AT269380B

AT269380B - Verfahren zur Herstellung neuer 7α-Methylöstratrienderivate

Info

Publication number: AT269380B
Application number: AT839966A
Authority: AT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1965-09-03
Filing date: 1966-09-05
Publication date: 1969-03-10
Also published as: ES321329A1

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer   7&alpha;-Methlöstratrienderivate   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   7a : -Methylöstratrienderivate   der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der R Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure und X eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe bedeuten. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind mit bemerkenswerten hormonalen Eigenschaften ausgestattet. 



   So zeigt das   3-0xo-7a     17 < x-dimethyl-17ss-hydroxyöstra-4, 9, 11-trien   ausgeprägte androgene und sehr intensive anabolisierende Eigenschaften. Es weist ausserdem den Vorteil auf, dass es im Vergleich zu andern in Stellung 17 alkylierten androgenen und   anabolisierenden Verbindungen nur eine sehr   schwache leberschädigende Wirkung zeigt. Nach einer längeren Behandlung von Kaninchen zeigt sich der Gehalt an Serumtransaminasen nur sehr wenig verändert. Man kann daraus schliessen, dass die Gefahr einer Lebercytolyse praktisch ausgeschaltet ist. 



   Desgleichen vereinigt das   3-Oxo-7&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9,11-trien sehr   ausgeprägte hypocholesterolämisierende Eigenschaften mit einem sehr geringen Ausmass an östrogener Wirksamkeit, das eine Verwendung der Verbindung in der Humanmedizin für längere Behandlungen ohne unerwünschte Sekundärwirkungen ermöglicht. Insbesondere liegt die mittels des d'Allen-Doisy-Tests bestimmte Ratteneinheit weit über 5 mg. Die Verbindung besitzt ausserdem eine günstige Wirkung im Sinne einer Reduktion der Fruchtbarkeit bei Tieren. Schliesslich zeigt das   3-Oxo-7&alpha;-methyl-17&alpha;-äthi     nyl-l7ss-hydroxyöstra-4, 9, 11-trien   noch eine sehr intensive antiöstrogene Wirkung. 



   Man kann also annehmen, dass der Einbau der Methylgruppe in Stellung   7a :   des Moleküls des   3-Oxo-     -17&alpha;-hydrocarbonylöstra-4,9,11-triens   eine   wesentliche Veränderung der Art   der physiologischen Wirksamkeit des Grundmoleküls bewirkt.

   Die Intensität der Wirkung wird durch die Einschaltung dieses Substituenten nicht verändert, aber die Art der Wirkung wird geändert durch fühlbare Abschwachung oder Beseitigung der androgenen bzw. östrogenen Wirkung je nach der Art des Kohlenwasserstoffsubstituenten in Stellung 17a. 

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 EMI2.1 
 -acyloxy-des-A-östra-9 (ll) -en durch- östra-9-en in an sich bekannter Weise zum   5,17-Dioxo-7&alpha;-methyl-des-A-östra-9-en   oxydiert, das man mit einem sekundären Amin in das   5-Enamino-17-oxo-7&alpha;-methyl-des-A-östra-5(10),9(11)-dien   
 EMI2.2 
 
3-Dichlorbuten-2-hydrocarbonyl-17ss-hydroxyöstra-4,9,11-trien gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acyliert. 



   Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind die folgenden : a) die Einwirkung von Diboran wird in Gegenwart eines Äthers, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyl- äther, durchgeführt ; b) die saure Hydrolyse des   5-Alkylenketal-llcc-hydroxy-17ss-acyloxy-des-A-östrans   wird mit Salzsäure in wässerig-alkoholischem Medium durchgeführt ; c) die Formylierung durch Ameisensäure erfolgt in Gegenwart von Wärme ; d) die Bromierung mittels Brom wird in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxan, Essigsäure oder Dimethylformamid, und die Bromwasserstoffabspaltung wird mittels Einwirkung von Lithiumsalzen, insbesondere durch das Salzpaar Lithiumcarbonat/Lithiumbromid, vorgenommen ;

