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Verfahren zur Herstellung der neuen 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfons ure und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 6, 7-Dihydroxycumarin- 4-methylsulfonsäure der Formel
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sowie von deren organischen und anorganischen Salzen.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung besteht darin, dass man eine 6, 7-Dihydroxy-4-halogenmethylcumarin der allgemeinen Formel
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mit einem Metallsulfit, vorzugsweise einem Alkalimetallsulfit, in Wasser erhitzt, worauf man das so erhaltene Metallsalz von (I) gegebenenfalls entweder in die freie 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfon- säure (I) oder in ein anderes Metallsalz oder ein Anlagerungssalz mit einer organischen Base umwandelt.
Um die anorganischen Salze der 6, 7-Dihydroxycum. arin-4-methylsulfonsäure herzustellen, lässt man folgende Bestandteile miteinander reagieren : entweder ein geeignetes Metallsulfit mit einem 6, 7-Dihydroxy-4-halogenmethylcumarin unter den vorstehend angegebenen Bedingungen ;
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Papaverin, basischen Derivaten des Theophyllins, des Pyridoxins usw. bildet, in beliebiger für die Herstellung von Anlagerungssalzen bekannter Weise herstellen, insbesondere durch : doppelte Umlagerung in einem Lösungsmittel zwischen einem Mineralsalz oder einem Salz einer organischen Base mit der 6, 7-Dihydroxycum. arin-4-methylsulfonsäure und einem Salz einer anorganischen oder organischen Säure mit der gewählten Base ;
durch direkte Verbindung der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit der ausgewählten Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure wie deren anorganische Salze und Salze mit organischen Basen spielen bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate eine Rolle.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel l : a) Natriumsalz der 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure.
Man erhitzt unter Einleiten eines Stickstoffstromes und unter Rühren 25, 1 g (0, 11 Mol) 6, 7-Dihydroxy- 4-chlormethylcumarin der Formel
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und 15, 3 g (0, 12 Moll) Natriumsulfit (Na2SO3) in 250 ml Wasser 5 h zum Rückfluss. Man filtriert die Lösung über Pflanzen- oder Tierkohle, kühlt das Filtrat eine Nacht, trennt die ausgefällte Verbindung ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Man gewinnt auf diese Weise 19, 9 g (Ausbeute = 61, 5%) Natriumsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure der Formel
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welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser in Form einer hellgelben kristallinen Verbindung vorliegt, die zu etwa 2, 5% in Wasser löslich und in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel unlöslich ist.
Eine einprozentige wässerige Lösung weist einen pH-Wert von 4, 6 auf.
Analyse von ClOH, O, SNa (294) :
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<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 82 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 38 <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 88 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (ion <SEP> %): <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 20 <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 92 <SEP>
<tb>
b) 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure.
Man löst 19, 9 g (0, 0677 Mol) des Natriumsalzes der 6, 7-Dihydroxycum. arin-4-methylsulfonsäure in 1, 51 Wasser und giesst diese Lösung über eine Kolonne eines Kationenaustauschers, z. B. aus Polystyrol mit SOgH-Gruppen, in H-Form. Aus dem Eluat vertreibt man das Wasser auf einem Wasserbad unter Vakuum und trocknet den Rückstand ebenfalls im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Man gewinnt auf diese Weise 17, 5 g (Ausbeute = 81,5%) 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure, die nach dem Umkristallisieren aus 50 cm3 3n-Chlorwasserstoffsäure in Form einer hydratisierten gelben kristallinen Verbindung vorliegt, die in Wasser und Alkoholen sehr leicht löslich ist. Die Verbindung kann in 5 h bei 140 C unter einem Vakuum von 20 mm Hg über Phosphorpentoxyd von dem Hydratwasser befreit werden.
Die Verbindung weist dann einen ungenauen Schmelzpunkt in der Nähe von 310 C (unter Zersetzung) auf.
Analyse von CloH 0, S (272) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 06 <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 76 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 58 <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Papaverinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsuflonsäure.
