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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Benzocyclanessigsäuren der allgemeinen Formel
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nen, abgefüllt in Ampullen oder in Fläschchen für wiederholten Gebrauch, als Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lotionen, Cremes, Pomaden oder Zubereitungen für Aerosole darbieten.
Die wirksame Dosis ist abhängig von der Art der Verabreichung, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten. Bei Erwachsenen liegt die Dosis zwischen 5 und 50mg pro Verabreichung und 10 und 200mg pro Tag. Die pharmazeutischen Formen, die als wirksame Substanz eine oder mehrere der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, werden nach in der Pharmakotechnik üblichen Methoden hergestellt.
Erfindungsgemäss wird zur Herstellung der neuen Benzocyclanessigsäuren so verfahren, dass man ein Niederalkylcyanacetat der allgemeinen Formel
EMI2.1
mit einem Ketal eines 2-Rs-4Acetylphenylmagnesiumbromids der allgemeinen Formel
EMI2.2
umsetzt, den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit einem basischen Reagens hydrolysiert, dann die Ketalfunktion hydrolysiert und durch Einwirkung eines sauren Reagens die Nitrilgruppe abspaltet, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
EMI2.4
einer Homologisierung nach der Methode von Amdt-Eistert unterwirft, indem die substituierte Essigsäure in das Säurechlorid umgewandelt, dieses der Einwirkung von Diazomethan unterworfen und das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Silberoxyd zersetzt wird,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI3.2
EMI3.3
carbonylderivat der allgemeinen Formel
EMI3.4
mit einem basischen Reagens behandelt, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
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mit einem sauren Cyclisierungsmittel, nämlich Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, umsetzt, das erhaltene Essigsäurederivat der allgemeinen Formel
EMI3.6
nach der Methode Wolff-Kishner oder mit Hilfe einer Mischung von Zink und Salzsäure reduziert, gewünschtenfalls die erhaltene Benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
EMI3.7
nach vorheriger Veresterung zur Verbindung der allgemeinen Formel
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durch Behandlung mit einem Ester der allgemeinen Formel R'X, R"SO3R', ArSO3R' oder SO2(OR')2.
worin X
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ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, R'eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R"eine niedere Alkylgruppe und Ar eine aromatische Gruppe bedeuten, in alkalischem Milieu a-alkyliert, gegebenenfalls den erhaltenen Alkylester der Benzocyclanessigsäure der allgemeinen Formel
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EMI4.2
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Stufe B: Spiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure.
Man löst 3 g 3-Hydroxyspiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure in 90 ml Benzol, destilliert 10ml des Lösungsmittels, setzt 600 mg p-Toluolsulfonsäure zu und destilliert 50 ml des Lösungsmittels. Man kühlt auf 20 C, setzt 50 ml Wasser zu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in 10 ml n-Pen- tan, saugt ab und wäscht mit n-Pentan. Man erhält 2, 52 g Sprio-(cyclohexan-1,1'-inden)-5'-essigsäure, F= 1000C (Ausbeute 90%).
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläther, warm und kalt ; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse : C, 6H, 802 = 242, 30 berechnet : C % 79, 31 H % 7,49 gefunden : 79, 4 7, 3
UV-Spektrum (Äthylalkohol):
EMI7.1
EMI7.2
cm4, 10 g Spiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure, F = 750C (Ausbeute 87go),
Diese Verbindung ist mit der in der letzten Stufe des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 4 : Dritte Variante des Verfahrens nach Beispiel 1 :
Die 3'-Oxospiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure, erhalten in Stufe F des Beispiels 1, kann auch auf folgende Weise hergestellt werden :
Stufe A : 3'-Oxo-5'-methylspiro-(cyclohexan-1,1'-indan).
Man erwärmt 3 h lang ein Gemisch aus 1, 6 g l- (p-Tolyl)-cyclohexan-essigsäure, erhalten in Stufe B des Beispiels 1, und 16 g Polyphosphorsäure auf 130 C. Man bringt auf Raumtemperatur zurück, setzt 250 ml einer wässerigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne. Man reinigt den Rückstand durch Sublimieren bei 600C unter einem Druck von 0,05 mm Hg und erhält 1, 35 g 3'-0xo-5'-methyl-
EMI7.3
(cyclohexan-l, l'-indan),gefunden : 84, 3 8,5 IR-Spektrum :
Vorliegen von C=O bei 1703 cm-l,
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : 3'-Oxo-5'-brommethylspiro-(cyclohexan-1,1'-indan).
Man erwärmt 1 h lang ein Gemisch aus 650 mg 3LOxo-5'-methylspiro-(cyclohexan-1,1'-indan). 13 ml Tetrachlorkohlenstoff, 600 mg N-Bromsuccinimid und 7 mg 2, 2'-Azo-bis-isobutyronitril unter Rückfluss, filtriert, wäscht das Filter mit 10 ml Tetrachlorkohlenstoff, wäscht die vereinigten Filtrate mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 900 mg 3'-0xo-5'-brommethylspiro- - (cyclohexan-1, ll-indan), das man so, wie es ist, für die nächste Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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setzt die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 900 mg 3'-Oxo-5'-brommethylspiro-(cyclohexan-1,1'-indan) zu und hält während 11 h unter Rückfluss. Man kühlt, setzt 10 ml Wasser zu, extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man erhält 800 mg 3'-Oxo-5'-cyanmethylspiro-(cyclohexan-1,1'-indan), das man so, wie es ist, für die nächste Stufe verwendet.