   e) die Estergruppe in Stellung 11 des   5-Oxo-lla-formyloxy-17ss-acyloxy-des-A-östra-6-ens   wird mittels eines Alkalicarbonates oder-bicarbonates, wie des Kaliumbicarbonates, in wässerigem Methylalkohol in Gegenwart von Wärme verseift ; f) als Methylmagnesiumhalogenid wird Methylmagnesiumbromid verwendet, wobei in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart von   Kupfer- (I) -chlorid   gearbeitet wird ; g) als funktionelles Derivat einer organischenSulfonsäure wird ein Alkyl- oder Arylsulfonsäurechlorid, wie das Methansulfonylchlorid, verwendet ; h) die Estergruppe in Stellung 17 des   5-Oxo-17ss-acyloxy-7&alpha;-methyl-des-A-östra-9-ens   wird mit Kaliumhydroxyd verseift und hernach wird der gebildete Alkohol in Stellung 17 mit Chromsäureanhydrid oxydiert ;

   i) als sekundäres Amin, mit dem man das   5, 17-Dioxo-7tx-methyl-des-A-östra-9-en   umsetzt, wird Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Diäthylamin verwendet ; k) die Kondensation mit 1, 3-Dichlorbuten-2 erfolgt in Dimethylformamid in Gegenwart von Ka-   liumjodid ;   
1) die Hydrolyse des 3-Chlor-5,   17-Dioxo-7c -methyl-4,   5-seco-östra-2,9-diens wird mittels konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt ; m) als sekundäres Amin für die Cyclisierung des 3,   5, 17-Trioxo-7a : -methyl-4,   5-seco-östra-9-ens wird Pyrrolidin verwendet ;

   

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 n) die Hydrolyse der Enamingruppe des   3-Enamino-17-oxo-7ct-methyl-östra-3, 5 (10), 9 (11)-triens   wird in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt, wobei in Abwesenheit von Luftsauerstoff und bei Raumtemperatur gearbeitet wird ; o) die Ketalisierung mit Methylalkohol wird in Gegenwart von Salzsäure   durchgeführt;   p) als metallorganische Verbindungen werden lithium-, cadmium-, magnesium-, natrium- oder kaliumorganische Verbindungen, insbesondere Methylmagnesiumbromid und Kaliumacetylid, verwendet ; q) die Hydrolyse des   3-ketal-7&alpha;-methyl-17&alpha;-hydrocarbonyl-17ss-hydroxyöstra-5(10),9(11)-diens   wird mit wässeriger Essigsäure durchgeführt ; r) als substituiertes p-Benzochinon wird Dichlordicyanbenzochinon verwendet, wobei bei Raumtemperatur gearbeitet wird ;

   s) als Ausgangsstoff wird das 5-Äthylendioxy-17ss-benzoyloxy-des-A-östra-9(11)-en verwendet,
Unter dem Begriff "Acyl" ist ein Carbonsäurerest, unter dem   Begriff"Hydrocarbonyl"eine   gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe zu verstehen. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. 
 EMI3.1 
 



   Stufe A :   5-Oxo-11&alpha;-formyloxy-17ss-bezoyloxy-des-A-östran.   



   1, Herstellung des   Diborans :  
Man führt 1, 2 1 Ätherat des Bortrifluorids in 1, 2 1 Dimethyläther des Diäthylenglykols ein. Man reinigt durch einen Stickstoffstrom, führt dann innerhalb 1 h bei Raumtemperatur 162 g fein zerkleinertes Natriumborhydrid ein und erwärmt 1 h lang auf eine Temperatur von 400C. Man lässt das Diboran in   3, 6 l   Tetrahydrofuran übergehen und erhält dabei eine Lösung des Diborans mit einem Gehalt von 8, 3 bis   9, 8 g/100 ml.   



