DE575470C - Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursaeure - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursäure Die nach Patent 481 733 erhältlichen C, C-disubstituierten Barbitursäuren, welche einen ß-Bromallylrest neben einer Alkylgruppe enthalten, sind besonders wirksame Schlafmittel. In weiterer Ausbildung des Verfahrens wurde nun gefunden, daß durch Darstellung solcher Barbitursäuren, in welchen außer der ,ß-Brömallylgruppe noch ein Rest der Formel vorhanden ist - wobei R1 und R2 verschiedene aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffradikale sein können -, Produkte erhalten werden, die in ihrer Wirkung die stärksten bisher bekannten Schlafmittel der Barbitursäurereihe noch sichtlich übertreffen. Dies beweist einleuchtend ein Vergleich der Barbitursäure, welche außer der ß-Bromallylgruppe noch den Rest des Methylpropylcarbinols enthält, mit den isomeren Säuren, in denen sich neben der ß-Bromallylgruppe der Rest des Diäthyl- oder des sec.-Butylcarbinols befindet. In den beiden letztgenannten Verbindungen haftet im einen Fall ein von einem primären Alkohol sich ableitender Rest- am Barbitursäurekern, im andern Fall ein Rest der Formel CH(R)2, in welchem die beiden Radikale R nicht verschiedenartig sind: Es ergab sich nun. daß "die erstgenannte der drei Säuren bereits in wesentlich kleineren Dosen Schlaf erzeugt als die beiden anderen: In der gleichen Gewichtsmenge, wie ihre Isomeren verabreicht, führt sie ferner einen Schlaf herbei, dessen Dauer jenen gegenüber um mehrere Stunden verlängert ist. Zu dem gleichen Ergebnis gelangt man bei einem Vergleich - der sec.-Butylbromallylbarbitursäure mit der gleichen Menge der sogar nieder molekularen, den Isopropylrest enthaltenden Säure.
• Es hat sich ferner gezeigt, daß auch solche Barbitursäuren, welche statt der ß-Halogenallylgruppe einen halogenfreien, ungesättigten aliphatischen Rest enthalten; durch Einführung- der Gruppe ganz überraschend an Wirksamkeit gewinnen.
• Als Ursache für die auffallenden Wirkungen der erwähnten Barbitursäuren, in welchen neben einem ungesättigten Rest noch ein solcher vorhanden ist, der am sekundären Kohlenstoffatom eine Methylgruppe neben einem andersartigen Radikal enthält, ist, wie oben erwähnt, auf Grund weiterer Befunde die Tatsache anzusehen, daß der Rest, welcher außer der Gruppe ungesättigten Charakters in die Barbitursäure eingeführt ist, mit dieser durch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom verbunden ist. Die Darstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den allgemein für die Gewinnung C, C-disubstituierter Barbitursäuren üblichen Methoden. Zwecks Einführung des ß-Halogenallylrestes ist es gemäß Patent 482 841 nicht nötig, das i, 2-Dibrompropen-(2, 3) selbst anzuwenden, vielmehr kann man bei der Herstellung des Produktes unter entsprechender Zugabe von Alkali vom 1, 2, 3-Trihalogenpropan ausgehen. Beispiel I Die in üblicher Weise aus 69 Gewichtsteilen Natrium, 69o Volumteilen absolutem Alkohol und 2r6 Gewichtsteilen sec.-Butylmalonsäurediäthylester (Kp" 115 bis 116°; D15 ^ o,988)- durch Kondensation mit 9o Gewichtsteilen Harnstoff bereitete und aus dem zunächst gebildeten Natriumsalz nach Abdampfen des Alkohols und Lösen in 750 Volumteilen Wasser durch Übersättigung mit 300 Volumteilen Salzsäure (i, i9) ausgefällte sec.-Butylbarbitursäure kristallisiert aus Wasser in silberglänzenden Blättchen vom F. 194 bis 195°.
