AT212304B - Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diolen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern von   threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-l, 3-diolen   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von   Aminosäureestern   von threo-l-   (p- Nitrophenyl) - 2-dichloracetamidopropan-1,   3-diolen und deren Säureadditionssalzen. 



   In Form ihrer freien Basen können die erfindungsgemässen Verbindungen durch die Strukturformel 
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 wiedergegeben werden, worin R einen aliphatischen Rest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und n 1 oder 2 ist. Bei diesen bevorzugten Verkörperungen kann der Acylrest der Estergruppe ein Mono- aminosäure-Acylrest, wie ein Glycyl-, Alanyl-,   ss-Alanyl-,   Valyl-, Leucyl-, Norleucyl-, Isoleucyl-,   Seryl- oder Methionylrest ;   oder ein Diaminosäure-Acylrest, wie ein Lysylrest, sein. 



  Von diesen bevorzugten Ausführungsformen sind die Verbindungen, welche auf Grund ihrer vorteil- haften Löslichkeitseigenschaften, der Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien für ihre Herstellung oder anderer Faktoren besonders geeignet sind, die    -Aminosäureester,   die in Form ihrer freien Basen durch die Strukturformel 
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 repräsentiert werden, worin R'einen aliphatischen Rest mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



    Aus dieser Verbindungsgruppe sind jene Ester von aliphatischen a-Aminocarbonsäuren hervorzuheben, die in Form der freien Basen die Strukturformel   
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 aufweisen, worin   R" Wasserstoff   oder einen Alkylrest mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Die Verbindungen gemäss der Erfindung können durch Entfernung der Tritylgruppe oder-gruppen von einem Tritylderivat der Formel 
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 hergestellt werden, worin Z einen Acylrest mit einer oder mehreren Tritylaminogruppen bedeutet. Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind solche Tritylderivate jene, die die Formel 
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 aufweisen, worin R einen aliphatischen Rest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und n 1 oder 2 ist. Der Tritylrest ist der Triphenylmethylrest   (C. Hg), C-.    



   In der Mehrzahl der Fälle ist nur eine einzige Tritylgruppe vorhanden, die zu entfernen ist, wobei ein Aminosäureester mit einer einzelnen Aminogruppe gebildet wird ; aber bei Bildung von Verbindungen, wie dem Lysinester, der ein Ditritylderivat geben kann, werden alle Tritylgruppen, die vorhanden sind, entfernt. 



   Die Entfernung der Tritylgruppe oder Tritylgruppen wird durch Lösen des Tritylderivates in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandeln mit einer Säure durchgeführt. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse, wenn ein neutrales oder nicht-reaktives Lösungsmittel, wie Aceton oder ein niedriger Alkohol, verwendet und die Lösung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder einer andern Mineralsäure, behandelt wird. Ein wasserfreies Reaktionsmittel, wie Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol, Chloroform oder Äther, kann verwendet werden.

   Es ist auch 

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 zufriedenstellend, organische   Säuren,   wie niedrige Alkancarbonsäuren oder Alkansulfonsäuren, für die
Entfernung der Tritylgruppe zu verwenden ; durch Verwendung eines sauren Lösungsmittels, wie verdünnter
Essigsäure, geht die Reaktion ohne Zusatz einer andern Säure vor sich. 



   Für die Entfernung der Tritylgruppe ist nur eine katalytische Menge freier Säure notwendig. Da ein Äquivalent Säure für die Bildung des Salzes des Tritylderivates verbraucht wird, reicht es aus, nur einen geringen Überschuss über diese Menge zur Durchführung der Reaktion zu verwenden. Die Entfernung der
Tritylgruppe geht innerhalb eines weiten Temperaturbereiches und weiter Grenzen der Reaktionsdauer in zufriedenstellender Weise vor sich. Insbesondere wenn Mineralsäuren verwendet werden, ist die Reaktion innerhalb von 10 bis 15 Minuten bei Raumtemperatur abgeschlossen ; es ist unnötig, die Mischung zu erhitzen oder die Reaktion längere Zeit auszudehnen.

   Wenn man schwächere Säuren, wie Essigsäure, verwendet, wird die Reaktion durch mässiges Erhitzen oder durch Erhitzen bei Rückflusstemperatur während einiger Minuten leichter zum Abschluss gebracht ; in jedem Fall ist aber ein längeres Erhitzen bei einer
Temperatur über 500C wegen der Möglichkeit einer Hydrolyse der Amidgruppe zu vermeiden. Nach Ab- schluss der Reaktion kann der gewünschte Aminoester direkt als Säureadditionssalz oder, nach Neutrali- sation, als freie Base isoliert werden. 