   2. Hydratisierung :
In   3, 6 l   der wie vorher beschrieben   bereiteten Diboranlösung   führt man 256 g   5-Äthylendioxy-170-     - benzoyloxy-des-A-östra-9 (ll)-en,   welches in der franz, Patentschrift Nr. 1. 304. 009 beschrieben ist, ein und lässt 1/2 h lang bei Raumtemperatur stehen. 



   Man kühlt hierauf auf eine Temperatur von -50C und setzt hierauf langsam 350 ml Wasser und dann ein Gemisch aus 350 ml Natronlauge, 360 Be, 350 ml Wasser und 1050 ml Äthylalkohol zu. 



   Schliesslich führt man langsam   l, 8 l   Wasserstoffperoxyd   30%oing   ein und rührt 1 h lang bei tiefer Temperatur,
Man giesst in eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung und extrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockne. 
 EMI3.2 
 



   3. Hydrolyse :
Man löst unter Erwärmen auf eine Temperatur von 60 C 330 g   5-Äthylen-dioxy-ll < x-hydroxy-176-     -benzoyloxy-des-A-östran   in 1650 ml Äthylalkohol, führt dann 330 ml   ln-Salzsäure   ein und erwärmt unter Rühren 1/2 h lang zum Rückfluss. 



   Man kühlt dann auf Raumtemperatur, giesst in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die Extrakte mit einer wässerigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet, saugt ab, wäscht mit Wasser und verdampft unter Vakuum zur Trockne. 



   Man löst den Rückstand unter Rückfluss in wasserfreiem Äther, regt die Kristallisation an, lässt eine Nacht lang im Kühlschrank stehen, saugt dann ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 240 g   5-Oxo-     -11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-des-A-östran; F.   = 129 bis 130 C. 



   Die Verbindung ist farblos, in Wasser und wässerigen, verdünnten Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol und Äther in der Wärme löslich. 



   4. Formylierung :
Man führt 2, 5 g   5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-des-A-östran   in   12, 5 ml   Ameisensäure,   ) 8Fig,   ein und erwärmt 1/2 h lang auf eine Temperatur von   800C.   



   Nach dem Abkühlen giesst man in ein Eis/Wasser-Gemisch, rührt mehrere Minuten lang, saugt dann ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter Vakuum. 

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 EMI4.1 
 

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   Hernach kühlt man, neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die Extrakte aufeinanderfolgend mit Wasser und mit Salzwasser, trocknet, destilliert zur Trockne und erhält das rohe   5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-des-A-östra-6-en.   



   Wie vorher erwähnt, kann das   5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-des-A-östra-6-en   für die Her- stellung des   5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-7&alpha;-methyl-des-A-östrans   verwendet werden :
Man führt 100 mg Kupferchlorid in 30 ml einer 0,99n-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Te- trahydrofuran ein, rührt 1/4 h lang bei Raumtemperatur, verdünnt durch Zugabe von Tetrahydrofuran und kühlt rasch auf eine Temperatur   von -40C.   



   Man fügt dann   2,05 g 5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-des-A-östra-6-en   zu und setzt hernach das Rühren noch 15 min lang fort. 



   Man giesst das Reaktionsgemisch in mit konzentrierter Salzsäure versetztes Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die Extrakte aufeinanderfolgend mit Wasser und Salzwasser, trocknet, destilliert unter Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an Magnesiumsilikat, wonach man mit Methylenchlorid, welches 0,   3%   Methylakohol enthält, eluiert,
Man erhält 1, 2 g der kristallisierten Verbindung. 



   Die Umkristallisation der erhaltenen Verbindung in Methylenchlorid, unter Zusatz eines Gemisches aus Äther und Isopropyläther (2 : 1), ergibt 1, 07 g   5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-7&alpha;-methyl-     - des-A-östran,   das mit dem vorher beschriebenen Produkt identisch ist. 



   Stufe   D: 5-Oxo-17ss-benzoyloxy-7&alpha;-methyl-des-A-östra-9-en.   



