DE1493042A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranylaethern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranylaethern

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DE1493042A1 DE19651493042 DE1493042A DE1493042A1 DE 1493042 A1 DE1493042 A1 DE 1493042A1 DE 19651493042 DE19651493042 DE 19651493042 DE 1493042 A DE1493042 A DE 1493042A DE 1493042 A1 DE1493042 A1 DE 1493042A1
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Description

ι ' .PATENTANWÄLTE
Dr. W. SCHALK · Dipl.-fng. P. WlRTH · Dipl.-Ing. G. DANNENBERO Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · Dr. P. WEINHOLD -J 493Q42
6 FRANKFUHTAM MAIN
··. MtHlNNIlMf* IT«. *t
P H 93 042.8 Case 782
SYNTBX CORPORATION Apartado 6307
Panama / Panama
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranyl-
äthern·
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 17-Tetrahydropyranyläther und 3»17-Bis-(tetrahydropyranyl) -äthern von östradiol und östradiolderivaten, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
In der Formel steht R für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe (einschließlich Cycloalkyl), wie die Methyl-, Äthyl-,
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Νθυβ Unterlagen {*t.7Il Abi.2Nr.l Sat*3 dMXncteruriQr.gee. v. 4.9.1963
Propyl-, Hexyl-, Oyolopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine niedrige Arylgruppe (einschließlich Ar alkyl) mit 6-10 Kohlenstoffatomen, wie die Phenyl- oder Benzylgruppe, eine Aoylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe, und R1 steht für ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkyl-j
I gruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, z.B. die Yinylgruppe, oder eine niedrige Alkinylgruppe (einschließlich Halogen-niedrig-Alkinyl), wie die Äthinyl-, Pluoräthinyl-, Chloräthinyl-, Bromäthinyl-, Propinyl-, Butinyl- oder Hexinylgruppe,.
Die oben genannten Acylgruppen werden von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet
cyclisch oder
und können gesättigt oder ungesättigt, gerade, verzweigtkettig/ cyclisch-aliphatisch, aromatisch und mit funktioneilen Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino- oder Haiogengruppen, substituiert sein. Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, Önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat-, tert.-Butylacetat-, Phenoxy-acetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- oder ß-Chiorpropionatgruppe.
Die neuen 17-Ietrahydropyranyläther und 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther der vorstehenden Pormel zeigen bei oraler Verabreichung eine verbesserte östrogene Wirksamkeit und sind geeignet zur Fruchtbarkeitskontrolle bei Menschen und* Tieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
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I I N* W V I
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R* die obige Bedeutung hat, und R für ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe,
eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt, worauf eine gegebenenfalls anwesende 3-Aoyloxygruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift und worauf gegenenfalls eine entsprechende freie 3-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die freie 17ß-Hydroxy-Au8gangsverbindung unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit einer geringen Menge eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridätherat allein oder zusammen mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthylather, bei einer Temperatur von etwa 0-50°, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25°), für die Dauer von etwa
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JAMfö!«O OA Γ!
/jinuten bis etwa 24· Stunden umgesetzt.
Zur Verseifung der 3-Acyloxyverblndungen kann dae 3-veresterte lYß-Tetrahydropyranyloxy-östradiol-derlvat, gelöst in einer Mischung aus Wasser und Methanol, die e-twa 0,02-1' g Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd pro g Ausgangssteroid enthält, bei einer Temperatur von etwa 0-50° für die Dauer von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden zur selektiven Hydrolyse der 3-Aoyloxygruppe umgesetzt werden.
Die 3-Hydroxygruppe in den so erhaltenen 17ß-Tetrahydropyranyloxy-östradiol-derivaten kann nach üblichen Verfahren erneut verestert werden. So kann die Veresterung z.B. erfolgen, indem man in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Pyr.idin, Collidin oder Lutidin, sowie in Mischungen derselben miteinander oder mit einem oder mehreren anderen organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur oder darunter bis zur Rückflußtemperatur für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 15 Stunden oder mehr unter Verwendung eines Acylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids, oder eines Anhydrids einer der obigen Säuren arbeitet.
