DE935128C - Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe und deren Metallkomplex-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe und deren Metallkomplex-VerbindungenInfo
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- DE935128C DE935128C DEC6247A DEC0006247A DE935128C DE 935128 C DE935128 C DE 935128C DE C6247 A DEC6247 A DE C6247A DE C0006247 A DEC0006247 A DE C0006247A DE 935128 C DE935128 C DE 935128C
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
- Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe und deren Metallkomplex-Verbindunqen
Es ist bekannt, daß das C3iülin eine therapeutische Wirken.- hat. So wird das Cholin bei bestimmten Erkrankungen der Leber ange"vcndet. huch Derivate des Cholins, wie das Acetvicliolin, andere Ester des Cliulins, wie (las Carbanlill-#'1Cholill, und Jletall- komples-Salze, e das Acetvl-Cholin-Jlanaanchlorid, werden therapeutisch verwendet. In der deutschen Patentschrift 858 699 ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins beschrieben, bei dem ein Penicillinsalz mit einer @'(Tbindung der aLemeinen Zusammensetzung - Es wurde nun gefunden, daß die Produkte der folgenden allgemeinen Formel: worin R, einen esterartig gebundenen Rest der Penicillin-Reihe bedeutet und R2 für einen beliebigen Säurerest steht, und die von diesen Verbindungen abgeleiteten Metallkomplex-Verbindungen gute therapeutische Wirksamkeit besitzen. Es handelt sich also um Ester, bei denen ein Penicillin oder ein Penicillinderivat über die Carboxylgruppe des Penicillin-Moleküls mit einem Cholin- oder Cholinderivat über dessen Hydroxylgruppe esterartig verbunden sind.
- Die von den obigen neuen Stoffen abgeleiteten Metallkomplex-Verbindungen entsprechen wahrscheinlich etwa der folgenden allgemeinen Formel, wobei jedoch die Art der Komplex-Bindung noch nicht aufgeklärt ist (vgl. Frommel und Mitarbeiter, Journal Suisse de Medizine, 77 [Z947], S. 1269) worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben und Me für einen Metallrest, wie Mangan, Zink, Kobalt, Eisen, ein Halogenid eines solchen Metalls oder einen anderen zur Bildung von Metallkomplexen befähigten Metallrest steht.
- Die neuen Verbindungen lassen sich derart herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel deren Herstellung in der deutschen Patentschrift 858 699 beschrieben ist, mit Hilfe einer geeigneten Methyl-Verbindung, z. B. eines Methylhalogenids, am Stickstoff unter Einführung einer Methylgruppe und eines Säurerestes, der auch ein Penicillinrest sein kann, quaternär macht. Man kann aber beispielsweise auch ein Penicillin in Form der freien Säure mit einem geeigneten Cholinderivat, z. B. Cholinhalogenid, unter Verwendung von Borfluorid als Katalysator bei möglichst niedriger Temperatur, z. B. Raumtemperatur, verestern oder ein Penicillin-Natrium mit einem Äthylendihalogenid, beispielsweise Äthylendibromid, derart umsetzen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Pc-C00-CH2-CH2-Halogen entsteht und in dieser Verbindung das Halogen-Atom gegen den Trimethylamin-Rest austauschen.
- Die Metallkomplex-Verbindungen können aus den neuen Produkten in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. Frommel und Mitarbeiter, a. a. O., Frommel, Archiv Mal de coeur, 42, 1949, S. 246 ff., und die dort angegebene Literatur).
- Während die Produkte der deutschen Patentschrift 858 699 die Eigenschaft besitzen, sich in der Lunge anzureichern (vgl. die Tabellen in der deutschen Patentschrift 858 699), besitzen die Produkte der vorliegenden Erfindung die überraschende Eigenschaft, sich im Leber-Galle-System anzureichern (vgl. Kipping in Arch. exper. Path. und Pharmakol., Bd. 221 [Z954], S. 35o bis 354). Die Produkte der Erfindung ermöglichen damit erstmals eine gezielte Bekämpfung von Erkrankungen des Leber-Galle-Systems mit antibiotischen Mitteln.
