DE1936751A1

DE1936751A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und ihr Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE1936751A1
Application number: DE19691936751
Authority: DE
Inventors: Francois Clemence; Odile Le Martret
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1968-07-18
Filing date: 1969-07-18
Publication date: 1970-01-22
Also published as: IL32615A0; NL6911059A; BE736218A; US3700677A; IL32615A; GB1261989A

Description

1 273 P/D Dr. F. Zumttefn Mn. - Dr. E. Astmann

Dr. R. Ko#nig»b«rger - Dipl. Phy«. R. Holzbauer Dr. F. Zumateiri jun. Pat· η ta ηw β It·

• Mönchen 2, Bfäuhawsjtraß· 4/III

ROUSSEL -UCLAF

Neue heterocyclische.Verbindungen und ihr Hers t el luDiiSverf ahren «

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die ^- derivate der allgemeinen Formel:

GOOE

in der R ein Alkalimetallatom, den Rest einer organischen Base oder den Alkylrest eines aliphatischen, araliphatischen oder alkylheterocyclischen Alkoholes bedeutet..

Der Substituent R ist verzugsweise ein Älkalimetallatom oder der Rest' einer organischen Base wie Iriäthylanxin, riisopj'opylaminj Diethylamin, Äth£iK01an:in, ein Kcllidin, Korpholin oder Piperidin, cder der Alkjlres.t eines aliphatischen Alkoholes mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der Alkylrest eines araliphatischen Alkoholes dessen aliphatischer Best 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, der Alkylrest eines alkylheterocyclischen Alkoholes dessen aliphatischer Hest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und dessen heterccyeliseher Rest die Furyl-, Thienyl- oder Fyridylgruppe ist.

Di ess Verbindungen aeichnen sich durch interessante pharmakolc—

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gische Eigenschaften aus. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte hypolipamische Aktivität, die sich in einem sehr signifikanten Absinken des Triglycerid-Spiegels manifestiert· Sie sind ohne jede unangenehme Sekundärvirkung und besitzen nur eine sehr schwache oder gar keine vasodilatatorische Wirkung.

Von diesen Verbindungen sind die folgenden von besonderem Interesse: das Iiatriuni-5-thiazol-carboxylat,
der 5-Thiazolcarbonsäure-(3'-pyridyl)-methylester, der 5~l'hiazolcarbonsäure-2^t-p-chlorphenoxy-2^l-methylpropylester, der S-Thiazolcarcorisäureester- mit Isopropylidenpyridoxin, P der S-ThiazolcarbcnEäure-^i-diäthylaiKinoäthylester und seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, , der 5-Thiazolcarbonsäure-2¹,2'-dimethyl-1'-prcpylester.

Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkalibase oder organische Base oder einen Alkohol auf die 5-Thiazolcarconsäure oder auf ein funktionelles derivat dieser Säure in Gegenv.'art eines tertiären Amines einvrirk-e.n läßt, wobei man das gesuchte Salz oder den Ester der 5-Thiaz-olcarbonsäure erhält. In dem Falle, wo die 5-Thiazolcarbonsäure cit einem an der Amin— funktion disubstituierten Aminoalkohol verestert wird, kann" man. die— P sen Ester durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführen.

Das Verfahren ist unter anderem durch die folgenden Ausfuhi-ungsfor— men ckarakterisiert; ■_._.-:

1. Die Salzbildung der o-Thiazclcarbor-säure v/ii-d mit einer Alkalibase, v/ie z.B. einem Aikaliaietallhydroxyd oder einem Alkalimetallearbcnat durchgeführt·

2. Die ialzbiidur.g der 5-thiasoiearccr.sä-ure v.ird mit einer or,/r.nischen 2ase, wie z.B. dem Triäthylaniin dui-'chgeführt. _r

9098Ä4./1803 BADOR.3.MAL

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Cl. = gH^-

.-.- .:-.·■ - - . ■ . ■^;c!li)i.©3i*id - .