IR-Spektrum :
Vorliegen von CN bei 2252 cm-
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
EMI8.1
: 3'-0xospiro- (cyclohexan-1, l'-indan)-51-essigsäure.Rückfluss. Man kühlt, giesst in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, dekantiert, säuert die vereinigten wässerigen Phasen durch Zugabe von 25 ml einer l Öligen Salzsäurelösung auf PH = 1 an, extrahiert die wässerige Phase mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert zur Trockne. Man sublimiert den Rückstand bei 180 C unter einem Druck von 0, 3 mm Hg, dann unter 0, 15 mm Hg.
Man löst den Rückstand bei 5 ml Äther, destilliert zur Trockne, nimmt den
EMI8.2
: C,Hgefunden : 74, 4 6, 9
IR-Spektrum :
Das IR-Spektrum ist identisch mit jenem des in Stufe F des Beispiels 1 erhaltenen Produktes.
Beispiel5 :3',4'-Dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure,
Stufe A :1-(p-Cyanmethylphenyl)-cyclohexanpropionsäure.
Man löst 5 g 1-(p-Cyanmethylphenyl)-cyclohexanessigsäure in 50 ml Thionylchlorid und rührt 1 h lang zum Rückfluss. Man kühlt geringfügig, destilliert unter Vakuum zur Trockne, setzt 50 ml Benzol zum Rückstand zu und destilliert neuerlich unter Vakuum. Man löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid und setzt 170 ml einer Lösung von 24 g/l Diazomethan in Methylenchlorid zu. Man rührt 30 min lang bei +5 C, destilliert unter Vakuum zur Trockne, kristallisiert den Rückstand in 6 ml Isopropyläther und erhält 5, 4 g Diazoketon, F gegen 90 C.
Man suspendiert 1, 5 g Silberoxyd, 2,5 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, erwärmt auf 60 C, setzt die vorher erhaltenen 5,4 g Diazoketon, gelöst in 40 ml Dioxan, zu und rührt 30 min lang bei 63 C, indem man 1 g Silberoxyd in 4 bis 5 Anteilen zugibt.
Man filtriert in der Wärme, wäscht das Filter mit 100 ml einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, entfernt die neutrale Fraktion durch Extrahieren in Methylenchlorid und wäscht diese Extrakte mit 100 ml In-Natronlauge. Man vereinigt die wässerigen, alkalischen Phasen und die Natronlaugewaschlösungen, säuert durch Zugabe von 22 ml Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert
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unverändert.
Analyse : C HNO = 271, 35 berechnet : C% 75,24 H% 7,80 N% 5, 16 gefunden : 74, 6-7, 8-5, 7-
74, 5 7, 9 5, 7
IR-Spektrum :
Vorliegen von aromatischer Struktur, von nicht konjugierten CMN und von Säurefunktion.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : l- (p-Carboxymethylphenyl)-cyclohexanpropionsäure.
Man suspendiert 2, 4 g 1-(p-Cyanmethylphenyl)-cyclohexanpropionsäure und 4, 8 g Ätzkali in 24 ml Äthylenglykol und 2, 4 ml Wasser und rührt 1 h lang bei 175 C. Man kühlt, setzt 50 ml Wasser, hernach 15 ml Salzsäure zu, extrahiert mit Methylenchlorid, das 10'"/0 Methylalkohol enthält, wäscht mit Wasser, dekantiert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum fast zur Trockne. Man setzt 200 ml Äthylacetat zu, erwärmt unter Rückfluss bis zur Auflösung, filtriert, konzentriert bis 50 ml, kühlt, wäscht mit Äthylacetat, dann mit Äther und trocknet bei 80 C. Man erhält 2, 3 g l- (p-Carboxymethylphenyl)- - cyclohexanpropionsäure, F = 2000C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Methylalkohol, warm und kalt, um ; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
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Analyse : C17B220" = 290, 35 berechnet : C % 70, 32 H % 7, 64 gefunden : 70, 3 7,7
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
StufeC :4'-Oxo-3',4'-dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure.
Man suspendiert 1, 8 g 1-(p-Carboxymethylphenyl)-cyclohexanpropionsäure in 18 g Polyphosphorsäure und rührt 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei 130 bis 1400C. Man kühlt, setzt 300 ml Wasser und einen Überschuss von Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 0, 5n-Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und erhält die neutrale Fraktion. Man vereinigt die wässerig-alkalischen Phasen und die Natronlaugewaschlösungen, säuert mit einem Überschuss von Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert und erhält die saure Fraktion. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Äther unter Rückfluss auf, filtriert, destilliert zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 3ml Äther.
