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Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des 2, 4-Dioxotetrahydropyridins
Durch Kondensation von Malonester mit P-Aminocrotonsäureester entsteht Dioxy-6-methylpyridincarbonsäureester,
der in einfacher Weise in Dioxy-6-methylpyridin übergeführt werden kann (Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft 31 [r898], S. 767 ff.). Nach demselben Verfahren
gelangt man, von Monoalkylmalonestern ausgehend, zu 2, 4-Dioxy-3-alkyl-6-methylpyridinen.
Auch 2, 4-Dioxypyridin wurde in ähnlicher Weise gewonnen (Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft 31 [i898], S.1682). Die Darstellung des Diäthyläthers erfolgte
über das Silbersalz; die Alkylierung am Stickstoff ist jedoch nicht geglückt (Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft a. a. O., S. 1689 und i 69o). Alkyliert man
indessen die Alkalisalze nach irgendeiner der üblichen Arbeitsweisen, so tritt im
wesentlichen, wie festgestellt wurde, eine Alkylgruppe an den Stickstoff. Die entstehenden
Zierbindungen sind im Gegensatz zum Ausgangsstoff in Alkali unlöslich.
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Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, die 3-Stellung der erwähnten
Pyridinabkömmliüge mit zwei Alkylgruppen zu besetzen, ohne den Stickstoff zu alkylieren,
wenn man auf die Alkalisalze des 2, 4-Dioxypyridins, 2, 4-Dioxy-6-methylpyridins
oder ihrer in 3-Stellung monoalkylierten Abkömmlinge Allylhalogenide in wässeriger
Lösung bei Gegenwart von Kupfer oder Kupferverbindungen einwirken läßt. An Stelle
der Allylhalogenide können auch an der 2-Stellung substituierte Abkömmlinge derselben
(Bromallylbromid oder Methylallylchlorid) Verwendung finden.
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Die Ausgangsverbindungen können vermutlich in folgenden vier tautomeren
formen in Umsetzung treten
In diesen Formeln bedeuten R Wasserstoff oder Alkyl, R, Wasserstoff oder Methyl.
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Die neuen Verbindungen können im Gegensatz zu den verwendeten Ausgangsstoffen
nicht als Abkömmlinge des Dioxypyridins aufgefaßt werden; vielmehr müssen sie Oxyoxo-oder
wohl noch eher Dioxoverbindungen sein, d. h. für sie kommt nur noch die Kernanordnung
der
tautom-eren Formeln II und III in Betracht. ,-Sie lösen sich -zwar in Alkalien,
aber auch. in starken Säuren; insbesondere aber werden ihre Lösungen von Eisenchlorid
nicht gefärbt. Sie sind gut kristallisiere Verbindungen von ziemlich niedrigem @chrize'_
punkt. Die einfacheren Glieder könnenj: luftverdünnten Raum unzersetzt destilliert
werden; alle sind jedoch geruchlos. Sie sollen in der Therapie Verwendung finden,
da sie zum Teil in beachtlich kleinen Gaben schlaferzeugend wirken. Beispiel i i
i i Gewichtsteile 2, 4-Dioxypyridin werden in 60o Gewichtsteilen Wasser durch Zusatz
von 129 Gewichtsteilen Natronlauge von 31% in Lösung gebracht. Unter gutem Rühren
fügt man nun i 2 i Gewichtsteile Allylbr omid und o, 5 Gemichtsteile Kupferpulver
zu. Nach etwa 7; 2 Stunde tritt nach vorübergegangener.leichter Erwärmung neutrale
Reaktion ein. Nun werden erneut 129 Gewichtsteile Natronlauge (3101o) und 121 Gewichtsteile
Allylbromid zugegeben, worauf die Selbsterwärmung abermals einsetzt. Die Umsetzung
geht nach etwa 20 Minuten zu Ende. Das ausgefallene 2, 4-Dioxy-3, 3-diallyltetrahyäropyridin
wird nach dem Erkalten abfiltriert, getrocknet und unter stark vermindertem Druck
destilliert. Das Destillat kann aus Benzol unter Zusatz von Petroläther kristallisiert
werden. Es bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 81- bis 82°. Der Siedepunkt
bei etwa 14 mm Druck liegt zwischen 2o8 und 2I0°; in organischen Lösungsmitteln
ist es leicht löslich, nur in Petroläther löst es sich wenig, ebenso in Wasser.
