DE1493042B2 - 17 Tetrahydropyranylather und 3,17 Bis (tetrahydropyranyl)-ather von Östradiol und Ostradioldenvaten, Ver fahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Heilmittel - Google Patents

Description

in welcher R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe oder eine niedrige Halogenalkinylgruppe steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe steht.

2. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranyläthern der allgemeinen Formel

R⁵O

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gemäß Anspruch 1, in welcher R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe oder eine niedrige Halogenalkinylgruppe steht und R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴O

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3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 17-Tetrahydropyranyläther und 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äthern von Östradiol und östradiolderivaten, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

R⁵O

in welcher R' die obige Bedeutung hat und R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt, worauf eine gegebenenfalls anwesende 3-Acyloxygruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift wird und worauf gegebenenfalls eine entsprechende freie 3-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert wird.

ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Heilmittel.

In der Formel steht R⁵ für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe (einschließlich Cycloalkyl), wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine niedrige Arylgruppe (einschließlich Aralkyl) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Phenyl- oder Benzylgruppe, eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe, und R' steht für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe,z. B.dieVinylgruppejOdereineniedrigeAlkinylgruppe (einschließlich Halogen-niedrig-Alkinyl), wie die Äthinyl-, Fluoräthinyl-, Chloräthinyl-, Bromäthinyl-, Propinyl-, Butinyl- oder Hexinylgruppe.

Die obengenannten Acylgruppen werden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet und können gesättigt oder ungesättigt, gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch, aromatisch und mit funktionellen Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit "bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino- oder Halogengruppen, substituiert sein. Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat-, tert.-Butylacetat-, Phenoxy-acetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- oder /3-Chlorpropionatgruppe.

Die neuen 17-Tetrahydropyrany lather und 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther der vorstehenden Formel zeigen bei oraler Verabreichung eine verbesserte östrogene Wirksamkeit und sind geeignet zur Fruchtbarkeitskontrolle bei Menschen und Tieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

R⁴O

in welcher R' die obige Bedeutung hat und R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen

i 493

oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt, worauf eine gegebenenfalls anwesende 3-Acyloxygruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift und worauf gegebenenfalls eine entsprechende freie 3-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert wird.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die freie I7ß-Hydroxy-Ausgangsverbindung unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit einer geringen Menge eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 5O⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25° C), für die Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden umgesetzt.

Zur Verseifung der 3-Acyloxyverbindungen kann das 3-veresterte 17/S-Tetrahydropyranyloxy-östradiolderivat, gelöst in einer Mischung aus Wasser und Methanol, die etwa 0,02 bis 1 g Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd pro Gramm Ausgangssteroid enthält, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50⁰C für die Dauer von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden zur selektiven Hydrolyse der 3-Acyloxygruppe umgesetzt werden.

Die 3-Hydroxygruppe in den so erhaltenen 17ß-Tetrahydropyranyloxy-östradiol-derivaten kann nach üblichen Verfahren erneut verestert werden. So kann die Veresterung z. B. erfolgen, indem man in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, Collidin oder Lutidin, sowie in Mischungen derselben miteinander oder mit einem oder mehreren anderen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol. Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur oder darunter bis zur Rückflußtemperatur für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 15 Stunden oder mehr unter Verwendung eines Acylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids, oder eines Anhydrids einer der obigen Säuren arbeitet.

Die 3-Hydroxylgruppe in den erfindungsgemäß herstellbaren neuen 17-Tetrahydropyranyloxy-östradiol-derivaten kann auch in üblicher Weise veräthert werden.

So können z. B. die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkyläther hergestellt werden, indem man die freie 3-Hydroxyverbindung in Lösung in einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, das ein Säurebindungsmittel, wie Kaliumcarbonat, enthält, mit einem niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid, zum Rückfluß erhitzt. Die Methyläther können auch hergestellt werden, indem man die freie 3-Hydroxyverbindung mit Dimethylsulfat in einem niedrigen Alkanol, das eine Base, wie Kaliumhydroxyd, enthält, zum Rückfluß erhitzt. Die Aryläther, wie der Phenyläther, können hergestellt werden, indem man zuerst das Natriumsalz der 3-Hydroxyverbindung, z. B. durch Eindampfen einer Mischung aus der freien 3-Hydroxyverbindung und metallischem Natrium zur Trockne unter vermindertem Druck herstellt und dann das so erhaltene Natriumsalz in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Diglym, mit einem Arylhalogenid, wie Phenylbromid, bei Zimmertemperatur zur Bildung des entsprechenden 3-Aryläthers umsetzt.

Zum Nachweis des technischen Fortschritts wurden folgende Versuche durchgeführt:

Es wurden Standard-Tests durchgeführt, um die jeweiligen östrogenen Wirkungen von 17/S-Ustradiol, des 17-Tetrahydropyranyläthers des 17/?-östradiols und des 3-Tetrahydropyranyläthers des östradiols zu bestimmen. Diese Versuche wurden wie folgt durchgeführt:

19 bis 21 Tage alten weiblichen Schweizer Albinomäusen wurde 3 Tage lang einmal täglich durch Magenschlauch 0,2 ml Sesamöl, das verschiedene Mengen der entsprechenden Testverbindung enthielt, verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Mäuse getötet, Körper- und Uterusgewicht bestimmt, und die jeweiligen Wirksamkeiten statistisch berechnet (nach der Methode von E m m ο η s, »Methods in Hormone Research«, Academic Press, New York City, 1962, S. 3).