Man erhält 740 mg 4'-Oxo-3',4'-dihydrospiro- -[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure, die man durch Sublimieren bei 160 bis 1700C unter 0,2 mm Hg und Kristallisieren in Isopropyläther reinigt. Man erhält die reine Säure, F = 1420C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläther, warm und kalt, um ; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse : C HOg = 272, 33 berechnet : C % 74, 97 H % 7, 40 gefunden : 74, 8 7, 3
IR-Spektrum :
Vorliegen von Carbonyl bei 1711 cm
Vorliegen von konjugiertem Keton bei 1688 und 1681 cm-l.
Vorliegen von C=C bei 1614 und 1561 cm-l.
UV-Spektrum :
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Man löst 3 g 4'-Oxo-3'.4'-dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure in 60 ml Essigsäure und 0,3 ml Perchlorsäure, setzt 3 g mit ICP/o Palladium beaufschlagte Kohle zu und leitet unter Rühren einen Wasserstoffstrom hindurch. Man filtriert, setzt 400 ml Wasser und hernach 5D ml einer wässerigen, gesättigten Natriumchloridlösung zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und hernach mit 0, 5nNatronlauge. Man vereinigt die wässerigen, alkalischen Phasen, säuert mit überschüssiger Salzsäure an, extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand in 500 ml Petroläther, filtriert und konzentriert auf 200 ml, kühlt, saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet. Man erhält 2, 45 g Säure, F = 118 C, Ausbeute 87%. Zur Reinigung kristallisiert man 200 mg der rohen Säure in 40 ml Petroläther um und erhält 120 ml 3',4'-Dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure, F = 120 C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt neuerlich in Petroläther : der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse : Cl'tl2202 = 258, 35 berechnet : C % 79,03 H % 8,58 gefunden : 79, 1 - 8, 6 -
78, 9 8, 7
UV-Spektrum :
EMI9.3
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1 cmBeispiel 6 : Variante des Verfahrens nach Beispiel 5 :
Man kann die in Stufe C des Beispiels 5 beschriebene 4'-Oxo-3',4'-dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)- - naphthalin]-61-essigsäure auch auf folgende Weise herstellen :
Stufe A : 4'-Oxo-3',4'-dihydro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-acetamid.
Man suspendiert 500 mg l- (p-Cyanmethylphenyl)-cyclohexanpropionsäure, erhalten in Stufe A des Beispiels 5, in 5 g Polyphosphorsäure und rührt 2 h lang bei 115 C unter Stickstoffatmosphäre. Man kühlt, setzt 100 ml Eiswasser und dann einen Überschuss von Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 0, 5n-Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ml Methylenchlorid unter Rückfluss, setzt Isopropyläther zu, konzentriert, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Isopropyläther und trocknet bei 800C. Man erhält 450 mg Rohprodukt (Ausbeute 901o), das man durch Umkristallisieren in Äthylacetat, warm und kalt, reinigt.
Man erhält das 4'-Oxo-3', 41-dihydro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-acetamid mit einer Kristallausbeute von 60go, F = 2000C.
Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Methylalkohol, warm und kalt, um ; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
EMI10.1
EMI10.2
EMI10.3
Stufe B : 4'-Oxo-3',4'-dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-essigsäure.
Man löst 430 mg 4'-Oxo-3',4'-dihydrospiro-[cyclohexan-1,1'-(2'H)-naphthalin]-6'-acetamid in 860 mg Ätzkali in 4, 3 ml Äthylenglykol und 0, 2 ml Wasser und rührt 1 h lang bei 1500C. Man kühlt, setzt 40 ml Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dekantiert, säuert die alkalischen Phasen durch Zugabe von 2 ml Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in 3 ml Isopropyläther. Man erhält 360 mg Rohprodukt (Ausbeute 80'/0),
EMI10.4
41-dihydrospiro- [cyclohexan-1, 1 '- (2'H)-naphthalin]-61-essigsäurel. Veresterung :
Man löst 3, 45 g Sprio-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure in 10 ml Methylenchlorid, kühlt auf +3 C und setzt 40 ml einer Lösung von 20 g/l Diazomethan in Methylenchlorid zu.
Man rührt 30 min lang bei Raumtemperatur und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,80 g Spiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'- - essigsäuremethylester.
2. Methylierung :
Man mischt 20 ml einer 5%igen Lösung von Diäthylamin in Tetrahydrofuran und 20 ml Hexaphosphortriamid, kühlt auf -400C und setzt 21, 4 ml einer 0, 66m-Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Man bringt auf eine Temperatur von -400C, setzt eine Lösung von 3,80 g des unter 1. erhaltenen Esters in 7 ml Hexaphosphortriamid und 7 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 10 min lang bei-40 C, setzt 2,53 ml Methyljodid zu, rührt 10 min lang bei-30 C und bringt auf Raumtemperatur. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Äther-
EMI10.5
3. Verseifung :
Man löst die vorher erhaltenen 4 g des Esters in 40 ml Äthylalkohol, 4 ml Wasser und 4ml Natronlauge und rührt 1 h lang unter Rückfluss.
Man kühlt, konzentriert unter Vakuum auf 20 ml, setzt 100 ml Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, säuert die wässerige, alkalische Phase durch Zugabe von 5 ml Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft unter Vakuum zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in 5 ml n-Pentan und erhält 2,8 g Rohprodukt, F = 108 C, das man durch Umkristallisieren in n-Pentan, warm und kalt, reinigt. Man erhält 2, 4 g dl-a-Methylspiro- (cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure,F=110 C.
