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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls fluorierten N-Alkylsulfonyl- (oder -sulfinyl)-hydroxyazacarbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin
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c,-Dimethyläthylen-,bedeuten ;
R2 und R5 zusammen auch eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bilden können und y 1 oder 2 ist.
Im Zusammenhang mit dem Rest A beziehen sich, falls A aus einer zwei Kohlenstoffatome aufweisenden Brücke besteht, "d'auf das der Carboxylgruppe benachbarte Kohlenstoffatom und sst auf das andere Kohlenstoffatom.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man einen Alkylsulfon- (oder -sulfin-)-amidocarbonsäureester der allgemeinen Formel
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in der
R1, y und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
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mit einem Äquivalent einer starken Base und hierauf mit einem Äquivalent eines halogenierten Esters der allgemeinen Formel
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worin
X ein Halogen darstellt ;
Z, R2, R3, R4 und R 5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
R7 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, umsetzt, und den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel
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worin
R bis R , A, Z und y die obige Bedeutung haben, zur N-Alkylsulfonyl- (oder-sulfinyl)-hydroxyazacarbonsäure (I) hydrolysiert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden neue N-Alkylsulfonylhydroxyazacarbonsäuren der allgemeinen Formel
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hergestellt, worin R1, A und R4 die für die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung haben und
R9 einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe und R9 eine Äthyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe bedeuten. Bevorzugt werden ferner jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin y = 2 bedeutet, R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 und R5 eine 2 bis 5 C-Atome aufweisende Alkylengruppe bilden. Das den Rest OH- tragende Kohlenstoffatom in den Formeln (I) und
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worin
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yist asymmetrisch. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der Stereoisomeren, bei welchen das Asymmetriezentrum ausschliesslich in einer der beiden möglichen Konfigurationen (R- und S-Konfiguration) auftritt.
DieVerbindungenderallgemeinenFormeln (I) und (II) werden wegen ihrer Strukturverwandtschaft zu den
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12-secoprostaglandine1alisierten C-Fettsäuren dar, welche in zahlreichen Arten von Warmblütergeweben leicht durch Aufbaustoffwechsel (Anabolismus) aus drei wichtigen Fettsäuren, d. h. 8, 11, 14-Eikosatriensäure, 5, 8, 11, 14-Eiko- 3atetraensäure und 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure, entstehen.
Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich
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Bezeichnung"Prostansäure" ("prostanoie acid")lchstehendenFormeldie die Carboxylgruppe tragende Seitenkette die Bezeichnung"a"aufweist oder unterlalb der Ringebene angeordnet ist, und die andere Seitenkette die Bezeichnung"ss"besitzt oder sich oberlalb der Ringebene befindet :
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EMI2.8
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tase hervorgehen, sowie die durch in-vivo-Dehydratisierung der PGE-Prostaglandine entstehenden drei Prostaglandine (d.h.PGA,FGAundPGA) werden auf der Grundlage der drei nachstehend veranschaulichten unterschiedlichen Cyclopentan-Kernsubstitutionssehemate in drei Gruppen, nämlich die PGE-, PGF- und PGA-Reihe, unterteilt :
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EMI3.2
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staben die Stereochemie der C-9-Hydroxylgruppe anzeigen.
Obwohl die Prostaglandine inder Mitte der Dreissigerjahre als Ergebnis unabhängiger Forschungen durch Goldblatt (J. Chem. Soc. Chem. Ind. Lond. 52 [1933], S. 1056) in England und durch von Euler (Arch. Exp. Path. Pharmark. 175 [1934], S. 78) in Schweden entdeckt wurden, fanden diese komplizierten Naturprodukte in der Fachwelt bis in die frühen Sechzigerjahre nur geringe Beachtung. In den letzteren Zeitraum fällt die Einfüh- rung dermodernentechnischenHilfsmittel (z. B. der Massenspektrometrie), mit deren Hilfe die erfolgreiche Isolierung und Strukturaufklärung dieser Verbindungen durch Bergström et al ermöglichtwurde (vgl. Angew.
Chem. Int. Ausg. 4 [1965], S. 410 sowie die dort im Hinblick auf diese Arbeit zitierten Literaturstellen).