   Die   threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamido-3-tritylaminoacyloxypropan-l-ole,   die für das
Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können hergestellt werden, indem N-Tritylamino- säuren mit einem Sulfonylhalogenid, wie   p-Toluolsulfonsäurechlorid   oder Benzolsulfonsäurechlorid, in
Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, behandelt werden, um das gewünschte
Acylierungsmittel zu erhalten, gefolgt von einer Umsetzung dieses Acylierungsmittels mit einem threo-   -1- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diol.   Es ist zufriedenstellend, diese Acylierungs- reaktion in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Pyridin, bei   0-15  C   während 15 Minuten bis 1 Stunde durchzuführen und dann das Produkt durch Verdünnen mit Wasser zu isolieren.

   Obgleich vermutet wird, dass das wirksame Acylierungsmittel hauptsächlich aus dem N-Tritylaminosäureanhydrid besteht, ist zu verstehen, dass ein gemischtes Anhydrid ebenfalls vorhanden sein und als Acylierungsmittel wirken kann. 



  Die genaue Charakterisierung des Acylierungsmittels im Zeitpunkt der Reaktion ist natürlich für die er- folgreiche Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht nötig. 



   Die gemäss der Erfindung erhältlichen freien Basen bilden nicht-giftige, wasserlösliche Säure- additionssalze mit einer Anzahl von anorganischen und starken organischen Säuren. Aus der Gruppe    solcher Säuren   sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,   Jodwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und ähnliche Säuren zu erwähnen. 



  Solche durch Mischung der freien Base und der Säure hergestellte Säureadditionssalze sind für die Zwecke der Erfindung äquivalent mit den freien Basen, insbesondere mit den in saurem Medium gelösten freien Basen. 



   Die freien Basen können aus den entsprechenden Säureadditionssalzen durch Lösen der Säureadditionssalze in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, und sorgfältige Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxyd oder vorzugsweise Natriumbicarbonat, bis zu dem Punkt der Fällung der freien Base oder der Neutralisation erhalten werden. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wertvoll für die Schaffung wasserlöslicher Formen des Chloramphenicols   [D- (-)-threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-l, 3-diol]   und seines optischen Racemates für die Verabreichung. Sie können in wässerigen Lösungen hergestellt werden, die die   gewünschten Eigenschaften   für parenterale Injektionen aufweisen. Für diesen Zweck werden die nichtgiftigen Säureadditionssalze direkt in Wasser oder in Wasser, welches einen Puffer enthält,   gelöst ;   oder die freien Basen werden in einem angesäuerten wässerigen Medium gelöst. Ein besonderer Vorteil der erhaltenen Zubereitungen besteht darin, dass sie im Körper rasch zu Chloramphenicol oder seinem optischen Racemat hydrolysiert werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne dadurch jedoch deren Umfang zu beschränken. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 5 g N-Tritylglycin in 100 ml Pyridin werden bei   25    C 6 g   p-Toluolsulfonsäurechlorid   zugefügt. Die Lösung wird auf etwa   50 C gekühlt ;   anschliessend wird eine Lösung von 5 g   D- (-)-threo-1- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-1,   3-diol (Chloramphenicol) in 20 ml Pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei etwa 50 C gehalten und dann in 1   l   Eiswasser gegossen. Das rohe gefällte Produkt wird abgetrennt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand, der aus rohem   D-threo-1- (p-Nitrophenyl) -     - 2-dichloracetamido-3- (N-tritylaminoacetoxy)-propan-l-ol   besteht, wird in 50 ml Aceton gelöst. 



  Konzentrierte Salzsäure   (1,   6 ml) wird zugefügt und nach 10 Minuten wird die Lösung mit einigen 

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 Volumina Äther verdünnt. Das gefällte Produkt wird gesammelt und aus einer Mischung von Aceton und Äthylendichlorid umkristallisiert. Es ist D-threo-l-   (p-Niirophenyl)-2-dichloracetamido-3-amlno'-   
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 [D-threo-l- (p-Nitrophenyl)- 2-dichloracetamido-3-glycyloxypropan-rid], das einen Schmelzpunkt von etwa 172 bis   1740 C   aufweist. 



