DE1966878C3 - S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents
S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende MittelInfo
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Description
wobei R für Carboxyl-, Carboxymethyl-, Carboxycyanomethyl- oder Carboxamid steht, sowie deren
Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel IV
NH,
(IV)
mit einer Verbindung dei Formel H-C4H9X, wobei
X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Sulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Aryl-sulfonvloxygruppe
bedeutet, alkyliert oder mit n- Butölöt
reduktiv alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Ester oder das Amid hydrolysiert bzw. die erhaltene
Säure in ihre Derivate überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindung gehören beispielsweise
Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise aus
Mono-, Di- oder Trialkylaminen, Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine besonders starke Wirkung als diuretische und saluretische
Mittel, wobei das Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natriumionen und der Ausscheidung
von Kaliumionen sehr günstig ist. Außerdem ist die Verbindung kein Carboanhydraseinhibitor,
der therapeutische Index \t\ günstig und die Toxizität
gering.
Die Wirkung der ernndungsgemäßen Verbindungen ist im Hinblick auf die belgische Patentschrift 7 16 122
überraschend, da nicht vorhergesehen werden konnte, daß der Halogensubstituent in der Nachbarstellung
zu der Sulfonamidgruppe mit dem Ergebnis ersetzt werden kann, daß Verbindungen mit noch stärkerer
Aktivität erhalten werden.
ίο Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral,
enteral oder parenteral verabreicht.
Zur Herstellung von Mitteln, die die erfindu^gsgemäße
Verbindung enthalten, können Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und
tierische Fette und öle, Gummistoffe, Plyalkylenglykol oder andere übliche Träger verwendet werden.
In Wasser lösliche Salze können vorteilhafterweise durch Injektion verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten verabreicht, die
nicht weniger als 0,1 mg und bis zu 25 mg und vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg enthalten, berechnet auf die
freie Säure der Formel I.
Die parenteralen Präparate sind besonders brauchbar bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine
rasche Wasserentfernung erwünscht ist, beispielsweise in der Intensivtherapie im Falle von Ödemen in der
Lunge.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemaß verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden.
Gemäß einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel IV
NH,
(IV)
worin R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, zweckmäßig in Form eines Salzes oder eines
Esters durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel n-C4HqX, worin X ein Halogenatom, zweckmäßig
Chlor oder Brom, eine Hydroxylgruppe, eine Sulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe
bedeutet, monoalkyliert und gewünsditenfalls die Carbonsäuregruppe anschließend freigesetzt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird ß-Amino^-phenoxy-S-suIfamylbenzoesäure oder ein
Ester oder Amid davon einer reduktiven Alkylierung unterworfen, wobei in der Reaktion n- ßuiflHflt verwendet
wird. Andererseils können die Ester und Amide als die letzte Stufe aus der Carbonsäure der Formel I
hergestellt werden.
Die einzelnen Stufen des Verfahrens sind Standardarbeitsweisen.
Das Ausgangsmalerial der Formel IV wird gemäß dem folgenden Reaklionsschema hergestellt:
NO2
Phenol
J~\_Q
ClO2S COOH H2NO2S COOH
"" (ItH
H2NO2S COOH
(V)
NH2
Reduktion /
H2NO2S COOH
(IV)
Die Ausgangsmaterialien der Formeln Il und 111 sind in der belgischen Patentschrift 7 16 122 beschrieben.
Das Reaktionsprodukt der Formel 111 oder ein Ester oder ein Amid davon wird mit Phenol behandelt,
um die Verbindung der Formel V oder den entsprechenden Ester zu bilden, welche Verbindung
danach durch Reduktion in die Verbindung mit der Formel IV umgewandelt wird. Wasser, Äthanol, wäßrige
Alkohole sowie andere geeignete Lösungsmittel ι ο können gewünschtenfalls als Reaktionsmedien bei
dieser Umsetzung verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.