Währenddes letzten Jahrzehnts galten umfangreiche internationale wissenschaftliche Bemühungen der Entwicklung von sowohl biosynthetischen als auch chemischen Prostaglandin-Herstellungsmethoden und der sich darananschliessenden Untersuchung der biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen. Es wurde dabei aufgezeigt, dass Prostaglandine weitgehend in niedrigen Konzentrationen in einer Vielzahl von Warmblütergeweben vorkommen, wosie sowohl rasch dem Anabolismus als auch dem Katabolismus (Abbaustoffwechsel) unterliegen, und dass sie einen ausgedehnten Bereich von pharmakologischen Aktivitäten aufweisen. Sie spielen z.
B. eine bedeutende Rolle a) bei funktioneller Hyperämie, b) bei der entzündlichen Reaktion, c) im Zentralnervensystem, d) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und
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(Adenosinmonophosphorsäure).[1970], S. 562) betrifft.
Die potentielle Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle The- rapeutika für verschiedene Erkrankungen von Warmblütern ist offenkundig. Der Einsatz wird jedoch durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, u. zw. : a) die Prostaglandine werden bekanntlich in verschiedenen Warmblütergeweben rasch in vivo zu einer
Vielzahl von Stoffwechselprodukten umgewandelt, welche die gewünschten ursprünglichen biologischen
Aktivitäten nicht aufweisen ; b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolg- reichen Arzneistoff notwendig ist ; und c) obwohl derzeit sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren begrenzte Mengen an
Prostaglandinen erzeugt werden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch ;
sie sind daher nur in stark begrenztem Umfang verfügbar.
Daher galt das Erfindungsinteresse der Schaffung neuer Verbindungen, welche mit den natürlichen Pro- staglandinen strukturverwandt sind, anderseits jedoch die nachstehendenherausragenden Vorteile aufweisen : a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige Herstellungskosten bringt ; b) Spezifität der biologischen Wirksamkeit, welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte Ziel- richtung wie jene von Prostaglandin aufweisen kann ; und e) erhöhte Stoffwechselbeständigkeit (metabolische Stabilität).
Die Kombination dieser Vorteile trägt dazu bei, dass wirksame, oral und parenteral aktive therapeuti- sehe Mittel für die Behandlung einer Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffen wer- den. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-, Kardiovaskulär-, Gastro- intestinal-, Atmungs-, Immun- und Fortpflanzungssystem sowie auf die Kontrolle des Lipidstoffwechsels, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen und bestimmten Krebstypen.
Die Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch speziell als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vasodilatation), Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung, Antithrombotika, Antasthmatika, Antilypolytika, Mittel gegen Geschwulstneubildung (Antineoplastika) sowie Mittel zur Behandlung von bestimmten Hauterkrankungen, von Zwergwuchs (durch Induzierung der Wachstumshormonfreigabe) und von bestimmten Autoimmunerkrankungen.
Die Prostaglandin-Antagonisten eignen sich als entzündungshemmende Mittel, Antidiarrhoika, Antipyretika, Mittel zur Verhütung von Frühgeburten bzw. von vorzeitigen Wehen und Kopfwehmittel.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich insbesondere als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion sowie zur Behandlung von Geschwüren und zur Verhütung der Bildung von Thromben. Es sei betont, dass nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung brauchbar sind ; jede einzelne Verbindung wurde jedoch an Hand zahlreicher Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivitätsgebiet Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder lokal oder in das Körperinnere, d. h. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rectal, durch Aerosol-Therapie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implantaten verabreicht werden. Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arzneipräparaten und nichttoxischen Trägern einarbeiten.
Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmakologisch verträgliche Tabletten oder Kapseln vorliegen. Die Präparate können auch für die sublinguale oder lokale Verabfolgung oder als Suppositorien zubereitet werden. Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmässigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Form von Einheitsdosen bereitzustellen. Unter"Einheitsdosen"sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche als einheitliche Verabfolgungsformen für den Menschen und Tiere geeignet sind.
Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, welche so bemessen wird, dass sie den gewünschten biologischen Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft.
