DE1966878B2 - 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesaeure und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents

3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesaeure und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number
DE1966878B2
DE1966878B2 DE19691966878 DE1966878A DE1966878B2 DE 1966878 B2 DE1966878 B2 DE 1966878B2 DE 19691966878 DE19691966878 DE 19691966878 DE 1966878 A DE1966878 A DE 1966878A DE 1966878 B2 DE1966878 B2 DE 1966878B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenoxy
acid
butylamino
water
sulfamylbenzoic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691966878
Other languages
English (en)
Other versions
DE1966878C3 (de
DE1966878A1 (de
Inventor
Peter Werner Gentofte Feit (Dänemark)
Original Assignee
Ausscheidung aus: 19 64 503 LoevensKemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Dänemark)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB38038/69A external-priority patent/GB1249490A/en
Application filed by Ausscheidung aus: 19 64 503 LoevensKemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Dänemark) filed Critical Ausscheidung aus: 19 64 503 LoevensKemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Dänemark)
Publication of DE1966878A1 publication Critical patent/DE1966878A1/de
Publication of DE1966878B2 publication Critical patent/DE1966878B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1966878C3 publication Critical patent/DE1966878C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms

Description

wobei R für Carboxyl-, Carboxymethyl-, Carboxycyanomethyl- oder Carboxamid steht, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel IV
NH,
(IV)
mit einer Verbindung der Formel H-C4H9X, wobei X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Sulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxygruppe bedeutet, alkyliert oder mit n-Butanol reduktiv alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Ester oder das Amid hydrolysiert bzw. die erhaltene Säure in ihre Derivate überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindung gehören beispielsweise Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise aus Mono-, Di- oder Trialkylaminen, Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine besonders starke Wirkung als diuretische und saluretische Mittel, wobei das Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natriumionen und der Ausscheidung von Kaliumionen sehr günstig ist. Außerdem ist die Verbindung kein Carboanhydraseinhibitor,
der therapeutische Index ist günstig und die Toxizität
gering.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Hinblick auf die belgische Patentschrift 7 16 122 überraschend, da nicht vorhergesehen werden konnte, daß der Halogensubstituent in der Nachbarstellung zu der Sulfonamidgruppe mit dem Ergebnis ersetzt werden kann, daß Verbindungen mit noch stärkerer Aktivität erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral, enteral oder parenteral verabreicht.
Zur Herstellung von Mitteln, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummistoffe, Plyalkylenglykol oder andere übliche Träger verwendet werden.
In Wasser lösliche Salze können vorteilhafterweise durch Injektion verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger als 0,1 mg und bis zu 25 mg und vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg enthalten, berechnet auf die freie Säure der Formel I.
Die parenteralen Präparate sind besonders brauchbar bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine rasche Wasserentfernung erwünscht ist, beispielsweise in der Intensivtherapie im Falle von Ödemen in der Lunge.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Gemäß einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel IV
35
(IV)
H2NO2S
40 worin R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, zweckmäßig in Form eines Salzes oder eines Esters durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel n-QHgX, worin X ein Halogenatom, zweckmäßig Chlor oder Brom, eine Hydroxylgruppe, eine
Sulfonyloxygruppe, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, monoalkyliert und gewünschtenfalls die Carbonsäuregruppe anschließend freigesetzt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird ß-Amino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure oder ein Ester oder Amid davon einer reduktiven Alkylierung unterworfen, wobei in der Reaktion n-Butanol verwendet wird. Andererseits können die Ester und Amide als die letzte Stufe aus der Carbonsäure der Formel I hergestellt werden.
Die einzelnen Stufen des Verfahrens sind Standardarbeitsweisen.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
NO,
Phenol
ClO2S COOH H2NO2S COOH
'in mn
NO2
V--0-1
Reduktion / \
H2NO2S COOH
(V)
H2NO2S COOH
(IV)
Die Ausgangsmaterialien der Formeln Ii und 111 sind in der belgischen Patentschrift 716122 beschrieben.
Das Reaktionsprodukt der Formel III oder ein Ester oder ein Amid davon wird mit Phenol behandelt, um die Verbindung der Formel V oder den entsprechenden Ester zu bilden, welche Verbindung danach durch Reduktion in die Verbindung mit der Formel IV umgewandelt wird. Wasser, Äthanol, wäßrige Alkohole sowie andere geeignete Lösungsmittel können gewünschtenfalls als Reaktionsmedien bei dieser Umsetzung verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.
