AT260434B

AT260434B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13β-alkyl-4-gonenen

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Publication number: AT260434B
Application number: AT1069864A
Authority: AT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1963-12-17
Filing date: 1964-12-17
Publication date: 1968-03-11

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von   3-0xo-13/3-alkyl-4-gonenen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung   von 3 - Oxo -13 ss-alkyl-4-gonenen der allge-   meinen Formel : 
 EMI1.1 
 in welcher X Wasserstoff oder den Rest einer niedrigen Carbonsäure, Y ein Alkylradikal mit 2 bis
18 C-Atomen und R2 ein Alkylradikal mit 1-4C-Atomen bedeuten. 



   Das vorliegende Verfahren zur Totalsynthese von   13 B-Alkyl-steroiden   ist im Vergleich zu bekannten Synthesen vorteilhaft, weil es kürzer ist, weil es gestattet, die Bildung von Zwischenprodukten zu vermeiden, die einen aromatischen Ring A besitzen und weil es zu optisch aktiven Produkten führt (vgl.   z.   B. Th. B. Windholz und   M. Windholz :   Fortschritte in der Synthese von 19-Nor-steroiden, Ang. 



  Chem. 76,   S.   249 ff. [1964]). 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen eine sterische Konfiguration, die mit natürlichen Steroiden ident ist und die durch eine intensive hormonelle Wirksamkeit ausgezeichnet sind. 



  - Wegen ihrer besonderen anabolisierenden Wirkung sind das   3-Oxo-17ss-hydroxy-17ct-äthyl-13ss-äthyl-   - 4-gonen und das   3-Oxo-17ss-hydroxy-17ct-äthyl-13ss-n-propyl-4-gonen   von besonderem Interesse. 



   Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obgenannten allgemeinen Formeln, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen niedrigen Alkylester der   5-Oxo-     - 6-heptensäure   mit 1, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentan (wobei Alkyl hier und im folgenden dieselbe Bedeutung hat wie die oben für Y angegebene) in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, Methylpyridin oder Triäthylamin kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Lewis-Säure,   z. B.   



  HCl behandelt und   dasl, 5-Dioxo-4- (2'-carboxyathyl)-7a-alkyl-5,   6,7, 7a-tetrahydroindanI (R' H) erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base,   z. B. 1-Ephedrin,   in seine optischen Antipoden zerlegt und die Synthese in Aceton am rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids reduziert, das Reduktionsprodukt, das 16-Hydroxy-   - 5-oxo-4- (2'-carboxyathyl)-7a0-alkyl-5,   6,7,   7a-tetrahydroindan (II   mit X = H) oder einen niederen Ester   desselben   (II mit X = Acyl) der katalytischen Hydrierung unterwirft, im Falle eines in 1-Stellung   veresterten   Produktes das Hydrierungsprodukt mit einem wässerig-alkoholischen Alkali behandelt,

   wo- 

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 bei man das   lss-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-3act,-4ss-5, 6, 7, 7a-hexahydro-indan     (in   mit X = H) erhält, welches man mit Hilfe des Anhydrids oder des Chlorides einer niedrigen Carbonsäure in das   6-Lactondeslss-Acyloxy-4- (2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl-3aa, 4ss, 7, 7a-tetra-   hydroindan (IV) überführt, letztere Verbindung mit einem Halogenid von   4-Oxo-pentylmagnesium   umsetzt, dessen Ketonfunktion zuvor in Form eines Ketals geschützt wurde, das Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt, worauf man es sauer hydrolysiert und ein 3,   5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4,   5-seco-   -9 (10)-gonen erhält,   V (X = H),

