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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Pyrazolon-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R. Alkyl, R2 Wasserstoff oder Alkyl, R3 einen heterocyclischen Rest und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gelangen kann, indem man Piperidyl-4-hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel II :
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:R3-CO-CHR4-COX, (In) in der R3 und R4 obige Bedeutung haben und X für eine Hydroxyl-, eine Alkoxy- oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt und erhaltene Endprodukte gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die Herstellung von Pyrazolon-Derivaten durch Umsetzung von ss-Ketocarbonsäureestern mit Hydrazin oder seinen Monosubstitutionsprodukten war schon bekannt. Von diesen Pyrazolonen besitzt insbesondere das durch Kondensation von Acetessigester mit Phenylhydrazin erhältliche 1-Phenyl-3-methyl-pyrazolon-5 grosse Bedeutung, da es, obwohl selbst pharmakologisch unwirksam, als Ausgangsmaterial für die Herstellung verschiedener antipyretisch und analgetisch wirkender Medikamente, von denen hier nur das 1- Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-5 und das 1-Phe- nyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-pyrazolon-5 genannt seien, dient. Allen diesen Substanzen, die sich in ihrer Wirkung sehr wenig voneinander unterscheiden, ist die Substitution des Pyrazolonringes durch einen Phenylkern in Stellung 1 gemeinsam.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten, die sich von allen bisher bekannten Pyrazolonen dadurch unterscheiden, dass sie am Pyrazolonring in Stellung 1 einen Piperidinrest und in Stellung 3 einen zweiten hetero- cyclische, insbesondere 5- oder 6gliedrigen Ring tragen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in einem einzigen Arbeitsgang zugänglichen neuen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie selbst therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Das Vorliegen basischer Atomgruppen im Molekül der neuen Verbindungen ist von grosser Bedeutung, da sie sich durch Behandlung mit Säuren in wasserlösliche Salze überführen lassen.
Die neuen Substanzen sind bei Zimmertemperatur kristallin und verhalten sich je nach dem in 3-Stellung vorhandenen Substituenten wie zweibzw. dreisäurige Basen. In der österr. Patentschrift Nr. 198761 werden Pyrazolon-Derivate beschrieben, welche sich von allen bisher bekannten Pyrazolonen dadurch unterscheiden, dass sie am Pyrazolonring in Stellung 1 einen Piperidinrest tragen. Diese Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität eine vorzügliche analgetische und antipyretische Wirkung.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Pyrazolon-Derivate zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Pyrazolonen ebenfalls durch das Vorhandensein einer Piperidyl- (4)-Gruppe als Substituent in Stellung 1 aus.
Von den Verbindungen in der erwähnten österr. Patentschrift Nr. 198761 unterscheiden sie sich aber grundlegend durch die Anwesenheit eines zweiten heterocyclischen, insbesondere 5- oder
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6gliedrigen, Ringes in Stellung 3 des Pyrazolongerüstes. So ist beispielsweise bekannt, dass durch Ersatz von Phenyl- durch Thienyl-Gruppen die Toxizität weitgehend herabgesetzt wird. Weiterhin zeichnen sich die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen dadurch aus, dass sie im Gegensatz zu den 1-Phenyl- 2, 3-dimethyl-5-pyrazolonen basische Gruppen enthalten und daher mit anorganischen und organischen Säuren wasserlösliche Salze bilden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen PyrazolonDerivate weisen insbesondere eine auffallend schwache Toxizität und sehr gute Verträglichkeit auf und eignen sich, da sie frei von Nebenwirkungen sind, hervorragend zur Verwendung als Heilmittel ; sie sollen deshalb in der Therapie verwendet werden. Von besonderer Bedeutung ist ihre Überführbarkeit in wasserlösliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren, da für die moderne parenterale Stosstherapie nur Substanzen mit guter Wasserlöslichkeit in Frage kommen. Die Salze der neuen Verbindungen zeichnen sich durch besonders gute Resorbierbarkeit bei per os zu verabreichenden Anwendungsformen, z. B. Tabletten, aus. Ferner gestaltet sich dadurch die Herstellung hochkonzentrierter wässeriger Lösungen, z. B.