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Für die Analyse kristallisiert man das Produkt in Isopropyläther, warm und kalt, um ; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
EMI11.1
Cberechnet : C % 79, 03 H % 8,58 gefunden : 78, 9 8,6 UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
EMI11.2
EMI11.3
EMI11.4
EMI11.5
= 3541 Proton bei 275 Hz (nicht gekuppeltes Methin) 3 Aromatenprotonen bei 420 bis 445 Hz.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
EMI11.6
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Nach dem Erkalten verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert dreimal mit Äther. Die wässerige Phase wird mit 6n-Salzsäure bis zu starker Azidität angesäuert und dann dreimal mitMethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man verdampft das Lösungsmittel zur Trockne und erhält 2, 21 g rohe Säure, Ausbeute : 950/0.
EMI12.1
verändert den Schmelzpunkt nicht.
Analyse : C HOCl = 266, 77 berechnet : C % 67,53 H % 7, 18 Cl % 13, 29 gefunden : 67,6 7,0 13,0
Kernmagnetresonanzspektrum (Deuterochloroform):
8 Protonen von Cyclohexan bei 87 Hz.
3 Protonen bei 135 Hz (p-Tolyl-).
2 Protonen bei 178, 5 Hz (-cl2 der Kette).
Aromatenprotonen von 412 bis 440 Hz.
Protonen der Säure bei 635 Hz.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
EMI12.2
nitril ein. Man erwärmt das Gemisch 2 h und 30 min lang zum Rückfluss des Lösungsmittels. Nach dem Erkalten entfernt man den Niederschlag von Succinimid und wäscht zweimal mit Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne destilliert. Man erhält die theoretische Ausbeute an rohem Brommethylderivat.
Das Produkt wird in der Wärme mit 20 ml Benzin B angeteigt. Nach dem Erkalten werden die Kristalle filtriert und abgesaugt. Man erhält dabei 4, 80 (80% der Theorie) 1-(o-Chlor-p-brommethylphenyl)-cyclohexanessigsäure, F = 137 bis 1380C.
Eine neuerliche Kristallisation in Isopropyläther ergibt ein Produkt mit F = 140 C. Eine letzte Kristallisation in einem Gemisch aus gleichen Mengen Isopropyläther und Benzin B ergibt ein Analysenprodukt mit F =
EMI12.3
Ogefunden : 51, 9 5, 3 23,3 10,0 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D : 7'-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxospiro-(cyclohexan-1,1'-indan).
EMI12.4
Nach dem Erkalten setzt man demReaktionsgemisch in kleinen Anteilen 200 ml Wasser zu, wobei man den Kolben in einem Eisbad hält. Man rührt zwecks Lösung der Produkte und extrahiert dann mehrmals mit Methylenchlorid. Man vereinigt die Methylenchloridphasen, wäscht sie mit einer l Öligen Natriumcarbonatlösung, dann mit Salzwasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert. Man vertreibt schliesslich das Lösungsmittel und erhält 5, 7 g rohes 7'-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxospiro-(cyclohexan-1,1'-indan).
Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisieren in 25 ml Isopropyläther bei Siedetemperatur. Man trennt durch Kühlen einen ersten Anteil von 2,37 g ab, F = 128 C.
Die Mutterlösungen ergeben bei Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (98 : 2) einen zweiten Anteil von 1, 3 g. Die Gesamtausbeute beträgt 610/0.
Für die Analyse wird das 7'-Chlor-5'-brommethyl-3'-oxospiro-(cyclohexan-1,1'-indan) in Isopropyläther umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 132 C.
Die Verbindung bildet schwach gelb gefärbte Kristalle, die in Chloroform löslich und in Isopropyläther wenig löslich sind.
Analyse : C15h16BrClO = 327,66 berechnet : C % 54, 98 H % 4, 92 Br % 24, 39 Cl % 10, 82 gefunden : 55, 3 4, 8 24,6 10,5
IR-Spektrum (Chloroform) :
Carbonyl bei 1707 cm-l.
Aromatische Funktion bei 1608 und 1558 cm-
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EMI13.1
Methylen in a-Stellung zum Carbonyl bei 160 Hz.
Methylen der Benzylgruppe bei 268 Hz.
Aromatenprotonen bei 449 Hz.
Vorliegen von aliphatischen Protonen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E : 7'-Chlor-3'-oxospiro- (cyclohexan-l, l'-indan)-5'-acetonitril.
Man führt nach und nach in einen Dreihalskolben 600 mg Natriumcyanid und 4 ml Wasser, hernach 16 ml Dioxan und schliesslich 1, 966 g 7'-Chlor-51-brommethyl-3'-oxospiro- (cyclohexan-1, l'-indan) ein.
Dann erwärmt man 1 h lang unter Rückfluss. Sobald Raumtemperatur wieder erreicht ist, nimmt man das Gemisch mit 100 ml Wasser auf, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit Salzwasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne.