   welches man in Gegenwart eines Alkalialkoholates zu   3-0xo-17ss-hy-   droxy-13ss-alkyl-4, 9-gonadien, VI (X=H) cyclisiert, auf das man in Anwesenheit von flüssigem Ammoniak und eines niederen aliphatischen Alkohols   ein Alkalimetall oder Kalzium   einwirken lässt und so ein   3-0xo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-5 (10)-gonen erhält, VII, die   Hydroxylgruppe in der 17-Stellung mittels eines sauren Oxydationsmittels zum Keton oxydiert, die erhaltene Verbindung durch Einwirkung eines gesättigten   organometallischenderivates oder durchbehandlung   mit einemungesättigtenorganometallischen Derivat und nachfolgender katalytischer Hydrierung in das   3-Oxo-13ss-alkyl-173-hydroxy-     - 17 < x-alkyl-5 (10)-gonen uberfuhit,

     das erhaltene Produkt der Isomerisierung in Gegenwart einer Säure unterwirft, wodurch man das   3-0xo-170-hydroxy-17 (x-alkyl-136-alkyl-4-gonen erhâlt,   welches man gegebenenfalls mittels einer niedrigen Carbonsäure oder eines funktionellen Derivates derselben verestert. 



   Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens können durch folgende Merkmale gekennzeichnet werden. 



   Als niedrigen Alkylester der   5-0xo-6-heptensäure   verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder den   Äthylester.   



   Die Kondensation eines niedrigen Alkylesters von   5-0xo-6-heptensäure   mit einem 1,3-Dioxo- - 2-alkyl-cyclopentan, wie dem 1,   3-Dioxo-2-athyl-cyclopentanunddem l, 3-Dtoxo-2-propyl-cyclo-   pentan wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin,   et,   ss oder y-Picolin, Triäthylamin u. dgl., oder auch in Gegenwart eines Salzes dieser Basen, wie z. B. des Pyridiniumphosphates, ausgeführt. 



   Die Kondensation eines niedrigenAlkylesters   der 5-Oxo-6-heptensäure mit dem 1, 3-Dioxo-2-alkyl-   - cyclopentan führt zum entsprechenden Ester der 7-(1',3'-Dioxo-2'-alkyl-cyclopentan-2')-5-oxo-   - heptansaure,   den man nicht isolieren muss. Behandelt man diese Verbindung in wasserfreiem Milieu mit einer organischen Säure, wie   p-Toluolsulfonsäure,   oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Lewis-Säure,   z. B.   ein quaternäres Ammoniumsalz, wie das Acetat oder das Benzoat von Trimethylamin oder von Triäthylamin, erhält man Verbindung I in Esterform. Arbeitet man hingegen, was viel einfacher ist, in wässerigem Milieu, dann erhält man die freie Säure direkt.

   Die Zerlegung 
 EMI2.1 
 wird vorteilhaft- 5, 6,7, 7a-tetrahydroindans verwendet man vorzugsweise ein Alkaliborhydrid, wie z. B. das Borhydrid von Natrium oder von Kalium. 



   Die reduzierte Verbindung kannsodann in einen Ester, wie das Formiat, das Acetat oder das Benzoat, überführt werden und man setzt dann die Synthese mit dem Produkt fort, dessen Hydroxylgruppe durch Blockierung geschützt wurde. Man kann jedoch mit der Synthese auch am freien Alkohol fortfahren, den man gegebenenfalls viel später verestert. 



   DiestereoselektiveHydrierungdes1ss-Hydroxy-oderAcyloxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl- - 5, 6,7, 7a-tetrahydroindans,   U,   wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Palladium ausgeführt. Man kann dieses in Form von Palladiumschwarz verwenden oder es kann auf einem Träger wie Barium-, Calcium- oder Strontium-Sulfat niedergeschlagen sein. Man behandelt dann mit einem wässerig-alkoholischen Alkali und erhält das Produkt HI mit X = H. 



   Zwecks Lactonisierung des   gesättigten Produktes ni   verwendet man Acetylchlorid oder ein niedriges Säureanhydrid, wie   z. B.   Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid, wobei man im Falle eines Anhydrids in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie einem Alkaliacetat oder Triäthylamin arbeitet. Die Reaktion der Verbindung   1II   in Form des freien Alkohols (X = H) führt zum entsprechenden Ester des verwendeten Anhydrids,   z. B.   zum Acetat oder zum Propionat des enolischen Lactons, IV, welches in den folgenden Verfahrensstufen bequem und zweckmässig beibehalten wird. 