- Beispiel i i2,3 g Penicillin-G-Natrium, in Z75 ccm praktisch wasserfreiem Aceton aufgeschlämmt, werden mit 7,45 g Dimethylanminoäthylchlorid 22 Stunden gekocht. Dabei tritt in zunehmendem Maße eine sehr feine, milchige Abscheidung von Natriumchlorid ein. Nach dem Abkühlen befreit man vom Natriumchlorid und dampft das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur auf ein Volumen von etwa 25 ccm ein. Man versetzt mit Petroläther, schüttelt gut, dekantiert denselben wieder ab und wäscht das ausgeschiedene gelbliche Öl noch mehrfach gut mit Petroläther. Das vom Lösungsmittel völlig befreite Öl versetzt man nun mit überschüssigem Methyljodid und schüttelt einige Zeit gut durch. Neben der auftretenden Erwärmung ist eine zunehmende Viskosität des Produktes festzustellen. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur ist eine schmierige, lange Fäden ziehende Masse entstanden. Durch Verdampfen des nicht umgesetzten Methyljodids im Vakuum entsteht eine kanariengelbe, kristalline, wasserlösliche und hygroskopische Masse, die den neuen Cholinester darstellt.
- Seine Aktivität beträgt etwa iooo IEJmg. Beispiel 2 Man extrahiert Butylacetat, das freies Penicillin enthält (etwa i20 ooo IE/ccm), mit einer wäßrigen Lösung von Cholincarbonat, bis die wäßrigen Extrakte neutral reagieren. Die wäßrige Lösung des Cholinpenicillin-Salzes wird der Gefriertrocknung unterworfen, wonach man das Salz als hygroskopische Masse erhält. Seine biologische Aktivität beträgt etwa 1400 IE/mg.
- Beispiel 3 Die nach Beispiel i durch Umsetzung von Penicillin-Natrium mit Dimethylaminoäthylchlorid erhaltene
L4ter1>as,_ #,@ird mit überscl.@issigem --erflüssigtem Meth@-ibrc@mid versetzt, wobei eine klare Lösung entStuht. -Nach einiger Zeit ist das Reaktionsgemisch fest geworden, und man entfernt nun (las nicht in R eaktion hetretvtie Meth--lbromid im Vakuum bei 1\',iinitenipei-atur. Der so erhaltene Penicillinester des Cliolinbromi<ls stellt eine hellgelbe, wasserlösliche Kristallmasse dar, die sich hx=i etwa 173 bis z75- zersutzt und (=iiie Penieillinakti;°ität von etwa loco Ir mg aufweist. Beispiel 4 Zu einer Lösung von ., g Clit-,Iinlüdid-Penicillulester in 3o ccm absolutem Alkohol -ibt man eine ebenfalls @tll@4iolische Lösung von o,362 Mangan(II)-chlo- rid # 4H,0. Dabei entsteht eine milchige Trübung. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum fällt die neu= hompl@_z-@'erhindur. als weißes, wasser- lö@liclies Salz an. Beispiel 5 Man verfahrt prinzipiell wie im Beispiel 4 unter @"er«-en@lung von 5479 Cliolinjodid-Penicillinester und i,ig ", Kobalt (11)-chlorid # 6 H, 0. Die Komplex- ist ein hellblaues, wasserlösliches Pulver mit einer Aktivität von etwa (,5o IE'mg. Beispiel 6 Behn Umsatz von 5,.17 g Clii,linjodid-Peilicillinester und (,,f@cf g wasserfreiem Zinkchlorid in absoluten _@lkohc@l entsteht ein schmieriger Niederschlag, der nach Entfernen (les Lösungsmittels die Zinkkomplex- Verbindung als weißes wasserlösliches Produkt mit einer Aktivität von etwa c)oo IE/mg ergibt. Beispiel 7 Man löst i7,S g Penicillin-G-Natrium in i5o ccm Diniutliy"Ifprmaml(1 und gibt io g i, 2-Dibromäthan zu. Die Lösung bleibt 4 Tage bei Raumtemperatur st(-hult, nach welcher Zeit dis Farbe nach Hellgelb t.mgcschlagc-n ist. Sodann gießt man diese Lösung unter gutem Umrühren in i i PhosphatpufferIösung (pjf 7,J>), wobei sich ein zähschmieriger Niederschlag bildet. Derselbe wird nach gutem Waschen mit Wasser in Beilzol,Ülöst, über Natriumsulfat getrock- net imd mit überschüssigem Benzin versetzt, wobei ein Öl ausfällt. Dieses wird abgetrennt und im Vakuum - a g dieses Körpers «-erden in io ccm wasserfreiem Aceton gelöst und mit io ccm einer acetonischen Lösung von verflüssigtem Trimethvlamin versetzt. Nach 24 Stunden werden die ausgeschiedenen weißen Kristalle abgesaugt und mit Aceton ge«as2hen. Der Ester ist leicht löslich in Wasser und besitzt eine Aktivität von ii74IE'mg. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei igi bis i92-.