Man erhält dabei 1, 72 g rohes Nitril. Dieses wird durch Auflösen in 50 ml Äthylalkohol bei Siedetemperatur gereinigt. Man bringt in einen Kühlschrank, trennt den unlöslichen Rückstand ab und wäscht ihn zweimal mit 2 ml gekühltem Äthylalkohol.
Der Äthylalkohol wird durch Destillieren entfernt. Man erhält so 1, 52 g gereinigtes Nitril, F = 119 C, Ausbeute 92%.
Durch Umkristallisieren in Isopropyläther erhält man eine analytische Probe, F = 1290C.
EMI13.2
7'-Chlor-3'-oxospiro- (cyclohexan-1, l'-indan)-5'-acetonitril bildet farblose Kristalle, die in Chloro-gefunden : 12, 8-4, 9
13, 1 IR-Spektrum (Chloroform) : Cyangruppe bei 2251 cm-l.
Carbonylbande bei etwa 1718 cm-l.
EMI13.3
Methylen der Benzylgruppe bei 226 Hz.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F: 7'-Chlor-3'-oxospiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure.
Man erwärmt 4 h lang auf 110 C ein Gemisch aus :
EMI13.4
<tb>
<tb> 3 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb> 3 <SEP> ml <SEP> reiner <SEP> Schwefelsäure
<tb> 3 <SEP> ml <SEP> Essigsäure <SEP> und
<tb> 755 <SEP> mg <SEP> 7'-Chlor-3'-oxospiro- <SEP> (cyclohexan-1, <SEP> 11-indan)- <SEP>
<tb> - <SEP> 5'-acetonitril. <SEP>
<tb>
Nach dem Erkalten nimmt man dasReaktionsgemisch mit 50 ml Wasser auf, verdünnt die entstandene Säure durch Zugabe von Natriumchlorid und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, mit Salzwasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 671 mg Säure, Ausbeute des Rohproduktes 83%. Durch Anteigen des Rohproduktes in Isopropyläther erhält man das reine Produkt mit konstantem Schmelzpunkt, F = 156 C.
Die 7'-Chlor-3'-oxospiro- (cyclohexan-l, l'-indan)-5'-essigsäure bildet farblose Kristalle, die in Chloroform löslich sind.
Analyse : C16H17CIO ! = 292, 76 berechnet : Cl % 12, 11 gefunden : 12, 0 - 12, 1
EMI13.5
Vorliegen von Säure, Vorliegen von Carbonyl, Vorliegen von aromatischer Funktion.
Kemmagnetresonanzspektrum (Deuterochloroform) : doppelte Absorption bei 457 Hz : 2, welche eine meta-Kupplung von Aromatenprotonen anzeigt, Absorption bei 222 Hz (Methylenproton), Absorption bei 594 Hz (Säureproton)
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Absorption bei 160 Hz (Methylen in a-Stellung zu Carbonyl).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G : Spiro- (cyclohexan-l, l'-indan)-7'-chlor-5'-essigsäure.
Man führt in einen kleinen Kolben 293 mg 7'-Chlor-3'-oxospiro- (cyclohexan-1, l'-indan)-5'-essigsäure, 3 ml Äthylenglykol, dann 180 mg Kaliumhydroxyd und 0, 135 ml Hydrazinhydrat ein.
Man rührt zuerst bei Raumtemperatur bis zur Erzielung einer homogenen Lösung. Man erwärmt dann, wobei man die Temperatur allmählich auf 195 bis 2000C ansteigen lässt. Man belässt bei dieser Temperatur unter Rühren 3 h und 30 min lang. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser auf, säuert die wässerige Phase mit 6n-Salzsäure an und extrahiert die freigesetzte Säure mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Salzwasser gewaschen und dann getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel und erhält 0, 239 g (Ausbeute 85%) 7'-Chlorspiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren in 8 ml Benzin G bei Siedetemperatur, Konzentrieren auf das halbe Volumen und Kühlen gereinigt.
Man trennt die entstandenen Kristalle ab, wäscht sie zweimal mit 1 ml gekühltem Benzin G.
Man erhält 150 mg 7'-Chlorspiro-(cyclohexan-1,1'-indan)-5'-essigsäure, rein, F = 1180C.
IR-Spektrum (Chloroform) :
Carbonyl bei 1708 cm, aromatische Funktion bei 1608 und 1550 ein-
Kernmagnetresonanzspektrum (Deuterochloroform) :
Hauptsächliche Streifen :
75 bis 110 Hz, Cyclohexyl,
115 Hz, 122 Hz, 129 Hz, Triplett von Methylen in a-Stellung zu Cyclohexyl,
163 Hz, 170 Hz, 178 Hz, Triplett des andern Methylens des Cyclopentanringes,
213 Hz, Proton des Methylens der Benzylgruppe,
421 Hz, Aromatenprotonen,
571 Hz, Säureproton.
Analyse : C HCIO = 278,78 berechnet : C % 68, 93 H % 6,87 Cl % 12,72 gefunden : 68, 6 6, 9 12, 9
Diese Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Chloroform löslich und in Benzin G wenig löslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Auf gleiche Weise erhält man ausgehend von 4-Brom-3-trifluormethyltoluol die Spiro- (cyclohexan-1, 1'- - indan)-7'-trifluormethyl-5'-essigsäure. Ausgehend von 4-Brom-3-methoxytoluol erhält man die Spiro- (cyclohexan-1,1'-indan)-7'-methoxy-5'-essigsäure. Ausgehend von 4-Brom-3-äthoxytoluol erhält man die Spiro- - (cyclohexan-1,1'-indan)-7'-äthoxy-5'-essigsäure.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen nicht in der Literatur beschrieben.
