DE1543842C3 - 3-Oxo-2-oxa-4,9,l 1-gonatriene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Oxo-2-oxa-4,9,l 1-gonatriene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1543842C3
DE1543842C3 DE19661543842 DE1543842A DE1543842C3 DE 1543842 C3 DE1543842 C3 DE 1543842C3 DE 19661543842 DE19661543842 DE 19661543842 DE 1543842 A DE1543842 A DE 1543842A DE 1543842 C3 DE1543842 C3 DE 1543842C3
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Germain Montrouge Hauts-De-Seine Costerousse
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Description

Die Erfindung betrifft 3-Oxo-2-oxa-4,9,ll-gonatriene der allgemeinen Formel I
(I) Die anabolische Aktivität dieses Produkts ist der des 17a-Methyl-testosterons sehr überlegen.
Die tägliche Dosis von 20 γ 3-Oxo-13/?-methyl-17ß-(methoxy)-methoxy-2-oxa-4,9,11 -gonatrien wirkt beim Tier bereits sehr anabolisch, und ihre androgene Wirkung ist noch weniger spürbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Oxo-10-hydroxymethyl-des-A-9,ll-gonadien der allgemeinen Formel
HOH7C
20
worin R einen (C1- bis C6-)Alkylrest und X Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten (C1- bis C5-)Alkylrest, der auch zwischen 2 Kohlenstoffatomen
1 Sauerstoffatom einschließen kann, und den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In der allgemeinen Formel I ist der Alkylrest R vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl. Der Alkylrest X, der zwischen 2 Kohlenstoffatomen 1 Sauerstoffatom einschließen kann, ist vorteilhafterweise der Methoxymethylenrest. Der Acylrest X wird vorteilhafterweise unter den gesättigten oder nichtgesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäureresten oder den aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäureresten, den Cyclopentylsäure-, Cyclohexylsäure- oder Phenylessigsäure- oder Propionsäureresten, den Phenoxyalkansäureresten, den Furan-2-carbonsäureresten, dem Rest der 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure und den /3-Ketocarbonsäureresten gewählt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen nützliche pharmakologische Eigenschaften, insbesondere unterscheiden sich diese Verbindungen vom
2 - Oxa - 3 - oxo - 17a - methyl -17/3 - hydroxy -19 - norandrostan (Presse Medicale, 71, 1963, S. 1319 und
1320) durch eine überlegene anabolische Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen insbesondere eine bedeutende anabolische Aktivität, und außerdem besitzen bestimmte Verbindungen davon eine androgene Aktivität.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von besonderem Interesse: das 3-Oxo-13/3-methyl-17/3-acetoxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien und das
3 - Oxo - 13/3 - methyl - 17/3 - (methoxy) - methoxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien.
Das 3-Oxo-13/?-methyl-17|3-acetoxy-2-oxa-4,9,11-gonatrien besitzt bedeutende anabolische und androgene Aktivitäten, die denen des 19-Nor-testosteronacetats überlegen sind. Es ist außerdem auf oralem Weg wirksam, und seine Aktivität ist der des 17a-Methyl-19-nor-testosterons klar überlegen.
Das 3 - Oxo -13/3 - methyl -17/3 - (methoxy) - methoxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien besitzt eine bedeutende anabolische und eine mäßige androgene Wirkung.