   Die Grignard-Reaktion am enolischen Lacton IV kann leicht ausgeführt werden, indem als Magnesiumverbindung ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium verwendet wird, dessen Keton- 

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 funktion zuvor in ein Ketal überführt wurde, wobei man vorzugsweise Äthylen- oder Propylen-ketale oder Dimethyl- oder Diäthyl-ketale verwendet. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Tetrahydrofuran oder auch, wenn auch mit schlechteren Ausbeuten, in einem aliphatischen Äther, wie Äthyloder Butyläther, ausgeführt, wobei man gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, arbeitet. 



   Das zur Behandlung des Produktes aus der Grignard-Reaktion verwendete alkalische Mittel kann eine   Alkalibase   in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung sein, wie z. B. wässerige oder alko- 
 EMI3.1 
 
Die saure Verseifung der   Ketalfunktion   wird leicht mit Hilfe von wässeriger Essigsäure oder verdünnter Salzsäure ausgeführt. 



   Die Cyclisierung des 3,   5-Dioxo-17p-hydrL,     y-135-alkyl-4,   5-seco-9 (10)-gonens wird vorzugsweise mit Hilfe eines tertiären Alkalialkoholates, wie z. B. tert. Natriumamylat, in einem benzolischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt. 



   Bei der Ausführung der Reduktion eines 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4,9-gonadiens (VI, mit X = H), ist es vorteilhaft, einen geringen Überschuss an Metall in bezug auf die zu reduzierende Verbindung einzusetzen. Man arbeitet vorteilhaft mit einer Menge, die nicht 3 Atome Metall/Molekül Diensteroid der Formel VI (X = H) überschreitet und vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,5 Atome liegt. 



   Von   dcu   oberwähnten Metallen wird mit besonderem Vorteil Lithium verwendet. 



   Als Protonendonatoren eignen sich besonders niedrige aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol,   tert. Butanol u. dgl.,   welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. 



   Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels ausgeführt werden, das gegenüber den verwendeten Metallen inert ist. Als derartiges Lösungsmittel kann man aliphatische oder cyclische Äther verwenden, wie   z. B. Äthylather, Isopropyläther,   Dioxan und Tetrahydrofuran. 



   Man arbeitet bei Temperaturen   zwischen -30 und -800C,   vorzugsweise   zwischen -60 und -700C.   



   Man erhält so ein 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-5(10)-gonen (VII), welches man z.B. mit Hilfe von   ChromsäurealÙ1ydrid   in Gegenwart   vonScl1wefelsäure   zu einem   3, 17-Dioxo-136-alkyl-5 (10)-gonen   (VIII) oxydiert, welches man   z. B.   der Einwirkung eines ungesättigten metallorganischen Derivates mit 2-4C-Atomen unterwirft.

   So erhält man ein 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-5(10)-gonen der allgemeinen Furm IX, deren ungesättigte Gruppe in der   17a-Stellung   reduziert wird, isoliert ein   3-Oxo-     -17ss-hydroxy-17&alpha;-alkyl-13ss-alkyl-5(10)-gonen   (X), welches man durch eine Isomerisierung, bei der man vorzugsweise in salzsaurem Milieu arbeitet, in ein   3-0xo-17B-hydroxy-17a-alkyl-13B-alkyl-   
 EMI3.2 
 der gewünschten Säure verestert. Als Ester seien das Formiat, das Acetat, das Trimethylacetat, das Propionat, dab Cyclopentylpropionat, das   Lobutyrat,   das Hexanoat, das Undecylenat, das Hemisuccinat, das Benzoat, das Cyclohexylcarbonat, das m-Sulfobenzoat   u. dgl.   genannt.