15 Herstellung der Ausgangs- und Zwischenverbindungen
3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyIbenzoesäure.VarianteI
A. 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
20
Eine Mischung aus 140 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylbenzoesäure, 100 g Phenol, 170 g Natriumbi-' carbonat und 1000 ml Wasser wird unter Rühren auf 85 C erhitzt und 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf 4 C wird das ausgefallene Natriumsalz der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Das Natriumsalz wird in 3000 ml siedendem Wasser gelöst, und die S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Absaugen isoliert und eetrocknet. Sie hat einen F. = 255 bis 256 C.
B. S-Amino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
35
Eine Suspension von 20 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfaniylbenzoesäure in 100 ml Wasser wird durch Zugabe von 1 n-Lithiumhydroxyd auf einen pH von 8 eingestellt. Die sich ergebende Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach der Zugabe eines Palladium-Kohle-Katalysators (0,6 g Katalysator, der 10% Pd enthält) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und die 3-AmInO^-PhCnOXy-S-SuIfamyIbenzoesäure wird durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure, bis der pH einen Wert von 2,5 hat, aus dem Filtrat ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und Trocknen ergibt sich ein F. = 255 bis 256° C.
S-Amino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure.
Variante II
A. S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamylbenzoylchlorid
Eine Mischung von 5 g 3-Nitro-4-phenoxyamylbenzoesäure und 50 ml Thionylchlorid wird 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne wird die genannte Verbindung als ein Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
B. 3-Nitro-4-phenoxy-5-su!famylbenzamid
4 g S-Nitro^phenoxy-S-sulfamylbenzoylchlorid werden anteilsweise zu 40 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Dann wird das überschüssige Ammoniak abdestilliert, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser
5.5 verrieben. Das ausgefällte 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid wird durch Filtrieren isoliert und zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum wird die genannte Verbindung mit einem F. = 255 bis 256° C erhalten.
C. 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyIbenzarnid
Zu einer Suspension von 2,4 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid in 25 ml Wasser werden 10 ml 1 n-Lithiumhydroxyd gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe von 0,2 g Pd-Kohle-Katalysator (enthält 10% Pd) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,5 eingestellt. Das ausgefällte 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid wird isoliert und im Vakuum getrocknet. Die Verbindung wird mit einem F. - 291 bis 292° C erhalten.
D. 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Eine Mischung aus 1 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid und 20 ml 1 n-Natriumhydroxyd wird 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die S-Amino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure durch Zugabe von 4n-Chlorwasserstoffsäure bis pH 2,5 aus der Reaktionsmischung ausgefällt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und Trocknen wird die Verbindung mit einem F. = 252 bis 253 C erhalten.
Beispiel 1
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
und ihr Natriumsalz
Zu einer Suspension von 10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure in 200ml n-Butanol werden unter Rühren 2 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter derartigen Bedingungen zum Rückfluß erhitzt, daß das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Wenn das NMR-Spektrum einer Probe der Reaktionsmischung, verdünnt mit n-Butanol, bei den zwei Dubletts der aromatischen Protonen des Ringes, der die Sulfamylgruppe trägt, zeigt, daß mehr als 90% des gebildeten 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurebutylester-Zwischenprodukt in das entsprechende 3-n-Butylaminobenzoat umgewandelt sind, was eine Frequenzverschiebung zu höherem Feld verursacht, werden 200 ml 2n-Natriumhydroxyd zugegeben, und es wird für weitere 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dieser Verseifung wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von konzentrierter Chiorwasserstoffsäure bis pH 8 neutralisiert. Nach dem Abkühlen fällt das Natriumsalz aus. Es wird abfiltriert und aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Das mit 3 Mol Wasser kristallisierende Natriumsalz wird dann in 200 ml siedendem Wasser aufgelöst. Es wird 1 n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis der pH 2,5 beträgt, und die ausgefällte 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird nach dem Abkühlen durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol und Trocknen wird die reine Verbindung mit einem F. = 230 bis 23 Γ C erhalten.