   Die freie Base,   Chloramphenicol-glycinat,   wird hergestellt, indem eine kalte wässerige Lösung des
Hydrochlorids langsam mit Natriumbicarbonat behandelt und das gefällte Produkt gesammelt wird. Diese
Verbindung hat die Strukturformel 
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Eine Lösung der freien Base in Äther mit einem geringen Gehalt an Isopropylalkohol wird mit einem Äquivalent   Bromwasserstoffsäure in   Isopropylalkohol behandelt. Nach Verdünnung mit einer weiteren Menge Äther wird das unlösliche Hydrobromid gesammelt. 



   Ein wasserlösliches Zitrat mit einem Schmelzpunkt von etwa   1000 C   wird durch Mischen methanolischer Lösungen der freien Base und Zitronensäure und Konzentrierung auf ein kleines Volumen erhalten. 



     Beispiel 2 :   Eine Lösung von 2,46 g N-Trityl-DL-methionin in 50 ml Pyridin wird mit 2,4 g p-Toluolsulfonsäurechlorid bei Raumtemperatur behandelt und dann auf etwa   50 C gekühlt.   Eine Lösung von 2 g   DL-threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-l,   3-diol in 10 ml Pyridin wird zugefügt und die Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde auf etwa   50 C   gehalten. Dann wird die Mischung in 500 ml Eiswasser gegossen. Das gefällte Produkt wird abgetrennt und in Äthylacetat gelöst. 



  Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das nach Verdampfung als Rückstand erhaltene Tritylderivat wird in 40   m1   Äthanol gelöst. Chlorwasserstoff (0, 3 g) wird zugefügt, die Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und dann mit einigen Volumina Äther verdünnt. 



  Das gefällte Hydrochlorid wird gesammelt, mit Äther gewaschen und in kaltem Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Natriumbicarbonat behandelt, bis die Abtrennung der unlöslichen freien Base vollendet ist. Das Produkt wird dann gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es besteht aus DL-threo-   - l- (p-Nitrophenyl)-2-dichloracetamidopropan-l, 3-diol-DL-a-amino-y-methylthiobutyrat der Struktur-    formel 
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Diese freie Base löst sich leicht in verdünnter Schwefelsäure als Sulfat. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 5, 2 g N-Trityl-DL-alanin in 100 ml Pyridin wird bei 20 - 250C mit 6 g   p-Toluolsulfonsäurechlorid   behandelt. Die Lösung wird auf etwa 50 C gekühlt und mit 5 g in 20 ml Pyridin gelöstem Chloramphenicol behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde bei etwa 50 C gehalten und dann in einige Volumina Eiswasser gegossen. Das gefällte Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird wasserfrei gemacht und durch Verdampfung des Lösungsmittels zur Trockne gebracht. Eine Lösung des zurückbleibenden N-Tritylderivates in 50 ml Aceton wird mir   1, 6 ni1 konzentrierter   Salzsäure behandelt und 10 Minuten stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit einem grossen Volumen Äther verdünnt und das gefällte Produkt gesammelt.

   Wenn eine weitere Reinigung erwünscht ist, kann es aus einer Mischung aus Aceton und Äthylendichlorid umkristallisiert werden. Dieses Produkt ist   Chloramphenicol-DL-a-aminopropionat-hydrochlorid,   welches in einer Kaliumbromidscheibe ausgeprägte Infrarotabsorptionsmaxima bei etwa   3, Oi 3, 3 ; 5, 7 ; 5, 9 ;   6,   2 ;   6,   6 ; 7, 4 ; 8, 1   und 12,   2p   zeigt..

   Die durch sorgfältig Neutralisation einer wässerigen Lösung des Hydrochlorids mit Kaliumbicarbonat gewonnene freie Base hat die Strukturformel 

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Beispiel   4 : N-Trityl-ss-alanin wird durch Umsetzung von Äthyl-ss-aminopropionat-hydrochlorid   in Chloroform mit Triäthylamin und Tritylchlorid und anschliessende Hydrolyse des Esters, entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Amiard u. a.   ("Bull.   Soc.   Chim." [1955],   S. 191) hergestellt. Wenn man im Verfahren nach Beispiel 3 N-Trityl-DL-alanin durch   5, 2g N-Trityl-ss-alanin   ersetzt, erhält man   Chloramphenicol-DL-ss-aminopropionat   der Strukturformel 
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Claims (1)

1. EMI5.4 worin R" Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangssubstanz ein N-Tritylaminosäureester verwendet wird, der in Form der freien Base die Formel : EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1