   Die sauren Ester, wie das Hemisuccinat, sind besonders vorteilhaft, weil man aus ihnen die Alkali- und Erdalkali-Salze herstellen kann, indem man sie mit molaren Mengen einer Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder Calciumcarbonat behandelt. Diese Salze, die physiologisch wirksam sind, sind in Wasser löslich, welchen Vorteil die gewöhnlichen Ester des Steroids nicht aufweisen. 



   Die als Ausgangsmaterial dienenden   l, 3-Dioxo-2-alkyl-cyclopentane konnen inanalogerWeise   hergestellt werden, wie dies in der österr. Patentschrift Nr. 247 848 beschrieber, ist. 



   Die   3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-alkyl-13ss-alkyl-4-gonene   der allgemeinen Formel XI (X = H) anderseits können ebenfalls durch Einwirkung eines organometallischen Derivates, wie   z. B.   Methyllithium, auf die Ketonfunktion in 17-Stellung eines 3,   17-Dioxo-13B-alkyl-5     (10)-gonens   der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden. 



   Das folgende Beispiel wird veranschaulicht durch das beiliegende Schema, worin   X, Y und R2die   oben angegebenen Bedeutungen haben und X'den Rest einer niedrigen Carbonsäure, R ein niedriges Alkylradikal, R'Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal und   R   einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit   2-4 C-Atomen   bedeuten. Das Beispiel dient nur zur Erläuterung der Erfindung, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll. 
 EMI3.3 
 
Stufe A : Racemisches 1,5-Dioxo-4-   (2'-carboxyathyl)-7a-athyl-5,   6,7, 7a-tetrahydroindan   (I,   mit   Y-CH2CH3 und R@=H).   



   Bei Raumtemperatur unter Rühren in Stickstoffatmosphäre fügt man 100 g 2-Äthyl-cyclopentan- -1,3-dion (das Produkt, das Li der   österr. Patentschrift Nr. 247848   beschrieben ist) zu 25   cm 3 Pyridin,   

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 setzt 158 g 5-Oxo-heptensäuremethylester zu und erhitzt 3 h lang auf etwa 115-1250C. 



   Sodann fügt man zur Reaktionsmischung 500 cm3 2, 5n-Salzsäure und destilliert im Verlaufe von 90 min 300 cm3 der Lösung ab. 



   Man kühlt auf Raumtemperatur ab, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert über Tierkohle und dampft zur Trockne ein. 



   Man kristallisiert das erhaltene Produkt in Toluol am Rückfluss, sodann in Methyläthylketon, kühlt auf -100C und erhält 139 g racemisches 1, 5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindan, I, R'= H. Fp. = 119, 5 C. 



   Die Verbindung liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Äther sehr wenig löslich sind und die in Alkoholen und Chloroform löslich sind. 



   Analyse   : C H18 04 = 250, 28   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 67,18 <SEP> H% <SEP> 7,24
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67,3 <SEP> 7,3
<tb> 
   UV-Spektrum   = in Äthanol
Xmax. bei   250-251 m e =   11000 
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. In analoger Weise erhält man durch Kondensation des 5-Oxo-heptensäuremethylesters mit 1,3-Dioxo-2-n-propyl-caclopentan das racemische 1, 5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a-propyl-5, 6,7, 7a-tetrahydro-indan. 



   Dieses Produkt wurde in Form eines Öles isoliert. 



     UV -Spektrum in n/1000 NaOH   enthaltendem Äthanol : 
Xmax. bei   254-255 m e = 14200   
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 
 EMI4.2 
 mit R'= H und Y=-CH2CH3)
1. Bildung des Ephedrinsalzes. 



   Bei Raumtemperatur suspendiert man 1,   3 kg racemisches 1,   5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl- - 5, 6,7,   7a-tetrahydroindan   (I, R'= H und Y =-CH2CH3) in 2,   61   Benzol. Im Verlaufe von 30 min setzt man 3, 85 1 einer Benzollösung von Ephedrin zu, die pro Liter 223 g der Base enthält und lässt die Reaktionsmischung unter Rühren und unter Stickstoff 3 Tage lang stehen. 
 EMI4.3 
 und in Aceton schwer löslich sind. 



   Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   2. Herstellungdesrechtsdrehenden 1, 5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7a-äthyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans   (L   mit   R'= H und   Y =-CH2CH3) aus dem Ephedrinsalz. 



   Das vorstehend erhaltene Salz wird in 2 1 Aceton suspendiert, am Rückfluss erwärmt, worauf man im Verlaufe 1 h eine Lösung von 110 g Oxalsäure in 600 cm3 Aceton zufügt und noch 1 h am Rückfluss erwärmt. 



   Man saugt ab, wäscht mit kochendem Aceton, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit warmem Wasser auf und kühlt dann auf   00C   ab, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt so 400 g rechtsdrehendes 1,5-Dioxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan (I, R' = H und Y =-CH2CH3), welches nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 146 bis 1480C schmilzt. 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> ]20Berechnet: <SEP> C% <SEP> 67,18 <SEP> Hlo <SEP> 7,24
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 3
<tb> 
 
 EMI4.6 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise führt die Spaltung des 1, 5-Dioxo-4-(2'-caboxyäthyl)-7a-propyl-5, 6,7, 7a-tetrahydroindans (I, mit R'= H und Y    "CH "CH"CH)   mittels Ephedrin zur Isolierung des rechtsdrehenden Isomers dieser Verbindung. Ockergelbe Kristalle vom Fp. = 140 C. 
 EMI5.1 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   Stufe C: 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5, 6, 7,7a-tetrahydroindan (II, mit
X = H und Y =-CH2-CH3). 



   Man fügt im Verlaufe von 1/2 h bei Raumtemperatur 50 cm 2n-Natronlauge zu 25 g 1, 5-Dioxo-   )-4-   (2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (rechtsdrehend, I,   mit Y=CH"CH,     R'= H).    



   In die so gebildete Lösung bringt man 1,56 g Kaliumborhydrid ein, rührt 15 min, kühlt auf etwa   00C   ab und fügt konz. HCl bis zu PH = 1 oder 2 zu. 



   Man kratzt, rührt während 2 h bei 0 C, saugt ab, kristallisiert in Wasser um, trocknet und erhält so18g1ss-Hydroxy-5-oxo-4- (2'-carboxyäthyl)-7ass-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan,II,mitX=H
Y =-CH2-CH3, welches sich bei   400C   zersetzt ; 
 EMI5.2 
 Die Verbindung liegt in Form farbloser Nadeln vor, die in Wasser wenig löslich sind. 



  Analyse : C14H20O4 = 252,3 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C% <SEP> 66, <SEP> 64 <SEP> Ho <SEP> 7, <SEP> 99
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66,5 <SEP> 8,2
<tb> 
 
 EMI5.4 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 (2'-carboxyathyl)-7ae-athyl-3aa, 48,Synthesestufe verwendet. 



   Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise führt die Lactonisierung des Propylhomologen der Verbindung III zum 5-Lacton 
 EMI6.1 
 X = COCHE und Y =-CH2-CH2-CH3. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   Stufe F: 3,5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4,5-seco-9-gonen (V, mit X = H und Y =-CH2CH3). 



   1. Herstellung der Magnesiumverbindung :
In einen mit aufsteigendem Kühler, Stickstoffeinleitrohr, Tropftrichter und mechanischem Rührer versehenen Kolben gibt man : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Magnesiumspäne <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 und nachdem man mittels einiger Tropfen die Reaktion ausgelöst hat, führt man regelmässig innerhalb 1 h unter Rühren bei   20 - 250C   die folgende Mischung ein : 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 5-Brom-2-äthylen-dioxypentan <SEP> ............. <SEP> 27 <SEP> g
<tb> in <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 80 <SEP> cm3.
<tb> 
 
 EMI6.4 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und mit Isopropyläther aufgenommen, wobei man 4, 56 g des Produktes erhält. 



