AT224274B - Verfahren zur Herstellung von tert. Alkylaminsalzen von Steroidphosphatestern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von tert. Alkylaminsalzen von Steroidphosphatestern 
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 bzw. oder in   16a-Stellung   durch eine OH-Gruppe substituierten Derivaten dieser Verbindungen, welches darin besteht, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R   die obige Bedeutung hat und Y,   Cl,   Br oder J eine   Methylsulfonyloxy- oder   eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet oder ein in 9a-Stellung durch Halogen und bzw. oder in   16a-Stellung   durch eine OB-Gruppe substituiertes Derivat einer solchen Verbindung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten bzw. in situ gebildeten Phosphat eines tert.

   Alkylamins, dessen Alkylgruppen 1 bis 5 C-Atome enthalten, umgesetzt werden, wobei das Lösungsmittel einen genügenden Überschuss an tert. 



  Alkylamin enthält, um während der Reaktion eine alkalische Reaktion aufrecht zu erhalten. 



   Dabei wird als tertiäres Alkylamin vorzugsweise   Triäthylamin   verwendet. 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbaren Aminsalze der Steroidphosphatester sind wasserlösliche, stabile, 

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 kristalline Verbindungen. Im Gegensatz zu den freien Steroidphosphorsäuren und den amorphen Alkalimetallsalzen können die Aminsalze leicht in reinem Zustande erhalten werden. Sie sind wegen ihrer hohen entzündungshemmenden Wirkung und der geringen Nebenwirkung wertvolle Therapeutica und den bisher in der Augenheilkunde und zur lokalen Behandlung verwendeten entzündungshemmenden Substanzen überlegen. Die Aminsalze sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von reinen primären Steroidphosphaten mit einer der Formeln 
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 oder deren kernsubstituierten Derivaten, welche ebenfalls eine cortisonartige entzündungshemmende Wirkung haben. 



   Gemäss der Erfindung erfolgt die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit einem Überschuss an tert. Alkylaminphosphat oder mit einem Überschuss eines Gemisches von tert. Alkylamin und Phosphorsäure, wobei jedoch genügend überschüssiges Alkylamin sein muss, um eine alkalische Reaktion aufrecht zu erhalten und die Bildung von Nebenprodukten durch Umlagerung der Seitenkette des Steroids zu   unterdrticken,   welche in einem sauren Medium leicht erfolgt. 



   Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Acetonitril verwendet, in dem die gebildeten Aminsalze der Steroidphosphate unlöslich, die andern Reaktionsprodukte und Reagenzien aber löslich sind. Ausserdem können auch niedere aliphatische Alkohole wie Methanol und tert. Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet werden. 
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 niedrigerer Konzentration verwendet werden. 



   Als tertiäre Alkylamine mit niedrigen Alkylgruppen können z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Diäthylisopropylamin, Methyläthylisopropylamin, Triisoamylamin od. dgl. verwendet werden. 



   Zweckmässig wird das Ausgangssteroid durch gleichzeitigen Zusatz von Phosphorsäure und dem Amin zur Reaktion gebracht, wobei folgende Umsetzung stattfindet : 
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   AusgaBeispiel 3: Eine Suspension von 4 g 21-Jod-#4-pregnen-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dion, 6,4 g Silber-   phosphat und 3, 2 g Kieselgur (Filterhilfe) in 30 ems Acetonitril wird mit einer Lösung von 8. 4 g Triäthylamin und 2   cms   piger Phosphorsäure in 12cms Acetonitril versetzt. Die Mischung wird während 7 Stunden auf 50 - 550C erhitzt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 10 cm3 eingeengt. Der Rückstand wird mit zirka 50 cm absolutem Äthanol verdünnt, nochmals auf ungefähr 10 cm3 eingeengt und stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet war.

   Die Mischung wird mit 8   cm   Acetonitril verdünnt, gekühlt und mit Äther gewaschen. Man erhält 1, 94 g (42,4%) Triäthylaminsalz des pri- 
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Beispiel   4: Eine Suspension von 4 g 21-Jod-#4-pregnen-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dion, 6,4 g Silber-     phosphat und 3, 2 g Kieselgur in 30 cm tert. Butylalkohol wird mit einer Mischung von 8, 5 cms Tri- äthylarrlin und 2,0 cm3 85%iger Phosphorsäure in 22 ems tert. Butylalkohol versetzt. Die Mischung wird   während 3 Stunden unter   Rückfluss   erhitzt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 10 cm3 eingeengt.