Claims (1)
- PATE NTAIISPRLCHE: Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe der folgenden allgemeinen Formel: worin R1 einen esterartig gebundenen Rest der Penicillin-Reihe bedeutet und R., für einen beliebigen Säurerest steht, sowie der von diesen Stoffen abgeleiteten Metallkomplex-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in welcher Pe der Penicillinrest ohne Carboxv1-gruppe ist, durch Einführung einer weiteren Methylgruppe und eines Säurerestes am Stickstoffatom quaternär gemacht oder ein Penicillin in Form der freien Säure mit einem Cholinderivat verestert oder ein Produkt der Formel Pc-COO-CH@-CH=-Halogen mit Trimethylamin umgesetzt wird und daß die so erhaltenen Ester der Penicillin-Reihe dann gegebenenfalls in die Metallkomplex-Verbindungen übergeführt «-erden. Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 858 699; USA.-Patentschriften Nr. 2 520 098, 2 580 3t:4.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEC6247A DE935128C (de) | 1952-08-09 | 1952-08-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe und deren Metallkomplex-Verbindungen |
DEC7998A DE946448C (de) | 1952-08-09 | 1953-08-05 | Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Estern der Penicillin-Reihe |
Applications Claiming Priority (2)
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DEC6247A DE935128C (de) | 1952-08-09 | 1952-08-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe und deren Metallkomplex-Verbindungen |
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DE935128C true DE935128C (de) | 1955-11-10 |
Family
ID=33030595
Family Applications (2)
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DEC6247A Expired DE935128C (de) | 1952-08-09 | 1952-08-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Estern der Penicillin-Reihe und deren Metallkomplex-Verbindungen |
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DEC7998A Expired DE946448C (de) | 1952-08-09 | 1953-08-05 | Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Estern der Penicillin-Reihe |
Country Status (1)
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---|---|
DE (2) | DE935128C (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1037462B (de) * | 1955-12-01 | 1958-08-28 | Weiner G M B H Chem Fabrik F | Verfahren zur Herstellung von Estern von 4-Thiazolidincarbonsaeuren |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2520098A (en) * | 1946-08-03 | 1950-08-22 | Commercial Solvents Corp | Process for preparing pure, crystalline penicillin salts |
US2580364A (en) * | 1946-08-03 | 1951-12-25 | Commercial Solvents Corp | Preparation of crystalline penicillin salts |
DE858699C (de) * | 1949-07-07 | 1952-12-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit substituierten Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternaeren Ammoniumverbindungen |
-
1952
- 1952-08-09 DE DEC6247A patent/DE935128C/de not_active Expired
-
1953
- 1953-08-05 DE DEC7998A patent/DE946448C/de not_active Expired
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2520098A (en) * | 1946-08-03 | 1950-08-22 | Commercial Solvents Corp | Process for preparing pure, crystalline penicillin salts |
US2580364A (en) * | 1946-08-03 | 1951-12-25 | Commercial Solvents Corp | Preparation of crystalline penicillin salts |
DE858699C (de) * | 1949-07-07 | 1952-12-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit substituierten Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1037462B (de) * | 1955-12-01 | 1958-08-28 | Weiner G M B H Chem Fabrik F | Verfahren zur Herstellung von Estern von 4-Thiazolidincarbonsaeuren |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE946448C (de) | 1956-08-02 |
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