Ein steriles Injektionspräparat kann beispielsweise in Form einer wässerigen oder öligen Suspension oder Lösung vorliegen.
Das sterileinjektionspräparatkanneine wässerige oder ölige Suspension oder Lösung sein. Suspensionen können in beliebiger Weise unter Verwendung von geeigneten Dispergier- und Netzmitteln sowie Suspendermitteln hergestellt werden. Lösungen werden analog aus der Salzform der Verbindung erzeugt. Für die Versuchstiere bevorzugtmaninkomplettes Freund-Adjuvans oder sterile Kochsalzlösung (9%) als Träger. In der Humanmedizin kann für die parenterale Anwendung, z. B. durch intramuskuläre oder intravenöse Verabfolgung oder durch regionale Perfusion, als Verdünnungsmittel ein steriles wässeriges Medium dienen, welches ein Konservierungsmittel, wie Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester), Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester), Phenol oder Chlorbutanol, enthält.
Das wässerige Medium kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in einem Isotonie erzeugenden Anteil, sowie ein Suspendiermittel, z. B. Gummi
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arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, acetyliertes Monoglycerid, Monomethylglycerid, Dime- thylglycerid, Äthylenoxydkondensate von höheren Alkoholen, Fettsäuren, Ricinusöl oder Polysorbitan mit mässig hohem Mgw. enthalten. Beispiele für weitere Substanzen, die zur Herstellung von die jeweilige Ver- bindungenthaltendenchemotherapeutischenMitteln eingesetzt werden, sindGlutathion, 1, 2-Propandiol, Glyi cerin und Glucose. Der pil-Wert des Präparates wird ferner mit Hilfe einer wässerigen Lösung, wie Tris- - (hydroxymethyl)-aminomethan (Tris-Puffer), eingestellt.
Man kann auch ölige pharmazeutische Träger einsetzen, da diese die Verbindung lösen und hohe Dosen ermöglichen. Es entspricht der üblichen Praxis, zahlreiche ölige Träger für pharmazeutische Zwecke zu verwenden, beispielsweise Mineralöl, Schweinefett, Baumwollsaatöl, Erdnussöl und Sesamöl.
Die flüssigen Präparate werden vorzugsweise mit Konzentrationen im Bereich von 2 bis 50mg/mlherge- stellt, dies gilt für wässerige Präparate gleich wie für Ölpräparate. Niedrigere Konzentrationen erfordern unnötige Flüssigkeitsqualitäten, während höhere Konzentrationen als 50 mg/ml nur schwierig beibehalten werden können und besser vermieden werden.
Man kann auch für Versuchstiere oder menschliche Patienten geeignete orale Verabfolgungsformen des
Arzneistoffes zubereiten, vorausgesetzt, dass diese Präparate in Kapseln eingebracht werden, aus denen sie im Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden. Der Arzneistoff unterliegt in der sauren Umgebung des Magens der enzymatischen Aufspaltung. Dieselben Dosen können für Injektionspräparate angewendet werden ; dabei kann man jedoch noch höhere Anteile verwenden, um den biologischen Abbau beim Transport zu kompensie- ren. Man kann im allgemeinen eine feste Einheitsdosis herstellen, die 0, 5 bis 25 mg Wirkstoff enthält.
Unabhängig von der Verabfolgungsmethode verwendet man Dosen im Bereich von etwa 0, 1 bis 20 mg/kg
Körpergewicht, die l-bis 4mal täglich verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und vom Weg der Verabfolgung ab.
Wegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Verfügbarkeit sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- dungeninsbesondere inderveterinärmedizin erfolgversprechend ; ihre Einsatzfähigkeit ist auf diesem Gebiet vergleichbar mit jener in der Humanmedizin.
Die neuen Verbindungen, mit denen die Erfindung befasst ist, können hergestellt werden, indem man bei- spielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1, A und y die für die Formel (I) angegebene Bedeutung haben und
R6 ein Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe, ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
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X ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom-oder Jodatom, bedeutet, zur Umsetzung bringt. Zur Durchführung der Reaktion stellt man das Alkalisalz der Verbindung (H) durch Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumhydrid in einem Lösungsmittel (z.
B. einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Dimethylformamid) her, setzt die Verbindung (rima) bei Raumtemperatur zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 bis 20 h auf 50 bis 1000C. Die Reaktion liefert die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
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durchmildealkalischeVerseifung (NaOHin wässerigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktionen der Verbindung (la) erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmässig, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen allgemeine Formel (I)] einzusetzen, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, an welches der Rest Z gebunden ist, ausschliesslich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt. Das entsprechende Zentrum der natür-
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liehen Prostaglandine befindet sich in der S-Konfiguration ; die Inversion dieses Zentrums führt unter Umständen zu einer Verringerung der biologischen Aktivität, obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.
Innerhalb der erfindungsgemäss erhältlichen Gruppen von 8-Aza-9-thia-ll, 12-secoprostaglandinen können Verbindungen, welche hinsichtlich des vorgenannten Zentrums ausschliesslich in der R- oder S-Konfigu- ration vorliegen, dadurch hergestellt werden, dass man von einer Verbindung (in) ausgeht, die bereits durch Antipodentrennung in die betreffende stereoisomere Form gebracht wurde. Ein Beispiel für den Einsatz einer derartigen, bereits in der passenden stereoisomeren Form vorliegenden Verbindung (in) ist im Kapitel "Herstellung von Zwischenprodukten (Beispiele C und D) " wiedergegeben. Man kann aber auch erhaltene Mischungen von Racematen in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden auftrennen.
Herstellung von Derivaten
Aus den durch die vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen direkt erhaltenen Produkten lassen sich Derivate herstellen.
Zur Herstellung von Carboxysalzen löst man die Säuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Äthylenglykoldimethyläther. Man versetzt die Lösung mit einem passenden Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder-alkoxyd, um das entsprechende Metallsalz herzustellen, oder mit der äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxyds, um das entsprechende Aminsalz zu erzeugen.
In jedem Falle scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden oder ist, wenn es löslich ist, durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnbar. Wässerige Lösungen der Carbonsäuresalze können dadurch hergestellt werden, dass man eine wässerige Suspension der Carbonsäure mit der äquivalen-
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Zur Herstellung von Carboxyestern behandelt man die Säure in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen statt der Carboxylgruppe eine Carbamoylgruppe oder eine substituierte Carbamoylgruppe vorliegt, wandelt man die Säure zuerst in einen aktiven Woodward-Ester um. Die betreffende Säure kann z. B. mit N-tert. Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat in Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umgesetzt werden. Aktive Ester dieses Typs können mit Ammoniak zum Säureamid, mit primären oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminen zu substituierten Säureamiden und mit Hydrazin zu Säurehydraziden umgesetzt werden.
Das Grundverfahren liefert Produkte, bei denen das den Rest R tragende C-Atom eine OH-Gruppe aufweist. Im Falle der Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und ähnlichen Substanzen ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 600C erhält man Verbindungen, bei denen das vorgenannte C-Atom eine Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy- bzw. Pivaloyloxygruppe u. dgl. aufweist.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
1. Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (H) (in der A, y, R1 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben) wird wie folgt hergestellt. Das Natriumsalz des entsprechenden Alkansulfonamids oder Alkansulfinamids wird mit der passenden Halogenverbindung (d. h. X-(CH.)-A-COOR) zur Ausgangsverbindung (II) umgesetzt :
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Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
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in der
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man die Ausgangsverbindungen (IIIa).
Durch Umsetzung des Ketons (V) mitGrignard-VerbindungenR MgBr (oder J), wobei R2 eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist, werden Verbindungen der allgemeinen Formel
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erhalten, welche bei Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin Verbindungen der allgemeinen Formel (Iffb) ergeben.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
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in der
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XR9 ein Wasserstoffatom, 2,2,2-Trifluoräthylgruppe oder ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen ist, werden in der nachstehenden Weise hergestellt. Durch Umsetzung von acetylenischen Alkoholen
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(R-C9R4)2CH2CH2R9 werden durch Umsetzung von Äthinylmagnesiumbromid oder Lithiumacetylid mit Aldehyden oder Ketonen der allgemeinen Formel
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hergestellt.
