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Verfahren zur Herstellung von neuen Scopin-äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Scopin-äthern der allgemeinen Formel :
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worin Rl ein niederes Alkyl und R, Wasserstoff oder Halogen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Diphenyl-methan-Derivat der allgemeinen Formel :
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worin R die obige Bedeutung besitzt, X für Wasserstoff und Y für Chlor oder Brom oder XY für den Diazorest, N., stehen, mit den stereoisomeren Formen von gegebenenfalls acylierten N-Alkyl-6-oxy- -nortropinen der allgemeinen Formel :
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worin Rl die obige Bedeutung besitzt und A Wasserstoff oder einen nachträglich wieder abspaltbaren Acylrest bedeutet, zunächst veräthert und in den gebildeten Benzhydryläthern den Epoxyd-Ring nachträglich aufbaut, indem man eine gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe abspaltet, die entstandenen stereoisomeren Formen der N-AIkyl-6-oxy-nortropin-3-benzhydrylather der Formel :
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:Z-SOCl.
(V) worin Z für einen aliphatischen oder alkylaromatischen Rest steht, zu Sulfonsäureestern der Formel :
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worin R, R und Z die obige Bedeutung besitzen, umsetzt, mit organischen Basen behandelt, und die erhaltenen stereoisomeren Formen der 6, 7-Tropenyl-3-benzhydryl-äther der Formel :
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worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Trifluorperessigsäure epoxydiert.
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JournalN-Alkyl-nortropan-3α,6ss-diol (N-Alkyl)-6ss-oxy-3α-nortropin), wie z.
B. 6ss-Acetoxy-tropin, mit Diphenyl-brommethan oder Diphenyl-diazomethan, spaltet mit äthanolischer Natronlauge unter gelindem Erwärmen die Acetylgruppe ab, verestert den entstandenen 60-Oxy-tropin-3a-benzhydryläther der Formel IV (R1=CH3, R2=H) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, und in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, mit einem aliphatischen oder alkylaromatischen Sulfochlorid, wie z. B. Methansulfochlorid (Mesylchlorid) erhitzt den 66-Mesyl- oxy-tropin-3α-benzhydryläther in einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B.
Triäthylamin, und epoxydiert den entstandenen 6, 7-Tropenyl-3α-benzhydryläther der Formel VII (R = Chus, R = H) mit Trifluorperessigsäure.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, dass man die zum Schutze der Hydroxygruppe in
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Eine weitere Variante des Verfahrens besteht darin, dass man ein N-Alkyl-6α,6ss-di- oxy-nortropan direkt mit einem Diphenyl-halogenmethan umsetzt, die entstandenen Be, izhydryläther trennt, und den 6ss-Oxytropin-3α- bzw. -3ss-benzhydryläther der Formel IV (R1 = CHS, R, = H), wie oben angegeben, umsetzt. Dieses Verfahren ist kürzer, doch müssen nach erfolgter Verätherung die erhaltenen Benzhydryläther getrennt werden. Bei den Verfahren mit geschützter 68 -Oxy-Gruppe kann die Verätherung nur in 3-Stellung erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe zur Verwendung gelangenden, gegebenenfalls acylierten, stereoisomeren 6ss-Oxytropine können nach bekannten Methoden aus Oxybernsteinsäuredialdehyd mit Acetondicarbonsäure und einem primären Alkylamin in Gegenwart einer Puffersubstanz zu den stereoisomeren 68-Oxy- tropinen kondensiert und diese nach gegebenenfalls erfolgter Acylierung zu den stereoisomeren, gegebe- nenfalls acylierten 66-Oxytropinen reduziert werden.
Das folgende Schema erläutert das erfindungsgemässe Verfahren :
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Es ist bekannt, dass ätherartige Tropinderivate, wie z. B. Tropin-benzhydryläther, sich durch verschiedene pharmakodynamische Eigenschaften auszeichnen. So besitzen sie neben acetylcholinhemmender (sogenannter Atropinwirkung) eine bemerkenswerte Antihistaminwirkung. Einzelne Tropinäther übertreffen sogar typische Antihistaminika an histaminhemmender Aktivität. Dabei ist nicht nur die Intensität der Histaminhemmung bedeutend, sondern die Dauer des Antihistamineffektes der Tropinäther übertrifft die analoge Wirkung von gewöhnlichen Antihistaminika zum Teil um ein Mehrfaches.
