DE877613C - Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten der ª‰-[2-Oxynaphthyl-(6)]-propionsaeure mit Eierstockhormonwirkung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten der ª‰-[2-Oxynaphthyl-(6)]-propionsaeure mit Eierstockhormonwirkung

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DE877613C
DE877613C DEH6206A DEH0006206A DE877613C DE 877613 C DE877613 C DE 877613C DE H6206 A DEH6206 A DE H6206A DE H0006206 A DEH0006206 A DE H0006206A DE 877613 C DE877613 C DE 877613C
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Germany
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propionic acid
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ethyl
dimethyl
naphthyl
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DEH6206A
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Alain Horeau
Jean Jacques
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
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    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Description

Erteilt auf Grund des Ersten öberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 26. MAI 1953
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 30
H 6206 IVc / I2q
Alain Horeau, Sceaux, Seine (Frankreich) und Jean Jacques, Paris
sind als Erfinder genannt worden
Alain Horeau, Sceaux, Seine (Frankreich) und Jean Jacques, Paris
Verfahren zur Herstellung
von Alkylderivaten der /^2-Oxynaphthyl-(6) !-propionsäure mit Eierstockhormonwirkung
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 3. Oktober 1θ50 an Patentanmeldung bekanntgemücht am 11. September 1952
Patenterteilung bekanntgemacht am 9. April 1953 Die Priorität der Anmeldung in Frankreich vom 6. März 1947 ist in Anspruch genommen
Es ist bekannt, daß die bis jetzt verwendeten künstlichen Eierstockhormone in drei große Kategorien eingeteilt werden können: die Stilbenderivate bzw. ihre Hydrierungsprodukte, die Diphenylpropanderivate und die Tetrahydrophenanthrencarbonsäuren.
Diese Verbindungen haben sich sehr erfolgreich eingeführt, da ihre Darstellung bedeutend einfacher ist als das früher angewandte Ausziehen der natürlichen Hormone aus dem Harn schwangerer Stuten. Diese künstlichen Eierstockhormone sind verschieden stark wirksam.
Vorliegende Erfindung betrifft ein Darstellungsverfahren von Eierstockhormonstoffen der folgenden allgemeinen Formel (I)
R1 R2
XO
1—CH- C-COOH
(I)
in welcher X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1, R2 und R3 Alkylgruppen darstellen.
Die der obigen -Formel entsprechenden -Körper sind künstliche Eierstockhormone von verschieden starker Wirksamkeit. Einige sind besonders wirksam und können, in Form subkutaner Injektionen oder-eingenommen, in allen Anwendungen die natürlichen Eierstockhormone ersetzen.
Das Darstellungsverfahren von Stoffen obiger Struktur ist dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Alkohol der allgemeinen Formel
XO
R1 R2
-C-C-COOR4 OH R3
(II)·
in welcher R4 eine Alkylgruppe darstellt, Wasser abspaltet unter Bildung einer Verbindung der Formej
R= R9
V-C-C-COOR4 \/ Ra
- in der R5 einen Alkylidenrest darstellt, daß man diese Verbindung hydriert und die Estergruppe verseift sowie gegebenenfalls, wenn X eine Alkylgruppe darstellt, diese durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Im folgenden wird beispielsweise die Anwendung des Verfahrens für die Darstellung der j8-[2-Oxy-naphthyl-... - (6)]-a, a^dimethyl-^-äthyLpropionsäure beschrieben. Ausgangsstoff ist der /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]- a, α-dimethJd-j3-oxy-/S-äthyl-propionsäure-äthylester, Die folgenden Reaktionen ermöglichen es, zu diesem Ausgangsstoff zu gelangen. ■ ■ -
Zu diesem Zweck geht man vom 2-Methoxy-6-bromnaphthalin aus, das durch Erhitzen auf 240 bis 250° mit Cuprocyanid in 2-Methoxy-6-cyannaph^ thalin umgewandelt wird.
Dieses 2-Methoxy-6-cyan-naphthalin wird hierauf
durch Erhitzen am Rückflußkühler mit Äthylbromisobutyrat in Gegenwart von Zink in den /?-[2-Methoxynaphthyl-(6)]-a, o-dimethyl-jff-oxo-propionsäure-äthylester umgewandelt.
Der so erhaltene' /?-Ketonester wird schließlich in den gewünschten Ausgangsstoff, den yS-[2-Methoxynaphthyl-(6)]-a, α-dimethyl-ß-oxy-jß-äthyl-propion- _ säure-äthylester, durch die Einwirkung von Äthylmagnesiumbromid in äther-benzolische Lösung übergeführt.
- Um den /?-[2-Methoxy~naphthyl-(6)]-a,a-dimethyl- ^-oxy-yS-äthyl-propionsäure-äthylester zu gewinnen, . kann man, statt vom 2-Methoxy-6-brorn-naphthalin auszugehen, vom 2-Methoxy-6-propionyl-naphthalin (Propionyliierolin) ausgehen. Man läßt die letztgenannte Verbindung auf Äthylbromisobutyrat in Gegenwart von Zink nach der Reaktion von Reformatzky einwirken und erhält in dieser Weise unmittelbar den gewünschten Ausgangsstoff.
Nachdem man den genannten Ausgangsstoff gewonnen hat, wird die /?-[2-0xy-naphthyl-(6)]-a, a-dimethylje-äthyl-propionsäure folgendermaßen hergestellt:
(Die Reaktionsfolge ist auch in der Zeichnung dargestellt.)
a) Herstellung von /?-[2-MethOxy-naphthyl-(6)}- a, a- dimethyl- β- äthyliden - propionsäure - äthylester durch Wasserabspaltung aus dem /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]-a, α-dimethyl-/J-oxy-ß-äthyl-propionsäureäthylester. '
Aus dem (halböligen) Ausgängsstoff wird durch Erhitzen mit der gleichen Gewichtsmenge Natriumbisulfat auf i8o° Wasser abgespalten, bis er nicht mehr siedet. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit in kleinen Mengen zugefügtem wasserfreiem Äther ausgezogen. Der Äther wird danach verdampft, und man erhält den /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]-a, a-dimethyl-/?-äthyliden-propionsäure-äthylester in Gestalt eines Öls, das langsam fest wird, mit 98 °/0 Ausbeute. Das durch Chromatographie gereinigte Produkt schmilzt bei 48 bis 510. Die Analyse ergibt:
berechnet für C20H24O3 ..C = 76,89 H = 7,74 erhalten C = 77,07 H = 7,59
b) Herstellung des /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]- a, a-dimethyl-jS-äthyl-propionsäure-äthylesters durch Hydrierung der nach Beispiel a hergestellten Verbindung.
3,5 g der nach Beispiel a durch Chromatographie gereinigten Verbindung werden in Gegenwart von 3,6 g Platin in 30 ecm Äther hydriert. Die gebundene Wasserstoffmenge entspricht der theoretischen Menge. Nach dem Abfiltrieren wird der Äther verdampft. Auf diese Weise erhält man 3,45 g des /?-[2-Methoxynaphthyl-(6)]-α, α-dimethyl-jS-äthyl-propionsäureäthylesters in Form eines Öls, das rasch fest wird. Man reinigt es durch Chromatographie (Schmelzpunkt 46 bis 49°). Die Analyse ergibt:
"berechnet für C20H26O3. ..C = 76,40 H = 8,32 erhalten ...' C = 76,31 H = 8,08
c) Herstellung der /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]- a, a-dimethyl-ZJ-äthyl-propionsäure.
Man verseift 2,5 g des obigen Esters mittels 15 ecm NaOH und 25 ecm Methylglykoläther. Man läßt ι Stunde kochen, verdünnt mit Wasser und zieht nach dem Abkühlen zweimal mit Äther aus; die wäßrige Schicht wird mittels 15 ecm Essigsäure gefällt. Man erhält 2,1 g rohe /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]-a, a-dimethyl-jS-äthyl-propionsäure. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 10 Teilen Essigsäure und 3 Teilen Wasser erhält man feine, in Rosetten angeordnete Nadeln, die bei 131,5 bis 132,5° schmelzen. Die Analyse ergibt:
berechnet für Ci8H22O3 ..C = 75,49 H = 7,75 erhalten C = 75,83 H = 7,57
d) Abspalten der Methylgruppe aus der obigen Säure. Man führt die Abspaltung der Methylgruppe durch Erhitzen auf 190° mit Pyridinchlorhydrat durch und " erhält auf diese Weise die gesuchte ß-[2-0xy-naphthyl-(6)]-a, a-dimethyl-/?-äthyl-propionsäure, die, aus Benzol iimkristallisiert und dann imVakuum getrocknet, bei 170,5 bis 1710 schmilzt. Die Analyse ergibt:
berechnet für C17H20O3 ..C = 75,00 H = 7,35 erhalten C = 75,32 H = 7,21
Man kann auch durch Verseifen des /?-[2-Methoxynaphthyl-(6)]-a, a-dimethyl-/?-äthylidenpropionsäureäthylesters die /?-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]-a, a-dimethyl-p°-äthyliden-propionsäure darstellen, die darauf durch Hydrierung in die ß-[2-Methoxy-naphthyl-(6)]- a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionsäure umgewandelt wird, worauf aus dieser Säure die Methylgruppe abgespalten wird, um, wie oben beschrieben, die /?-[2-0xynaphthyl-(6)]-a, a-dimethyl-^-äthyl-propionsäure zu
ίο erhalten.
Die erfindungsgemäß erhaltene /?-[2-0xy-naphthyl (6)]-a, a-dimethyl-^-äthyl-propionsäure ist ein sehr kräftiges Eierstockhormon; eine einzige Einspritzung von der ,Größenordnung eines Bruchteils eines Milligramms in eine kastrierte Ratte erweist sich als sehr wirksam.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten der /?-[2-Oxy-naphthyl-(6)]-propionsäure mit Eierstockhormonwirkung von der allgemeinen Formel
    — CH-C-
    R3
    XO
    in welcher X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1, R2, R3 Alkylgruppen darstellen, dadurch' gekennzeichnet, daß man aus einem Alkohol der allgemeinen Formel
    XO
    R1 R2
    • C — C -
    I I
    OH R,
    COOR11
    in welcher R4 eine Alkylgruppe darstellt, Wasser abspaltet unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Rs R2
    C — C
    COOR1
    in der R5 einen Alkylidenrest darstellt, daß man diese Verbindung hydriert und die Estergruppe verseift sowie gegebenenfalls, wenn X eine Alkylgruppe darstellt, diese durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
    Hierzu 1 Formeltafel
    Q 5014 5.53
DEH6206A 1947-03-06 1950-10-03 Verfahren zur Herstellung von Alkylderivaten der ª‰-[2-Oxynaphthyl-(6)]-propionsaeure mit Eierstockhormonwirkung Expired DE877613C (de)

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