Die 3-Hydroxylgruppe in den erfindungsgemäß herstellbaren neuen 17-Tetrahydropyranyloxy-östradiol-derivaten kann auch in üblicherweise verethert werden. So können z.B. die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkyläther hergestellt werden, indem man die freie 3-Hydroxyverbindung in Lösung in einem niedrigen Alkenol, wie Methanol oder Äthanol, das.ein Säurebindungsmittel, wie Kalium-
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carbonat, enthält, mit einem niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid, zum Rückfluß erhitzt. Die Methyläther können auch hergestellt werden, indem man die freie 3-Hydroxyverbindung mit Dimethylsulfat in einem niedrigen Alkanol, das eine Base, wie Kaliumhydroxyd, enthält, zum Rückfluß erhitzt. Die Aryläther, wie der Phehyläther, können hergestellt werden, indem man zuerst das Natriumsalz der 3»-Hydroxyverbindung, z.B. durch Eindampfen einer Mischung aus der freien 3-Hydroxyverb^ndung und metallischem Natrium zur Trockne unter verminderten Druck herstellt und dann das so erhaltene Natriumsalz in Lösung in einem inerten organischen lösungsmittel, wie Dioxan oder Diglyn mit einem Arylhalogenid, wie Phenylbromid, bei Zimmertemperatur zur Bildung des entsprechenden 3-Aryläthers umsetzt.
Zum Nachweis de-s technischen Fortschritts wurden folgende Versuche durchgeführtί
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Es wurden Standard-iests durchgeführt, um die jeweiligen östrogenen Y/irkungen von 17ß-östradiol, de3 n-Tetrahydropyranyläthere des 17ß-östraaiols und des 3-Tetrahydropyranyläthers des östradiols zu« "bestimmen. Dies© Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
19 bis 21 Tage alten weiblichen Schweizer Albinomäusen wurde 3 Tage lang einznal täglich durch Ufegenschlauch 0,2 ml Sesacöl, da3 verschiedene Lfengen dar entsprechenden !festverbindung enxhielt, verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung' wurden die föäuse getötet, Körper- und Uterusgewicht -beotiacat, und die jeweiligen Wirksamkeiten statistisch berechnet (nach der Methode von Zmrnone, "Methods in Hormone ReBeareh", Academic Press, Jiew York City, 1962, Seite 3).
Versuch A O • '•ß Anzahl der
Ivläuse		 durchschnittl.
Wc e r u ηf· ev/ i ch t
1,0
2,0
4,0		 10 0,81+0,04
Teatverbindunp: Ge3amtaosis 0,05
0,1 .
0,2
0,4		 9
• 9 .
•9 ·
10		 2,0o-:-C? 'iS
2,54+0,26
3,66+0,16 ·
3,94-ΕΡ,Κ
0,05 ·
0,1
0,2
0,4		 10
10
ίό
9 . 		0,93+0,05
1,25+0,03
1,65+Q,10
2,23+0,25
r/ß-Ostradiol 9
10
10
9 		O,84+O,C4
1,00+0,0'-
• 1,06+0,Ov
,1,0770,04
17-Tetrahydropyranyl-
äther des 17ß-östradiols
3-2etrahydropyranylather
des 17ß-Ostradiols
r
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Versuch D # 17~Tetrahydropyrany le Anzahl der durchschnitt1.
Testverbindun/r Gesamtdosis /tig ather dee 17ß-öetradiolsO,2 Käuse
O 0,4
0,8 		10 0,60+^0,04-
17ß-ößtradiol 0,2 1,6 10 1,28+0,13
0,4 3-Tetrahydropyrany lather
dee 17ß-v>etradiole 0,2 		. 10 1,90+"0,26
0,8 0,4 10 3,01+0,24
3,61^0,28
1,6 0,8 10
1.6 2,14+0,16
9 2,61+0,21
10 3,03+0,26
10 3,47+0,22
' 10 0,72+0,04 ·'■'·
10 1,29+"0,06
9 1,31+0,12
10 2,20+0,12
10
Aus den obigen Angaben wird geschlossen, daß der 3-Tetrahydropyrany läth er des 17ß-öetradiol3 die 0,235-fache orale östrogene Wirkung des 17ß-östradiols hat, daß der n-Tfetrahydropyranyl-" äther des 17ß-östradiols die 1,55-fache orale östrogene n'irkur^ des 17Ö-Ö3tradiols hat und daß der 17~Tetrahydropyranylather des 17ß-östradiols die 6,6-fache orale Wirkung dee 3-Tetrahydropyrany lather ο dee 17ß-östradiols hat.
