AT258489B

AT258489B - Verfahren zur Herstellung neuer stickstoffhaltiger Steroide

Info

Publication number: AT258489B
Application number: AT280065A
Authority: AT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1964-03-27
Filing date: 1965-03-26
Publication date: 1967-11-27
Also published as: ES310875A1

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer stickstoffhaltiger Steroide 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer stickstoffhaltiger Steroide der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit   1 - 5   C-Atomen oder den Rest einer organischen Säure mit 1-18 C-Atomen bedeutet, oder von deren therapeutisch anwendbaren Salzen.

   Diese Steroide, die in 
 EMI1.2 
 
Der Rest einer organischen Säure mit 1-18 C-Atomen wird in der Regel ausgewählt unter den Säureresten der aliphatischen oder   cycloaliphatischen, gesättigten   oder ungesättigten Carbonsäuren oder der aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure,   ss-Trimethylpropionsäure,   Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitin-, Stearin-, Ölsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-,   Cyclobutyl-und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäu-    re, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure,

   Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Phenylessigsäure   oder-propionsäure,   Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor- 
 EMI1.3 
    Dichlorphenoxyessigsäure, 4-ter- Butylphenoxyessigsäure, 3- Phenoxypropion-- 2-carbonsäure,   Nikotinsäuren, ss-Ketocarbonsäuren, beispielsweise Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, und Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure und Asparaginsäure. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle physiologische und pharmakodynamische Eigenschaften und weisen insbesondere eine intensive, den Blutcholesterinspiegel senkende Wirkung auf. 



   Im übrigen bewirken die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zum Unterschied von andern den Blutcholesterolspiegel senkenden Mitteln, die die Synthese des Cholesterins hemmen, wie beispielsweise das 1-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-(p-chlorphenyl)- - äthanol oder das 22, 25-Diazacholestanol, weder Aplasie noch Nebennierenhypertrophie, die eine Stö- 

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 rung des Nebennierenindenparenchyms anzeigen. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen bei hohen Dosen keine merkliche Ver- änderung des Nebennierengewichts bewirken. 



   Wie bereits erwähnt, weisen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen wichtige pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine bedeutende hypocholesterinämisierende Wirkung. 



   Sie sind verwendbar für die Behandlung von Hypercholesterinämie als vorbeugende Mittel oder als Heilmittel sowie zur Behandlung von Arterienerkrankungen, cerebraler Arteritis, Aortitis, Coronaritis, Angina pectoris und Atheromatose. 



   Beispielsweise kann das   3-Hydroxy-25-aza-19-nor-1, 3, 5 (10) -cholestatrien   zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet werden. 



     20a - Dimethylaminopropyl-19 -nor-l,   3,   5 (10)-pregnatriene   und ihre therapeutisch brauchbaren Salze entsprechend der allgemeinen Formel I werden oral, perlingual, transcutan oder rectal angewendet. 



   Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, ferner als Tabletten, Dragées, sublinguale Tabletten, Kapseln oder Suppositorien dargeboten werden. 



   Die wirksame Dosis staffelt sich je nach dem Zufuhrwege zwischen 1 und 10 mg pro Verabreichung und   10 - 50   mg pro Tag bei Erwachsenen. 



   Die pharmazeutischen Formen, wie Lösungen, injizierbare Suspensionen, Tabletten, Dragées, sublinguale Tabletten, Kapseln und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist im Reaktionsschema zusammengefasst. 



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylamin mit dem Chlorid der in Stellung 3 veresterten   5ss - Cholansäure kondensiert, unter gleichzeitiger Verseifung   das   3a- Hydroxy-25-oxo-     - 25-aza-5ss -cholestan   erhält, dieses durch Chromsäureanhydrid oxydiert, das erhaltene 3, 24-Dioxo- 
 EMI2.1 
 
4-Dibrom-3, 24-dioxo-- 1, 4-cholestadien durch Thermolyse bei einer Temperatur zwischen 500 und 6000C aromatisiert, das erhaltene   3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-1, 3, 5 (10) -cholestatrien   durch Einwirkung eines Aluminiumhydrids reduziert und das erhaltene   3-Hydroxy-25-aza-19-nor-l, 3, 5 (10)