Es war deshalb zu erwarten, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen, bisher unbekannten N-AIkyl-6,'78-epoxy-nortropin-3-benzhydryläther (Scopin-äther) ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen würden wie die Tropin-beazhydryläther. Die neuen, vom N-Alkyl- - 6, 7ss-epoxy-nortropin sich ableitenden Äther zeichnen sich jedoch durch eine ganz andersartige und unerwartete pharmakodynamische Eigenschaft aus, indem sie nur noch schwache Atropin- bzw. Scopolamin-artige Wirkung besitzen und sich von diesen Alkaloiden durch ihre ausgesprochene fördernde Wirkung auf spinale Reflexe unterscheiden.
So werden durch intravenöse Verabreichung in Dosen von 2 bis 10 mg/kg in ausgesprochenem Masse mono- und polysynaptische spinale Reflexe sowohl an der Spinalkatze als auch an der intakten narkotisierten Katze verstärkt. Die durch Nervenreizung direkt hervorgerufene Muskelkontraktion wird durch diese Scopin-äther nur geringgradig verstärkt. Dieser Befund zeigt auch, dass diese bisher unbekannten Scopin-benzhydryläther die spinalen Reflexe infolge Angriftspunkt an den spinalen Synapsen fördert.
Die verfahrensgemäss hergestellten, bisher unbekannten Scopin-benzhydryläther können z. B. in der Therapie bei Rückenmarkserkrankungen, in denen die spinalen Reflexe beeinträchtigt sind, als reflexfördernde Mittel Verwendung finden ; sie eignen sich ausserdem bei andern Erkrankungen mit beeinträchtigtigten spinalen Reflexen und ferner als Stimulantien bei psychischen Depressionszuständen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Äther des Scopins sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren wohldefinierte, bei Zimmertemperatur beständige und kristallisierte Salze bilden. Die freien Basen sind bei Zimmertemperatur zum Teil flüssig, zum Teil kristallisiert und bilden mit Alkylhalogeniden quartäre Salze.
In den nachstehenden Beispielen, die das erfindungsgemässe Verfahren veranschaulichen, aber in keiner Weise einschränken sollen, sind alle Temperaturangaben in Celsiusgraden angegeben.
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48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Darauf wird der grösste Teil des Pyridins und des überschüssigen Essigsäureanhydrids im Vakuum entfernt, der Rückstand in 150 cm3 Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 cm3 eisgekühlter, gesättigter wässeriger Sodalösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum verdampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 60-Acetoxy-tropinon zwischen 129 - 1320 bei 0,8 mm Hg destilliert.
Hydrobromid : Smp. 192 - 1940 (Zers. ) aus Methanol/Äther.
Hydrochlorid : Smp 199 - 2000 (Zers.) aus Methanol/Äther.
Eine Lösung von 5,6 g 66-Acetoxy-tropinon in 150 cm3 abs. Methanol wird 8 Stunden mit RaneyNickel bei 450 und einem Anfangsdruck von 60 at im Autoklaven hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das 6ss-Acetoxy-tropin zwischen 130-133 bei 0,08 mm Hg übergeht. Die Verbindung ist etwas hygroskopisch.
6ss-Acetoxy-tropin-naphthalin-1, 5-disulfonat : Smp. 237-2390 (Zers. ) aus Methanol/Äther.
Zu einer Mischung von 10 g 6ss-Acetoxy-tropin und 2, 6 g Natriumcarbonat wird bei 1100 unter Rühren innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 13, 6 g Diphenyl-brommethan in 6 cm ? abs. Benzol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren noch 4 Stunden auf 1250 gehalten. Nach Abkühlen versetzt man mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Benzol, schüttelt durch, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert den wässerigen Anteil noch mit insgesamt 160 cms Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden sodann mit insgesamt 240 cm3 eisgekühlter wässeriger 2n-Salzsäure ausge- schüttelt, der salzsaure wässerige Extrakt mit 90 cm Äther gewaschen und unter Kühlen mit wässeriger tiger Natronlauge alkalisch gestellt.
Man schüttelt mit insgesamt 380 cm Benzol aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Der Rückstand, 6ss-Acetoxy-tropin-3α-benzhydryläther, wird aus Benzol/Perroläther zur Kristallisation gebracht.
Smp. 109 - 1110 aus Benzol.
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Eine Lösung von 10, 0 g 6 ss-Acetoxy-tropin-3α-benzhydryläther in 40 err ? Äthanol und 20 cmr wässeriger 3n-Natronlauge wird eine Stunde auf 700 erwärmt. Darauf wird das Äthanol im Vakuum entfernt, wobei sich ein Öl ausscheidet. Man schüttelt den wässerigen alkalischen Destillationsrückstand mit insgesamt 100 cm'Chloroform aus, wäscht die vereinigten Chloroformauszüge mit 40 cm* gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Chloroform im Vakuum ab. Der Rückstand, 6ss-Oxy-tropin-3α-benzhydryläther, wird aus Benzol zur Kristallisation gebracht.