Beispiel9 :2,3,5,6-Tetrahydrospiro-(thiapyran-4-1'-indan)-5'-essigsäure.
Stufe A :4-(p-Acetylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure. a) Herstellung der Organomagnesiumverbindung :
In 25 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Dibromäthan führt man unter inerter Atmosphäre 4, 86 g Magnesium ein. Nach Ablauf der Reaktion und wenn die Temperatur 350C erreicht hat, führt man innerhalb von 2 h und 15 min unter Aufrechthaltung einer Temperatur von 370C eine Lösung von 48, 4 g 2-p-Bromphenyl-2-methyl- - 1, 3-dioxolan (beschrieben durch C.L. Fuegas, Bull. Soc.
Chim. [1963], S.2579) in 485 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ein und rührt noch 1 h und 30 min lang bei 370C. b) Kondensation :
Wenn die Temperatur auf 28 C zurückgegangen ist, führt man innerhalb von 3 min eine Lösung von 29, 54 g 4-Tetrahydrothiapyranilidencyanessigsäureäthylester in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ein, ohne 380C zu überschreiten, rührt die erhaltene Lösung 16 h lang bei Raumtemperatur, konzentriert zur Trockne unter vermindertem Druck, setzt dem Rückstand ein Gemisch aus Eis, wässeriger Salzsäure und Äther zu, rührt, trennt durch Dekantieren die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit Äther, wäscht die Ätherphasen aufeinanderfolgend mit einer wässerigen 2n-Salzsäurelösung, mit Wasser,
mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, behandelt mit Tierkohle, entfernt das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck und erhält 62, 1 g rohen Rückstand (A), der so, wie er ist, für die nächste Stufe verwendet wird. c) Alkalische Behandlung :
Man löst unter inerter Atmosphäre 62, 1 g des in Stufe b) erhaltenen Rückstandes A in 150 ml Äthylenglykol, setzt eine Lösung von 60 g Ätzkali in 60 ml Äther und 210 ml Äthylenglykol zu, bringt das Reaktionsgemisch für 24 h unter Rühren in ein auf 1400C eingeregeltes Bad, wobei man das abgegebene Ammoniak in einer wässerigen 2n-Salzsäurelösung auffängt (man verbraucht dabei 60, 7 ml Lösung für einen theoretischen Wert von 70 ml), kühlt, giesst das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit Äther,
wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, vereinigt diese Waschwässer mit der wässerigen Hauptphase,
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säuert die wässerigen Phasen durch Zugabe einer wässerigen Salzsäurelösung auf PH = 1 an, extrahiert die wasserige, saure Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht sie mit Wasser, extrahiert daraus die entstandene Säure durch eine wässerige Natriumbicarbonatlösung, wäscht die wässerigen alkalischen Extrakte mit Methylenchlorid, fällt die entstandenen Säuren durch Zugabe einer wässerigen Salzsäurelösung, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 28, 84 g rohe 4- (p-Acetylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure, die so, wie sie ist, für die nächste Stufe verwendet wird.
Eine Probe dieses Produktes wird in Benzol kristallisiert, F = 167 C.
Analyse : C HOgS = 278, 35 berechnet : C % 64,72 H % 6,52 S % 11,52 gefunden : 65,0 6,6 11, 8
EMI15.1
Man mischt unter inerter Atmosphäre 33, 95 g rohe 4- (p-Acetylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure, 7, 85 g gefällten Schwefel, 0,6 g p-Toluolsulfonsäure und 145 ml wasserfreies Morpholin, bringt das Reaktionsgemisch während 16 h unter Rühren in ein Bad von 140 C, kühlt, giesst das Reaktionsgemisch auf Eis, säuert durch Zugabe einer wässerigen Salzsäurelösung auf PH = 1 an, trennt den gebildeten Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht ihn mit Wasser, setzt Methylalkohol zu, bringt unter Rückfluss, bringt auf +50C, hält diese Temperatur 1 h lang aufrecht, trennt den entstandenen Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht ihn,
trocknet ihn und erhält 25, 9 g rohe 4- (p-Morpholinthiocarbonylmethylphenyl) -2, 3, 5,6-tetrahydrothiapyran- - 4-essigsäure, F = 160 C, die man so, wie sie ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Eine Probe dieses Produktes wird in Methylalkohol umkristallisiert, F = 178 C.
Analyse : C19H1SNOsS2 = 379,52 berechnet : C% 60, 13 H% 6,64 N % 3,69 0% 12,65 S % 16, 89 gefunden : 59,5 6, 8 4, 2 13, 1 16, 3
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 4- (p-Carboxymethylphenyl)-tetrahydro-2, 3, 5, 6-thiapyran-4-essigsäure.