   1, Veresterung :
Man löst 0, 865 g   5-Oxo-11&alpha;-hydroxy-17ss-benzoyloxy-7&alpha;-methyl-des-A-östran   in 5, 2 ml wasserfreiem Pyridin, kühlt auf etwa   0 C   und führt tropfenweise 0,52 ml Methansulfonylchlorid zu. 



   Man rührt hernach 2 h lang bei tiefer Temperatur und dann 2 h lang bei Raumtemperatur,
Nach Verdünnen mit Wasser lässt man 1 h lang bei Raumtemperatur stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter Vakuum und erhält 1,   037 g 5-0xo-lla-methansulfonyloxy-178-benzoyloxy-     - 7a-methyl-des-A-östran,   das nach Umkristallisieren in Äthylalkohol bei 214 bis 2150C schmilzt. 



   Die Verbindung bildet farblose Nadeln, die in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind. 



   2, Dehydratisierung :
Man führt 2,36 g   5-Oxo-11&alpha;-methansulfonyloxy-7&alpha;-methyl-17ss-benzoyloxy-des-A-östran   und 3,95 g Lithiumbromid in 35 ml wasserfreies Dimethylformamid ein und rührt 5 h lang bei einer Temperatur von 120 C. 



   Hernach kühlt man, giesst in Wasser, rührt 1/2 h lang, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter Vakuum. 



   Das entstandene Produkt wird aufeinanderfolgend in Äther und Äthylacetat angeteigt und ergibt 
 EMI5.1 
 



      412g 5-0xo-170-benzoyloxy-7a-methyl-des-A-östra-9-en, welches nachumkristallisieren in Äthyl-X max   236   mbi, e   =   26200.   



    IR-Spektrum : (Chloroform).    



   Ketogruppe bei   1667     cm-1     Doppelbindung bei 1615 cm-1 Benzoatgruppe bei 1712 cm-1.   



   Die Verbindung bildet farblose Stäbchen, die in Wasser   unioslich,   in Äther wenig löslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind. 



   Analyse   : C HO   = 338,   43 ;   berechnet :   C 78, 07%,   H   7, 74% ;   gefunden : C 78,1%, H 7, 8%. 
 EMI5.2 
 : 5-0xo-178-hydroxy-7K-methyl-des-A-östra-9-en.ein, fügt 0, 1 ml Kalilauge zu und erwärmt unter Stickstoffatmosphäre 1 h lang zum   Rückfluss,  
Man giesst hierauf das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält 0, 185 g 5-Oxo-   -17ss-hydroxy-7&alpha;-methyl-des-A-östra-9-en, F.   = 119 bis 120 C, das man, so wie es ist, für die nachste Stufe der Synthese verwendet. 

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 EMI6.1 
 

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 EMI7.1 
 
Man löst unter Stickstoffatmosphäre 9, 812 g   3,5,17-rioxo-7&alpha;-methyl-4,5-seco-östra-9-en   in   I 45   ml wasserfreiem Methylalkohol, setzt 4,5 ml wasserfreies Pyrrolidin zu und rührt das Reaktionsge-   misch 20 h lang. 



  Man kühlt hierauf 1 h lang auf eine Temperatur von -100C, saugt dann ab, wäscht mit gekühltem  
Methylalkohol, trocknet und erhält   457 g 3-Pyrrolidyl-17-oxo-7&alpha;-methylöstra-3,5(10),9(11)-trien;  
F. =   156 C.   



   Die Verbindung bildet Nadeln, die in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren und Alkalien un- löslich, in Methyl- und Äthylalkohol wenig löslich und in Äther, Benzol und Chloroform löslich sind. 



   Stufe K   : 3,17-Dioxo-7&alpha;-methylöstra-5(10),9(11)-dien.   



   Man löst unter inerter Atmosphäre 7, 777 g   3-Pyrrolidyl-17-oxo-7&alpha;-methlöstra-3,5(10),9(11)-   -trien in 15 ml Essigsäure, setzt dann bei Raumtemperatur 200 ml Wasser zu und lässt das Reaktionsge-   misch   2 h lang stehen. 