mit einem Niedrigalkyl-halogenacetat in Gegenwart von Zink kondensiert, das sich ergebende Kondensationsprodukt, das aus einer Mischung eines 5-Hydroxy - 5 - alkoxycarbonylmethyl -10 - hydroxyme&yldes-A-9,ll-gonadiens der allgemeinen Formel
HOH2C
Alkyl—O2C-H2C
OH
und eines 3-Oxo-5-hydroxy-2-oxa-9,ll-gonadiens der allgemeinen Formel
OH
besteht, mit einem stark sauren Mittel behandelt und das 3-Oxo-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien gewinnt, das man gegebenenfalls in 17-Stellung verestert oder veräthert.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte näher gekennzeichnet werden:
Als Niedrigalkyl-halogenacetat wird Methyl- oder Äthylbromacetat, Methyl- oder Äthylchloracetat oder Methyl- oder Äthyljodacetat verwendet;
als stark saures Mittel wird eine starke anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder eine starke organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, verwendet;
als Veresterungsmittel wird eine organische Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles Derivat davon, wie das Anhydrid oder Chlorid, verwendet;
als Verätherungsmittel wird ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylhalogenid mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, das zwischen 2 Kohlenstoffatomen 1 Sauerstoffatom einschließen kann, wie Methoxychlormethan, verwendet.
Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Oxo-10-hydroxymethyl-nß-acyloxy-des-A-i),! 1-gonadien der allgemeinen Formel
ΗΟΗ,Ο
Ο—Acyl
worin R einen (C1- bis C6-) Alkylrest und der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Niedrigalkyl-halogenacetat in Gegenwart von Zink kondensiert, das sich ergebende Kondensationsprodukt, das aus einer Mischung eines S-Hydroxy-5-alkoxycarbonylmethyl - 10 - hydroxymethyl - 17/5 - acyloxy - des-A-9,ll-gonadiens der allgemeinen Formel
O—Acyl
Alkyl-
HOH7C
O2C-H2C
OH
und eines 3-Oxo-5-hydroxy-17^-acyloxy-2-oxa-9,11-gonadiens der allgemeinen Formel
Acyl
OH
besteht, mit einem Verseifungsmittel behandelt, dann die verseifte Mischung der Einwirkung eines stark sauren Mittels unterwirft und das 3-Oxo-17/S-hydroxy-2-oxa-4,9,ll-gonatrien gewinnt, das man gegebenenfalls in 17-Stellung verestert oder veräthert.
Die Durchführung der Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte näher erläutert werden:
Als Verseifungsmittel wird ein Alkalimetallhydroxyd in Gegenwart eines Alkanols, wie methanolische Natronlauge oder Kalilauge, verwendet;
für das Niedrigalkyl-halogenacetat, das stark saure Mittel, das Veresterungsmittel und das Verätherungsmittel gelten die oben angegebenen Definitionen,:;
Die Ausgangsprodukte des vorliegenden Verfahrens können nach einem Verfahren hergestellt werden, das in der deutschen Offenlegungsschrift 1 593 349 beschrieben ist.
Beispiel 1
Herstellung des 3-Oxo-13ß-methyI-17/5'-benzoyloxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatriens
A. Kondensation
Man löst 3 g S-Oxo-lO-hydroxymethyl-O/S-methyl-17/?-benzoyloxy-des-A-9,l 1-gonadien in 45 ecm wasserfreiem Benzol, gibt 3 g Zink und einen Jodkristall zu und gibt dann unter gutem Rühren im Verlauf von 5 bis 10 Minuten 3 ecm Äthylbromacetat in die bis in die Nähe des Rückflusses erwärmte Mischung.
Die Reaktion ist stark exotherm. Der Rückfluß wird etwa 10 Minuten nach der Beendigung der Einführung des Reaktionsteilnehmers aufrechterhalten. Es wird gekühlt, die organische Lösung wird mit einer wäßrigen eiskalten Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne destilliert, und der erhaltene Rückstand wird an Silicagel in einer 50%igen Benzol-Essigsäureäthylester-Mischung chromatographiert.
So werden 2,78 g einer Mischung von 5-Hydroxy-5 - carboäthoxymethyl -10 - hydroxymethyl -13/?- methyl-17/3-benzoyloxy-des-A-9,l 1-gonadien und 3-Oxo-5 - hydroxy - 13/3 - methyl - Π β - benzoyloxy - 2 - oxa-9,11-gonadien erhalten, die so, wie sie anfällt, für die ■ folgende Stufe der Synthese verwendet wird.