Bei Verwendung der durch vorherige Antipodentrennung erhaltenen R-und S-Formen der Verbindungen HC#C-CH(OH)C(R4)2CH2CH2R9 im obigenReaktionsschema kann man die entsprechenden R- bzw. S-Formen der Ausgangs verbindungen (me) herstellen.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R4, R9 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werdenwiefolgthergestellt.MansetzteineGrignard-VerbindungR9CH2CH2C (R4)2MgBroderR9CH2CH2C(R4)2MgJ
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lenstoff umgesetzt ; die dadurch bewirkte Allylbromierung liefert die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (IHd).
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Herstellung von Zwischenverbindungen
A) Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxynonan
Stufe 1 : Herstellung von 1-Chlor-4-nonanon
Das aus einem Gemisch von 226, 59 g (1, 5 Mol) Amylbromid und 36, 48 g (1, 5 Mol) Magnesium in l l Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise während 1 h mit 155, 34 g (1, 5 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung vonfein zerkleinertem Eis (1000 g) und 750 ml konz. Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wässerige Schicht erhitzt man 1 h am Dampfbad, wobei das als Zwischenproduktgebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird.
Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 69 g (26%) eines farblosen Öls vom Kp. 115 bis 1170C/
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Stufe 2 : Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol
Eine Suspension von 6, 62 g (0, 175 Mol) Natriumborhydrid und 1, 3 g Natriumhydroxyd in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 h mit 61, 4 g (0, 349 Mol) 1-Chlor-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 500C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äussere Kühlung fort.
Das Reaktionsgemisch wird mit konz. Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschliessend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum er-
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reanhydrid 1 1/2 h am Dampfbad.
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verblei-
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<tb>
<tb> 6u <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 85 <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 87 <SEP> 9, <SEP> 67. <SEP>
<tb>
B) Herstellung von 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin
Stufe l : Herstellung von 3-Acetoxy-1-octin 100 g (0, 794 Mol) 1-Oetin-3-ol werden in 79 g (1 Mol) Pyridin gelöst. Die Lösung wird während 1 h tropfenweise unter Rühren mit 81, 6 g (0, 8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 450C an. Man erhitzt die Lösung 1 h auf 55 C, kühlt sie dann ab und giesst sie in 200 ml eiskalte 5%ige Salzsäure ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene Öl wird destilliert.
Dabei erhält man 106, 4 g (80%) 3-Acetoxy-l-octin vom Kp. 91 bis 920C/15 mm.
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Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Man extrahiert die Lösung dann mit 300 ml 5%iger Salzsäure und macht den sauren wässerigen Extrakt mit 10%iger Natronlauge alkalisch. Das freigesetzte Amin wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand erhaltene Öl wird destil-
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<tb>
<tb> 1C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 10 <SEP> 10, <SEP> 74 <SEP> 5, <SEP> 33 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 73 <SEP> 11, <SEP> 03 <SEP> 5, <SEP> 55. <SEP>
<tb>
Stufe 3 : Herstellung von 1- Brom -4-acetoxy-2-nonin
Eine Lösung von 50, 6 g (0, 2 Mol) 1-Diäthylamino-4-acetoxy-2-nonin und 21,2 g (0, 2 Mol) Bromeyan in 250 ml Äther wird 18 h bei 25 bis 270C stehen gelassen. Man wäscht die Ätherlösung mit 5%iger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sodann über Natriumsulfat. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand anfallende öl wird destilliert.
Nach einem Vorlauf von Diäthylcyanamid werden 34, 1 g
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<tb>
<tb> 2u <SEP> t1
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 59 <SEP> 6, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 54 <SEP> 6, <SEP> 49. <SEP>
<tb>
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E) Herstellung von Äthyl-7-(methansulfonamido)-heptanoat
Eine Suspension von 2,33 g (0,055 Mol) Natriumhydrid (57%) in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren innerhalb von 30 min mit 4, 75 g (0, 055 Mol) Methansulfonamid versetzt. Die Mischung wird 90 min am Dampfbad erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. BeidieserTemperaturfügtman 13 g (0,055 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch dann 20 min auf 90 C.
