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Verfahren zur Herstellung als Arzneimittel verwendbarer Aldehydderivate
Es wurde die überraschende Beobachtung gemacht, daß Kondensationsprodukte aus Methionin
und Aldehyden sowie die Salze dieser Verbindungen eine bedeutende bakterizide und
bakteriostatische Wirkung aufweisen.
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Bakteriologische Versuche ergaben, daß das Formaldehydderivat des
Methionins eine sehr starke Hemmung des Wachstums bei einer großen Anzahl von gram-positiven
und gram-negativen Bakterien zur Folge hat, während z. B. Formaldehyd und Methionin
für sich allein in den Konzentrationen, in welchen sie im neuen Aldehydderivat enthalten
sind, noch keine Wirkung aufweisen.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher
Aldehydderivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Methionin in alkalischer
Lösung mit Aldehyden umsetzt.
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Zur Durchführung dieser Umsetzung ist die Anwesenheit äquivalenter
Mengen an Basen nicht nö-cig, es genügt, wenn das an sich saure Reaktionsgemisch
so weit alkalisiert wird, daß sein pH-Wert mindestens 7 beträgt.
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Als Basen können z. B. Metallhydroxyde verwendet werden, wobei diejenigen
der Alkalien mit den entstandenen Al dehydderivaten in Wasser leichtlösliche
Salze, diejenigen der Erdalkalien schwerlösliche Salze bilden.
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Diese Salze sind farblose Pulver und weisen eine beträchtliche Stabilität
auf. Die nach Entfernung der Basen erhaltenen freien Aldehydderivate bilden farblose
Kristalle,
die leicht wasserlöslich sind und sich leicht wieder in Methionin und den betreffenden
Aldehyd spalten.
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Die neuen Verbindungen, wie auch deren Salze sollen als Arzneimittel
verwendet werden.
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Beispiel i.
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io Teile Methionin, suspendiert in ioo TeilenWasser, werden durch
Zugabe von 7 Teilen io°/oiger Natronlauge unter Erwärmen auf 5o bis 6o° in Lösung
gebracht. Dann gibt man bei dieser Temperatur unter Rühren 5,5 Teile 40 Volumprozent
Formaldehyd-Lösung zu und läßt unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen.
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Die erhaltene klare Lösung filtriert man anschließend zur Entfernung
der Natrium-Ionen durch eine mit einem Kationenaustauschharz beschickte Säule und
engt das Filtrat im Vakuum weitgehend ein. Dann versetzt man mit Alkohol, filtriert
von eventuell abgeschiedenem Methionin ab, engt das Filtrat erneut ein und isoliert
das N-Oxymethyl-methionin durch Ausfällung mit Aceton. Es bildet nach Umkristallisieren
aus wäßrigem Aceton farblose Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind.
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Verwendet man in obigem Beispiel zur Alkalisierung 13,5 Teile 2o°/oiger
Natronlauge (= i Äquivalent), so erhält man ein Reaktionsgemisch, aus welchem durch
Eindampfen im Vakuum direkt das Natrium-Salz des N-Oxymethyl-methionins gewonnen
werden kann. Dieses stellt ein farbloses Pulver dar, das in Wasser mit alkalischer
Reaktion sehr leicht löslich ist.
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Beispiel 2 io Teile Methionin werden in 5o Teilen Wasser suspendiert
und durch Zugabe von 39 Teilen einer warmen i5°/oigen Bariumhydroxyd-Lösung in Lösung
gebracht, nötigenfalls wird von abgeschiedenem Bariumcarbonat abfiltriert. Zu der
klaren Lösung läßt man unter Rühren 5,5 Teile 4ovolumprozentige Formaldehyd-Lösung
tropfen und rührt anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Schon nach etwa der
Hälfte der Formaldehyd-Zugabe beginnt das Bariumsalz des N-Oxymethyl-methionins
sich als voluminöser Niederschlag abzuszheiden; es kann durch Abnutschen und Waschen
mit Wasser leicht als farblose, in Wasser schwerlösliche Kristalle erhalten werden.
Zur Isolierung des freien N-Oxymethyl-methionins wird die oben erhaltene Suspension
des Bariumsalzes tropfenweise mit verdünnter Schwefelsäure versetzt, bis keine weitere
Fällung mehr entsteht; dann filtriert man vom abgeschiedenen Bariumsulfat ab und
gewinnt das N-Oxymethyl-methionin aus dem Filtrat durch Einengen und Behandlung
mit Alkohol und Aceton wie in Beispiel i beschrieben.
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Beispiel 3 In eilte Suspension von io Teilen Methionin in 8o Teilen
Wasser trägt man unter Rühren 2,8 Teile festes Calciumhydroxyd ein; eventuell vorhandene
Verunreinigungen werden aus der entstandenen Lösung durch Filtration entfernt. Man
läßt nun unter Rühren 5,5 Teile 4ovolumprozentige Formaldehyd-Lösung dazutropfen,
wobei sich sehr bald das Calciumsalz des N-Oxymethyl-methionins abscheidet, und
rührt anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur.
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Aus der entstandenen Suspension läßt sich durch Abnutschen und Waschen
mit Alkohol leicht das Calciumsalz des N-Oxymethyl-iriethionins als farbloses, in
Wasser nur wenig lösliches Pulver erhalten.
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Zur Gewinnung des freien N-Oxymethyl-methionins leitet man in obige
Suspension Kohlendioxyd bis zur Sättigung ein, filtriert vom abgeschiedenen Calciumcarbonat
ab und behandelt das Filtrat wie in Beispiel i und 2 beschrieben.
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Beispiel 4 Zu einer wie in Beispiel 3 hergestellten Lösung von Calciummethioninat
läßt man unter Rühren 7,1 Teile Benzaldehyd tropfen, wobei das Reaktionsprodukt
sehr rasch als voluminöser Niederschlag ausfällt. Das nach Abnutschen und Waschen
mit Wasser und Alkohol erhaltene Benzaldehydderivat des Calciummethioninats ist
ein farbloses Pulver, das bei 14o° unter Zersetzung schmilzt. Es ist in Wasser,
Alkohol und den organischen Lösungsmitteln nur wenig löslich.
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Auf analoge Weise erhält man bei Anwendung von 9,1 Teilen Anisaldehyd
in quantitativer Ausbeute das Anisaldehydderivat des Calciummethioninats als farbloses
Pulver vom Schmelzpunkt i35° (Zersetzung). Beispiel 5 io Teile Methionin und io,5
Teile Calciumlactat werden in 15o Teilen Wasser suspendiert und durch Erwärmen auf
45 bis 5o° in Lösung gebracht. Dann gibt man verdiinnte Natronlauge zu, bis ein
pH-Wert von 8 erreicht ist und tropft anschließend unter Rühren eine Lösung von
io Teilen 5-Nitrofurfurol in 15 Teilen- Alkohol zu. Das ausfallende 5-Nitrofurfurolderivat
des Calciummethioninats wird abgenutscht und mit Wasser und Alkohol gewaschen. Die
Verbindung zeigt keinen definierten Schmelzpunkt und ist in den üblichen Lösungsmitteln
schwer löslich.
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Das auf analoge Weise hergestellte Furfurolderivat des Calciummethioninats
schmilzt bei i52°.