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Beispiel e 167 Gewichtsteile 2, 4-Dioxy-3-n-propyl-6-methylpyridin
werden in iöooRaumteilen n-Natronlauge gelöst und lebhaft gerührt.-Dann setzt man
121 Gewichtsteile Allylbromid und eine Lösung von z, 5. Gewichtsteilezi Kupfersulfat
in 15 Gewichtsteilen Wasser zu. Nach geringer Selbsterwärmung geht ohne weitere
Maßnahmen die Umsetzung schon nach etwa 1/, Stunde zu Ende. Man zieht nun mit 50o
Gewichtsteilen Benzol aus, trennt die Benzolschichz ab und destilliert. Das 2, 4-Dioxo
- 3, 3-n-propylallyl-6-methyltetrahydropyridin geht bei etwa 14 mm Druck bei 213
bis 2i5° über. Das erstarrende Destillat kann aus Petroläther umkristallisiert werden;
es schmilzt dann bei 73 bis 74°. Beispiel 3 Zu einer Lösung von i25 Gewichtsteilen
2, 4-Dioxy-6-methylpyridin in 955 Gewichtsteilen Natronlauge (8,4%) gibt man- unter
fortgesetztem Rühren 2q.5 Gewichtsteile Allylbroinid und o, 5 Gewichtsteile Kupferpulver.
Das Ende der Umsetzung erkennt man am ,rF-intritt neutraler Reaktion. Das alsdann
aus-@schiedene 2, 4-Dioxo-3, 3-diallyl - 6 - m-ethyl-.,-fe#.rähydropyridin wird
von der Flüssigkeit ge-I.--trennt und kann nach Destillation im luftverdünnten Raum
(Siedepunkt 2o8 bis 2 i o° bei 14 mm Druck) durch Umkristallisieren aus Dibutyläther
völlig rein erhalten werden. Sein Schmelzpunkt liegt bei 84 bis 85-'-Beispiel 4
129 Gewichtsteile Natronlauge (310ö) werden mit iooo Gewichtsteilen Wasser verdünnt
und darin, unter Rühren 167 Gewichtsteile 2, 4-Dioxy-3-n-propyl-6-methylpyridin
gelöst. Man setzt nun 20o Gewichtsteile Bromallylbromid und i Gewichtsteil Kupferpulver
zu und erwärmt unter fortgesetztem Rühren etwa 4 Stunden auf 5o bis 6o°, d. h. bis
neutrale Reaktion eingetreten ist. Das von der Flüssigkeit abgetrennte 2, 4-Dioxo-3,
3-(3-bromallyl-n-pr opyltetraliydropyridin" kann durch Lösen in verdünnter Lauge,
Fällen mit Kohlensäure und Kristallisation aus Petroläther gereinigt werden. Es
schmilzt bei 123 bis 12q.°. Beispiel 5 153 Gewichtsteile 2, 4-DiOxy-3-äthyl-6-methylpyridin
werden in einem Äquivalent n-Natronlauge gelöst und mit 9 i Gewichtsteilen Isobutylenchlorid
(r-Methylallylchlorid) und 0,5 Gewichtsteilen KupferpuIver 3 Stunden bei etwa 4o°
kräftig verrührt. Das entstandene 2, 4-Diox0-3, 3-äthylisobutenyl - 6 - methyltetr
ahydropyridin wird abgetrennt und kann in derselben Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben,
gereinigt- werden., Es schmilzt bei ioo bis ioi°. Beispiel 6 Zu einer Lösung von
i25 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxy-6-methylpyridin in i ioo Gewichtsteilen Wasser, die
4o Gewichtsteile Natriumhydroxyd enthalten, gibt man unter kräftigem Rühren o,7
Teile Kupferacetat und 121 Teile Allylbromid. Nach dem Abklingen der sich durch
Temperaturerhöhung äußernden Umsetzung fügt man unter fortgesetztem Rühren i 16
Gewichtsteile Natronlauge von 34,5 % und erneut i--,i Gewichtsteile Allylbromid
zu. Die Allylierung geht wiederum mit Temperatursteigerung vor sich. Das ausgefallene
2, 4.-Dioxo-3, 3-diallyl-6-methyltetrahy dropyridin kann nach etwa i Stunde nach
Beispiel 3 weitergereinigt werden.
