AT268548B

AT268548B - Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden

Info

Publication number: AT268548B
Application number: AT482365A
Authority: AT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1964-05-27
Filing date: 1965-05-26
Publication date: 1969-02-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und A das Kohlenstoffatom in Stellung 17 bedeutet, das eine Keto-, Ketal-, Ester-,   Äther- oder   Acetylgruppe trägt. 



   Seit 1962 wurde schon eine Anzahl von Trienderivaten von Steroiden beschrieben, deren Struktur sich durch das Vorhandensein von Doppelbindungen in Stellung 4 (5), 9 (10) und 11 (12), die der Ketogruppe in Stellung 3 konjugiert sind, auszeichnet (z. B. L. VELLUZ et coll., C. R. de   l'Acad.   des Sciences,   Bd. 257 [1963], S. 569 bis 570 ; T. FEYEL-CABANES, S. R. Soc.   Biologie,   Bd. CLVII [1963], S. 1428,   belgische Patentschrift Nr. 631298). Zur Gewinnung dieser Produkte ging man bisher von Zwischenverbindungen der Gesamtsynthese der Steroide aus, wobei man in Stellung 11 bromieren und Bromwasserstoff abspalten musste. Daraus ergaben sich verhältnismässig umständliche Synthesen, die zur Reingewinnung der gewünschten Produkte mehrmaliges Chromatographieren erforderten. 



   Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Dehydratisierung der   110-Hydroxy-     -3-oxo-A 4, 9-steroide   der im folgenden angeführten allgemeinen Formel   (II),   wodurch die gewünschte Trienstruktur erhalten wird, ohne dass eine Aromatisierung des Ringes A stattfindet. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11ss-Hydroxydiendrivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 

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 in der R und A die vorher   angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei einer Temperatur nahe bei 00C   der Einwirkung eines sauren Dehydratisierungsmittels unterzieht. 



   Als Dehydratisierungsmittel wird vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Die Dehydratisierung kann in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels, aber auch in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, durchgeführt werden. 



   Die Reaktion wird bei tiefer Temperatur, vorteilhafterweise nahe   00C   ausgeführt. Sie ist im allgemeinen nach einigen Minuten beendet und man trennt hierauf nach bekannten Verfahren das entstandene Produkt ab. Die Reaktion liefert hervorragende Ausbeuten und reine, leicht kristallisierbare Produkte. 



   Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, X =   OR',   worin   RI für   den Rest einer Carbonsäure steht, und Y Wasserstoff oder auch X und Y zusammen den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet, ist 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, bei dem man bei einer Temperatur nahe bei   00C   ein   3,

   20-Dioxo-llss-hydroxy-A -dien   der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 

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 EMI3.1 
 

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   Diese Verbindung besitzt eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit. Sie ist mit der in der belgischen Patentschrift Nr. 631298 beschriebenen Verbindung identisch. 



  Beispiel 5 : Herstellung des 3,17-Dioxo-13ss-äthylgona-4,9,11-triens. 



  Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3, 17-Dioxo-11ss-hydrox-13ss-äthyl gona-4, 9-dien einer Dehydratisierung und erhält das 3,17-dioxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien,   
 EMI4.1 
 Diese Verbindung ist nützlich als Zwischenverbindung bei der Steroidsynthese. 



  Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



  Beispiel6 :Herstellungdes3-Oxo-17ss-dichloracetoxyöstra-4,9,11-triens. 



  Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das   3-0xo-llss-hydroxy-17ss-dichlor-   
 EMI4.2 
 
Diese Verbindung weist eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit auf. 



   Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Beispiel7 :Herstellungdes3-Oxo-17ss-ter-butylacetoxyöstra-4,9,11-triens. 



   Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3-Oxo-11ss-hydroxy-17ss-ter-butylacetoxyöstra-4,9-dien einer Dehydratisierung und erhält das   3-0xo-170-ter-butylacetoxyöstra-   
 EMI4.3 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. Sie übt eine androgene und anabolisierende Wirkung aus. 



   Beispiel8 :Herstellungdes3-Oxo-17-äthylendioxyöstra-4,9,11-triens. 



   Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3-Oxo-11ss-hydlroxy-17-äthylendioxy-   östra-4,   9-dien einer Dehydratisierung und erhält das   3-Oxo-17-äthylendioxyöstra-4,   9,   11-trien,   
 EMI4.4 
 
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. Sie zeigt eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit. 



   Das Ausgangsmaterial, das 3-Oxo-11ss-hydroxy-17-äthylendioxyöstron-4,9-dien wird folgendermassen hergestellt :
Eine Suspension von 1 g   3,17-Dioxo-11ss-hydroxy-#4,9-dstradien   in 50 ml Benzol und 0, 21 Äthylenglykol wird mit 115 mg wasserfreier p-Toluolfonsäure versetzt. Das Ganze wird schnell zum Kochen erhitzt und das sich hiebei bildende Wasser wird durch azeotrope Destillation ständig entfernt. Nach 30 min langem Kochen wird die Lösung gekühlt und durch Zugabe einer alkoholischen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird abdekantiert, mit Wasser neutral-gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit Heptan aufgenommen und an Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wird, nacheinander, zuerst mit reinem 
 EMI4.5 
 im I.

   R. das Vorhandensein einer konjugierten   CO-Gruppe ;   das Vorhandensein eines Ketals ; 
 EMI4.6 
 
Man bereitet bei Raumtemperatur ein dehydratisierendes Gemisch aus 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Äther. 



   In 60 ml des so vorbereiteten und auf etwa   00C   gekühlten Gemisches führt man 6 g 3,20-Dioxo-   - llss-hydroxy-19-nor-pregna-4,   9-dien ein und rührt 10 min lang bei tiefer Temperatur. 



   Man giesst in ein Gemisch aus Wasser und Eis, rührt 1 h lang, saugt dann ab und wäscht mit Wasser. 



  Man teigt das Produkt mit einer   5% gen   wässerigen Natriumbicarbonatlösung an, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter Vakuum. 



   Nach Umkristallisieren in Isopropyläther erhält man 4,31 g (Ausbeute   78, 7%) 3, 20-Dioxo-19-nor-   -pregna-4,9,11-trien, F =   100OC,     [&alpha;]D20 = +97,3  ¯1,5   (c = 0, 5%, Methylalkohol). 



   Die Verbindung ist in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und kaltem Äther löslich. 

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 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H2O= <SEP> 296, <SEP> 39
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,04, <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,16;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 3, <SEP> 8, <SEP> 1. <SEP> 
<tb> UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> : <SEP> Max. <SEP> 339 <SEP> mis <SEP> = <SEP> 28750 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Verbindung weist eine wertvolle progestomimetische Wirksamkeit auf. 



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,20-Dioxo-11ss-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien wird wie folgt hergestellt :
A. 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-pregna-3, 5 (10), 9 (ll)-trien. 



   Man führt im Dunkeln unter Rühren 1 g 3, 20-Dioxo-19-nor-pregna-4, 9-dien in 10 ml wasserfreien Methylalkohol ein, leitet hierauf 6 min lang Stickstoff ein und setzt dann 1 ml Pyrrolidin zu. 



   Man setzt das Rühren etwa 1 h lang   bei etwa 200C unter Stickstoffatmosphäre   fort, kühlt dann, saugt 
 EMI5.2 
 wäschtsofortiger Ablesung. 



   Die Verbindung bildet Prismen, die in Alkohol und Äther wenig löslich sind. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> gON <SEP> = <SEP> 351, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> % <SEP> 82, <SEP> H <SEP> % <SEP> 9, <SEP> 46, <SEP> N <SEP> % <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> : <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 82, <SEP> 9, <SEP> 6, <SEP> 4, <SEP> 1.
<tb> 
 
 EMI5.4 
 (c = 0,5%, Methylalkohol). 