Eine 3LoSOQg¹STiQn 2-8,5 ^S-lEhiaEioleariboiisaure/in 5'0 eem Äther in eine Iastmg -you 21 _;g 3-P3rrMylmetlLaa:i©l tmä 23,4 g iriiifhyl-

■■■■π;; /ζ - - - 4 - r ^!'- '-"'y- '

an:in in 4OC ecm Äther und hält die Temperatur bei 20⁰Cj man rührt die Reaktionsmischur.g 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Raum temp era- ' tür, filtriert, wäscht" die Ätherphase mit einer wäßrigen Kalium- ' carbcnatlcsung·, dann mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck; man erhält den S-Thiazolcarbonsäure-O*- pyridyl)-methylester in Form farbloser Nadeln, die nach der Umkristallisation aus Isopropyläther bei 64°C schmelzen (Ausbeute: 47 %). " '

Analyse: C₁ QHgN₃O₂S = 220,24 ~

Berechnet: Ii 12,72 JfS
Gefunden: N 12,73-12,72 ^.

Soweit bekannt ist diese Verbindung nicht in der Literatur beschrieben.

Das S-Thiazolcarbcnsäurechlorid erhält man ausgehend von 5-Thiazol— carbonsäure nach den üblichen Chlorierungsverfahren.

Beispiel 3

5,?-Thiazolcarbor.säure-2^<—p-c hl prphenoxy_i-2^> -methylpropylester '■■■■"'

(R = CH₀-C-O-^-Cl). . .

CH,

Eine Lösung von 14,7 g 5-ihiazölcarbonsäurechiorid in 90 ecm Aceton gießt man in eine Lösung von 16,15 g 2-p-Ghlorphenoxy-2Hnethyl-1-propanol und 12,21 g Triäthylaniin in 50 ccsi Aceton, wobei man die Temperatur zwischen 20, und 25⁰C half; man rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, filtriert und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck so; r.an nirrmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit einer wäßrigen Natriumcarbonat!ösunr;, dann mit Wasser; man destilliert den Äther unter vermindertem Druck ab und erhält den 5-Thiazolcarbonsäure-2·-p-chlorphenoxy-2'-methylpropylester in Fo-rn· -farblose-r Kristalle, die nach der UmkristalliEation

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BADORSGINÄL *

aus Isopropanol bei 77°C schmelzen (Ausbeute: 76 #).

Analyse: C₁₄H₁₄ClNO₃S = 311,78

'Berechnet: N 4,49 ^c/°i Cl."1V,.37. % '.

Gefunden: N; 4*48-4,50 £; Cl 11,47-11,49 #.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung nicht in der Literatur beschrieben. .

- ^ ■ ■

Das Ausgangsprodukt, das S-p-Chlorphenoxy-Z-methyl-Z-propanol, erhält man auf folgende Weise:

Man fügt zu einer Lösung von. 56,4 g p-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester in 250 ecm Äther eine Suspension von 8,8 g.Lithium- ; aluminium-hydrid in 250 ecm Äther, wobei man die Temperatur zwischen 0° und +5⁰C hält; man rührtdie ReaktionBmisehung 1 Stunde und Minuten lang bei Raumtemperatur, fügt 20 ecm Wasser hinzu und filtriert; das Pil trat -wird, nun mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck destilliert; man erhält 39,60 g 2-p-Ghlorphenoxy-2— methyl-1-propanol in Form einer Flüssigkeit, die bei 99 bis 102 C unter 0,3 mn Quecksilber-siedet (Ausbeute: 85 ^), /ή/^² = i,5281.'

Analyse: C₁₀JL^ClCU. = 200,65
Berechnet: Gl 17,67 $>.
Gefunden: Cl 17,72-17,61 ?i

IR-Spektruffi£ Anwesenheit von -OH bei 3425 cm"* .

Soweit bekannt, ist: diese Verbindung nicht in der Literatur beschrieben·

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Beispiel 4 , '

5-'J.hiazolcarbonsäureester des Isopropylidenpyridaxins.