Smp. 134 - 1360 aus Benzol/Petroläther oder Benzol.
Eine Lösung von 12, 0 g 6ss-Oxy-tropin-3α-benzhydryläther in 36 cm* abs. Chloroform und 3, 0 cm* abs. Pyridin wird mit 2, 88 crJ Methansulfonsäurechlorid versetzt, wobei Erwärmung eintritt. Man lässt das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und hält es anschliessend 5 Stunden am Rückfluss im gelinden Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 85 crn* Chloroform versetzt und mit insgesamt 200 cm Wasser in fünf Portionen ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand, der 6B-Mesyl- oxy-tropin-3α-benzhydryläther, aus wenig Benzol durch Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Smp. 87 - 890 aus Benzol/Petroläther.
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bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschliessend erhitzt man noch 5 Stunden am Rückfluss zum gelinden Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 6 cm Chloroform versetzt und mit insgesamt 20 cms Wasser in fünf Portionen ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch von Benzol/Petroläther (4 : 1) der 6B-Mesyl-
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werden unter Stickstoff in einem Bombenrohr eingeschlossen und 2 Stunden auf 125 - 1350 erhitzt. Der Bombenrohrinhalt wird darauf stark abgekühlt und der dünnflüssige Anteil abdekantiert.
Diese hellgelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt, in 50 cm* Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 20 cm* wässeriger, gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform und das restliche Triäthylamin im Vakuum entfernt.
Der 6, 7-Tropenyl-3a-benzhydryläther lässt sich nur unter teilweiser Zersetzung destillieren.
Sdp. 175 - 1850 bei 0, 05 mm Hg.
Einer Lösung von 1, 25 g 6, 7-Tropenyl-3α-benzhydryläther in 20 cm'Acetonitril werden unter Küh- lung 420 mg Trifluoressigsäure zugegeben und dieses Gemisch anschliessend unter Rühren bei einer Temperatur von maximal 25 innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von Trifluorperessigsäure in 10 cm Methylenchlorid (hergestellt aus 1,56 g Trifluoressigsäureanhydrid und 0, 22 g 90% gem Wasserstoffperoxyd) versetzt. Man rührt darauf noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert die Reaktionslösung mit insgesamt 100 cmS Wasser, stellt die wässerige Lösung mit wässeriger 30% iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit insgesamt 150 cm* Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt.
Aus dem öligen Rückstand wird mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt, wobei nach Zugabe von wenig Äther das Scopin-benzhydryläther-hydrochlorid auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 212-214 (Zers.).
Beim Versetzen einer methanolischen Lösung von Scopin-benzhydryläther (hergestellt aus dem Hydrochlorid) mit der berechneten Menge Oxalsäure kristallisiert nach Zugabe von wenig Äther das saure Oxalat des Scopin-benzhydryläthers mit einem Mol Kristallmethanol.
Scopin-benzhydryläther (hergestellt aus 1 g Hydrochlorid nach den üblichen Methoden) wird in 3 cms Aceton gelöst und mit 3 cms Methylbromid versetzt. Man lässt 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei sich nach einiger Zeit das Scopin-benzhydryläther-brommethylat kristallin auszuscheiden beginnt.
Man filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/Aceton/Äther um. Smp. 214 - 2150 (Zers.).
Beispiel 2 : Scopin-benzhydryläther (6, 7ss-Epoxy-tropin-3α-benzhydryläther).
Eine Lösung von 4,0 g (1/50 Mol) 6ss-Acetoxy-tropin (hergestellt analog Beispiel 1) in 5 cm* Benzol wird mit Diphenyl-diazomethan (hergestellt aus 7,9 g Benzophenon-hydrazon und 8,8 g Quecksilber-
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- li-oxyd) am Rückfluss 5 Stunden auf 85 - 900 erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird sodann mit 100 cm3 Benzol und 850 cm3 wässeriger 0,5%0figer eisgekühlter Salzsäure versetzt. Nach Durchschütteln wird die Benzolschicht abgetrennt und die wässerige, salzsaure Lösung anschliessend noch mit 100 cms Benzol, dann mit insgesamt 250 cm3 Äther gewaschen.
Hierauf macht man mit wässeriger 30% figer Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert mit insgesamt 800 cm Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol im Vakuum verdampft und der Rückstand, der 6ss-Acetoxy-tropin-3α-benzhydryläther, aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Smp. 109-110 . Der Mischschmelzpunkt mit einem Präparat, hergestellt aus 68-Acetoxy- - tropin mit Diphenyl-brommethan, zeigt keine Depression. Man verfährt weiter, wie in Beispiel 1 be-
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de eine Lösung von 2, 47 g Diphenyl-brommethan in 6 cm3 abs. Benzol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren noch 5 Stunden auf 1250 gehalten.