Versuch A

	17^-östradiol	Gesamtdosis [ig	Anzahl der Mäuse	Durchschnittliches
Testverbindung		0	10	Uterusgewicht
		0,5	9	0,8) ± 0,04
	1,0	9	2,08 ± 0,19
17-Tetrahydropyranyläther des	2,0	9	2,54 ± 0,26
17/?-östradiols	4,0	10	3,66 ± 0,18
	0,05	10	3,94 ± 0,14
	0,1	10	0,93 ± 0,05
3-Tetrahydropyranyläther des	. 0,2	10	1,25 ± 0,08
17/?-östradiols	0,4	9	1,65 ± 0,10
	0,05	9	2,23 ± 0,25
	0,1	10	0,84 ± 0,04
	0,2	10	. 1,00 ± 0,04
0,4	9	1,06 ± 0,08
	1,07 ± 0,04

Versuch B

	17/3-östradiol	Gesamtdosis ag	Anzahl der Mäuse	Durchschnittliches
Testverbindung		0	• ... ■: 10	Uterusgewicht
		0,2	10	0,60 ± 0,04
	0,4	10	1,28 ± 0,13
17-Tetrahydropyranyläther des	0,8	10	1,90 ± 0,26
17,3-östradiols	1,6	10	3,01 ± 0,24
	0,2	9	3,61 ± 0,28
	0,4	10	2,14 ± 0,16
3-Tetrahydropyranyläther des	0,8	10	2,61 ± 0,21
17/S-östradiols	1,6	10	3,03 db 0,26
	0,2	10	3,47 ± 0,22
	0,4	9	0,72 ± 0,04
	0,8	10	1,29 ± 0,08
1,6	10	1,31 ± 0,12
	2,20 ± 0,12

Aus den obigen Angaben wird geschlossen, daß der 3-Tetrahydropyranyläther des 17/S-östradiols die 0,235fache orale östrogene Wirkung des 17/3-östradiols hat, daß der 17-Tetrahydropyranyläther des 17/3-östradiols di& l,55fache orale östrogene Wirkung des 17/3-östradiols hat und daß der 17-Tetrahydropyranyläther des 17/3-östradiols die 6,6fache orale Wirkung des 3-Tetrahydropyranyläthers des 17/3-östradiols hat.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 17-Tetrahydropyranyläther und 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther können in jeder üblichen, pharmazeutischen Form verabreicht werden, insbesondere in Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, z. B. als feste Materialien, wie Pillen, Pulver, Kapseln oder Tabletten, oder in flüssiger Form, z. B. als Sirup, Emulsion oder Suspension.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

Zu einer Lösung aus 1 g östradiol-3-methyläther in 25 ecm Benzol wurden 2 ecm Dihydropyran gegeben. Dann wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit 5 ecm der Mischung aus Benzol und Dihydropyran abdestilliert und die verbleibende Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen, 5% igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wurde chromatographiert, indem er, in Hexan gelöst, durch eine Kolonne neutraler Tonerde geleitet wurde; so wurde der 17/3-Tetrahydropyranyläther des östradiol-3-methyläther (3-Methoxy-17,S-tetrahydropyranyloxy-z!^1>3-⁵⁽¹⁰⁾-östratrien) erhalten. F. = 84 bis 85° C; [a]₀ + 56° (CHCl₃), [α] „ +63° (C₂H₅OH).

Wurde in diesem Verfahren der östradiol-3-methyl-

äther durch östradiol-3-benzoat bzw. 17a-Äthinylöstradiol-3-benzoat ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther, nämlich 17/3 - Tetrahydropyranyloxy - Δ ·* ^>S(10) - östratrien - 3 - olbenzoat, F. = 135 bis 137°C, [a]_o +33° (Pyridin), und 17a - Äthinyl - 17/3 - tetrahydropyranyloxy- <d^1?3>5(10)-östratrien-3-ol-benzoat, ölige Substanz, es konnten keine Konstanten bestimmt werden.

Wurde der östradiol-3-methyläther durch östradiol bzw. 17a-Äthinylöstradiol ersetzt, wobei im obigen Verfahren 5 ecm Dihydropyran verwendet wurden und die Reaktion 2 Stunden durchgeführt wurde, so wurden die entsprechenden 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther erhalten, nämlich 3,17-Bis-(tetrahydropyranyloxy) - J¹·³·⁵«¹⁰» - östratrien, F. = 105 bis 106°C; [a]₀ +90° (Benzol); [a]₀ -103° (C₂H₅OH) und 17a - Äthinyl - 3,17/3 - Bis - (tetrahydropyranyloxy)-_Z|i.3.s(io)._östratrienj p. = 160 bis 162°C; [a]_D -17° (CHCl₃); [α] ο - 32° (Pyridin).

Wurden n/S-Tetrahydropyranyloxy-zl^'^'-östratrien-3-ol-benzoat bzw. na-Äthinyl-nß-tetrahydropyranyloxy-z1^li3'^5<10)-östratrien-3-ol-benzoat mit methanolisch-wäßrigem Natriumhydroxyd unter Stickstoff bei der Siedetemperatur des Gemisches behandelt, so wurden die entsprechenden freien 3-Hydroxylverbin düngen erhalten, nämlich 17/9-Tetrahydropyranyloxy-zl¹·³·⁵«¹⁰»-östratrien-3-öl, F. = 212 bis 214°C; [a]_D +1° (CHCl₃); [α] ο +12° (Pyridin) und 17a-Äthinyl - Π β - tetrahydropyranyloxy - j¹·³·⁵*¹⁰* - östratrien-3-0I, F. = 162 bis 163°C; [a]_D -32° (Pyridin).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Tetrahydropyranyläther der
Formel

allgemeinen

10

R⁵O