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Verfahren zur Herstellung von Estern von 4-Thiazolidincarbonsäuren
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Estern der 4-Thiazolidincarbonsäuren,
und zwar entsprechen die neuen Ester der allgemeinen Formel I
worin R, R1, R2 und R3 für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenyl-
oder Benzylreste stehen, X einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, R4 und
R5 für Älkylreste mit 1 bis 5 C -.Atomen stehen oder zusammen mit dem N-Atom einen
heterocyclischen Ring bilden, RB für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1
bis 5 C-Atomen oder einen Benzylrest steht und Y1 einen Säurerest, wie ein Halogenatom
oder den Schwefelsäurerest, bedeutet.
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Als Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen im Sinne der obigen Definitionen
sollen auch solche Reste dieser Art gelten, deren Kohlenstoffkette durch ein Heteroatom
unterbrochen ist, und als Phenyl- und Benzylreste im Sinne der obigen Definitionen
auch solche Reste, bei denen der Phenyl- oder Benzylrest durch Halogenatome oder
Methylreste substituiert ist.
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Wenn R6 in der obigen allgemeinen Formel für ein Wasserstoffatom steht,
stellen die neuen Produkte Salze der zugrunde liegenden basischen Ester der 4-Thiazolidincarbonsäuren
dar, während sie quaternäre Derivate darstellen, wenn R6 für einen Alkyl- oder Benzylrest
steht.
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Die neuen Produkte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften
und sollen als Arzneimittel verwendet werden.
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Die Herstellung der neuen Produkte kann erfolgen, indem eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
worin R, Rr, R2, R3, R4 und R5 und X dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, in
ein Salz oder eine quaternäre Verbindung der allgemeiren Formel I übergeführt wird.
Die Überführung in ein Salz erfolgt in an sich bekannter «'eise durch Behandlung
des basischen Esters mit einer Säure. Die t`berführung in die quaternäre Verbindung
erfolgt z. B. durch Umsetzung des basischen Esters mit einem Alkyl- oder Benzylhalogenid
oder den entsprechenden Derivaten anderer Säuren.
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Man kann weiterhin eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R, Rr, R, und R3 und X die gleiche Bedeutung wie vorher haben und Y2 für einen
salzbildenden Rest, vorzugsweise ein Halogenatom, steht, mit einem am Stickstoff
durch die Reste R4, R5 und R6 substituierten Amin, z. B. Benzyldimethylamin, oder
ein Salz einer durch R, R, R2 und R3 substituierten 4-Thiazolidincarbonsäure, vorzugsweise
ein Alkalisalz mit einer quaternären Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin Y, und X und R4, R, und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Y3 für
einen Säurerest, vorzugsweise für ein Halogenatom, steht, umsetzen. Die letzte Umsetzung
erfolgt zweckmäßig in einem stark polaren Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid.
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Da die einfachen Alkylester der 4-Thiazolidincarbonsäuren leicht herstellbar
sind (vgl. die britische Patentschrift 5$5 250 sowie Journal of the American Chemical
Society, Bd. 59 193T, S. 200 bis 206), kann man auch diese Verbindungen als Ausgangsprodukte
für die Herstellung der basischen Ester, ihrer Salze und ihrer
quaternären
Verbindungen verwenden, indem man eine Umesterung mit den entsprechenden basischen
Alkoholen, deren Salzen oder quaternären Derivaten vornimmt.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte wurden auf ihre oberflächenanaesthesierende
Wirkung an der Kaninchencornea geprüft.
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Die Instillation in die Cornea von je 0,5 ccm einer 0,05°/oigen wäßrigen
Lösung von 4-Thiazolidincarbonsäurediäthylaminoäthylester-hydrochlorid (I), 2,2-Dimethyl
-4-thiazolidincarbonsäurediäthylaminoäthy lesterhydrochlorid (II), 4-Thiazolidincarbonsäurediätliylaminoäthylester-methojodid
(1I1) und p-Aminobenzoesäure - diäthylaminoäthylester - hydrochlorid (IV) ergab
folgende Werte für die Anästhesiedauer : I = 40 Minuten, II = 49 Minuten,
111 = 37 Minuten und IV = 52 Minuten.