Beispiel 2
Äthanolaminsalz <ter
S-n-Butylamino-^phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure
1,82 g 3-n-Butylanimo-4-r:henoxy-5-sulfamyIbenzoesäure werden in 20 ml siedendem Äthanol gelöst, und es wird eine Lösung von 0,3 g Äthanolamin in 15 ml Äthanol zugegeben. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsalz durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, F. = 194 bis 195° C.
Beispiel 3
Kaliumsalz der
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
10 g des Äthanolaminsalzes der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden in 50 ml siedendem Wasser gelöst, und es werden 5 ml wäßriges gesättigtes Kaliumchlorid zugegeben. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Kaliumsalz durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert. Das Salz wird als ein Hydrat erhalten. IR-Spektrum in KBr (cm"1): 3420 (asym. N—H-Streckschwingung der Sulfonamidgruppe), 3323 (sym. N—H-Streckschwingung der Sulfonamidgruppe), etwa 3420, breit (N-H see. Amin), 3050 (aromatische C—H-Streckschwingung), 2970 bis 2850 (mehrere Banden, aliphatische C—H-Streckschwingungen), 1575 (C=O Streckschwingung des Carboxylations), 1610 (C=C Ring-Streckschwingung), 1490 (C=C Ring-Streckschwingung), 1430 (C-H Bending), etwa 1380 (mehrere Banden C—H Bending),etwa 1310(mehrere Banden einschließlich C — H Bending, asym. S = O Streckschwingung der Sulfonamidgruppe), 1217 (C—O Streckschwingung), 915, 780, 750, 745, 686, 576, 500, 458, 418, 377 und 316 cm"1 für die wasserfreie Form; die kristall wasserhaltigen Formen besitzen die gleichen Banden, zusätzlich jedoch noch Banden des Kristallwassers, z. B. bei 3540, 3300 (breit) und 1640 cm"1.
Beispiel 4
Neutrales Kalziumsalz der
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
4,25 g des Äthanolaminsalzes der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure werden in 150 ml Wasser gelöst, und es wird unter Rühren eine wäßrige Lösung von Kalziumchlorid (2 ml, die 40% CaCl2 enthalten) zugegeben. Das niedergeschlagene Kalziumsalz wird durch Absaugen gesammelt und getrocknet. Das Salz enthält 3,5 Mol Kristallisationswasser.
IR-Spektrum in KBr (cm"1): bei 3300 (mehrere Amin-, Sulfonamid- und Kristallwasser-Banden), 3060 (aromatische C-H Streckschwingung), 2958 (C—H Streckschwingung, CH3-Gruppe), 2922 (C-H Streckschwingung, CH2), 2858 (C-H Streckschwingung, CH2), 1550 (C=O Streckschwingung des Carboxylations), 1490 (C=C Streckschwingung im aroma- oo tischen Ring), 1435 (mehrere Banden C—H Bending), 1390 (mehrere C-H Banden, Bending), 1318 (asym. S=O Streckschwingung der Sulfonamidgruppe), 1282. 1220 (mehrere Banden, einschließlich C—O Streckschwingung in der Äthergruppe), etwa 1150 (mehrere Banden einschließlich sym. S=Qi Streckschwingung der Sulfonamidgruppe, 1080, 912, 890, 795, 790, 760, 747. 687. 590. 498 und 370 cm"1.
Beispiel 5
S-n-Butylamino^phenoxy-5-sulfamylbenzoesäuremethylester
Eine Mischung aus 3 g 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure und 60 ml Methanol wird mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Die Reaktionsmischung wird während der Sättigung erwärmen gelassen. Nach dem Abkühlen und nach 5stündigem Stehen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird aus 12 ml Methanol umkristallisiert, wobei der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5 - sulfamylbenzoesäuremethylester mit einem F. = 148° C erhalten wird.
Beispie! 6
S-n-Butylamino-^-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure-cyanomethyIester
Eine Mischung aus 1 g S-n-Butylamino^-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure, 0,625 g Chloracetonitril, 0,2K g Triäthylamin und 10 ml trockenem Aceton wird
19 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden
20 ml V/asser und 50 ml Äthylacetat gegeben, und der pH der wäßrigen Schicht wird auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mehrfach aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. Dabei wird der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurecyanomethylester mit einem F. = 159 bis 16Γ C erhalten.