Man löst 12, 2 g (0, 0415 Mol) des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 640 cm3 Wasser und fügt dann 15, 6 g (0, 0415 Mol) des Chlorhydrates von Papaverin hinzu. Das ausgefällte Öl kristallisiert nach einigen Stunden. Man kühlt die Lösung mehrere Tage und trennt dann
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Maquenne-Block beobachtet man ein Zusammenfallen in der Nähe von 1800 C.
Analyse von CaoHz9NOnS. tHzO (620, 5) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 05 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 87 <SEP> S <SEP> 5,16 <SEP> H2O <SEP> (Fischer-Methode) <SEP> 1,45
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 98 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> S <SEP> 5, <SEP> 06 <SEP> H20 <SEP> (Fischer-Methode) <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP>
<tb>
Nach einer der eingangs angegebenen Varianten kann man auch die Salze von andern anorganischen und organischen Basen mit der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure herstellen, wie sich aus den folgenden Beispielen ergibt.
Beispiel 3 : Aminophyllinsalz der 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure.
Man löst 52, 8 g (# Mol) 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 400 cm3 Wasser. Zu dieser Lösung gibt man 76, 1 g (1/6 Mol) Aminophyllin, welches zuvor in 400 cm3 Wasser gelöst worden ist. Man stellt das Gemisch eine Nacht im Kühlschrank ab, trennt das gebildete Salz ab, wäscht dieses mit
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Wasser und trocknet im Vakuum bei 500 C über Phosphorpentoxyd. Man gewinnt auf diese Weise 116, 9 g (Ausbeute = 98, 5%) Aminophyllinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in Form des Monohydrates, welches man aus 800 cm3 Wasser umkristallisiert. Man gewinnt auf diese Weise 104, 8 g (Ausbeute = 88, 5%) einer gelben kristallinen Verbindung, die sich in der Nähe von 260 C zersetzt.
Analyse von C26H34012SN1O (710, 5) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 80 <SEP> *) <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 83 <SEP> *) <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 82 <SEP>
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(1) Berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser.
Beispiel 4 : Aminophyllinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure.
Man erhitzt 49 g ( Mol) des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure und 76, 1 g (1/6 Mol) Aminophyllin in 800 cm3 Wasser unter Zugabe von 167 cm3 n-Chlorwasserstoffsäure.
Man fährt mit dem Erhitzen fort, bis vollständige Lösung eingetreten ist.
Die Lösung wird warm filtriert ; das Filtrat wird schnell abgekühlt und einige Stunden im Kühlschrank abgestellt. Danach trennt man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit Wasser und
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Gewicht = 96 g (Ausbeute =81%). Analyse von C26H34012SN1O (710, 5) :
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<tb> Berechnet*) <SEP> (in <SEP> %): <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 80 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 83 <SEP> S <SEP> 4, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 55 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 73 <SEP> S <SEP> 4, <SEP> 58 <SEP>
<tb>
*) Berechnet unter der Annahme von 1 Molekül Kristallwasser.
Beispiel 5 : Vincaminsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure.
Man löst 2, 95 g (0, 01 Mol) des Natriumsalzes der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 150 cm3 Wasser und fügt 3, 9 g (0, 1 Mol) Vincamin-Chlorhydrat zu. Man kühlt die Lösung ab, trennt den Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd.
Man gewinnt auf diese Weise 5, 6 g (Ausbeute = 89%) des Vincaminsalzes der 6, 7-Dihydroxycumarin- 4-methylsulfonsäure, das sich nach dem Umkristallisieren aus wässeligem Alkohol in Form einer kristallinen Verbindung darbietet, die bei etwa 220 C in eine geschmolzene pastöse Masse übergeht.
Analyse von C31H34O10SN2 (626):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 42 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 49 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %): <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 31 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 688 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 37 <SEP>
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Beispiel 6 : Pyridoxinsalz der 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure.
