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Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten der allgemeinen Formel
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in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und A das Kohlenstoffatom in Stellung 17 bedeutet, das eine Keto-, Ketal-, Ester-, Äther- oder Acetylgruppe trägt.
Seit 1962 wurde schon eine Anzahl von Trienderivaten von Steroiden beschrieben, deren Struktur sich durch das Vorhandensein von Doppelbindungen in Stellung 4 (5), 9 (10) und 11 (12), die der Ketogruppe in Stellung 3 konjugiert sind, auszeichnet (z. B. L. VELLUZ et coll., C. R. de l'Acad. des Sciences, Bd. 257 [1963], S. 569 bis 570 ; T. FEYEL-CABANES, S. R. Soc. Biologie, Bd. CLVII [1963], S. 1428, belgische Patentschrift Nr. 631298). Zur Gewinnung dieser Produkte ging man bisher von Zwischenverbindungen der Gesamtsynthese der Steroide aus, wobei man in Stellung 11 bromieren und Bromwasserstoff abspalten musste. Daraus ergaben sich verhältnismässig umständliche Synthesen, die zur Reingewinnung der gewünschten Produkte mehrmaliges Chromatographieren erforderten.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Dehydratisierung der 110-Hydroxy- -3-oxo-A 4, 9-steroide der im folgenden angeführten allgemeinen Formel (II), wodurch die gewünschte Trienstruktur erhalten wird, ohne dass eine Aromatisierung des Ringes A stattfindet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11ss-Hydroxydiendrivat der allgemeinen Formel
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in der R und A die vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei einer Temperatur nahe bei 00C der Einwirkung eines sauren Dehydratisierungsmittels unterzieht.
Als Dehydratisierungsmittel wird vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Die Dehydratisierung kann in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels, aber auch in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird bei tiefer Temperatur, vorteilhafterweise nahe 00C ausgeführt. Sie ist im allgemeinen nach einigen Minuten beendet und man trennt hierauf nach bekannten Verfahren das entstandene Produkt ab. Die Reaktion liefert hervorragende Ausbeuten und reine, leicht kristallisierbare Produkte.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden der allgemeinen Formel
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in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, X = OR', worin RI für den Rest einer Carbonsäure steht, und Y Wasserstoff oder auch X und Y zusammen den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet, ist
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Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung von Trienderivaten von Steroiden der allgemeinen Formel
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in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, bei dem man bei einer Temperatur nahe bei 00C ein 3,
20-Dioxo-llss-hydroxy-A -dien der allgemeinen Formel
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Diese Verbindung besitzt eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit. Sie ist mit der in der belgischen Patentschrift Nr. 631298 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 5 : Herstellung des 3,17-Dioxo-13ss-äthylgona-4,9,11-triens.
Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3, 17-Dioxo-11ss-hydrox-13ss-äthyl gona-4, 9-dien einer Dehydratisierung und erhält das 3,17-dioxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien,
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Diese Verbindung ist nützlich als Zwischenverbindung bei der Steroidsynthese.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel6 :Herstellungdes3-Oxo-17ss-dichloracetoxyöstra-4,9,11-triens.
Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3-0xo-llss-hydroxy-17ss-dichlor-
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Diese Verbindung weist eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit auf.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel7 :Herstellungdes3-Oxo-17ss-ter-butylacetoxyöstra-4,9,11-triens.
Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3-Oxo-11ss-hydroxy-17ss-ter-butylacetoxyöstra-4,9-dien einer Dehydratisierung und erhält das 3-0xo-170-ter-butylacetoxyöstra-
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. Sie übt eine androgene und anabolisierende Wirkung aus.
Beispiel8 :Herstellungdes3-Oxo-17-äthylendioxyöstra-4,9,11-triens.
Man unterzieht nach dem vorher beschriebenen Verfahren das 3-Oxo-11ss-hydlroxy-17-äthylendioxy- östra-4, 9-dien einer Dehydratisierung und erhält das 3-Oxo-17-äthylendioxyöstra-4, 9, 11-trien,
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben. Sie zeigt eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit.
Das Ausgangsmaterial, das 3-Oxo-11ss-hydroxy-17-äthylendioxyöstron-4,9-dien wird folgendermassen hergestellt :
Eine Suspension von 1 g 3,17-Dioxo-11ss-hydroxy-#4,9-dstradien in 50 ml Benzol und 0, 21 Äthylenglykol wird mit 115 mg wasserfreier p-Toluolfonsäure versetzt. Das Ganze wird schnell zum Kochen erhitzt und das sich hiebei bildende Wasser wird durch azeotrope Destillation ständig entfernt. Nach 30 min langem Kochen wird die Lösung gekühlt und durch Zugabe einer alkoholischen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird abdekantiert, mit Wasser neutral-gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wird mit Heptan aufgenommen und an Magnesiumsilikat chromatographiert. Es wird, nacheinander, zuerst mit reinem
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im I.
R. das Vorhandensein einer konjugierten CO-Gruppe ; das Vorhandensein eines Ketals ;
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Man bereitet bei Raumtemperatur ein dehydratisierendes Gemisch aus 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Äther.
In 60 ml des so vorbereiteten und auf etwa 00C gekühlten Gemisches führt man 6 g 3,20-Dioxo- - llss-hydroxy-19-nor-pregna-4, 9-dien ein und rührt 10 min lang bei tiefer Temperatur.