   Das erhaltene Produkt wird mit Äthylacetat angeteigt und aus Methyläthylketon kristallisiert, wo- 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 12Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 79, <SEP> 67 <SEP> H% <SEP> 9, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 79,7 <SEP> 8,9
<tb> 
   UV-Spektrum   (in Äthanol) :   Àmax. bei 303 - 304 m  # = 20 850.   



  Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



  In analoger Weise führt die Cyclisierung des Propylhomologen der Verbindung V zum   3-Oxo-   
 EMI7.3 
 
UV-Spektrum (in Äthanol) : Àmax.   bei 304 m  # = 20 300.   



   Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   Stufe H: 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-2thyl-5(10)-gonen (VII, mit X = H und Y =   CHCH).   



   Man führt langsam unter Rühren in 175 cm3 flüssiges Ammoniak, das auf -70 C gekühlt ist, eine Mischung von : 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Tert. <SEP> Butanol <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> 
<tb> Tetrahydrofuran <SEP> ................. <SEP> 150 <SEP> cm
<tb> 
 ein, fügt dann   1,     4 g   Lithium zu und 5 min später 25 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-4,9-gonadien   (VI, mit X = H und Y = CH@CH@). Man rührt die Reaktionsmischung 10 min lang und fügt dann 25 cm3 Essigsäure und 25 cm3 Tetrahydrofuran zu. Man giesst in Eiswasser, löst die Kristallisation durch Kratzen   aus und lässt 1 h lang unter Rühren stehen. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt 22, 6 g des Produktes, das in reiner Form nach Auflösung in 25 Vol. -Teilen Methylenchlorid und Leitung überAluminiumoxyd und Kristallisation 
 EMI7.5 
 
Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, die unlöslich in Wasser. schwach löslich in Äther und Benzol und löslich in Alkohol, Aceton und Chloroform sind. 



   Analyse :   C19HzsOz == 288, 41   
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 79,12 <SEP> H% <SEP> 9,78
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 5. <SEP> 
<tb> 
 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In analoger Weise erhält man durch Reduktion des 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-n-propyl-4,9-gonadien (VI, mit X = H und Y = CH2CH2CH3) das 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-n-propyl-5(10)-gonen (VII, mit   Y   CH2CH2CH3) vom Fp. =   131 C,   
 EMI7.7 
 (xJDieses Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, die unlöslich in Wasser. schwach löslich in Äther und löslich in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform sind. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Stufe I : 3,17-Dioxo-13ss-äthyl-5(10)-gonen (VIII,   mit Y = CH CHg).   



    Man löst 20 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-5(10)-gonen (VII, Y = C2H5), wie man es in der vorherigen Stufe erhalten hat, in 400 cm3 Aceton, kühlt auf -25 C und fügt tropfenweise die folgende   Lösung   zu :   
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Chromtrioxyd <SEP> .............. <SEP> 27 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Schwefelsäure <SEP> 25 <SEP> cm3
<tb> 
 
Genügend Wasser, damit man 100   cm3   Lösung erhält. 



   Man rührt sodann die Reaktionsmischung während 1 h bei -100C und fügt sodann 20 g Natriumbisulfit und 60 cm3 Wasser zu. 



   Man treibt das Aceton durch Destillation im Vakuum ab, saugt ab, spült mit Wasser, trocknet und erhält 17, 9 g des Produktes, das nach Kristallisation aus Methyläthylketon 8,157 g 3,17-Dioxo- 
 EMI8.4 
 
Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, die unlöslich in Wasser, schwach löslich in Alkohol, Äthylacetat und Methyläthylketon, löslich in Aceton mit   50%   Wasser, Benzol und Chloroform sind. 



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



   In ähnlicher Weise erhält man bei der   Chromschwefelsäure-Oxydation   von   3 -Oxo -1 7ss -hydroxy -   
 EMI8.5 
 
Das Produkt ist schwach löslich in Wasser und löslich in den meisten der üblichen organischen Lösungsmittel. 



   Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 
 EMI8.6 
 niak ein, rührt 10 min lang und leitet während 1 h einen Acetylenstrom durch. 