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Beispiel ? 2o9 Gewichtsteile 2, 4-Dioxy-3=n-hexyl-6-methyltetrahydropyridin
werden in iooo'Raumteilen
n-Kalilauge gelöst. Die Lösung versetzt
man unter Rühren mit 0,5 Gewichtsteilen feinem Kupferpulver und 121 Gewichtsteilen
Allylbromid. Unter gelinder Temperatursteigerung geht die Umsetzung vor sich. Wenn
neutrale Reaktion .eingetreten ist, wird das ausgefallene öl in Benzol aufgenommen
und das nach dem Verjagen des Benzols ölig hinterbleibende 2, 4-Dioxo-3, 3 - n -
hexylallyl-6-methyltetrahydropyridin im Vakuum destilliert. Es siedet unter 13 mm
von 231 bis 234' . Das Destillat erstarrt langsam zu einer festen Masse, die bei
52 bis 53° schmilzt. Beispiel 8 Man verrührt eine Lösung von 165 Gewichtsteilen
2, 4-Dioxy-3-allyl - 6 - m-ethyltetrahydropyridin in iooo Gewichtsteilen Wasser
unter Hinzufügung von i 16 Gewichtsteilen Natronlauge von 34,5 %. Zu der klaren
Lösung gibt man unter fortgesetztem Rühren o, 5 Töle Kupferpulver und 7 6, 5 Teile
Allylchlorid. Die Allylierung geht unter leichter Selbsterwärmung vor sich. Das
Umsetzungsprodukt stimmt mit dem 2, 4-Dioxo-3, 3-diallyl-6-methyltetrahydropyridin
des Beispiels 3 überein. Beispiel 9
I11 I ooo Raumteilen n-Natronlauge -löst
man unter Rühren i, /q Gewichtsteile 2, 4-Dioxy-3-isol)utenyl-6-methyltetrahydropyridin.
Fügt man nun o,4 Gewichtsteile Kupferpulver und i 2 i 'feile Allylbromid zu, so
setzt bei gutem Rühren die Umsetzung sofort ein. Neutrale Reaktion zeigt nach etwa
Stunden ihr Ende an. Das abgeschiedene 2, 4-Dioxo-3, 3-isobutenylallyl- 6 -methyltetrahydropyridin
wird von der wässerigen Lauge getrennt und aus etwa 6oo'oigem Alkohol umgelöst.
Es schmilzt bei 144 bis 145°. Beispiel io Unter kräftigem Rühren bringt man 153
Gewichtsteile 2, 4-DiOxy-3-isopropyltetrahydropyridin in goo Gewichtsteilen Wasser
mit i 16 Gewichtsteilen Natronlauge von 34,5 °io in Lösung. Man gibt nun 121 Gewichtsteile
Allylbromid und 0,5 Gewichtsteile Kupferpulver zu, worauf die Umsetzung unter
leichter Selbsterwärmung vor sich geht. Neutrale Reaktion zeigt ihre Beendigung
an. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-isopropylallyltetrahydropyridin wird in Benzol aufgenommen.
Durch Ausziehen der Benzollösung mit iooo Raumteilen n-Natronlauge wird es dem Benzol
wieder entzogen und aus der filtrierten klaren Lösung mit verdünnter Salzsäure gefällt.
Nach dem. Trocknen erfolgt eine Umlösung aus hochsiedendem Petroläther. Es schmilzt
bei 86 bis 8i".