Man giesst in ein Gemisch aus Wasser und Eis, rührt 1 h lang, saugt dann ab und wäscht mit Wasser.
Man teigt das Produkt mit einer 5% gen wässerigen Natriumbicarbonatlösung an, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter Vakuum.
Nach Umkristallisieren in Isopropyläther erhält man 4,31 g (Ausbeute 78, 7%) 3, 20-Dioxo-19-nor- -pregna-4,9,11-trien, F = 100OC, [α]D20 = +97,3 ¯1,5 (c = 0, 5%, Methylalkohol).
Die Verbindung ist in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und kaltem Äther löslich.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H2O= <SEP> 296, <SEP> 39
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,04, <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,16;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 81, <SEP> 3, <SEP> 8, <SEP> 1. <SEP>
<tb> UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> : <SEP> Max. <SEP> 339 <SEP> mis <SEP> = <SEP> 28750 <SEP>
<tb>
Diese Verbindung weist eine wertvolle progestomimetische Wirksamkeit auf.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,20-Dioxo-11ss-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien wird wie folgt hergestellt :
A. 3-Pyrrolidyl-20-oxo-19-nor-pregna-3, 5 (10), 9 (ll)-trien.
Man führt im Dunkeln unter Rühren 1 g 3, 20-Dioxo-19-nor-pregna-4, 9-dien in 10 ml wasserfreien Methylalkohol ein, leitet hierauf 6 min lang Stickstoff ein und setzt dann 1 ml Pyrrolidin zu.
Man setzt das Rühren etwa 1 h lang bei etwa 200C unter Stickstoffatmosphäre fort, kühlt dann, saugt
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wäschtsofortiger Ablesung.
Die Verbindung bildet Prismen, die in Alkohol und Äther wenig löslich sind.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> gON <SEP> = <SEP> 351, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> % <SEP> 82, <SEP> H <SEP> % <SEP> 9, <SEP> 46, <SEP> N <SEP> % <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> : <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 82, <SEP> 9, <SEP> 6, <SEP> 4, <SEP> 1.
<tb>
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(c = 0,5%, Methylalkohol).
Die Verbindung bildet prismatische Nadeln, die in Alkohol und kaltem Äther wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> = <SEP> 298, <SEP> 41 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 80,49, <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,78;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 80, <SEP> 4, <SEP> 8, <SEP> 8. <SEP>
<tb> UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> : <SEP> Max. <SEP> 240 <SEP> mit, <SEP> E <SEP> = <SEP> 19650
<tb>
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der 1% Triäthylamin enthält, ein und leitet bei Raumtemperatur 3 h lang einen Sauerstoffstrom ein. Man kühlt dann auf -100C, indem man unter Stickstoffatmosphäre rührt, saugt ab, wäscht mit Äthylalkohol, trocknet und erhält nach Umkristallisieren in Methylalkohol 1, 085 g 3, 20-Dioxo-llss-hydroperoxy-
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sind.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H2604 <SEP> = <SEP> 330, <SEP> 4
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72, <SEP> 69, <SEP> H% <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 7, <SEP> 8. <SEP>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> in <SEP> Äthylalkohol <SEP> : <SEP> Max. <SEP> 295 <SEP> m, <SEP> e <SEP> =20400
<tb>
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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9-dien.ein und setzt hierauf bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 0, 55 ml Trimethylphosphit zu.
Man hält 10 min lang die Temperatur bei etwa 45 C, kühlt auf Raumtemperatur, lässt 30 min lang ruhig stehen und giesst dann in ein Gemisch aus Eiswasser und Wasserstoffperoxyd.
Man rührt 1 h lang, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Trockenschrank bei 800C und kri- ; tallisiert das Produkt in Äthylacetat um.
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Man erhält 0,75 g 3,20-Dioxo-11ss-hydroxy-19-nor-pregna-4,9-dien,F = 198 C, [α]D20 = + 104,9 : I : 1, 5 (c = 0, 5%, Methylalkohol).
Die Verbindung bildet farblose Prismen, die in Äther und Wasser unlöslich, in kaltem Methylalkohol wenig löslich und in Chloroform und warmen Äthylacetat löslich sind.
Analyse : C20H26O3 = 314, 41 berechnet : C % 76,39, H % 8,33; gefunden : 76,1, 8, 3.
UV-Spektrum in Äthylalkohol : Max. 297 mijn, e = 20 100
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Es ist ersichtlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren mit gleicher Leichtigkeit auf die Herstellung anderer Trienderivate anwendbar ist.
So kann man beispielsweise durch Dehydratisierung von entsprechenden 110-Hydroxy-A4'-steroiden nach dem neuen Verfahren zu folgenden Verbindungen gelangen.
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-cyclopentylacetoxyostra-4,3-Oxo-17ss-phenylacetoxy-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trien, 3, 17-Dioxo-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-acetoxy-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-trimethylacetoxy-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-benzoxy-13ss-propylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-phenylacetoxy-13ss-propylgona-4,9,11-trien, 3, 17-Dioxo-13ss-isopropylgona-4, 9, 11-trien, 3-Oxo-17ss-acetoxy-13ss-isopropylgona-4, 9, 11-trien,
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-benzoxy-13ss -isopropylgona-4,3-Oxo-17ss-pyranyloxyöstra-4, 9, 11-trien.
Alle diese Verbindungen besitzen eine androgene und anabolisierende Wirksamkeit.
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