   Man kühlt 1 h lang, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 5,2 g   3, 17 -Dioxo-7a : -me-   thylöstra-5(10),9(11)-dien, Die Verbindung wird über Magnesiumsilikat geleitet und in Isopropyläther 
 EMI7.2 
   ;-max 241 m t, e =19050.    



   Die Verbindung bildet farblose Nadeln, die in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind,
Analyse   : C H   = 284,   38 ;   berechnet : C   80, 24%,   H   8, 500/0 ;   gefunden : C 80, 1%, H 8,2%. 



   Stufe L : 3,   3-Dimethoxy-17-oxo-7&alpha;-methylöstra-5(10),9(11)-dien.   



   Man löst unter Stickstoffatmosphäre 0,5 g   3,17-Dioxo-7&alpha;-methylöstra-5(10),9(11)-dien   in 2,5 ml   Methylalkohol, setzt 0, 125   ml einer   0, 07n-Salzsäurelösung   in Methylalkohol zu und lässt das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur strehen,
Man gibt hierauf für 2 h in einen Kühlschrank, saugt dann ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 525 mg 3,   3-Dimethoxy-17-oxo-7ot-methylöstra-5 (10), 9 (ll)-dien,   das nach Umkristallisieren in 
 EMI7.3 
 schmiUV-Spektrum :(Äthylalkohol). 



     X max 243 mg, E   = 20 050. 



   Die Verbindung ist farblos, in Wasser und verdünnten, wässerigen Alkalien unlöslich und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. 



   Stufe M : 3,   3-Dimethoxy-17ss-hydroxy-7&alpha;-methyl-17&alpha;-äthinyl-östra-5(10),9(11)-dien.   
 EMI7.4 
 schlag mit 28 ml Äther, setzt hierauf 28 ml Äther und 7 g 3,   3-Dimethoxy-17-oxo-7&alpha;-methlöstra-   - 5 (10), 9 (11)-dien zu, wobei man die Temperatur auf 150 C hält, und das Rühren sowie das Einjeiten eines inerten Gases fortsetzt, und rührt dann noch 4 h lang   bei -400C unter   Einwirkung eines Acetylenstromes.

   Schliesslich führt man 3,5 g Ammoniumchlorid ein, bringt die Temperatur wieder auf   OOC   und vertreibt das Ammoniak, Man setzt 30 ml Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, filtriert und verdampft zur Trockne, wobei man 7,7 g des rohen Äthinylderivates erhält, das man durch Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Umkristallisieren in Isopropyläther reinigt. Man erhält 5,2 g 3,3-Dimethoxy- 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 

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 EMI8.1 
 sphäre, setzt dann der Lösung 15 ml Wasser zu und rührt 15 min lang. 



   Man fügt langsam, immer bei Raumtemperatur und unter inerter Atmosphäre, 300 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung zu, kühlt 30 min lang auf Eistemperatur, filtriert, saugt den Nie- 
 EMI8.2 
 



   Die Verbindung kristallisiert in farblosen Nadeln, die in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind. 



   UV-Spektrum :(Äthylalkohol). 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Inflexionspunkt <SEP> bei <SEP> 237 <SEP> mg <SEP> E <SEP> =610 <SEP> 
<tb> 1%
<tb> #max <SEP> bei <SEP> 241 <SEP> bis <SEP> 242 <SEP> mg <SEP> E,'= <SEP> 630 <SEP> 
<tb> max <SEP> -1cm
<tb> Inflexionspunkt <SEP> bei <SEP> 250 <SEP> m  <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 440
<tb> 1cm
<tb> Inflexionspunkt <SEP> bei <SEP> 290 <SEP> mg <SEP> E-= <SEP> 4,7
<tb> l <SEP> cm <SEP> 
<tb> 
 Dieses Spektrum kennzeichnet eine heterocyclische Dienverbindung. 