Anschliessend giesst man den Ansatz in 200 ml Wasser, neutralisiert mit Salzsäure und extrahiert mit Äthylacetat (2mal 100 ml). Die Äthylacetatschicht wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 7, 1 g (Ausbeute
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<tb>
<tb> (methynsulfonamido) <SEP> -heptanoat <SEP> vom <SEP> Kp.C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 78 <SEP> 8, <SEP> 42 <SEP> 5, <SEP> 57 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 05 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 5, <SEP> 41. <SEP>
<tb>
F) Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan
Stufe 1 : Herstellung von 1-Acetoxy-1-äthinylcyclohexan
100 g (0, 8 Mol) 1-Äthinylcyclohexan-1-ol werden tropfenweise unter Rühren in eine Mischung von 86, 7 g (0, 85 Mol) Essigsäureanhydrid und 0, 25 ml Schwefelsäure eingetragen. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches mit Hilfe eines Eisbades bei 10 bis 120C gehalten. Anschliessend rührt man die Mischung 11/2 h ohne Kühlung und giesst sie dann in 300 ml Eiswasser ein. Das ölartige Produkt wird in Äther aufgenommen.
Man wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung llnd trocknet dann über Natriumsulfat. Die Destillation liefert 107 g (80%) 1-Acetoxy-1-äthinylcyclohexan vom Kp. 95 bis 97 C/15 mm.
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Stufe 2 : Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-diäthylamino-1-propinyl)-cyclohexan
Ein Gemisch von 64 g (0, 385Mol) 1-Acetoxy-l-äthinyleyclohexan, 30, 95 g (0,424 Mol) Diäthylamin, 15 g (0,5 Mol) Paraformaldehyd, 1,5 g Kupfer (I)-chlorid und 60 ml Dioxan wird gut durchgerührt. Dabei setzt allmählich eine exotherme Reaktion ein, die zur Verhütung des Überlaufens eine äussere Kühlung erforderlich machen kann. Nach dieser beginnenden Reaktion erhitzt man die Mischung 1 1/2 h am Dampfbad.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt und das Produkt in eiskalte 5% ige Salzsäure extrahiert. Diekalte, wässerige, saure Lösung wird hierauf mit eiskalter 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert das ölartige Amin mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Na- triumchloridlösung. Anschliessend trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird
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Stufe 3 : Herstellung von 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan
31, 8 g (0, 3 Mol) Bromcyan werden in eine Lösung von 61 g (0, 24 Mol) l-Acetoxy-l- (3-diäthylamino- - l-propinyl)-cyclohexan eingetragen. Man lässt die erhaltene Lösung 18 h bei 25 bis 270C stehen.
Ansenlie- ssend wird die Ätherlösung mit 5%iger Salzsäure, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Äthers als Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhältman 34,8 g (55%) 1-Acetoxy-1-(3-brom-1-propinyl)-cyclohexan in Form eines schwachgelblichen Öls vom Kp. 114 bis 120 C/0, 2 mm.
Beispiel l : Herstellung von 7-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido]-heptansäure
Stufe A : Herstellung von Äthyl-7- [N- (4-acetoxynonyl)-methansulfonamido]-heptanoat
Man suspendiert 0,715 g (0,0298 Mol) Natriumhydrid in 30 ml Benzol und 30 ml Dimethylformamid. Dann fügt man 6, 8 g (0,0271 Mol) Äthyl-7-(methansulfonamido)-heptanoat (Beispiel E) hinzu und erhitzt die Suspen- sion 15 min am Dampfbad. NachAbkühlung aufRaumtemperatur werden innerhalb von 15 min 6, 55 g (0,0298 Mol) l-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Stufe 3) zugesetzt. Die erhaltene Lösung erhitzt man 20 h am Dampfbad. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein und extrahiert dreimal mit jeweils 100ml Äthylacetat.
