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Verfahren zur Darstellung von Enoläthern von a, ß-ungesättigten Steroidketonen
In der deutschen. Patentschrift 892 q.5o ist ein Verfahren zur Darstellung cyclischer
Acetale von Ketosteroiden beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Ketosteroide, zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren, mit mehrwertigen
Alkoholen bzw. Alkylenoxyden umsetzt.
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Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung a, ß-ungesättigter
Ketosteroide mit Alkoholen Enoläther in einfacher Weise und mit guter Ausbeute darstellen
kann.
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Die gute Ausbeute an Enoläthern wird durch die kontinuierliche Entfernung
des bei der Reaktion entstehenden Wassers erzielt. In der noch näher zu beschreibenden
Weise lassen sich durch Einwirkung auch der kompliziert gebauten und bzw. oder hochmolekularen
Alkohole Enoläther komplizierter Struktur, wie Cholestenon-cholesteryl-enoläther
darstellen.
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Gemäß dem vorliegenden Verfahren erhält man durch direkte Umsetzung
mit den Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure,
durch Entfernung des Wassers (als azeotropes Gemisch, beispielsweise mit Benzol)
die Enoläther in guter Ausbeute. Ohne kontinuierliche Entfernung des Wassers ist
die Darstellung. der Enoläther,
insbesondere derjenigen mit komplizierter
Struktur, schwieriger bei Erzielung meist wesentlich geringerer Ausbeuten. Enoläther,
z. B. der Testosteron-benzylenoläther, zeichnen sich durch eine stark protahierte
Wirkung aus. Bei der Auswirkung des genannten Testosteron-benzylenöläthers am Hahnenkamm
erwies sich der Äther sechmal so wirksam als das Testosteron. Dabei ist die Wirkungszeit
von 5 Tagen bei Testosteron und von 2o Tagen bei Benzylenoläther in Vergleich gezogen.
Der Testosteron-cyclohexylenoläther erwies sich als etwa doppelt so wirksam wie
das Testosteron.
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Der Erfindungsgedanke sei nachstehend in einzelnen Beispielen weiterhin
erläutert. Beispiel i 2,85 g Androstendion werden in 7o ccm Benzol gelöst, zu 1,2
g Benzylalkohol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure gegeben und das Reaktionsgemisch
in einer Spezialapparatur zum Sieden erhitzt. Das azeotrope Gemisch Benzol-Wasser
destilliert aus dem Reaktionsgemisch heraus und wird in der Apparatur vom Wasser
befreit, so daß das wasserfreie Benzol in den Reaktionskolben zurückfließen kann.
Nach einer Reaktionsdauer von 16 Stunden wird die Reaktionslösung im Vakuum zur
Trockne verdampft. Beim Verreiben des Rückstandes mit Alkohol tritt Kristallisation
ein. Die Kristalle werden abgetrennt und aus Alkohol, dem man zweckmäßig etwas Pyridin
zugesetzt hat, kristallisiert. Der Androstendion-(3, i7)-enolbenzyläther-(3) zeigt
folgende Eigenschaften: F. =18q.°; [a] D = -66,3° (Dioxan) ; Ausbeute go °/o.
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Im nachstehenden Formelbild ist die Konstitution des erhaltenen Äthers
wie folgt aufgezeichnet:
i g Androstendion-enolbenzyläther wird in 30 ccm n-Propylalkohol gelöst.
Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, dann werden 0,75 g Natrium eingetragen.
Nach dem Lösen des Natriums wird der Testosteronbenzylenoläther mit Wasser ausgefüllt,
abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. F. = 153'; [a] ö = -11o,3° (Dioxan)
; Ausbeute 810/,.
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Die nachstehende Formel zeigt die Konstitution des Testosteron-enolbenzyläthers
Beispiel 2 2,84 g Andröstendion werden in 70 ccm Benzol gelöst und i, i g
Cyclohexylalkohol und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch
in einer Spezialapparatur zum Sieden erhitzt. Das azeotrope Gemisch Benzol-Wasser
destilliert aus dem Reaktionsgemisch heraus und wird in der Apparatur vom Wasser
befreit, so daß das wasserfreie Benzol in den Reaktionskolben zurückfließen kann.