In 500 ml Äthylalkohol führt man unter inerter Atmosphäre 25, 9 g rohe 4- (p-Morpholinthiocarbonylme- thylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure und 25, 9 g Ätzkali ein, bringt das Reaktionsgemisch unter Rühren unter Rückfluss und hält es dabei 15 h lang, kühlt, entfernt das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck, setzt dem Rückstand Wasser zu, filtriert, um einen geringfügigen unlöslichen Niederschlag zu entfernen, säuert das Filtrat durch Zugabe einer wässerigen Salzsäurelösung auf PH = 1 an, extrahiert die wässerige saure Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, setzt Tierkohle zu, rührt, filtriert, konzentriert durch Destillieren unter vermindertem Druck zur Trockne, kristallisiert den Rückstand in Benzol, wobei man über Tierkohle gibt, und erhält 13,
06 g 4- (p-Carboxymethylphenyl)-2, 3, 5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure, F = 1460C,
Analyse : C H1O4S = 294, 35 berechnet : C % 61, 2 H % 6, 16 S% 10, 89 gefunden : 61, 1 6, 3 10, 7
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D : 3'-Oxo-2, 3,5, 6-tetrahydrospiro- (thiapyran-4, l'-indan)-5'-essigsäure.
Man mischt 9, 41 g 4-(p-Carboxymethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiapyran-4-essigsäure und 188 g Polyphosphorsäure (mit einem Gehalt von 8'l/o Phosphorsäureanhydrid), bringt die Temperatur des Reaktionsgemisches unter Rühren auf 1150C, belässt bei dieser Temperatur 1 h und 30 min lang, kühlt, giesst das Reaktionsgemisch auf Eis, rührt, extrahiert mit Äthylacetat, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, setzt Tierkohle zu, rührt, filtriert, konzentriert durch Destillieren unter vermindertem Druck zur Trockne, kristallisiert den Rückstand in Toluol und erhält 5,82 g 3 ! -Oxo-2, 3, 5, 6-tetrahydrospiro- (thiapyran- - 4, l'-indan)-5'-essigsaure, F = 160, c.
Analyse : ClSHlS0SS = 276, 34 berechnet : C % 65, 19 H % 5, 84 S % 11, 60 gefunden : 65, 1 5, 8 11,5
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E : 2, 3, 5, 6-Tetrahydrospiro-(thiapyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 4, 81 g 3'-Oxo-2,3,5,6-tetrahydrospiro-(thiapyran-4,1'-indan)- - 5'-essigsäure, 5 ml Hydrazinhydrat, 3, 4 ml Wasser, 3,4 g Ätzkali und 70 ml Äthylglykol, rührt und bringt innerhalb von 35 min auf 1970C, wobei man 23 ml Flüssigkeit abdestilliert, ersetzt das Destillationssystem durch einen Rückflusskühler, hält 4 h lang unter Rückfluss, kühlt, setzt ein Gemisch aus Eis und Wasser zu, extrahiert die erhaltene Lösung mit Äthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, fügt die wässerigen Waschlösungen zur wässerigen Hauptphase, säuert die Gesamtheit der wässerigen Phasen durch Zugabe einer wässerigen Salzsäurelösung auf pH = 1 an, rührt, trennt den entstandenen Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht ihn,
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trocknet ihn und erhält 4, 265 g 2,3,5,
6-tetrahydrospiro-(thiapyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure, F = 132 C.
Durch Kristallisieren in Cyclohexan bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Analyse : C15H18O2S = 262, 35 berechnet : C glu 68,67 H % 6,91 S 12, 22 gefunden : 68,7 7, 0 11, 9 Kernmagnetresonanzspektrum (Deuterochloroform) :
Das Spektrum gliedert sich wie folgt :
Spitzen bei 105-109-117-127 Hz :
Wasserstoff von-CH in ss-Stellung zu S und-CH in ss-Stellung zu Phenyl.
Spitzen bei 142-156-159, 5-164 Hz :
Wasserstoff von -CH2 in CH2COOH
Spitze bei 427 Hz :
A romatenwasserstoffe.