  -cholestatrien   gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in basischem Medium in einen Äther der allgemeinen Formel I oder durch Umsetzung mit einem funktionellen Derivat einer niederen organischen Säure in einen Ester der allgemeinen Formel I überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden : 
 EMI2.2 
 etwa   0 C   arbeitet. c) Das Chromsäureanhydrid wird in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, oder in Gegenwart von Pyridin angewendet. d) Die Bromierung des 3, 24-Dioxo-25-aza-5ss-cholestans, IV, wird durch Einwirkung von Brom in Dioxan in Gegenwart eines Katalysators, wie Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei man unter mä- ssigem Erwärmen arbeitet. e) Die Bromwasserstoffabspaltung aus dem   2, 4-Dibrom-3, 24-dioxo-25-aza-58-cholestan, V.   wird durch gemeinsame Einwirkung von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid unter Erwärmen zum Rückfluss durchgeführt.

   f) Die Thermolyse des 3, 24-Dioxo-25-aza-1, 4-cholestadiens, VI, erfolgt in Tetralin unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa   5500C.   g) Als Aluminiumhydrid wird entweder das Lithiumaluminiumhydrid oder das Aluminiumhydrid selbst verwendet. 



   Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken. 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
Die Verbindung ist farblos, in Äthylalkohol, Isopropyläther und Äthylacetat wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich. 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 Suspension 64 h lang bei   OOC   stehen. 



   Man setzt Eiswasser zu, saugt ab und wäscht mit Natriumbicarbonat und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschwässer. 



   Man kristallisiert in Benzol und erhält 16, 8 g   3&alpha;-Hydroxy-23-oxo-25-aza-5ss-cholestan,   III,   F =   
 EMI3.6 
 = +35, 5  2Gefunden : 77,6 11,2 3,5
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Stufe B : 3, 24-Dioxo-25-aza-5ss-cholestan, IV. 



   Man löst 1 g   3&alpha;-Hydroxy-24-oxo-25-aza-5ss-cholestan,III,in   6 ml Essigsäure, setzt dann tropfenweise 0, 7 ml einer aus 2, 70 g Chromsäureanhydrid,   2, 30   ml Schwefelsäure und einer genügenden Menge Wasser zur Erreichung von 10 ml bestehenden Lösung zu und rührt 20 min lang. 



   Man verdünnt hernach mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand in Isopropyläther und erhält 0, 436 g 3, 24- 
 EMI3.7 
 
Die Verbindung ist farblos, in Wasser unlöslich, in Heptan wenig löslich, in Cyclohexan ziemlich löslich und in Äthylalkohol, Äther, Benzol und Chloroform löslich. 
 EMI3.8 
 
CGefunden : 77,6 10,6 3, 5
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Stufe C: 2,4-Dibrom-3,24-dioxo-25-aza-5ss-cholestan, V. 



   Man löst   0,   5 g 3, 24-Dioxo-25-aza-5ss-cholestan, IV, in 15 ml wasserfreiem Dioxan, erwärmt auf 58 C, setzt eine sehr kleine Menge Bromwasserstoffsäure zu, führt dann innerhalb von 6 min 4, 4 ml Äthylacetat mit einem Gehalt von 0, 44 g Brom ein und fügt am Ende der Reaktion Wasser zu. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschwässer, teigt mit Äthylacetat an und trocknet. Man erhält 0, 527 g   2, 4-Dibrom-3, 24-dioxo-15-aza-5ss-cholestan,   V, F=2830C. 

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   Die Verbindung ist farblos, in Wasser unlöslich, in Äthylalkohol, Aceton und Äthylacetat wenig löslich und in Chloroform löslich. 



   Analyse    : C2 HBrNO2 = 559, 44  
Berechnet : C% 55,82 H% 7,38 N% 2,50 Br % 28,59   Gefunden : 55, 7 7, 4 2, 4 28, 4   
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Stufe D :3,24-Dioxo-25-az-1,4-cholestadien, VI,
Man suspendiert 5, 24 g Lithiumcarbonat und 2,62 g Lithiumbromid in 50 ml Dimethylformamid. 



  Man führt unter Rückfluss eine Suspension von   2,   62 g 2,4-Dibrom-3,24-dioxo-25-aza-5ss-cholestan, V, in 50 ml Dimethylformamid ein und hält den Rückfluss 1 h lang aufrecht, giesst dann in Wasser und neutralisiert durch Zusatz von Essigsäure. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschwässer, trocknet bei   600C   
 EMI4.1 
 
4-cholestadien,Gefunden : 78,5 9,8 3,7
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Stufe E: 3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatrien, VII. 