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Die Herstellung von Aminoalkylestern von Thiazolcarbonsäuren durch
Umsetzung der Thiazolcarbonsäuren mit z. B. ß-Chloräthyldiäthylamin ist bereits
bekannt (vgl. Journal of the Chemical Society, 1946, S. 87 bis 91, und die deutsche
Patentschrift 935128). Auf dem Gebiet der Thiazolidincarbonsäuren haben R a t n
e r und C 1 ar k e in Journal of the American Cheinical Society, Bd. 59 (1937],
S.204, gefunden, daß die Umsetzung von Thiazolidincarbonsäuren mit Alkylhalogeniden
in polaren Lösungsmitteln und unter Verwendung von Kaliumcarbonat zur Bildung von
S-Alkyl-Derivaten unter Aufspaltung des 5-Ringes führt. Diese Reaktion weist auf
die relativ hohe Labilität des Thiazolidinringes im Gegensatz zum recht stabilen
System des Thiazolkerns hin. Es ist demgegenüber überraschend, daß das Verfahren
der vorliegenden Erfindung zu einer glatten Veresterung führt. Beispiel 1 6,6 g
4-Thiazolidincarbonsäure werden in 300 ccm warmem Aceton gelöst, dazu fügt man eine
Lösung von 2,8 g Kaliumhydroxyd in wenig Methanol. Es entsteht eine fast klare Lösung,
die bei etwa 30°C im Vakuum zur Trockne verdampft wird. Zu dem Rückstand gießt man
150 ccm Dimethylformamid und gibt noch 12,35 g Cholindibromid zu und erwärmt 20
Minuten lang unter häufigem Umschütteln auf dem Dampfbad; sodann wird klar filtriert
und das Filtrat in 300 ccm Aceton eingegossen. Nach längerem Stehen im Eisschrank
wird das in diusenförmigen Kristallen abgeschiedene 4-Thiazolidincarbonsäure - dimethylaminoäthylester-
methobromid abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. F. 170 bis 72°C (unter
Zersetzung). Beispiel 2 8,05 g 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure und 3,45 g
wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 100 ccm Dimethylformamid 10 Minuten auf dem
Dampfbad erwärmt, wobei fast alles in Lösung geht. Nach Zugabe von 12,35 g Cholindibromid
erwärmt man unter gutem Schütteln noch weitere 25 Minuten, filtriert klar und versetzt
mit 300 ccm Aceton. Nach Stehen über Nacht im Eisschrank kristallisiert 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure-dimethylaminoäthylester-methobromid
aus. Ausbeute 57 °,'o der Theorie. F.142° C (unter Zersetzung). Beispiel 3 13,3g
4-Thiazolidincarbonsäure werden mit 6,9g
wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200
ccm Aceton 10 Minuten am Rückfluß gekocht, wonach man 13,5 g Diäthylaminoäthylchlorid
zugibt und das Erwärmen noch 5 Stunden fortsetzt. Die trübe Reaktionsmischung wird
dann klar filtriert und das Aceton im Vakuum entfernt. Der sirupöse Rückstand wird
mit 50 ccm Wasser aufgenommen und zweimal mit je 100 ccm Essigsäureäthylester extrahiert.
Nach zweimaligem Waschen der Esterschicht mit je 25 ccm Nasser und Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat wird dei Essigsäureäthylester im Vakuum abgedampft. Man
erhält 12 g (entsprechend 51,7°/a der Theorie) eines gelben aminartig riechenden
Öles, welches in Wasser unlöslich, in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln
aber gut löslich ist. Eine Probe löst man in Äther und leitet trockenen Chlorwasserstoff
ein, wobei man in quantitativer Ausbeute das Dihydrochlorid des 4-Thiazolidincarbonsäure-diäthylaminoäthylesters
als sehr hygroskopische weiße Masse erhält, die durch Lösen in wenig absolutem Alkohol
und Fällen mit Essigsäureäthylester weiter gereinigt werden kann. Beispiel 4 16,1
g 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure, 6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 13,5
g Diäthylaminoäthylchlorid werden durch 3 stündiges Kochen in 200 ccm Aceton zur
Reaktion gebracht. Nach 2 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird klar filtriert,
das Aceton auf dem Wasserbad im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ccm Wasser
aufgenommen und zweimal mit je 100ccm Essigsäureäthylester extrahiert. Die Esterschicht
wird zweimal mit je 25 ccm Wasser gewaschen, getrocknet und der Essigsäureäthylester
im Vakuum verdampft. Man erhält 15 g (entsprechend 57,5 °o der Theorie) eines hellgelben
aminartig riechenden Öles. Dieses wird in 200ccm wasserfreiem Äther gelöst und wasserfreier
Chlorwasserstoff bis zur starksauren Reaktion eingeleitet. Der Niederschlag wird
abgesaugt und mehrmals aus Alkohol-Äther umkristallisiert, wonach das Dihydrochlorid
des 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure-diäthylaminoäthylesters als weiße Kristallmasse
vom F. 90 bis 92°C (Zersetzung) erhalten wird. Beispiel 5 13 g 2, 2, 5, 5 -Tetramethyl
- 4-thiazolidincarbonsäure, 4,75g wasserfreies Kaliumcarbonat und 9,3g Diäthylaminoäthylchlorid
werden durch 4i/2stündiges Kochen am Rückfluß in 150 ccm Aceton analog den Beispielen
3 und 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält schließlich 17 g 2, 2, 5, 5 -Tetramethyl
- 4 - thiazolidincarbonsäure-diäthylaminoäthylester (entsprechend 59 °/o der Theorie).
Das Dihydrochlorid stellt eine weiße Kristallmasse dar, die nach mehrmaligem Umkristallisieren
aus Alkohol-Äther den F. 184°C (unter Zersetzung) zeigt.
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Beispiel 6 2,32 g der nach Beispiel 3 erhaltenen Esterbase werden
in 30 ccm Äther gelöst und mit 1,42 g Methyljodid versetzt. Die zunächst klare Lösung
wird bald trübe. Nach zweitägigem Stehen im Eisschrank wird der Äther abdekantiert
und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Das 4-Thiazolidincarbonsäure-diäthylaminoäthylestermethojodid
ist äußerst hygroskopisch und verfärbt sich unter Lichteinfluß langsam gelblich.
Es ist gut wasserlöslich.
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Beispiel 7 2,32 g der nach Beispiel 3 erhaltenen Esterbase werden
in 15 ccm Essigsäureäthylester gelöst und mit 1,1 g Äthylbromid versetzt. Bald tritt
Trübung ein. Man läßt 3 Tage stehen und dampft im Vakuum bei einer Temperatur von
etwa 30°C zur Trockne, wonach man das 4-Thiazolidincarbonsäure-diäthylaminoäthylester-äthobromid
als
sehr hygroskopische, gut wasserlösliche und schwachgelblich
gefärbte Masse in fast quantitativer Ausbeute erhält.