15 Herstellung der Ausgangs- und Zwischenverbindungen
S-Amino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäurcVariantel
A. 3-N'itro-4-phenoxy-5-su!fam\ !benzoesäure
20
Eine Mischung aus 140 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylbenzoesäure,
100 g Phenol, 170 g Natriumbicarbonat und 10(X) ml Wasser wird unter Rühren
auf 85 C erhitzt und 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf 4 C wird das ausge- n5
fallene Natriumsalz der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Das Natnumsalz wird in 3000 ml siedendem
Wasser gelöst, und die 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbpnzoesäure wird durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure
ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Absaugen isoliert und getrocknet. Sie
hat einen F. = 255 bis 256 C.
B. 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbcnzoesäure
35
Eine Suspension von 20 g 3-Nilro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
in 100 ml Wasser wird durch Zugabe von 1 n-Lilhiumhydroxyd auf einen pH von S
eingestellt. Die sich ergebende Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck
nach der Zugabe eines Palladium-Kohle-Katalysators (0,6 g Katalysator, der 10% Pd enthält)
hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar geworden ist, wird der Katalysator durch
Filtrieren entfernt, und die 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure,
bis der pH einen Wert von 2,5 hat, aus dem Filtrat ausgefällt. Nach Umkristallisieren
aus wäßrigem Äthanol und Trocknen ergibt sich ein F. = 255 bis 256" C.
3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamy !benzoesäure,
Variante II
Variante II
A. S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamylbenzoylchlorid
Eine Mischung von 5 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure und 50 uil Thionylchlorid wird
5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne wird die genannte
Verbindung als ein Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet
wird.
B. 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
4 g S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamylbenzoylchlorid
werden anteilsweise zu 40 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Dann wird das überschüssige Ammoniak
ahHestilliert. und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser
55
verrieben. Das ausgefällte py
amylbenzamid wird durch Filtrieren isoliert und zweimal
aus wäßrigem Äthanol umluistallisiert. Nach Trocknen im Vakuum wird die genannte Verbindung
mit einem F. = 255 bis 256° C erhalten.
C. 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
Zu einer Suspension von 2,4 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
in 25 ml Wasser werden 10 ml 1 n-Lithiumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird bei
Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe von 0,2 g Pd-Kohle-Katalysator
(enthält 10% Pd) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar geworden ist, wird der
Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Fütrat wird durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure
auf pH 7,5 eingestellt. Das ausgefällte 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid wird isoliert und im
Vakuum eetrocknet. Die Verbindung wird mit einem F. = 291 bis 292 C erhalten.
D. 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung aus 1 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
und 20 ml 1 n-Natriumhydroxyd wird 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen wird die S-Amino^phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure bis pH 2,5 aus der Reaktionsmischung ausgefällt.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und Trocknen wird die Verbindung
mit einem F.. = 252 bis 253 C erhalten.
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
und ihr Natriumsalz
und ihr Natriumsalz
Zu einer Suspension von 10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylhenzoesäure
in 200ml n-Butanol werden unter Rühren 2 ml konzentrierte Schwefelsäure gege
ben. Die Reaktionsmischung wird unter derartigen Bedingungen zum Rückfluß erhitzt, daß das während
der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Wenn das NMR-Spektrum einer Probe der Reaktionsmischung,
verdünnt mit n-Butanol, bei den zwei Dubletts der aromatischen Protonen des Ringes, der
die Sulfamylgruppe trägt, zeigt, daß mehr als 90% des gebildeten 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurebutylester-Zwischenprodukt
in das entsprechende 3-n-Butylaminobenzoat umgewandelt sind, was eine Frequenzverschiebung zu höherem Feld verursacht,
werden 200 ril 2 n-Natriumhydroxyd zugegeben,
und es wird für weitere 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dieser Verseifung wird die Reaktionsmischung
durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasscrstoffsäure
bis pH 8 neutralisiert. Nach dem Abkühlen fällt das Natriumsalz aus. Es wird abfiltriert
und aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Das mit 3 Mol Wasser kristallisierende Natriumsalz wird dann in
200 ml siedendem Wasser aufgelöst. Es wird 1 n-Chlorwasserstoffsäure
zugegeben, bis der pH 2,5 beträgt, und die ausgefällte S-n-Butylamino-^phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
wird nach dem Abkühlen durch Filtrieren gesammelt Nach Umkristallisieren aus
wäßrigem Äthanol und Trocknen wird die reine Verbindung mit einem F. = 230 bis 23 Γ C erhalten.