Spitze bei 647 Hz :
Carboxylwasserstoff.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
EMI16.1
setzt 70 ml Methylenchloridlösung von Diazomethan (11 g/l) zu, hält unter Rühren 30 min lang, konzentriert durch Destillieren unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 4,7 g Methylester (A). b) Herstellung von Lithiumdiäthylamid :
Man kühlt unter inerter Atmosphäre ein Gemisch aus 1, 22 g Diäthylamin, 25 ml Hexamethylphosphortriamid und 25 m1 Tetrahydrofuran bei -400C und setzt in einer einzigen Zugabe 20, 1 ml einer 0, 83n-Lösung von Butyllithium in Hexan zu. c) Methylierung :
Man rührt 5 min lang, führt in einer einzigen Zugabe bei -400C den Methylester (A ;
hergestellt unter a), gelöst in einem Gemisch aus 8 ml Hexamethylphosphortriamid und 8 ml Tetrahydrofuran, ein, rührt 5 min lang, führt bei -400C in einer einzigen Zugabe 6,99 g Methyljodid ein, rührt 30 min lang bei -350C, entfernt das Kühlbad und rührt noch 25 min lang, giesst das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet, setzt Tierkohle zu, rührt, filtriert und konzentriert durch Destillieren unter vermindertem Druck zur Trockne (B). d) Verseifung :
Dem Produkt B (erhalten unter c) setzt man unter inerter Atmosphäre ein Gemisch aus 5 ml Wasser, 5 ml wässeriger NaOH von 40 Bé und 50 ml Methylalkohol zu, bringt das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, hält es dabei 30 min lang, setzt Wasser zu, entfernt den Methylalkohol durch Destillieren unter vermindertem Druck, setzt Wasser zu, extrahiert die wässerige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, vereinigt diese Waschwässer mit der wässerig-alkalischen Hauptphase, säuert durch Zugabe von wässeriger Salzsäurelösung auf PH = 1 an, kühlt, trennt den entstandenen Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht mit Wasser, trocknet, kristallisiert in Methylalkohol, wobei man die Lösung über Tierkohle gibt, und erhält 3, 44 g dl-α-Methyl-
EMI16.2
Spitzen bei 85 bis 92 Hz : Methylwasserstoff.
Spitzen bei 105 bis 124 Hz : Wasserstoff von -CH2 ; in ss -Stellung zu S und von -CH2 ; in ss -Stellung zu Phe- nyl.
Spitzen bei 152 bis 179 Hz : Wasserstoff von-CH in a-Stellung zu S und von -CH2 ; in a-Stellung zu Phe- nyl.
Spitzen bei 211 - 218 - 225 - 232. 5 Hz : Wasserstoff in a-Stellung zu Carboxyl.
Spitze bei 428,5 Hz : Aromatenwasserstoff.
Spitze bei 640 Hz : Carboxylwasserstoff.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel11 :2,3,5,6-Tetrahydrospiro-(pyran-4,1'-indan)-5'-essigsäure.
Stufe A :-4-(p-Acetylphenyl)-2,3, 5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
Auf gleiche Weise wie in Stufe A des Beispiels 9 erhält man ausgehend von 4-Tetrahydropyranilidencyanessigsäureäthylester durch Kondensation mit dem Diäthylketal des 4-Acetylphenylmagnesiumbromids und an-
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EMI17.1
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EMI18.1
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melt die 83/85 der theoretischen Menge Ammoniak, giesst auf ein Gemisch aus Wasser und Eis, filtriert, säuert das Filtrat mit einer wässerigen Salzsäurelösung an, trennt den entstandenen Niederschlag durch Absaugen ab, trocknet und erhält 16,5 g 4- (p-Methylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydropyran-4-essigsäure, F = 1300C.
Durch Kristallisieren in Isopropyläther bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Analyse : berechnet : C % 71, 77 H % 7,74 gefunden : 71, 8 7,7
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 4- (p-Brommethylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 9, 5 g 4- (p-Methylphenyl)-tetrahydropropan-4-essigsäure, 95 ml Tetrachlorkohlenstoff, 8, 3 g n-Bromsuccinimid und 0, 250 g 2, 2 ! -Azo-bis- (2-methylpropionitril), erwärmt langsam, hält nach Anspringen der Reaktion (Exothermizität) den Rückfluss 45 min lang aufrecht, kühlt, filtriert, konzentriert das Filtrat durch Destillieren unter vermindertem Druck zur Trockne, setzt Isopropyläther zu, trennt den erhaltenen Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 10, 65 g 4- (p-Brom- methylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisieren in Isopropyläther gereinigt, F = 1270C.
Analyse :
EMI19.1
: C %gefunden : 53, 2 5,3 26, 9
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D : 4- (p-Cyanmethylphenyl)-2, 3, 5,6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
Man erwärmt unter inerter Atmosphäre ein Gemisch aus 4,5 g Kaliumcyanid, 7 ml Wasser und 25 ml Dioxan auf IOOOC, setzt innerhalb von 30 min eine Lösung von 9,5 g 4- (p-Brommethylphenyl)-2, 3, 5,6-tetrahy- dropyran-4-essigsäure zu, erwärmt 30 min lang zum Rückfluss, kühlt, setzt Wasser zu, extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid, wäscht sie, trocknet sie, konzentriert sie unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 7, 45 g 4- (p-Cyanmethylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydropyran-4-essigsäure, die man so, wie sie ist, für die nächste Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E : 4- (p-Carboxymethylphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydropyran-4-essigsäure.
6 g in Stufe D erhaltenes, rohes Nitril werden unter inerter Atmosphäre in ein Gemisch aus 60 ml Äthylenglykol, 3 ml Wasser und 12 g Ätzkali eingeführt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 1 h lang auf einem auf 2500C geregelten Bad und erhalt nach der Behandlung 5,4 g rohe 4- (p-Carboxymethylphenyl)-2, 3, 5,6-tetra- hydropyran - 4- essigsä ure.
Dieses Produkt ist identisch mit dem in Stufe C des Beispiels 11 erhaltenen Produkt.