Das 3 - Oxo - 5 - hydroxy -13β- methyl -17/? - benzo yloxy-2-oxa-9,l 1-gonadien der obigen Mischung kann durch Kristallisation in Methanol isoliert werden; F. = 226°C, [a]J D° = +39° (c = 0,5%, Chloroform).
Analyse: C24H26O5 (394,45)
Berechnet ... C 73,07, H 6,64%;
gefunden .... C 73,0, H 6,7%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
B. Saure Behandlung
2,78 g der unter A erhaltenen rohen Mischung werden in 20 cm3 Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, 0,25 g p-Toluolsulfonsäure werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird etwa 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt.
Die Benzollösung wird durch eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne destilliert, und es wird das 3 - Oxo - 13/5 - methyl - 17/3 - benzoyloxy - 2 - oxa-4,9,11-gonatrien erhalten; F. = 186 bis 187°C, [α]? = +130,5° (c = 0,55%, Chloroform).
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
Herstellung des 3-Oxo-13/S-methyl-17/S-hydroxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatriens
A. Kondensation
Diese Stufe wird genau wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
B. Verseifung
Man löst 2,78 g der unter A erhaltenen Mischung in 27 cm3 Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre, fügt 2,8 cm3 Kalilauge zu und erwärmt 1 Stunde am Rückfluß.
Dann kühlt man die Reaktionsmischung ab und gibt 3,5 cm3 Chlorwasserstoffsäure zu. Dann wird in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die
Extrakte werden mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Salzwasser und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne destilliert. So isoliert man 1,92 g Produkt, das als Hauptmenge 3-Oxo-13(S-methyl-5,17/3-dihydroxy-2-oxa-9,11-gonadien enthält, das man so, wie es anfällt, für die folgende Stufe der Synthese verwendet.
Das 3-Oxo- 13ß-methyl-5,17ß-dihydroxy-2-oxa-9,11-gonadien kann aus dem obigen Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel und Kristallisation des Eluats in Methanol isoliert werden; F. = 2040C.
UV-Spektrum (Äthanol) λ,ηαχ 242 bis 243 ΐημ, ε = 18 200; IR-Spektrum (Chloroform) <5-Lacton bei 1740 cm"1.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
C. Saure Behandlung:
1,92 g des unter B erhaltenen Rohproduktes werden in 10 cm3 Methanol unter Stickstoffatmosphäre gelöst, 2 cm3 Chloroform und 1 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben, und die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde bei Umgehungstemperatur stehengelassen. Darauf wird in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit Salzwasser und dann mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne destilliert.
Man kristallisiert den Rückstand in Essigsäureäthylester und erhält 1,28 g3-Oxo-13/3-methyl-17ß-hydroxy-2-oxa-4,9,ll-gonatrien, das nach Umkristallisieren in Methyläthylketon einen F. = 222° C aufweist; [a]i? = +26,9° (c = 0,69%, Chloroform). Kristallisationsausbeute: 70%.
Das Produkt ist in Äther unlöslich, in Alkohol gering löslich und in Chloroform löslich.
UV-Spektrum (Äthanol) Xmax 230 πΐμ, ε = 5 720;
328 πΐμ, ε = 27 230. (äthanolische 1/lOn-NaOH) ληαχ 232παμ und 304mμ.
IR-Spektrum: <5-Lacton bei 1706 cm"1 mit Schulter, bei 1722 und 1688 cm"1.