   Man fügt sodann 20cm3 Äther zu, setzt 4 g 3,17-Dioxo-13ss-äthyl-5(10)-gonen (VIII mit Y = CH2CH3) zu und leitet 4 h lang Acetylen durch, wobei die Mischung   auf - 350C   gehalten wird. 



  Da während der Reaktion die Verdampfung des Ammoniaks beträchtlich ist, ist es notwendig, sein Volumen mehrmals zu ergänzen. 



   Man setzt sodann Ammonchlorid zu, rührt noch 15 min lang und beendet dann das Durchleiten von Acetylen. 



   Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält   1,     42 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-äthinyl-13ss-äthyl-5(10)-gonen   
 EMI8.7 
 auf desolvatisiertes Produkt. 



   Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, die unlöslich in Wasser, schwach löslich in Alkohol, Aceton und Benzol sowie löslich in Chloroform sind. 



   Analyse : C21H28O2, 1/4 CH2Cl2 = 333,69 
 EMI8.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 76,49 <SEP> H% <SEP> 8,61 <SEP> Cl% <SEP> 5,31
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 7 <SEP> 8,6 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



  In analoger Weise erhält man bei der Äthinylierung von 3,17-Dioxo-13ss-n-propyl-5(10)-gonen 
 EMI8.9 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 das 3-Oxo-176-hydroxy-17a-athinyl-130-n-propyl-5 (10)-gonen (IXmitnes Produkt) (c = 1%, Dioxan) in 8 cm31% Wasser und 0,2% Pyridin enthaltendem Dimethylformamid, rührt und fügt 16 mg Bariumsulfat, welches 10% Palladiumhydroxyd enthält, zu. 



   Man leitet 3 h lang Wasserstoff hindurch, worauf man mit Stickstoff spült und den Katalysator absaugt. 



   Man giesst in Wasser und lässt die Reaktionsmischung 1 h lang bei   00C   stehen : man saugt ab, 
 EMI9.2 
 



   Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor und ist in Wasser unlöslich. Es ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 
 EMI9.3 
 



   Man lässt sodann die Reaktionsmischung unter Rühren bei Raumtemperatur 7 h lang in der Dunkelheit stehen. 



   Man giesst sodann in Eis-Wasser, fördert die Kristallisation durch Reiben, lässt 1 h bei   00C   stehen, saugt dann ab, wäscht, trocknet und erhält dann   0,727 g 3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-äthyl-13ss-äthyl-     - 4-gonen (XI, X = H, Y = C2H5, R2 = CH), welches nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bie 1730C schmilzt.   
 EMI9.4 
 
Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, die unlöslich in Wasser und Äther und löslich in Alkohol und Chloroform sind. 



   Analyse : C21H32O = 316, 47 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 79,69 <SEP> Hlo <SEP> 10, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 79,9 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 



  In analoger Weise führt man   durch Isomerisierung das 3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-äthyl-13ss-n-pro-   
 EMI9.6 
 -gonenpyl-4-gonen (XI, mit R2 = C2H5, Y =   CHz CHz CH3) über.   



   Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. 

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Claims

PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13ss-alkyl-4-gonen der allgemeinen Formel EMI9.7 in welcher X Wasserstoff oder den Rest einer niedrigen Carbonsäure, Y ein Alkylradikal mit 2-18 C-Ato- EMI9.8 <Desc/Clms Page number 10> man einen niedrigen Alkylester der 5 -Oxo -6 -heptensäure mit 1, 3 -Dioxo -2 -alkyl-cyclopentan (wobei Alkyl hier und im folgenden dieselbe Bedeutung hat wie oben für Y angegeben) in Gegenwart einer or- ganischen Base, wie z. B. Pyridin, Methylpyridin oder Triäthylamin kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Lewis-Säure, z. B.

HCI behandelt und das I, 5-Dioxo-4- (2' -carboxyäthyl) -7a-alkyl- - 5, 6, 7, 7a-tetrahydroindan erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base, z. B. 1-Ephedrinin seine optischen Antipoden zerlegt und die Synthese am in Aceton rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, das Keton in der 1-Stellung letzteren Produktes mit Hilfe eines Mischhydrids, z. B.