Nach einer Reaktionsdauer von 16 Stunden wird die Reaktionslösung im Vakuum zur
Trockne verdampft. Beim Verreiben des Rückstandes mit Alkohol tritt Kristallisation
ein. Die Kristalle werden abgetrennt und aus Alkohol, dem man zweckmäßig etwas Pyridin
zugesetzt hat, kristallisiert. Der Androstendioncyclohexylenoläther hat den F. =
i64°; und [a] D° = -79° (Dioxan) ; Ausbeute 66,4 %.
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Die Konstitution dieser Verbindung wird durch nachstehende Formel
veranschaulicht
3,5 g Androstendion-3, i7-cyclohexylenoläther werden in 30 ccm n-Propylalkohol
gelöst. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, dann werden 0,75 g Natrium eingetragen.
Nach dem Lösen des Natriums wird der Testosteron-cyclohexylenoläther mit Wasser
ausgefüllt, abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F. = 13o bis 13i°; [a]"=
-114,2° (Dioxan) ; Ausbeute 78 °/o.
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Die Konstitution dieser Verbindung wird durch nachstehendes Formelbild
veranschaulicht:
Beispiel 3 1,92 g Cholestenon; 1,93 g Cholesterin werden in 8o ccm Benzol gelöst
und nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure, wie in Beispiel i beschrieben, zur Reaktion
gebracht. Der entstandene Cholestenon-cholesterylenoläther läßt sich aus Aceton
kristallisieren und zeigt einen F. von 218° und eine Drehung von [a] D =-go° (Benzol)
; Ausbeute 44,2 °/o.
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Die Konstitution dieser Verbindung wird durch nachstehendes Formelbild
veranschaulicht:
Beispiel 4 Der Benzylenoläther des Pregnendions wird durch Umsetzung von Pregnendion
mittels Benzylalkohol in Gegenwart von Benzol und p-Toluolsulfonsäure in der nach
Beispiel:[ beschriebenen Weise in einer Ausbeute von 48,1 °/o gewonnen und durch
Kristallisation aus Methanol rein erhalten. F. = 1g2°; [a] ö = -5o,3° (Dioxan).
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Die Konstitution dieser Verbindung wird durch nachstehendes Formelbild
veranschaulicht
Beispiel 5 3,84 g Cholestenon und i g n-Butylalkohol wurden in 8o ccm Benzol gelöst.
Dann wurde nach Zugabe von 1o mg Salzsäure in absolutem Alkohol das Reaktionsgemisch
in einer Spezialapparatur erhitzt und vom entstehenden Wasser durch Destillation
befreit. Nach einer Reaktionsdauer von 16 Stunden wurde die Lösung mit alkoholischem
Alkali versetzt, in Wasser gegossen und danach mit Äther aufgenommen. Die ätherische
Lösung wurde neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Es hinterblieb ein Öl,
das beim Verreiben mit Äthanol kristallisierte. Der Cholestenon-n-butylenoläther
ließ sich durch Kristallisation aus n-Propanol reinigen. F.= 97°; [a] ö =
-93° (Dioxan) ; Ausbeute 66,2 °/o.
Beispiel 6 Der im Beispiel 5 beschriebene Ansatz wurde lediglich dadurch abgeändert,
daß anstatt der Salzsäure p-Toluolsulfonsäure verwendet wurde und in das Reaktionsgemisch
2 g geglühtes Natriumsulfat gegeben wurde. Die Destillation unterblieb in diesem
Falle. Es wurde 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit war
die Ausbeute an Cholestenon-n-butylenoläther 48,5 °/o, wie sich aus der spezifischen
Drehung errechnen ließ. Bei der Aufarbeitung wurde der Enoläther mit den im Beispiel
5 angeführten Eigenschaften gewonnen. Ausbeute 42 %.