Ampullenlösungen für die parenterale Verabreichung, was bei den bisher bekannten Pyrazolonen mit grossen Schwierigkeiten verbunden war, besonders einfach. Dosierungen von 50 bis 200 mg s. c. werden ohne Nebenwirkungen gut vertragen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazolon-Derivate (Formel I) wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Man mischt bei Zimmertemperatur ein Piperidyl-4-hydrazin der Formel II mit einem ss-Ketosäureester der Formel III und lässt das Gemisch kurze Zeit stehen, wobei Erwärmung eintritt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch erhitzt, wobei der im Laufe der Kondensation gebildete Alkohol abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird auf bekannte Weise, z. B. durch Fraktionieren im Hochvakuum oder durch Umkristallisieren, gereinigt. Falls die Kondensation unter zu starker Erwärmung verläuft, ist es zweckmässig, die Reaktionspartner durch Auflösen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, zu verdünnen.
Falls das Lösungsmittel zusammen mit dem gebildeten Alkohol nicht schon infolge der Reaktionswärme abdestilliert, kann es durch Erwärmen im Vakuum entfernt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel l : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (pi- peridyl-4')-pyrazolon-5.
5, 0 g Isonicotinoyl-essigsäureäthylester werden in 5 cm3 Benzol gelöst und langsam mit 3, 67 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin versetzt. Das Gemisch erwärmt sich beim Stehen, bis nach einigen Minuten eine stürmische Reaktion eintritt, wobei das Benzol und das bei der Kondensation gebildete Äthanol abdestillieren. Zur Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten auf 1000 erhitzt. Der kristalline
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unter Zersetzung.
Zur Herstellung des Dihydrobromids versetzt
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berechneten Menge wässeriger Bromwasserstoffsäure, entfernt das Methanol und das Wasser vollständig im Vakuum und trocknet den kristallinen Rückstand bei Zimmertemperatur im Vakuum 24 Stunden über Phosphorpentoxyd.
Man verreibt das Salz mit Äther, filtriert es ab und kristallisiert aus Methanol/Äther um. Smp. 185 bis 189 (Zers. ).
Beispiel 2 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (py- ridyl-4')-4-äthyl-pyrazolon-5.
0, 9 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 1, 6 g (x-Äthyl-isonicotinoyl-essigsäure-äthylester werden zusammengegeben und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch während 3 Stunden auf 150 und hält es noch 30 Minuten im Vakuum (12 mm Hg) auf dieser Temperatur. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum destilliert, wobei das 1- (N-Methyl-piperidyl-4')- 3- (pyridyl-4')-4-äthyl-pyrazolon-5 zwischen 205 und 230 bei 0, 5 mm Hg übergeht. Durch Zugabe der berechneten Menge wässeriger Bromwasserstoffsäure wird das Dihydrobromid hergestellt.
Smp. 214-217 (Zers. ).
Beispiel 3 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (py- ridyl-3')-pyrazolon-5.
6, 6 g Nicotinoyl-essigsäureäthylester werden bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3, 7 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 5 cm3 Benzol versetzt und das Gemisch eine Stunde stehengelassen, wobei Erwärmung eintritt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch zur Beendigung der Reaktion noch 15 Minuten auf 100 , wobei das Benzol und das bei der Kondensation gebildete Äthanol abdestillieren. Nach Abkühlen wird der Rückstand, das l- (N-Methyl- piperidyl-4')-3- (pyridyl-3')-pyrazolon-5 aus Äthanol kristallisiert. Smp. 200-202.
Beispiel 4 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-4-äthyl-pyrazolon-5.
8, 6 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 15, 1 g a-Äthyl-thenoyl-essigsäure-äthylester werden zusammengegeben und l Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch während 3 Stunden auf 150 und hält es noch 15 Minuten im Vakuum (12 mm Hg) auf dieser Temperatur. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther verrieben, das in Äther unlösliche l- (N-Methyl-piperidyl- 4')-3- (thienyl-2')-4- äthyl-pyrazolon-5 abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 177 bis 178 o.
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Beispiel 5 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (in- dolyl-3')-pyrazolon-5.
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Gemisch innerhalb 45 Minuten auf 100 erhitzt.
Anschliessend erhitzt man noch weitere 45 Minuten auf 130 , wobei Kristallisation eintritt und das bei der Kondensation entstandene Äthanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt, das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (indolyl- 3')-pyrazolon-5, mit Äther verrieben, filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 245-248 (Zers. ).
Beispiel 6 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (furyl-2')-pyrazolon-5.
Man versetzt bei Zimmertemperatur 3, 6 g K-Furoyl-essigsäure-äthylester mit 2, 6gN-Methyl- piperidyl-4-hydrazin. Das Gemisch erwärmt sich beim Stehen und nach einigen Minuten tritt unter starker Wärmetönung Reaktion ein, wobei das bei der Kondensation gebildete Äthanol abdestilliert und das 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (furyl-2')-pyrazolon-5 sich kristallin ausscheidet. Zur Beendigung der Reaktion erwärmt man noch 15 Minuten auf 100 . Darauf wird abgekühlt, das Pyrazolon-Derivat mit Äther verrieben, abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp.