Äthanolaminsaiz der
3-n-Buiyiamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-n-Buiyiamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
1,82 g S-n-Butylamino^-phenoxy^-sulfamylbenzoesäure
werden in 20 ml siedendem Äthanoi gelöst, und es wird eine Lösung von 0,3 g Äthanolamin in
15 ml Äthanoi zugegeben. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsaiz durch Filtrieren gesammelt
und aus Äthanol umkristallisiert, F. = 194 bis 195° C.
Kaliumsalz der
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
10 g des Äthanolaminsalzes der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfarnylbenzoesäure
werden in 50 ml siedendem Wasser gelöst, und es werden 5 ηύ wäßriges
gesättigtes Kaliumchlorid zugegeben. Nach dem Abkühlen wird aas ausgefallene Kaliuüisalz durch Filtrieren
gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Das Salz wird als ein Hydrat erhalten. IR-Spekti um
in KBr(cm"'): 3420 (asym. N —H-Streckschwingung
der Sulfonamidgruppe), 3323 (sym. N—H-Streckschwingung
der Sulfonamidgruppe), etwa 3420, breit (N-H see. Amin), 3050 (aromatische C —H-Streckschwingung),
2970 bis 2850 (mehrere Banden, aliphatische C — H-Streckschwingungen), 1575 (C O
Streckschwingung des Carboxylations), 1610 (C=C Ring-Streckschwingung). 1490 (C=C Ring-Streckschwingung),
1430 (C-H Bending), etwa 1380 (mehrere Banden C-H Bending), etwa 1310 (mehrere
Banden einschließlich C-H Bending, asym. S —O
Streckschwingung der Sulfonamidgruppe). 1217(C—O
Streckschwingung), 915, 780, 750. 745, 686, 576. 500.
458, 418, 377 und 316 cm"1 für die wasserfreie Form; die kristallwasserhaltigen Formen besitzen die
gleichen Banden, zusätzlich jedoch noch Banden des Kristall wassers, z. B. bei 3540. 3300 (breit) und
1640 cm"1.
Neutrales Kalziumsalz der
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
4,25 g des Äthanolaminsalzes der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
werden in 150 ml Wasser gelöst, und es wird unter Rühren eine wäßrige
Lösung von Kalziumchlorid (2 ml, die 40% CaCl2
enthalten) zugegeben. Das niedergeschlagene Kalziumsalz wird durch Absaugen gesammelt und getrocknet.
Das Salz enthält 3,5 Mol Kristallisationswasser.
IR-Spektrum in KBr (cm1): bei 3300 (mehrere
Amin-, Sulfonamid- und Krirtallwasser-Banden), 3060 (aromatische C-H Sireckschwingung), 2958 (C-H
Streckschwingung, CH,-Gruppe), 2922 (C-H Streckschwingung,
CH2), 2858 (C-H Streckschwingung, CH2), 1550 (C = O Streckschwingung des Carboxylations),
1490 (C=C Streckschwingung im aromatischen Ring), 1435 (mehrere Banden C—H Bending),
1390 (mehrere C-H Banden, Bending), 1318 (asym.
S = O Streckschwingung der Sulfonamidgruppe), 1282. 1220 (mehrere Banden, einschließlich C—O Streckschwingung
in der Älhergruppe), etwa 1150 (mehrere
Banden einschließlich sym. S = O Streckschwingung der Sulfonamidgruppe, 1080, 912, 890, 795. 790, 760.
747 ΛΧ7 590. 498 und 370 cm"1.
S-n-Butylamino-i-phenoxy-S-suHamylbenzo-.'säuremethylester
Eine Mischung aus 3 g 3-n-Butylamino-4-phenox>5-sulfamylbenzoesäure
und 60 ml Methanol wird mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Die Reaktionsmischung
wird während der Sättigung erwärmen gelassen. Nach dem Abkühlen und nach 5stündigem
ίο Stehen wird die Reaktionsroischung im Vakuum
eingedampft, und der Rückstand wird aus 12 ml Methanol umkristallisiert, wobei der 3-n-Butylamino·
4 - phenoxy - 5 - sulfamylbenzoesäuremethylester mit einem F. = H8 C erhalten wird.