Zu einer Lösung von 3, 2 g (0, 01 Mol) 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure in 30 cm8 Alkohol gibt man 1, 7 g (0, 01 Mol) Pyridoxinbase [2-Methyl-3-hydroxy-4,5-di-(hydroxymethyl)-pyridin] in 30 cm3 Alkohol. Man erhitzt die Mischung zum Sieden und kühlt dann eine Nacht. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Man gewinnt auf diese Weise 4, 1 g (Ausbeute = 93%) des Pyridoxinsalzes der 6, 7-Dihydroxycumarin- 4-methylsulfonsäure, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 230 C schmilzt (pastöse Schmelz- masse). Analvse von C@H@NO@S Analyse von C18H19NO10S (441):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 31 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 27 <SEP>
<tb>
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Sieden, filtriert und überlässt das Filtrat bei Raumtemperatur unter Rühren sich selbst. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 C über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Man gewinnt auf diese Weise 194 g (Ausbeute = 83%) des Pyridoxinsalzes der 6, 7-Dihydroxy- cumarin-4-methylsulfonsäure, welches nach dem Umkristallisieren aus Wasser in Form einer gelben kristallisierten Verbindung vorliegt, die mit 1, 5 Mol Wasser solvatisiert ist. Eine Probe dieses Solvates verliert bei 15stündigem Erhitzen bei 120 C im Vakuum über Phosphorpentoxyd das Kristallwasser und schmilzt bei 230 C.
Analyse von C18H19NO10S (441):
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<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 31 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (in <SEP> %) <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 90 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 33 <SEP>
<tb>
Beispiel 8 : Betainsalz der 6, 7-Dihydroxycumarin-4-merhylsulfonsäure.
Zu einer Lösung von 33, 2 g (0, 105 Mol) 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsÅaure in 200 cm3 Wasser gibt man 14, 2 g (0, 105 Mol) Betainhydrat, welches zuvor in 30 cm3 Wasser gelöst worden ist. Man verdampft das Wasser im Vakuum auf einem Wasserbad und kristallisiert den Rückstand aus 330 cm3 60%igem Äthylalkohol um.
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Man gewinnt auf diese Weise 33, 2 g (Ausbeute = 81%) einer gelben Verbindung, die in Wasser löslich ist und zwischen 270 und 275 C schmilzt.
Analyse von 5H1909SN (389) :
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<tb> Berechnet <SEP> (in <SEP> %): <SEP> C <SEP> 46,26 <SEP> H <SEP> 4,92 <SEP> N <SEP> 3,59
<tb> Gefunden <SEP> (in%): <SEP> C <SEP> 46,37 <SEP> H <SEP> 4,93 <SEP> N <SEP> 3,32
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auf und rufen in kleinen Dosen eine deutliche Verminderung der kapillaren Permeabilität hervor, was sie für therapeutische Zwecke interessant macht.
Die Salze der 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit organischen Basen weisen im allgemeinen Wirkungen auf, die über die der Bestandteile hinausgehen.
Das Papaverinsalz der 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure zeichnet sich im übrigen durch intensive gefässerweiternde Wirkung auf die Hirn- und Herzgefässe sowie eine stark inhibierende Wirkung auf die kapillare Permeabilität aus, was seine Anwendung bei der Behandlung verschiedener Kreislaufstörungen rechtfertigt.
Die Salze, die die 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure mit basischen Derivaten des Theophyllins bildet, sind ebenfalls für die Behandlung von Coronaraffektionen wertvoll.
Die erfindungsgemäss hergestellte Säure und ihre Salze können als Reduktionsmittel angesehen werden, die sich der Bio-oxydation der Ascorbinsäure widersetzen, die Verwendung der letzteren begünstigen und die Vitaminwirkung sowie die phaimakodynamischen Wirkungen der letzteren verlängern.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen 6, 7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure der Formel
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erhaltene Metallsalz von (I) gegebenenfalls entweder m die freie 6,7-Dihydroxycumarin-4-methylsulfonsäure (I) oder in ein anderes Metallsalz oder ein Anlagerungssalz mit einer organischen Base umwandelt.