   Man löst 2, 855 g 3, 24-Dioxo-25-aza-1, 4-cholestadien, VI, in 290 ml Tetralin und lässt diese Lösung langsam einen auf 5500C gehaltenen Thermolyseofen durchlaufen. 



   Man verdampft unter Vakuum zur Trockne, kristallisiert aufeinanderfolgend in Benzol und Methylalkohol um und erhält 1, 132 g 3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatrien, VII, F= 
 EMI4.2 
 
Diese Verbindung bildet farblose Nadeln, die in Äthylacetat sehr wenig löslich, in Äthylalkohol, Benzol und Methylalkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind. 



   Analyse    : CZSH37N02   = 383, 56
Berechnet : C % 78,28   H %   9,72   N %   3,65
Gefunden : 78,2 9,5 3,5
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Stufe F: 3-Hydroxy-25-aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatrien, I mit R = H. 



   Man führt 1, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 85 ml wasserfreies Dioxan ein, setzt eine Suspension von 2, 30 g   3-Hydroxy-24-oxo-25-aza-19-nor-l, 3, 5 (10)-cholestatrien,   VII, in 50 ml wasserfreiem Dioxan zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 16 h lang zum   Rückfluss.   



   Hierauf setzt man langsam und unter Kühlung 20 ml Dioxan, das 10% Wasser enthält, dann 3, 4 ml konzentrierte Salzsäure und schliesslich 8 ml Triäthylamin zu, saugt die Mineralsalze ab und wäscht mit Dioxan. Man destilliert die Dioxanlösungen zur Trockne, nimmt in Benzol auf, filtriert, destilliert fast bis zur Trockne, kristallisiert in Methylalkohol und erhält 1, 45 g 3-Hydroxy-25-aza-19-nor-1,3,5(10)- 
 EMI4.3 
 
Diese Verbindung ist farblos, in Äthylalkohol, Isopropyläther und Methylalkohol wenig löslich, in Benzol ziemlich löslich und in Chloroform löslich. 



   Analyse   : CzsH3sNO   = 369, 57   Berechnet : C% 81, 25 H% 10, 63 N% 3, 79 Gefunden : 81, 3 10, 6 3, 9   
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Herstellung des Chlorhydrates der Verbindung I mit R = H :
Man löst 1, 45 g 3-Hydroxy-25-aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatrien in 30 ml Benzol und 5 ml Isopropylalkohol und fügt 0, 5 ml Salzsäure zu. 



   Man entfernt Isopropylalkohol und Wasser durch Destillation, kühlt die Suspension, saugt ab, wäscht mit Benzol, dann mit Äther, trocknet und erhält 1, 56 g Chlorhydrat des 3-Hydroxy-25-aza-   - 19-nor-l, 3, 5 (10)-cholestatriens,   F >   2600C.   



   Die Verbindung ist farblos, in Wasser und Benzol unlöslich und in Äthylalkohol und Isopropylalkohol sehr wenig löslich. Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer stickstoffhaltiger Steroide der allgemeinen Formel : EMI5.1 in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen oder den Rest einer organischen Säure mit 1-18 C-Atomen bedeutet, oder von deren therapeutisch anwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylamin mit dem Chlorid der in Stellung 3 veresterten 5 - Cholansäure EMI5.2 lierungsmittel in basischem Medium in einen Äther der allgemeinen Formel I oder durch Umsetzung mit einem funktionellen Derivat einer niederen organischen Säure in einen Ester der allgemeinen Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt das EMI5.3 wie Benzol, bei etwa OOC durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Chromsäureanhydrid in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, oder in Gegenwart von Pyridin angewendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung des 3, 24- -Dioxo-25-aza-5ss-cholestans durch Einwirkung von Brom in Dioxan in Gegenwart eines Katalysators, wie Bromwasserstoffsäure, unter mässigem Erwärmen durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung von Bromwasserstoff aus dem 2,4-Dibrom-3,24-dioxo-25-aza-5ss-cholestan durch gemeinsame Einwirkung von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid unter Erwärmen zum Rückfluss durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Thermolyse des 3, 24- - Dioxo-25-aza-1, 4-cholestadiens in Tetralin unter Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 5500C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aluminiumhydrid das Lithiumaluminiumhydrid oder das Aluminiumhydrid selbst verwendet wird.