Beispiel 7
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid
Zu einer Lösung von 1 g 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure in 10 ml trockenem Aceton werden 0,278 g Triäthylamin gegeben. Unter Rühren werden 0,315 g Methansulfonylchlorid in 5 ml trockenem Aceton zu der Reaktionsmischung gegeben. Es wird 1,5 Stunden lang bei 200C weiter gerührt. Die sich ergebende Lösung des gemischten Anhydrids wird tropfenweise zu 30 ml wäßrigem Ammoniak (enthalten 7 g Ammoniak) gegeben, während ge-ührt wird. Dann werden überschüssiges Ammoniak und Aceton durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der pH der Reaktionsmischung wird mit Hilfe von 4n-Chlorwasserstoffsäure auf 7,5 eingestellt, und das niedergeschlagene 3-But>lamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzamid wird durch Filtrieren isoliert und mehrmals aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Nach Trocknen bei 115° C im Vakuum wird die Verbindung mit einem F. = 223 bis 224°C erhalten.
Beispiel 8
B-n-Butylamino^-phcnoxy-S-sulfamyl-benzoesäure
Eine Mischung aus 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure (10 g) und n-Butyraldehyd (3,1 g) und 2-Methoxyäthanol (150 ml) wird bei etwa 250C und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe eines Palladium-Kohle-Katalysators (0,6 g Katalysator mit
7 8
einem Gehalt von 10% Pd) hydriert. Nachdem die bei 0 C ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert,
Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar gering gewor- mit einem Gemisch aus Wasser (25 ml( und 2-Methoxy-
den ist, wird der Katalysator abfiltriert und die äthanol (25 ml) gewaschen und danach aus wasscr-
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure haltigem Äthanol umkristallisicrt; das Produkt
durch Zugabe von Wasser (180 ml) aus dem Filtrat 5 schmil/i bei 230 bis 232"C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. S-n-Butylamino-^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate der Formel 1
V_*J~l2 CH2 CH3
(I)
H2NO2S
DE19691966878 1968-12-24 1969-12-23 S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel Expired DE1966878C3 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB38038/69A GB1249490A (en) 1968-12-24 1968-12-24 New sulphamyl-benzoic acid derivatives
GB6133968 1968-12-24
GB3089869 1969-06-18
GB3089869 1969-06-18
US84593969A 1969-07-24 1969-07-24
GB4593969 1969-07-24
US84593969 1969-07-24
GB3803869 1969-07-29
GB3803869 1969-07-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1966878A1 DE1966878A1 (de) 1975-01-09
DE1966878B2 true DE1966878B2 (de) 1976-08-05
DE1966878C3 DE1966878C3 (de) 1977-03-24

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE1966878A1 (de) 1975-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695897C3 (de) N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2015075B2 (de) Verfahren zur herstellung von n-acyl-monoamino-dicarbonsaeuren
DE2065312C3 (de) Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2225332A1 (de) 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane
DE2030675A1 (en) 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs
DE1966878C3 (de) S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE1966878B2 (de) 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesaeure und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel
DE2166270C3 (de) Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol
DE1670143C3 (de)
DE2735052A1 (de) Eckige klammer auf n-(2-diphenylmethoxyaethyl)-n-(1-methyl-2-phenoxyaethyl)- n-methyl eckige klammer zu amin, seine herstellung und verwendung in arzneimitteln
AT266120B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazahydrindan- und Pyridopyrimidinderivaten und ihren Salzen
AT211296B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäuren
CH473821A (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten
CH500941A (de) Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten
DE1900948C (de) Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin
DE1812937C3 (de) 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AT337667B (de) Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylaminophenylglycinen sowie deren metallsalzen, estern, amiden, schiff&#39;schen basen und/oder alfa-acylamino- oder alfa-alkoxycarbonylalkenylaminoderivaten
AT311338B (de) Verfahren zum Herstellen eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze
AT212304B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diolen
DE2628042B2 (de) 3-Amino-tricyclo [53.1.0.3A1 -undecan, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2755511A1 (de) N-propylnorapomorphin-diester
AT364836B (de) Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten derivaten des (+)-cyanidan-3-ols und deren salzen
AT336572B (de) Verfahren zur herstellung von neuen alkylsulfonylaminoglycinen sowie deren salzen
AT234687B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen
AT233172B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Äther

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977