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Die erfindungsgemäße herstellbaren 17-Tetrahydropyranyläther und 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther können in jeder üblichen, pharmazeutischen Form verabreicht werden, insbesondere in Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, z.B. als feste Materialien, wie Pillen, Pulver, Kapseln oder Tabletten, oder in flüssiger Form, z.B. als Sirup, Emulsion oder Suspension. j
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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BEISPIEL
Zu einer Lösung aus 1 g Östradiol-3-methyläther in 25 ecm Benzol wurden 2 ecm Dihydropyran gegeben. Dann wurden zur Entfernung von Feuchtigkeit 5 ecm der Mischung aus Benzol und Dihydropyran andestilliert und die verbleibende Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Mischung wurde 0,1 g p-Toluolaulforisäure zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen, 5-?6igen Natriumcarbonatlösung una dann mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wurde chromatographiert, indem er, in Hexan gelöst, durc;i eine Kolonne neutraler Tonerde geleitet wurde j so wurde der 1'7ß-Tetrahydropyranyläther des Östradiol-3-methyläther (3-Kethoxy-17ß-tetrahydropyranyloxy-^ »·*»->* '-östratrien) erhalten. °0} ^C7 +56°
P = 84:85°0} ^C7D +56° (OHOl3), ßj^ +63°(C2H5OH) ♦
Wurde in diesem Verfahren der Östradiol-3-methyläther durch Östradiol-3-benzoat bzw. 17<K -Äthinylöstradiol-3-benzoat ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläthe'r, nämlich 17ß-Tetrahydropyranyloxy-A '^*^^10^-östratrien-3-olbenzoat, F = 135-137°O, ßtJ-Q +33° (Pyrydin), und 17<K-A-fch.:Lnyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-A ' '^^ '-östratrien-3-ol-benzoat, ölige Substanz) es konnten keine Konstanten bestimmt werden.
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- ίο -
Wurde der östradiol-3-methyläther durch östradiol bsw. 17o( Äthinylöstradiol ersetzt, wobei Im obigen Verfahren 5 ecm Dihydropyran verwendet wurden und die Reaktion 2 Stunden durchgeführt wurde» so wurden die entsprechenden 3f17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther erhalten, nämlich 3t 17-Bis-(tetrahydropyranyloxj)-^1'3»5^10^-östratrien, F = 105 bis 106°C; r<*Jv +90° (Benzol); Z"b<7D -103° (C2H5OH) und 17oC-Äthinyl-3,17ß-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-Δ1·5 f5 ^1^-östratrlen, F β 160 bis 1620C; Z"o<7D -17° (CHCl3); /o{JO -32° (Pyridin).
Wurden 17ß-Tetrahydropyranyloacy- Λ ^-östratrien^-olbenzoat bzw. 17o( -Äthinyl-11Q-tetrahydropyranyloaqr- Λ ' -
öl
östratrien-3-ol-benzoat mit aothaglsch-wässrigeiii Hatriumhydroxyd unter Stickstoff bei der Siedetemperatur des Gemisches behandelt, so wurden die entsprechenden freien 3-Hydroxylverbindungen erhalten, nämlich I7ß-Tetrahydropyranyloxy-
(CHCl3); ZX7d +12° (Py1*1*1111) W^ 170<-Xthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-^1»3'5^10^-östratrien-3-ol, F = 162 bis 1630C; -32° (Pyridin).
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Claims (1)

  1. 'Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranyläthern der allgemeinen Formel
    ITO-
    in welcher R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrige-Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe oder eine niedrige Halogenalkinylgruppe steht ^ und Ir für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit weniger ale 12 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet! daß man eine.Verbindung der allgemeinen Formel
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    Ια welcher R1 die obige Bedeutung hat, und IT für ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Arylgruppe alt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht, in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß an Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt, worauf eine gegebenenfalls anwesende 3-Acyloxygruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift, wird und worauf gegebenenfalls eine entsprechende freie 3-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert wird. «
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    2· Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel
    in welcher R* für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkinylgruppe oder eine niedrige Halogenalkinylgruppe steht, und B für ein^Wasserstoffatom» eine niedrige Alky!gruppe, eine niedrige Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe steht.
    3, Heilmittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2.
    Der, Patentanwalt
    909830/145
    ORtQINAL.
DE1493042A 1964-04-23 1965-04-14 17-Tetrahydropyranyläther und 3,17-Bis-(tetrahydropyranyl)-äther von Östradiol und Ostradiolderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Heilmittel Expired DE1493042C3 (de)

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