    IR-Spektrum : (Chloroform).    



  OH bei 3590 cm-l 
 EMI8.4 
 Vorliegen einer nicht konjugierten Ketogruppe. 



  Stufe 0 :   3-Oxo-17ss-hydroxy-7&alpha;-methyl-17&alpha;-äthinylöstra-4,9,11-trien,   In einen Dreihalskolben gibt man der Reihe nach unter   inerter Atmosphäre   4 g 3-Oxo-17ss-hydroxy- 
 EMI8.5 
 non. 



   Man hält unter Rühren 20 h lang bei Raumtemperatur, trennt hierauf das Hydrochinon ab, wäscht es mit Dichloräthan und wäscht dann die vereinigten organischen Phasen mit Natriumbicarbonat, Natriumbisulfit und Salzwasser. 



   Man trocknet die Lösung, filtriert sie und verdampft zur Trockne. Man erhält dabei 3,6 g Rohprodukt, das man durch Chromatographieren an Silikagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat reinigt. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer möglichst geringen Menge Äthylalkohol unter Rückfluss umkristallisiert. Man lässt auskristallisieren, kühlt dann, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. 



   Man erhält dabei den ersten Anteil von 595 mg Produkt ; F. = 214 C. 



   Bei Einengung der Mutterlösungen erhält man weitere 197 mg des Produktes. 



   Für Analysenzwecke wird die Verbindung neuerlich in Äthylalkohol in der Wärme und Kälte umkristallisiert. 
 EMI8.6 
 
 EMI8.7 
 
<tb> 
<tb> 9, <SEP> 11#max <SEP> 238 <SEP> m  <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 202
<tb> Inflexionspunkt <SEP> bei <SEP> 271 <SEP> m  <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 123
<tb> #max <SEP> 343 <SEP> m  <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 930 <SEP> (# <SEP> = <SEP> 28700).
<tb> 
 
 EMI8.8 
 

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   Beispiel 2 : Herstellung des   3-Oxo-17ss-hydroxy-7&alpha;,17&alpha;-dimethylöstra-4,9,11-triens.   



   Stufe A : 3,   3-Eimdthuoxy-17ss-hydroxy-7&alpha;,17&alpha;-dimethylöstra-5(10),9(11)-dien,  
Zu 110 ml einer 2,3m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther, die auf etwa   0 C   gekühlt ist, fügt man innerhalb von 20 min 1, 732 g 3,   3-Dimethoxy-17-oxo-7&alpha;-methylöstra-5(10),9(11)-dien   (erhalten nach Stufe L des Beispiels   1),   gelöst in 90 ml wasserfreiem Benzol, hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 20 h lang bei Raumtemperatur. 



   Man giesst dann in eine gekühlte, wässerige, gesättigte Ammoniumchloridlösung, dekantiert, wäscht dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockne. 
 EMI9.1 
 g 3, UV-Spektrum :(Äthylalkohol). 



  Amax 243   my, c   = 17400. 



  Die Verbindung ist in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den 
 EMI9.2 
 setzt das Rühren noch 15 min lang fort. 



   Man giesst hierauf langsam in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. 



   Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält 1, 77 g 3-0xo-   17ss-hydroxy-7&alpha;,17&alpha;-dimethylöstra-5(10),9(11)-dien,   das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet. 



    UV-Spektrum : (Äthylalkohol).    



     Xmax   241   mol, c   =   14900.   



   Die Verbindung ist in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den 
 EMI9.3 
 



   Man filtriert und wäscht das Filtrat mit einer wässerigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. 



   Man trocknet die organische Phase, verdampft zur Trockne, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert über Magnesiumsilikat. 



   Man verdampft das Filtrat zur Trockne, chromatographiert an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das   2%   Aceton enthält. 



   Man verdampft das Eluat zur Trockne, kristallisiert in Äthylalkohol und erhält 175 mg 3-0xo- 
 EMI9.4 
 
17ss-hydmxy-7a, 17 (X-dimethylöstra-4.alkohol). 