Alkaliborhydrid re- EMI10.1 einen niederen Ester desselben der katalytischenhandelt, wobei man das 1ss-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-3aα,4ss, 5,6, 7, 7a-hexahydroindan erhält, welches man mit Hilfe des Anhydrids oder des Chlorides einer niedrigen Carbonsäuren das 5-Lacton des Iss-Acyloxy-4- (2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl-Sact, 4ss, 7, 7a-tetrahydroindan überführt, letztere Verbindung mit einem Halogenid von 4-Oxo-pentylmagnesium umsetzt, dessen Ketonfunktion zuvor in Form eines Ketals geschützt wurde, das Reaktionsprodukt mit einer Base behandelt, worauf man es sauer hydrolysiert und ein 3, 5-Dioxo-17ss-hydroxy-13ss-alkyl-4, 5-seco-9 (10)-gonen erhält, welches man in Gegenwart eines Alkalialkoholates zu 3-Oxo-17P-hydroxy-138-alkyl-4,

9-gonadien cyclisiert, auf das man in Anwesenheit von flüssigem Ammoniak und eines niederen aliphatischen Alkohols ein Alkalimetall oder Kalzium einwirken lässt und so ein 3 -Oxo -17ss -hydroxy - 13ss-alkyl- -5(10)-gonen erhält, die Hydroxylgruppe in der 17-Stellung mittels einessaurenOxydationsmittelszum Keton oxydiert, die erhaltene Verbindung durch Einwirkung eines gesättigten organometallischen Derivates oder durch Behandlung mit einem ungesättigten organometallischen Derivat und nachfolgender katalytischer Hydrierung in das 3-0xo-138-alkyl-176-hydroxy-17 (x-alkyl-5 (10)-gonen Uberfuhrt, das erhaltene Produkt der Isomerisierung in Gegenwart einer Säure unterwirft, wodurch man das 3-Oxo- EMI10.2 170-hydroxy-17 (x-alkyl-130-alkyl-4-gonen erhâlt,-cyclopentan,

das man mit einem niedrigen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure kondensiert, 1, 3-Dioxo-2-äthyl-cyclopentan verwendet. EMI10.3 dadurch gekennzeichnet, dassmanalsl,3-Dioxo-2-alkyl-einer Mineral-, wie Salzsäure, oder mit einer Lewis-Säure behandelt, die aus einem quaternären Ammonsalz, wie einem Benzoat oder Acetat von Trimethylamin oder Triäthylamin besteht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man die Hydrierung des 1ss-Hydroxy- oder Acyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ass-alkyl-5,6,7,7a-tetrahydroindans in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Palladium, auf einem aus Bariumsulfat, Calciumsulfat oder Strontiumsulfat bestehenden Träger ausführt. EMI10.4 diumschwarz verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion des #-Lactons des 1ss-Acyloxy-4-92'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ass-alkyl-3aα,4ss, 7, 7a-tetrahydroindans mit einem Halogenid von 4, 4-Alkylendioxy -pentylmagnesium in Tetrahydrofuran ausführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Grignard-Reaktion als Reagens ein Bromid, Chlorid oder Jodid von 4-Oxo-pentylmagnesium verwendet, dessen Ketonfunktion zuvor in ein Ketal umgewandelt wurde, vorzugsweise aus der Gruppe Äthylen oder PropylenKetale oder Dimethyl- oder Diäthyl-Ketale. EMI10.5 dadurch gekennzeichnet, daBmandieGri-gnard-Reaktion in einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther ausführt.

10. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassman das Produkt aus der Grignard-Reaktion mit Alkalilauge in wässeriger oder wässerig alkoholischer Lösung, wie wässerige oder äthanolische Natron- oder Kalilauge, behandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die saure Hydrolyse mit Hilfe von organischen Säuren, wie wässeriger Essigsäure, oder Mineralsäuren, wie verdünnter Salz- <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1