2l3-216 (Zers. ).
Beispiel 7 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (thienyl-2')-pyrazolon-5.
2, 59 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 3, 97 g K-Thenoyl-essigsäure-äthylester werden zusammengegeben und Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend erhitzt man noch 15 Minuten auf 100 , wobei Kristallisation eintritt und der entstehende Alkohol abdestilliert. Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit Äther verrieben und filtriert. Der Filterrückstand, das 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-pyrazolon-5, wird aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 216-218 (Zers. ).
Beispiel 8 : 1-(N-n-Butyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-pyrazolon-5.
2, 8 g N-n-Butyl-piperidyl-4-hydrazin und 3, 0 g α-Thenoyl-essigsäure-äthylester werden zusammengegeben und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch innerhalb 1 Stunde auf 130 , wobei nach zirka 20 Minuten Kristallisation eintritt.
Zur Entfernung des entstandenen Äthanols hält man das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur noch 15 Minuten im Vakuum bei 12 mm Hg.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt, das l- (N-n-Butyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-pyra- zolon-5, mit Äther verrieben, filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 178-180 (Zers. ).
Beispiel 9 : 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-4-allyl-pyrazolon-5.
7, 7 g α-Allyl-α-(Thenoyl-2)-essigsäure-äthyl- ester und 4, 1 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin werden Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf erhitzt man innerhalb 3 Stunden auf 1100 und lässt das Gemisch anschliessend noch t Stunde bei dieser Temperatur im Vakuum.
Darauf wird das Reaktionsgemisch in wenig
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aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 133-135 (Zers. ).
Beispiel 10 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-4-prop-2-inyl-pyrazolon-5.
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stehengelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80 , 2 Stunden auf 110 und lässt das Gemisch anschliessend noch 1 Stunde bei dieser Temperatur im Vakuum (12 mm Hg). Das harte, dunkelbraune Reaktionsgemisch wird sodann in Äthanol warm gelöst. Beim Stehen in der Kälte scheidet sich das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')- 4-prop-2-inyl-pyrazolon-5 kristallin aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Ver-
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gelassen. Darauf erhitzt man 1 Stunde auf 80 und 3 Stunden auf 130 , wobei sich das 1- (NMethyl-piperidyl-4')-3- (thienyl-2')-4-benzyl-pyrazolon-5 kristallin ausscheidet.
Nach Abkühlen wird die Kristallmasse mit Äther verrieben, filtriert und das Pyrazolon-Derivat aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 201-203 (Zers. ) aus Äthanol.
Beispiel 12 : 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-2-
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drazin und 3, 6 g α-Furoyl-essigsäure-äthylester werden t Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Darauf erhitzt man das Gemisch inner-
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bei dieser Temperatur. Nach Abkühlen wird das rohe Reaktionsprodukt an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das Pyrazolon-Derivat mit einem Lösungsmittelgemisch Benzol/Chloroform (l : l) eluiert wird. Durch Zugabe der berechneten Menge Bromwasserstoffsäure wird das Hydrobromid hergestellt, und nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther zeigt das Salz einen Schmelzpunkt von 225 bis 228 (Zers. ).
Beispiel 13 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (thienyl-2')-pyrazolon-5.
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15 Minuten auf 100, wobei Kristallisation eintritt und das entstehende Methanol abdestilliert.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit Äther verrieben und filtriert. Der Filterrückstand, das1- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-(thienyl-2')-pyrazolon-5, wird aus Isopropanol umkristallisiert, Smp. 216-218 (Zers. ).
Beispiel 14 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (thienyl-2')-pyrazolon-5.
Man versetzt bei Zimmertemperatur eine Suspension von 8, 5 g x-Thenoyl-essigsäure (Smp. 90-92 aus Äther/Petroläther) in 10 cm3 Benzol mit 6, 5 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin. Das Gemisch erwärmt sich beim Stehen. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 100 0 erhitzt und nach 1 Stunde noch weitere 60 Minuten im Vakuum (12 mm Hg) bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit Äther verrieben und fil-
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zeigt keine Depression.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R Alkyl, R2 Wasserstoff oder Alkyl, R einen heterocyclischen Rest und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidyl-4-hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel II :
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Derivaten der allgemeinen Formel III :
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in der R3 und R obige Bedeutung haben und X für eine Hydroxyl-, eine Alkoxy- oder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt und erhaltene Endprodukte gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.