   Die Verbindung bildet Prismen, die in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren und Alkalien unlöslich und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind. 



   Analyse : C20H26O2 = 298, 41 ; berechnet : C 80, 49%, H 8,   780/0 ;   gefunden : C 80,   5%,   H 8, 7%. 



   UV-Spektrum :(Äthylalkohol). 



   Amax 343   n. e = 27800.   



   Wie schon vorher erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 
 EMI9.5 
 auch bei Zuchttieren verwendet werden. 



   Die ebenfalls der allgemeinen Formel I entsprechenden   7a : -Methylderivate   des Östrans werden auf peroralem, perlingualem, transcutanem oder rectalem Wege angewendet. 

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   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen oder in Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, weiters als Implants, Tabletten, Dragées, sublinguale Tabletten und Suppositorien dargeboten werden. 



   Die wirksame Dosis ist abgestuft zwischen 0, 1 und 2 mg pro Tag für Erwachsene je nach dem Wege der Verabreichung. 



   Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Implants, Tabletten, Dragées, sublinguale Tabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt. 



   Im folgenden werden weitere Verbindungen angeführt, die ebenfalls eine beachtliche physiologische Wirksamkeit aufweisen. Es sind dies : das   3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-vinyl-7&alpha;-methylöstra-4,9,11-trien,   das anabolisierende Eigenschaften aufweist, 
 EMI10.1 
 das progestomimetische Eigenschaften aufweist, das   3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-(1'-propinyl)-7&alpha;-methylöstra-4,9,11-trien,   das zur Herabsetzung der Fruchtbarkeit bei Frauen oder bei Säugetieren verwendet werden kann, das   3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-(2'-propinyl)-7&alpha;-methylöstra-4,   9, 11-trien, das eine Hemmwirkung auf die Hypophyse ausübt, das   3-Oxo-17ss-hydroxy-17&alpha;-(trifluorvinyl)-7&alpha;

  -methylöstra-4,9,11-trien,   das progestomimetische Eigenschaften aufweist, 
 EMI10.2 
 das antiöstrogene Eigenschaften aufweist. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung neuer 7a-Methylöstratrienderivate der allgemeinen Formel : EMI10.3 In der R Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure und X eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Alkylenketal- EMI10.4 man in an sich bekannter Weise formyliert, dann durch Bromierung und anschliessende Bromwasserstoffibspaltung eine Doppelbindung in Stellung 6-7 des resultierenden 5-0xo-lla-formyloxy-178-acyloxy- -des-A-östrans einführt, gegebenenfalls durch ein Alkalicarbonat oder-bicarbonat die Estergruppe in Stellung 11 des 5-Oxo-lla-formyloxy-17ss-acyloxy-des-A-östra-6-ens verseift,

letzteres oder das ent- ! prechende ll < x-Hydroxyderivat mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Kupfersalzes imsetzt, dabei das 5-oxo-11α-hydroxy-17ss-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran erhält, das man der Einwirkung eines funktionellen Derivates einer organischen Sulfonsäure unterwirft, dadurch das entspre- chende 5-Oxo-11α-organosulfonyloxy-17ss-acyloxy-7α-methyl-des-A-östran erhält, dieses mit einem ithiumhalogenid, wie Lithiumbromid, in Gegenwart eines Dialkylformamids, wie Dimethylformamid, imsetzt, das entstandene 5-Oxo-178-acyloxy-7α