Analyse: C17H20O3 (272,33)
Berechnet ... C 74,97, H 7,4%;
gefunden .... C 74,9, H 7,6%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das oben beschriebene S-Oxo-lS/S-methyl-n/S-hydroxy-2-oxa-4,9,ll-gonatrien ist mit der durch Verseifung des im Beispiel 1 beschriebenen 3-Oxo-13/3-methyl-17/3-benzoyloxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatriens erhaltenen Verbindung identisch. Diese Verseifung kann wie folgt durchgeführt werden:
Man gibt 1 g S-Oxo-BjS-methyl-n/S-benzoyloxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien zu 10 cm3 Methanol und 1 cm3 lOn-Kaliumhydroxyd und erwärmt etwa 20 Minuten zum Rückfluß. Danach säuert man die Reaktionsmischung durch Zugabe von 1,5 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht den Methylenchloridextrakt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne und isoliert das 3 - Oxo - 13/3 - methyl -17/3 - hydroxy - 2 - oxa-4,9,11-gonatrien.
Arbeitet man in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 2, ausgehend von tricyclischen 10-Hydroxymethylderivaten, die jedoch in 13-Stellung eine von Methyl verschiedene Alkylgruppe, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, aufweisen, so wird das entsprechende 2-Oxa-steroidderivat erhalten.
B e i s ρ i e 1 3
Herstellung des 3-Oxo-13/3-methyl-17/3-acetoxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatriens
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden bei Umgebungstemperatur 0,8 g 3-Oxo-13/3-methyl-17^-hydroxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien in 3,2 cm3 Pyridin eingebracht, dann werden 1,6 cm3 Essigsäureanhydrid zugegeben, und die Reaktionsmischung wird A1I1 Stunden gerührt.
'5 Dann wird das überschüssige reaktive Mittel durch Zugabe von Wasser zerstört, es wird einige Minuten gerührt, mit Hilfe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die Kristallisation eingeleitet und dann mit Wasser verdünnt. Es wird 1 Stunde gerührt, abgesaugt und bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt an Siliciumdioxyd chromatographiert und mit einer Benzol-Essigsäureäthylester-Mischung 1:1 eluiert.
Man erhält, in einer Ausbeute von 87%, das 3-Oxo-13/3 - methyl -17/3 - acetoxy - 2 - oxa - 4,9,11 - gonatrien, das nach Umkristallisieren in Isopropanol einen F. = 1100C aufweist; [α]ί? = +6Γ (c = 0,56%, Chloroform).
UV-Spektrum: (Äthanol)
λιηαχ bei 229 bis 230 Γημ, ε = 6 160; und bei 324 ηΐμ, ε = 27 400.
IR-Spektrum: (Chloroform)
-Lacton bei 1708 und 1689 cm"1, C = C-Bindung bei 1593 und 1562 cm"1. Das Produkt ist in Wasser unlöslich und in Äthanol und Chloroform löslich.
Analyse: C19H22O4 (314,37)
Berechnet ... C 72,58, H 7,05%; gefunden .... C 72,7, H 7,1%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel· 4
Herstellung des 3-Oxo-13/3-methyl-17/3-(methoxy)-methoxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatriens
Man löst 2,72 g 3-Oxo-13,9-methyl-17/3-hydroxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien in 30 cm3 Dimethylformamid, fügt 2 cm3 Chlormethyläther zu, beläßt 2 Stunden bei
Umgebungstemperatur, fügt nochmals 2 cm3 Chlormethyläther zu und läßt bei Umgebungstemperatur 16 Stunden reagieren. Dann gießt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer Natriumbicarbonatlösung und darauf mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne.
Man gewinnt 3,12 g öliges Produkt, das man an Silicagel chromatographiert und mit einer Chloroform—Essigsäureäthylester-Mischung 1:1 und dann mit einer Benzol—Essigsäureäthylester-Mischung 7 : 3 eluiert.
Man erhält 2,16 g 3-Oxo-13/S-methyl-17/3-(methoxy)-methoxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien (Ausbeute 70%), das nach Umkristallisieren in Isopropanol einen F. = 110 bis 11ΓC aufweist; [α] f = + 34° (c = 0,5%, Chloroform).
409 513/449
Analyse: C19H24O4 (316,38)
Berechnet ... C 72,12, H 7,65%;
gefunden .... C 71,9, H 7,7%.