   Der Rückstand wird mit zirka 50   cms   absolutem Äthanol verdünnt, wieder auf unge- 
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 Fleck mit der gleichen Beweglichkeit wie derjenige einer bekannten Probe des gleichen Triäthylaminsal-   zes. Fp. 175 - 1800C ; è10/0 298 bei 2, 470 Á. l cm    
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5 :Silberphosphat in 22 cm3 Acetonitril wird mit einer Mischung von 14,35 cm3 Tri-n-butylamin, 2,2 cm3   85% tiger   Phosphorsäure und 20   cri   Acetonitril versetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden unter RUckfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol verrieben und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.

   Der Rückstand lässt sich mittels Elektrophorese als   Tri-n-butylaminsalz   des primären   2-Pre-   
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 berphosphat in 30   cor'Acetonitril   wird mit einer Lösung von 8,5 cm3 Triäthylamin und   2,   0   cl 8510piger   Phosphorsäure in 12 ein Acetonitril versetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol verrieben und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein klei nes Volumen eingeengt. Der Rückstand lässt sich durch Elektrophorese als Triäthylaminsalz des primären   #4-Pregnen-17&alpha;,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphats   identifizieren. 



   Beispiel 7 : Eine Suspension von 1, 6 g   21-Chlor-#1,4-pregnadien-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dion, 3,2 g   Silberphosphat und 1, 6 g Kieselgur in 11 cm3 Acetonitril wird mit einer Lösung von   1,   0 cm3 85%iger Pbosphorsäure und 4,3   cm3   Triäthylamin in 10   cms   Acetonitril versetzt. Die Mischung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 5 cm3 eingeengt. Die resultierende Suspension wird mit 5   cmr Acetonitril verdünnt   und stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet ist. Die Mischung wird filtriert und das Produkt mit Acetonitril und Äther gewaschen.

   Man erhält 0, 73 g (31, 7%) Triäthylaminsalz des primären   #1,4-Pregnadien-11ss,17&alpha;,21-triol-   
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3, 20-dion-21-phosphats.Beispiel 8 : Eine Suspension von 4 g   21-Jod-#4-pregnen-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dion   und 3, 2 g Kie-   selgur in 30 cm3 Acetonitril wird mit einer Lösung von 8,4 cm3 Triäthylamin und 2 cm3 85%iger Phosphorsäure in 12 cm3 Acetonitril versetzt. Die Mischung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt,   filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 10 cm3 eingeengt. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol versetzt und stehen gelassen, bis die Kristallisation beendet ist. Dann wird die Mischung mit 8   cm ?   Acetonitril verdünnt, abgekühlt und das Produkt mit Äther gewaschen.

   Ausbeute an Triäthylaminsalz des primären   #4-Pregnen-11ss,     17&alpha;, 21-triol-3,20-dion-21-phosphats 1,   33 g   (2so)}   Fp. 



    184-188 C.   
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 stehen gelassen, während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann unter vermindertem Druck   zu einem Sirup eingeengt wird. Der Sirup wird 6 Tage stehen gelassen, wobei das Triäthylaminsalz des #4-Pregnen-11ss,17&alpha;,21-triol-3,20-dion-21-phosphats auskristallisiert. Die Mischung wird mit 3, 5 cms    

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 Acetonitril verdünnt, während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, während 1 Stunde auf 0 bis   5 C   abgekühlt, filtriert und das Produkt mit Äther gewaschen. Ausbeute 0, 58 g   (2ego).   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von tert. Alkylaminsalzen von Steroidphosphatestern der allgemeinen Formel 
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 eine OH-Gruppe substituiertes Derivat einer solchen Verbindung mit einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten bzw. in situ gebildeten Phosphat eines tert. Alkylamins, dessen Alkylgruppen   1 - 5   CAtome enthalten, umgesetzt werden, wobei das Lösungsmittel einen genügenden Überschuss an tert. Alkylamin enthält, um während der Reaktion eine alkalische Reaktion aufrecht zu erhalten.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Alkylamin Triäthylamin verwendet wird.