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure-cyanomethylester
Eine Mischung aus 1 g 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesdure,
0,625 gChloracetonitnl.0,28 g
Triäthylamin und 10 ml trockenem Aceton wird
19 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Triathylaminhydrochlorid
durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden
20 ml Wpsser und 50 ml Äthylacetat gegeben, und der
pH der wäßrigen Schicht wird auf pH 7,5 eingestellt.
Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit verdünntem Natnumbicarbonat gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mehrfach aus Chloroform/ Petroläther umkristallisiert.
Dabei wird der 3-n-Butylamino-4-phc-noxy-S-sulfamylbcnzoesäurecyanomcthylester
mit L-inem F= 159 bis 161 C erhalten.
Beispiel 7
3-n-Butyiamino-4-phcnoxy-5-sulfamylbenzamid
3-n-Butyiamino-4-phcnoxy-5-sulfamylbenzamid
Zu einer Lösung von 1 g 3-Buty!arnino-4-phenoxy-5-sulfamylben7,oesäure
in 10 mi trockenem Aceton werden 0,278 g Triäthylamin gegeben. Unter Rühren werden 0,315 g Methansulfonylchlorid in 5 ml trockenem
Aceton zu der Reaktionsmischung gegeben. Es wird 1,5 Stunden lang bei 20 "C weiter gerührt.
Die sich ergebende Lösung des gemischten Anhydrids wird tropfenweise zu 30 ml wäßrigem Ammoniak
(enthalten 7 g Ammoniak) gegeben, während gerührt wird. Dann werden überschüssiges Ammoniak und
Aceton durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit
Hilfe von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 7,5 eingestellt, und das niedergeschlagene 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
wird durch Filtrieren isoliert und mehrmals aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Nach Trocknen bei 115 C im Vakuum wird die Verbindung
mit einem F. = 223 bis 224' C erhalten.
3-n-Butylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-benzocsäurc
Line Mischung aus S-Amino^-phcnoxy-S-sulfamyl-
6s benzoesäure (10 g) und n-Butyraldehyd (3,1 g) und
2-Mcihoxyäthanol (150 ml) wird bei etwa 25" C und
1,1 Atmosphären Wassersloffdruck nach Zugabe eines Palladium-Kohle-Katalysators (0,6 g Katalysator mit
7 8
einem Gehalt von 10% Pd) hydriert. Nachdem die bei 0°C ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert,
Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar gering gewor- mit einem Gemisch aus Wasser (25 ml) und 2-Methoxy-
den ist, wird der Katalysator abfiltrjert und die äthanol (25 ml) gewaschen und danach aus wasser-
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure haltigem Äthanol umkristallisiert; das Produkt
durch Zugabe von Wasser (180 ml) aus dem Filtrat 5 schmilzt bei 230 bis 232° C.
Claims (1)
1. S-n-Buiylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
und deren Derivate der Formel 1
CH2 — CH2 — CH2 — CH,
(D
H2NO2S
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB38038/69A GB1249490A (en) | 1968-12-24 | 1968-12-24 | New sulphamyl-benzoic acid derivatives |
| GB6133968 | 1968-12-24 | ||
| GB3089869 | 1969-06-18 | ||
| GB3089869 | 1969-06-18 | ||
| US84593969A | 1969-07-24 | 1969-07-24 | |
| US84593969 | 1969-07-24 | ||
| GB4593969 | 1969-07-24 | ||
| GB3803869 | 1969-07-29 | ||
| GB3803869 | 1969-07-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1966878A1 DE1966878A1 (de) | 1975-01-09 |
| DE1966878B2 DE1966878B2 (de) | 1976-08-05 |
| DE1966878C3 true DE1966878C3 (de) | 1977-03-24 |
Family
ID=
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