UV-Spektrum: (Äthanol)
Max. bei 229 bis 230 ΐΏμ, ε = 6 000,
Max. bei 326 ηΐμ, ε = 27 950,
(Äthanol — NaOH 1/1On):
Max. bei 229 ηΐμ, ε = 3 800,
Max. bei 304 ηΐμ, ε = 23 550.
Das Produkt fällt in Form gelber klarer Kristalle an, die in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich sind.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Wie bereits oben ausgeführt, sind die Produkte der allgemeinen Formel I mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. Sie besitzen insbesondere eine androgene Wirkung und eine bedeutende anabolische Wirkung.
Sie können eingesetzt werden zur Behandlung von Beschwerden des protidischen Anabolismus, Asthenie, Magerkeit, Osteoporose, Andropause, Alterserscheinungen, Heilungsverzögerungen bei Frakturen, metabolischen Beschwerden bei längerer Corticotherapie, Genitalverfettungs-Syndrom, funktioneller Mono-Metrorrhagie, Fibromen, Endometriose und als zusätzliche Behandlung bei Brustkrebs.
Die Produkte der allgemeinen Formel I können äußerlich zur Vernarbung der Wunden oder der Ulcera varicosa appliziert werden.
Die der allgemeinen Formel I entsprechenden neuen 3-Oxo-l 3/5-R-17j8-OX-2-oxa-4,9,ll-gonatriene können buccal, perlingual, parenteral, transkutan, kutan oder rectal angewandt werden.
Sie können vorliegen in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen, in Fläschchen vielfältigen Fassungs-
■ Vermögens, in Form von Implantaten, Tabletten, Kapseln, überzogenen Tabletten, Sublingualtabletten, Suppositorien, Lösungen für transkutane Anwendung, Cremes und Pomaden.
Die brauchbare Posologie ist nach Maßgabe des Verabreichungsweges und der ärztlichen Indikation zwischen 0,200 und 20 mg pro Tag bei Erwachsenen gestaffelt.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie injizierbare oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Implantate, Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten, Sublingualtabletten, Suppositorien, Lösungen zur transkutanen Anwendung, Cremes oder Pomaden, werden nach üblichen Methoden hergestellt.
B e i s ρ i e 1 5 2-Oxa-3-oxo-17/?-undecanoyloxy-oestra-4,9,ll-trien
Man löst unter Stickstoff 5 g 2-Oxa-3-oxo-17/?-hydroxy-oestra-4,9,ll-trien (das nach dem in der französischen Patentschrift 1 584 704 beschriebenen Verfahren erhalten wurde) in 50 cm3 Tetrahydrofuran und 25 cm3 Pyridin. Man kühlt die Lösung auf 00C und fügt 10 cm3 Undecanoylchlorid zu, läßt die Temperatur auf 200C ansteigen, rührt 24 Stunden und fügt 5 cm3 Ameisensäure zu und rührt während 15 Minuten. Man fügt 5 cm3 Wasser zu und rührt nochmals 15 Minuten. Man gießt auf eine Eis-Wasser-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, anschließend mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Siliciumdioxydgel chromatographiert und mit einem Cyclohexan-äthylacetat-Gemisch (6-4) eluiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Äther eluiert, der 5% Aceton enthält. Man erhält 4,6 g 2-Oxa-3-oxo-17/3-undecanoyloxy-oestra-4,9,ll-trien in Form eines blaßgelben amorphen Produkts, das in Äther und Alkohol löslich ist und in Wasser nicht löslich ist.