Die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ans chliessend im Vakuum eingeengt. Dabei erhält man ein Öl, welches chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Man eluiert das Kieselgel mit 3% Methanol In Chloroform. Beim
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<tb> [N- <SEP> (4-acetoxynonyl)-methansulfonamido]-heptanoa. <SEP> t.C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 90 <SEP> 9, <SEP> 49 <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 08 <SEP> 9, <SEP> 99 <SEP> 2, <SEP> 99. <SEP>
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Stufe B : Herstellung von 7-[N-(4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido]-heptansäure
Eine Lösung von 6 g (0, 0134 Mol) Äthyl-7-[N-(4-acetoxynonyl)-methansulfonamido]-heptanoat, 1,66 g (0, 0414 Mol) Natriumhydroxyd, 9 ml Wasser und 81 ml Äthanol wird 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Hauptlösungsmittelmenge im Vakuum abgedampft. Man fügt 150 ml Wasser hinzu und ex- trahiertclie Lösungmit100ml Äthylacetat. Anschliessend säuert man die wässerige Schicht mit Salzsäure an und extrahiert nochmals mit Äthylacetat (2mal 75 ml).
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat ge-
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<tb> [N- <SEP> (4-Hydroxynonyl)-methansulfonamido]-heptan-U <SEP> 1i. <SEP> N <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 86 <SEP> 9, <SEP> 65 <SEP> 3, <SEP> 83 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 07 <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP> 3, <SEP> 65. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Herstellung von 7-[N-(4-Hydroxy-2-noninyl)-methansulfonamido]-heptansäure
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch In Stufe A anStelle von 1-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Brom-4-acetoxy-2-nonin (Beispiel B, Stufe 3)
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<tb>
<tb> vonC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 44 <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 92 <SEP> 9, <SEP> 15 <SEP> 3, <SEP> 20. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Die darauffolgende Stufe liefert 7-[N-(4-Hydroxy-2-noninyl)-methansulfonamido]-heptansäure (B). Rfwert : 0,73; Entwicklungslösungsmittel 5% Methanol in Äther.
C17H31N05S : - -- --
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 42 <SEP> 9, <SEP> 03 <SEP> 3, <SEP> 68. <SEP>
<tb>
Beispiel3 :Herstellungvon7-{N-[4-(R)-Hydroxy-2-noninyl]-methansulfonamido}-heptansäure
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A an Stelle von l-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Brom-4(R)-acetoxy-2-nonin (Beispiel C) einsetzt.
Das Produkt von Stufe A ist somit Äthyl-7-{N-[4(R)-acetoxy-2-noninyl]-methansulfonamido}-hepta-
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<tb> ; <SEP> [ ]C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 44 <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 77 <SEP> 8, <SEP> 98 <SEP> 3, <SEP> 13. <SEP>
<tb>
Die darauffolgende Stufe liefert 7-{N-[4(R)-Hydroxy-2-noninyl]-methansulfonamido}-heptansäure (B);
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<tb>
<tb> 930 <SEP> (C3, <SEP> 3, <SEP> CHClg).C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 96 <SEP> 9, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 85. <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Herstellung von 7-{N-[4(S)-Hydroxy-2-noninyl]-methansulfonamido}-hetansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stu-
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<tb>
<tb> (S) <SEP> -acetoxy-2-noninC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 44 <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58,72 <SEP> 9,15 <SEP> 3,13.
<tb>
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<tb> {N- <SEP> [4 <SEP> (S)-Hydroxy-2-noninyl]-methansulfonamido}-heptansäure <SEP> (B) <SEP> ;C <SEP> ii <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 48 <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56,30 <SEP> 8,61 <SEP> 3,79.
<tb>
Beispiel 5 : Herstellung von 7-{N-[3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl]-methansulfonamido}-heptan- säure
Diese Verbindung wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A an Stelle von 1-Brom-4 (R) -acetoxy-2-nonin die äquimolare Menge l-Acetoxy-l- (3-brom-l-propinyl)-
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<tb> [3- <SEP> (l-acetoxycyclohexyl)-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 72 <SEP> 8, <SEP> 21 <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 05 <SEP> 8, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 05. <SEP>
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Die darauffolgende Stufe liefert 7-{N-[3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl]-methansulfonamido}-heptansäure (B). Rf-Wert: 0,74, Entwicklungslösungsmittel 5% Methanol In Äther.
Ci7H29N05S S:
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<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 80 <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 24 <SEP> 8, <SEP> 52 <SEP> 3, <SEP> 51. <SEP>
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.