   Die Verbindung bildet prismatische Nadeln, die in Alkohol und kaltem Äther wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> = <SEP> 298, <SEP> 41 <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 80,49, <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,78;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 80, <SEP> 4, <SEP> 8, <SEP> 8. <SEP> 
<tb> UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> : <SEP> Max. <SEP> 240 <SEP> mit, <SEP> E <SEP> = <SEP> 19650
<tb> 
 
 EMI5.6 
 der   1% Triäthylamin   enthält, ein und leitet bei Raumtemperatur 3 h lang einen Sauerstoffstrom ein. Man kühlt dann   auf -100C,   indem man unter Stickstoffatmosphäre rührt, saugt ab, wäscht mit Äthylalkohol, trocknet und erhält nach Umkristallisieren in Methylalkohol 1, 085 g   3, 20-Dioxo-llss-hydroperoxy-   
 EMI5.7 
 sind. 
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H2604 <SEP> = <SEP> 330, <SEP> 4
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72, <SEP> 69, <SEP> H% <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 7, <SEP> 8. <SEP> 
<tb> 



  UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> : <SEP> Max. <SEP> 295 <SEP> m, <SEP> e <SEP> =20400
<tb> 
 Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 
 EMI5.9 
 
9-dien.ein und setzt hierauf bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 0, 55 ml Trimethylphosphit zu. 



   Man hält 10 min lang die Temperatur bei etwa   45 C,   kühlt auf Raumtemperatur, lässt 30 min lang ruhig stehen und giesst dann in ein Gemisch aus Eiswasser und Wasserstoffperoxyd. 



   Man rührt 1 h lang, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Trockenschrank bei   800C   und kri-   ; tallisiert   das Produkt in Äthylacetat um. 

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    Man erhält 0,75 g 3,20-Dioxo-11ss-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien,F = 198 C, [&alpha;]D20 = + 104,9      : I : 1, 5   (c = 0, 5%, Methylalkohol). 



   Die Verbindung bildet farblose Prismen, die in Äther und Wasser unlöslich, in kaltem Methylalkohol wenig löslich und in Chloroform und warmen Äthylacetat löslich sind. 



   Analyse : C20H26O3 = 314, 41 berechnet : C % 76,39, H % 8,33; gefunden : 76,1, 8,   3.   



   UV-Spektrum in Äthylalkohol : Max. 297   mijn,   e = 20 100 
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. 



   Es ist ersichtlich, dass das   erfindungsgemässe Verfahren   mit gleicher Leichtigkeit auf die Herstellung anderer Trienderivate anwendbar ist. 



   So kann man beispielsweise durch Dehydratisierung von entsprechenden   110-Hydroxy-A4'-steroiden   nach dem neuen Verfahren zu folgenden Verbindungen gelangen. 
 EMI6.1 
 -cyclopentylacetoxyostra-4,3-Oxo-17ss-phenylacetoxy-13ss-äthylgona-4, 9,   11-trien,   3, 17-Dioxo-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-acetoxy-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-trimethylacetoxy-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-benzoxy-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-phenylacetoxy-13ss-propylgona-4,9,11-trien, 3, 17-Dioxo-13ss-isopropylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-acetoxy-13ss-isopropylgona-4, 9, 11-trien, 
 EMI6.2 
 -benzoxy-13ss -isopropylgona-4,3-Oxo-17ss-pyranyloxyöstra-4, 9, 11-trien. 



  Alle diese Verbindungen besitzen eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten der allgemeinen Formel : EMI6.3 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und A das Kohlenstoffatom in Stellung 17 bedeutet, das eineKeto-, Ketal-, Ester-, Äther- oder Acetylgruppe trägt, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein llss-Hydroxydienderivat der allgemeinen Formel : EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> in der R und A die vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur nahe bei 00C der Einwirkung eines sauren Dehydratisierungsmittels unterzieht.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Dehydratisierungsmittel konzentrierte Schwefelsäure verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden der allgemeinen Formel : EMI7.1 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, X = ORt, worin Rt fUr den Rest einer Carbonsäure steht, und Y Wasserstoff oder auch X und Y zusammen den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein llss-Hydroxydienderivat der allgemeinen Formel : EMI7.2 bei einer Temperatur nahe bei 00C der Einwirkung eines sauren Dehydratisierungsmittels unterwirft.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden der allgemeinen Formel EMI7.3 in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur nahe bei 00C ein 3, 20-Dioxo-llss-hydroxy-A' -dien der allgemeinen Formel : EMI7.4 der Einwirkung eines sauren Dehydratisierungsmittels unterwirft.