎日の投与量は疾患により成人１人当り１■乃至５００
■間で変えることができる。
■間で変えることができる。
治療に使用するため、本発明の化合物は、場合により他
の活性物質及び製薬上普通に使用される補助剤、希釈剤
、ビヒクル又は担体及び染料、甘味料、保存剤、酸化防
止剤等との混合物として、少なくとも１種の本発明の化
合物を含有する医薬組成物として提供される。
の活性物質及び製薬上普通に使用される補助剤、希釈剤
、ビヒクル又は担体及び染料、甘味料、保存剤、酸化防
止剤等との混合物として、少なくとも１種の本発明の化
合物を含有する医薬組成物として提供される。
製薬組法又はガレニカル（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ）組法
の調製は、実質的に、１種又はそれ以上の活性物質を、
使用する補助薬と配合することがら戒る通常の方法に従
ってなされる。
の調製は、実質的に、１種又はそれ以上の活性物質を、
使用する補助薬と配合することがら戒る通常の方法に従
ってなされる。
本発明の化合物をそれらの酸付加塩の形態で投与する場
合には、製薬上良く知られている製薬上許容し得る酸を
使用することが必要である。
合には、製薬上良く知られている製薬上許容し得る酸を
使用することが必要である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 塩基又は有機もしくは無機酸の塩及び所望の光学異
性体又はラセミ混合物の形態にある一般式（式中、Ｒは
低級アルキル基を表わし、そして２は水素原子を表わす
） のインドール誘導体。 ２ 式（Ｉ）においてＲがメチル基を表わし、２が水素
原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式（Ｉ）においてＲはエチル基を表わし、２は水素
原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 下記式（ＶＩ） （式中、Ｘ及びＹは、各々、酸素又は硫黄原子を表わし
、 Ｚは水７素原子を表わし、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 Ｒ，及びＲ２は、各々、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか又は−緒になって２個もしくは３個
の炭素原子を有するアルキリデン鎖を形成し、或いはフ
ェニル基を表わす） の化合物を酸加水分解に賦し、形成された下記式（） （式中Ｒ及びＺは前記した通りである） のカッデスエチルビンカミンを脱水することを特徴とす
る塩基又は有機もしくは無機酸の塩及び所望の光学異性
体又はラセミ混合物の形態にある下記式（Ｉ） （式中、Ｒ及び２は前記した通りである の化合物の製法。 ５ 下記式（Ｉ） ノ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、そしてＺは水素
原子を表わす） の少なくとも１種を塩基又は製薬上許容し得る酸付加塩
の形態にて、有効成分として含有することを特徴とする
脳酸素供給改善薬剤。 ６ 製薬上普通に使用される補助薬、希釈剤、ビヒクル
又は担体との混合物であってもよい、単位あたり活性物
質０．５■〜７００ｍ９を含有する錠剤、カプセル剤又
は注射可能な溶液剤の形態の特許請求の範囲第５項記載
の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7729574A FR2404639B1 (fr) | 1977-09-30 | 1977-09-30 | Composes indoliques nouveaux |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5488300A JPS5488300A (en) | 1979-07-13 |
| JPS5831352B2 true JPS5831352B2 (ja) | 1983-07-05 |
Family
ID=9195992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53119309A Expired JPS5831352B2 (ja) | 1977-09-30 | 1978-09-29 | 新規なインド−ル誘導体、その製造方法及び医薬としての使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200638A (ja) |
| JP (1) | JPS5831352B2 (ja) |
| BE (1) | BE870887A (ja) |
| DE (1) | DE2842418C2 (ja) |
| ES (1) | ES473834A1 (ja) |
| GB (1) | GB2005267B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU84664A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-11-08 | Onmichem S A | Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique |
| ES8609317A1 (es) * | 1985-11-29 | 1986-09-01 | Covex Sa | Procedimiento para la preparacion del (+n-) 3-etil-2,3,3a,4-tetrahidro-1h-indolo (3,2,1-de)-(1,5)naftiridin-6-carboxila-to de metilo |
| US4665183A (en) * | 1985-12-20 | 1987-05-12 | American Home Products Corp. | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments |
| US4624954A (en) * | 1985-12-20 | 1986-11-25 | American Home Products Corporation | 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments |
| EP0347980A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-27 | Duphar International Research B.V | 8,9-Annelated beta-carbolines and 8,9-anelated-3,4-dihydro-beta-carbolines |
-
1978
- 1978-09-27 GB GB7838281A patent/GB2005267B/en not_active Expired
- 1978-09-27 US US05/946,456 patent/US4200638A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-29 JP JP53119309A patent/JPS5831352B2/ja not_active Expired
- 1978-09-29 BE BE190805A patent/BE870887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-29 DE DE2842418A patent/DE2842418C2/de not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473834A patent/ES473834A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5488300A (en) | 1979-07-13 |
| BE870887A (fr) | 1979-01-15 |
| GB2005267B (en) | 1982-05-19 |
| ES473834A1 (es) | 1979-05-01 |
| DE2842418A1 (de) | 1979-04-26 |
| GB2005267A (en) | 1979-04-19 |
| US4200638A (en) | 1980-04-29 |
| DE2842418C2 (de) | 1986-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPH03227964A (ja) | プロスタグランジン | |
| JPS6033834B2 (ja) | ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 | |
| JPS6267081A (ja) | Ｐａｆきつ抗剤としての新規な２，５−ジアリ−ルテトラヒドロチオフエン類及びその類縁体 | |
| JPH01211576A (ja) | Ｐａｆ拮抗体としての新規２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類縁体 | |
| EP0038343B1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JPS5921850B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| DD272648A5 (de) | Chromon-derivate | |
| JPS5831352B2 (ja) | 新規なインド−ル誘導体、その製造方法及び医薬としての使用 | |
| CN113620969B (zh) | 带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用 | |
| JPS5823877B2 (ja) | ナフチリジン誘導体およびその製造方法 | |
| DE60022341T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| WO1998043638A1 (fr) | Agent therapeutique pour maladies auto-immunes | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3268576A (en) | Di-alkanoic acid esters of 2, 2'-(ethylenedhino)-di-1-butanols | |
| DE2829619A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend benzyliden- 2-benzofurane | |
| FI61692C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva prostaglandinderivat | |
| JPS6258349B2 (ja) | ||
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| DE2419860A1 (de) | Secoprostaglandine | |
| CH642050A5 (de) | Cycloaliphatische amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| NL8202658A (nl) | Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten. | |
| Cioroianu et al. | NEW ACYL-OXIMINE DERIVATIVES SYNTHESIS AND THEIR PRELIMINARY PHARMACOTOXICOLOGICAL INVESTIGATION | |
| AT336556B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, gegebenenfalls fluorierten n-alkylsulfonyl- (oder -sulfinyl-) -hydroxyazacarbonsauren | |
| JPH01160918A (ja) | ３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含有する抗炎症剤 |