Man fügt zu einer lösung von 5,55 g S-Thiazolcarbonsäureeklorid in 40 ecm Aceton eine Lösung von 8,11 g Isopropylidenpyridoxin und 4».7 g Triäthylamin in. 160 ecm Aceton, wobei man die Temperatur zwischen 20 und 25⁰C hält; man rührt 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck; man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen 10 ^igen Kaliumcarbonatlösung, dann mit Wasser und destilliert denÄther ab; man erhält den 5-Thiazolcarbpnsäureester von Isopropylidenpyridoxin in Form farbloser Kristalle, die nach der Umk:
schmelzen (Ausbeute: 40 $0.

Kristalle, die nach der Umkristallisation aus. Äthanol bei 132 G

Analyse: C_ft-H_vclI_o0.S = 320,36

Berechnet: H 8,74 ^ j ,;.:.,;

Gefunden: H 8,67-8,67 /ί. ..

SO'.*eit bekannt, ist diese Verbindung nicht in der Literatur be- -;;^ schrieben, . .^

Das Isopropylidenpyridoxin erhält man nach dem von ¥; Sorytnyk und ; ¥· vfiedeman, J. Chem» Soc,, 2531 -2532 (1962) beschriebenen.:Verfahren.

Beispiel 5 ^j ' - ' ''- '■ ■-'[■" ■;," ""·"-"·-' ■ ■ '

Dihydroehlorid des.5—Thiazolcarbonsäure-rr-diäth.ylanincäthylesters«

tit = «-i_ou

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1036J5J ~.

a. 7 — ■■ - ^: - «

Zu 2,77 g 5-ThiazOlcarbonsäurechlorid fügt man 40 ecm Diäthylaminöäthanol -unter Kühlen; dann erhitzt man die Mischung 72 Stunde lang auf 100°C und destilliert das überschüssige Diäthylaminoäthanol unter vermindertem Druck ab; man niamt den Rückstand in 50 ecm Äthanol auf und fügt 2,87 g ^riäthanolaiain hinzu; man filtriert, ■ .·■■ destilliert den (/!rückstand und fängt die zwischen 101 und 1-54⁰C unter 10 mm Quecksilber siedende Fraktion auf; man erhält den 5-Thiazolcarborisäurediäthylaainoäthylester mit einer Ausbeute von 49$.

Bei der Behandlung dieser Base mit. der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure in Äthanol erhält man das Dihydrochlorid des S-Thiazolcarbonsäurediäthylaminoäthylesters in Form· färbloser Kristalle, die nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 116 C schmelzen (Ausbeute: 45,5 &)·

Analyse: C₁ ^ _c& „0^. 2Ά01 = 301,23
Berechnet: N 9_r3O $>\ Cl 23,64 y>
Gefunden: ti 9,21 # ; Cl 23,3-23,4 %.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung Eicht in der Literatur beschrieben·

Beispiel 6 ·
^--Thiazol·carbonsäure-2^ί^,2^ί~diEethyl-;1 '«-prop.vl ester

■'fs- ^: : ■ ^: ^ ■ ■■' -^:

(R = Ctl_o-C-GH„ )„

GH, ' :■ .

Eine Lösung von 5,5 g S-ThiazolcarDonsäurechlorid in 20 ecm Aceton fügt man langsam au einer Lösung von 3₈1Ο g Neopentylalkohol und 4,73 g Triäthylamin in 20 ecm Aceton; Jüan filtriert, "verdampft das Lösungsmittel unter veraainderteia Druck und nimmt den Rückstand in Äther auf; man v/äscht die Ätherlösung mit einer wäßrigen, 10 £igen Kaliumcaroonatlösung, dann mit !tfässer; man verjagt den Äther und destilliert den Glrückstand; can fängt die bei 13Ö bis 132⁰G unter

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• einem Druck von 15 mm Quecksilber übergehende Fraktion auf und erhält den 5-Thiazolcarboncäure-2' ,2' -dim'ethyl-t ·-propylester mit V einer Ausbeute von 35,5 ^ in Fora einer Flüssigkeit, /h/_D = 1,4929 - 1,4923. _ ■ ■

Analyse; CgH₁₇KO₃S = 199,26

Berechneti N 7,03 ^ ■■-.·■■

Gefunden: H 7,22 %, .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung nicht in der Literatur beschrieben.