• 184 Teile dieser Säure werden in einer 4o Teile Na OH enthaltenden verdünnten Natronlauge gelöst. Zu der klaren Auflösung gibt man 127 Teile Allylbromid und erwärmt unter gleichzeitigem Rühren einige Stunden auf 55 bis 6o°. Das in der Wärme ölig ausgeschiedene Reaktionsprodukt erstarrt beim Erkalten zu einem festen, weißen Kristallkuchen, der unter wenig Wasser zerrieben zu einem feinen Pulver zerfällt. Dieses wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Die in fast quantitativer Ausbeute erhaltene sec.-Butylallylbarbitursäure zeigt nach dem Umkristallisieren, z. B. aus Chloroform, den F. iog bis iio°. Sie ist in Alkalien, Alkohol, Äther, Aceton schon in der Kälte leicht löslich, in Wasser, Benzol, Chloroform bei leichtem Erwärmen gut, in Petroläther auch in der Wärme kaum löslich. Beispiel II 184 Teile sec.-Butylbarbitursäure (F.194 bis 195°) werden in 500 Volumteilen 2 n-Natronlauge gelöst und mit 205 Teilen 2, 3-Dibrompropen-(i) bei erhöhter Temperatur mehrere Stunden kräftig verrührt. Das als halbfeste Masse ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird mit wenig Chloroform in der Wärme ausgezogen. Es zerfällt hierbei zu feinen, farblosen Kristallen, die durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus verdünnter Essigsäure rein erhalten werden. Die sec.-Butyl-ß-bromallylbarbitursäure hat den F. 131 bis 132°. Sie ist schon in der Kälte leicht löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol, Toluol, Essigester, Eisessig, schwerer löslich in Wasser, Hexahydrötoluol, Chloroform, so gut wie unlöslich in Petroläther_ Beispiel III Eine Natriummalonesterlösung aus 4,4Teilen Natrium, 6o Volumteilen Alkohol und 3 z Teilen Malonester wird mit 38 Teilen ß-Jod-n-pentan 6 Stunden am Rückfluß auf dem Wasserbad gekocht. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, ausgeäthert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers siedet der Methyl-n-propylmethylmalonester im Vakuum (13 mm) bei 122 bis 125°.
• Zu einer Alkoholatlösung von 9,9 Teilen Natrium in 12o Volumteilen Alkohol (absol.) werden 12,4 Teile Harnstoff und 33 Teile Methyl-n-propylmethylmalonester zugesetzt und 8 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen, aus der wässerigen Lösung die Methyl-n-propylmethylbarbitursäure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt und nach dem Trocknen aus etwa 6o°/oiger Essigsäure umkristallisiert, worauf sie bei 162 bis 163° schmilzt.
• 38 Teile Methyl-n-propylmethylbarbitursäure werden, in i2o Volumteilen 6,6%iger wässeriger Natronlauge gelöst, mit 4o Teilen ß-Bromallylbromid etwa i Tag lang unter Rühren auf 7o bis 8o° erwärmt. Nach dem Erkalten wird die auskristallisierte Methyln-propylcarbinbromallylbarbitursäure abgesaugt und aus verdünnter alkalischer Lösung nach Filtrieren umgefällt. Schließlich wird sie aus wenig verdünntexri Eisessig umkristallisiert und schmilzt alsdann bei 164 bis 165°; sie ist in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich. Beispiel IV Das aus dem Phenyläthylcarbinol durch Einwirkung von Bromwasserstoff erhaltene Phenyläthylcarbinbromid (KP, 95 bis 98°) wird in bekannter Weise mit Natriumäthylat und Malonsäurediäthylester in alkoholischer Lösung zum Phenyläthylcarbinmalonester (Kp12 168 bis 172°) umgesetzt. 48 Gewichtsteile dieses Esters werden mit einer aus 12 Gewichtsteilen Natrium und i 2o Volumteilen Alkohol bereiteten Alkoholatlösung und 28 Gewichtsteilen Harnstoff kondensiert, worauf durch Übersättigen mit Salzsäure die Phenyläthylcarbinbarbitursäure gewonnen wird. Diese schmilzt unumkristallisiert unter Zersetzung bei 16o°.
• 36 Gewichtsteile Phenyläthylcarbinbarbitursäure werden in 150 Volumteilen Normalnatronlauge gelöst und mit 2o Gewichtsteilen Allylbromid kräftig verrührt. Bereits in der Kälte beginnt die Umsetzung, die durch Erwärmen auf dem Dampfbad vervollständigt wird. Das sich abscheidende Rohprodukt wird aus Äther mittels Petroläthex umgefällt. Die so in einer Ausbeute von etwa go°/o erhaltene Phenyläthylcarbinallylbarbitursäure zeigt, aus Chloroform umkristallisiert, den F. igo bis igi°, Sie ist in Alkalien, Alkohol, Aceton und Äther bei Zimmertemperatur und in Chloroform in der Wärme gut löslich, dagegen nur sehr schwer löslich in Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursäure, dadurch gekennzeichnet, daß man C, C-disubstituierte Abkömmlinge der Malonsäuren der allgemeinen Formel worin R einen ungesättigten, gegebenenfalls in ß-Stellung zum Barbitursäurerest an doppelt gebundenem Kohlenstoffatom durch Halogen substituierten aliphatischen Rest, R1 und R2 zwei verschiedene aliphatische oder aromatische Reste bedeuten, oder ihre Derivate nach den üblichen Methoden in die entsprechenden Barbitursäuren überführt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in die aus monosubstituierten Malonsäuren oder aus Barbitursäuren sowie deren Derivaten gewonnenen, durch einen der erwähnten Reste substituierten Barbitursäüren den zweiten Rest nach den üblichen Methoden einführt.