-methyl-des-A-östra-9-en mit Hilfe eines AlkalihyIroxyds verseift, das dabei entstandene 5-0xo-178 -hydroxy-7a-methyl-des-A-östra-9-en in an sich gekannter Weise zum 5, 17-Dioxo-7a-methyl-des-A-östra-9-en oxydiert, das man mit einem sekundä- : en Amin in das 5-Enamino-17-oxo-7α-methyl-des-A-östra-5(10),9(11)-dien überführt, letzteres mit L, 3-Dichlorbuten-2 kondensiert, das 3-Chlor-5, 17-dioxo-7a-methyl-4, 5-seco-östra-2, 9-dien einer <Desc/Clms Page number 11> sauren Hydrolyse unterzieht, das entstandene 3, 5, 17-Trioxo-7a-methyl-4, 5-seco-östra-9-endurchEin- wirkung eines sekundären Amins cyclisiert, dabei das entsprechende 3-Enamino-17-oxo-7a :

-methyl- östra-3, 5 (10), 9 (11)-trien erhält, aus dem man durch saure Hydrolyse die Enamingruppe in Stellung 3 in Freiheit setzt, das erhaltene 3,17-Dioxo-7α-methylöstra-5(10),9(11)-dien in an sich bekannter Weise in Stellung 3 ketalisiert, hierauf durch Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung in Stellung 17 des erhaltenen 3-Ketal-17-oxo-7α-methylöstra-5(10),9(11)-diens in an sich bekannter Weise eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe einführt, das entstandene 3-Ketal- EMI11.1 -hydroxy-östra-5(10), 9(11)-dien- 178 -hydroxy-östra-4, 9, ll-trien gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acyliert.

2. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass die Einwirkung von Diboran in Gegenwart eines Äthers, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, durchgeführt wird, 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse des 5-Alkylenketal-lla-hydroxy-178 -acyloxy des-A-östrans mit Salzsäure in wässerig-alkoholischem Medium durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Formylierung durch Ameisensäure in Gegenwart von Wärme erfolgt, 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung mittels Brom in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dioxan, Essigsäure oder Dimethylformamid, und die Bromwasserstoffabspaltung mittels Einwirkung von Lithiumsalzen, insbesondere durch das Salzpaar Li- thiumcarbonat/Lithiumbromid, vorgenommen wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Estergruppe in Stellung 11 des 5-Oxo-11α-formyloxy-17ss-acyloxy-des-A-östra-6-ens mittels eines Alkalicarbonats oder -bicar- bonats, wie des Kaliumbicarbonats, in wässerigem Methylalkohol in Gegenwart von Wärme verseift wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Methylmagnesiumhalogenid Methylmagnesiumbromid verwendet wird, wobei in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, und in Gegenwart von Kupfer- (I)-chlorid gearbeitet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelles Derivat einer organischen Sulfonsäure ein Alkyl- oder Arylsulfonsäurechlorid, wie das Methansulfonylchlorid, verwendet wird, 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Estergruppe in Stellung EMI11.2 Diäthylamin verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation mit 1, 3-Dichlorbuten-2 in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumjodid erfolgt.

12, Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des 3-Chlor- -5,17-dioxo-7α-methyl-4,5-seco-östra-2,9-diens mittels konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als sekundäres Amin für die Cyclisierung des 3, 5, 17 -Trioxo-7a-methyl-4, 5-seco-östra-9-ens Pyrrolidin verwendet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Enamingruppe des 3-Enamino-17-oxo-7α-methylästra-3,5(10),9(11)-triens in Gegenwart von Essigsäure durch- geführt wird, wobei in Abwesenheit von Luftsauerstoff und bei Raumtemperatur gearbeitet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch tekennzeichnet, dass die Ketalisierung mit Methylalkohol in Gegenwart von Salzsäure durchgeführt wird.

16. Verfahrne nach Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet, dass als metallorganische Verbindungen lithium-, cadmium-, magnesium-, natrium- oder kaliumorganische Verbindungen, insbe- rondere Methylmagnesiumbromid und Kaliumacetylid, verwendet werden. EMI11.3 <Desc/Clms Page number 12> al-7 < x-methyl-17a-hydrocarbonyl-178-hydroxy-östra-5 (10), 9 (ll)-diens18. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als substituiertes p-Benzochinon Dichlordicyanbenzochinon verwendet wird, wobei bei Raumtemperatur gearbeitet wird. EMI12.1