IR-Spektrum
Anwesenheit von C — O — C; Abwesenheit von
-OH
UV-Spektrum
Maximum bei 228 nm EJ* = 136,
Maximum bei 325 nm EJ *m = 609, ε = 26 850.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 6 2-Oxa-3-oxo-17/9-(cyclohexyl-methoxy-carbonyloxy)-oestra-4,9,ll-trien
Man bringt 5 g 2-Oxa-3-oxo-17^-hydroxy-oestra-4,9,11-trien in eine Lösung von 100 cm3 Tetrahydrofuran und 10 cm3 Pyridin ein. Man kühlt die Lösung auf —10° C und fügt eine Lösung von 10 cm3 Chlorameisensäure-hexahydrobenzylester in 50 cm3 Tetrahydrofuran nach 2 Stunden 30 Minuten Rühren zu. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, das mit Chlorwasserstoffsäure auf den pH 1 angesäuert wird. Man extrahiert mehrfach mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man erhält 10 g eines amorphen Produkts, das an Aluminiumoxyd chromatographiert wird (Eluiermittel: Äther — Aceton, 10-1). Nach dem Eindampfen erhält man so 3,690 g von Kristallen, die bei 900C schmelzen.
Analyse: C25H32O5
Berechnet ... C 72,59, H 7,82%;
fe gefunden .... C 72,6, H 8,1%.
[α]? (c = 0,95%, Chloroform) = +47° ± 2.
UV-Spektrum (Äthanol)
Xmax 325 Βΐμ, ε = 28 700.

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    -OX
    der allgemeinen Formel
    IO
    worin R einen (C1- bisC6-)Alkylrest und X Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten (C1- bis C5-)Alkylrest, der auch zwischen 2 Kohlenstoffatomen 1 Sauerstoffatom einschließen kann, und den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-2-oxa-4,9,11-gonatrienen der allgemeinen Formel
    worin R einen C1- bis C6-Alkylrest und X Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten C1- bis C5-Alkylrest, der zwischen 2 Kohlenstoffatomen 1 Sauerstoffatom einschließen kann, einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Oxo-lO-hydroxymethyldes-A-9,ll-gonadien der allgemeinen Formel
    HOH2C
    20
    35
    40
    45
    mit einem Niedrigalkyl-halogenacetat in Gegenwart von Zink kondensiert, das sich ergebende Kondensationsprodukt, das aus einer Mischung eines S-Hydroxy-S-alkoxycarbonylmethyl-10-hydroxymethyl-des-A-9,ll-gonadiens der allgemei- s5 nen Formel
    60
    HOH2C
    Alkyl—O2C-H2C
    OH
    und eines 3-Oxo-5-hydroxy-2-oxa-9,ll-gonadiens
    OH
    besteht, mit einem stark sauren Mittel behandelt und das 3-Oxo-2-oxa-4,9,ll-gonatrien gewinnt, das man gegebenenfalls in 17-Stellung verestert oder veräthert.
  3. 3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-OxolO-hydroxymethyl-n/S-acyloxy-des-A^ll-gonadien der allgemeinen Formel
    HOH2C
    —Acyl
    worin R einen C1- bis C6-Alkylrest und der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Niedrigalkyl-halogenacetat in Gegenwart von Zink kondensiert, das sich ergebende Kondensationsprodukt, das aus einer Mischung eines 5-Hydroxy-5 - alkoxycarbonylmethyl - 10 - hydroxymethyl-17/3-acyloxy-des-A-9,ll-gonadiens der allgemeinen Formel
    —Acyl
    HOH2C
    Alkyl—O2C-H2C
    OH
    und eines 3-Oxo-5-hydroxy-17^-acyloxy-2-oxa-9,11-gonadiens der allgemeinen Formel
    O—Acyl
    besteht, mit einem Verseifungsmittel behandelt, dann die verseifte Mischung der Einwirkung eines stark sauren Mittels unterwirft und das 3-Oxo-
    17/?-hydroxy-2-oxa-4,9,l 1-gonatrien gewinnt, das man gegebenenfalls in 17-Stellung verestert oder veräthert.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthalten.
DE19661543842 1965-12-23 1966-12-22 3-Oxo-2-oxa-4,9,l 1-gonatriene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1543842C3 (de)

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