Wie oben bereits ausgeführt, sind die erfindungsgernäcsen Produkte mit interessanten pharcakologischen Eigenschaften ausgestattet. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte hypolipämische Wirkung, die in einer sehr signifikanten. Senkung des Triglycerid-Spiegels zum Ausdruck kommt.

Sie können zur Behandlung von akuter oder chronischer Hyperlipämie, Atheroraatose, hepatischer oder toxischer äteatosen und Lipoidnephrosen verwendet werden.

Sie vrerden bukal oder rektal angewendet.

Sie können in Forni von Tabletten, überzogenen Tabletten, Beutelchen, Kajjs ein, Granulaten, Emulsionen, Sirups und Suppository en vorliegen. -

Me 2·.·; eckdieiit 1 i ehe "Dosierung"-- b et ragt ungefähr 0,2- bis 1_; g pro Einnahme und 1 g bis 5 g pro Tag beim Erwachsenen^inAbhängigkeit von der Art der Verabreichung, -v-orzugsv/eise beträgt sie 1 ,5 g.

,Die pn-annazeutischen Formen, wie Tabletten, Überzogene 'Tabl et ten, Beutelchen, Kapseln, Granulate, Eauloionen, Sirups und Suppositorien, vrerden nach Uclichen Verfahren horgestellt. '

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Claims

Pat ent ansprüche; ' -"

1. 5-ThiazolcarDonsäurederivate der allgemeinen Formel:

ii Il

\_s/v . ■. ..

in der R ein Alicalimetallatom, den Rest einer organischen Base oder den Alkylrest""eines aliphatischen, araliphatischen oder alkylheteroeycllschen Alkoholes bedeutet. ' "

2. Natri\Ain-5-thiazolcarDöxylat. :

3· 5—Thiazolcarbonsäure-( 3' »-pyridyl) -methyl ester.

4. 5-Thiazolcarbonsäure-2'-p-chlorphenoxy-2'-methylpropylest er.

5· 5-Thiazolcarbonsäureester des Isopropyliueupyridoxins.

6. S-Thiaaolearbonsäure-il-diäthylaaiiij.oäth'.¹·!ester und seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und insbesondere das Di— hydrochlorid. " ' ■ ^; * -■-- - ■

7. S-Ihiazolearbonsäure^¹,2' raimethyl-1 ^r-propyl ester.

, in der R ein AiKalimetal2 atom,, den Rest einer^organischen^ Base oder

— luden Alkylrest eines aliphatischen, araliphatischen oder alkyl- _: heterocyclischen Alkoholes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5-Thiazolcarbonsäure in an sich bekannter Weise verestert oder in das Salz überführte

9. Verfahren nach Anspruch 8, daduren gekennzeichnet, daß man eine Alkalibase oder eine organische Base oder einen Alkohol auf die 5-Thiazolcarbonsäure oder ein funktisnelles Derivat dieser Säure in Gegenwart eines tertiären ΛΠϊίηε "einwirken läßt, uir. das gesuchte Salz oder den Ester der 5-ThIasolcarbonsüure ssu erhalten.

a

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch, gekennzeichnet, daß der Alkohol ein aiii Sticks toff diaut-etitui&rter Amiroalkohol- ist und mari gegebenenfalls den erhaltenen Hat er durch Einwirkimr;. einer anorganischen oder organischen Säurein das Salz überführte .

11 „ Therapeutische Zusammensetzungen, daöureh. gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindutiij nach Anspruch Tuna einen phar^iazeutisehen Träger enthaltene

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