Darauf versetzt man mit 100 cm3 Benzol und 100 cm3 Wasser, wobei eine kristalline Ausscheidung eintritt. Nach kurzem Stehen in der Kälte wird abfiltriert, der Filterrückstand in 40 cm3 Chloroform gelöst und mit 20 cms 3010piger wässeriger Natronlauge durchgeschüttelt. Der Chloroformanteil wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Nach Reinigung über das Hydrochlorid und Freisetzen der Base nach üblichen Methoden schmilzt der 6ss-Phenylcarbamoyloxy-tropin-3α-benzhydryläther bei 154 - 1560 nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther.
1, 5 g 6ss-Phenylcarbamoyloxy-tropin-3α-benzhydryläther werden im Kugelrohr bei 0,05 mm Hg im Hochvakuum langsam erhitzt. Bei einer Temperatur von 195 wird in der geschmolzenen Substanz eine Gasentwicklung sichtbar, wobei gleichzeitig das Vakuum auf 0, 3 mm Hg absinkt. Zwischen 230-240 bei 0, 15 mm Hg destilliert der 6ss-Oxy-tropin-3α-benzhydryläther als farbloses Öl über, das in der gekühlten Vorlage kristallin erstarrt. Smp. 132 - 1340 aus Benzol/Petroläther.
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pression.
Die weiteren Reaktionen werden auf dieselbe Weise ausgeführt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das
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Anschliessend wird das Gemisch noch 5 Stunden auf 125 gehalten, wobei sich langsam eine harte Masse bildet. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm Wasser und 100 cm3 Benzol versetzt und gut durchgeschüttelt. Ein in diesem Lösungsmittelgemisch ungelöster kristalliner Anteil, das 6ss-Oxy- - tropin-3a-benzhydryläther-hydrobromid wird abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Smp. 237 - 2390 (Zers.).
Aus dem Hydrobromid wird nach bekannten Methoden die freie Base hergestellt. Smp. 134 - 1350 aus Benzol/Petroläther. Der Mischschmelzpunkt mit einem Präparat, hergestellt aus 613 - Acetoxy-tropin mit Diphenyl-brommethan und anschliessender Verseifung, zeigt keine Depression.
Aus dem Filtrat (Benzol/Wasser-Gemisch) wird nach dem üblichen Aufarbeitungsverfahren der isomere 3α-Oxy-tropin-6ss-benzhydryläther gewonnen, der nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 146-148 schmilzt.
Hydrobromid : Smp. 217 - 2190 (Zers.) aus Methanol/Äther.
Der 6ss-Oxy-tropin-3 < x-benzhydryläther wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter umgesetzt. Das Endprodukt, das Scopin-benzhydryläther-hydrochlorid, schmilzt bei 212-2140 (Zers.).
Beispiel 5: N-Äthyl-norscopin-benzhydryläther (N-Äthyl-6,7ss-epoxy-nortropin-3α-benz- hydryläther).
Die Lösung von 150 g Acetondicarbonsäure, 82 g Äthylaminhydrochlorid und 340 g Natriumacetat in 10000 cms Wasser wird mit der wässerigen salzsauren Lösung des Äpfelsäuredialdehyds, der durch Hydrolyse von 88,0 g 2, 5-Diäthoxy-3-hydroxy-tetrahydrofuran mit 2000 cms ? 0, In-wässeriger Salzsäure hergestellt worden war, versetzt.
Man stellt den pH-Wert mit konz. Salzsäure auf 4, 0 ein und lässt die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei alsbald CO-Entwicklung eintritt. Nach Ende der Reaktionszeit ist der
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pH-Wert der Lösung auf zirka 5,0 gestiegen. Darauf wird die dunkelbraune Lösung mit 2, 5 kg Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt und anschliessend mit insgesamt 4000cm Chloroform im Extraktor (Vibro- mischer) extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 0, 8 mm/Hg destilliert, wobei das N-Äthyl- -6B-oxy-nortropinon zwischen 100 - 1120 als gelbliches Öl Uberdestilliert.
Zur weiteren Reinigung wird das Destillat aus Benzol/Petroläther umkristallisiert oder im Vakuum sublimiert. Der Rückstand, nach Abdampfen des Chloroforms, kann auch direkt, ohne Destillation im Vakuum, aus Benzol/Petroläther
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sättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das N-Äthyl-6ss-acetoxy-nortropinon zwischen 120 - 1230 bei 0, 01 mm/Hg Uberdestilliert.
Hydrobromid : Smp. 187 - 1880 (Zers. ) aus Methanol/Äther.
Eine Lösung von 4, 5 g N-Äthyl-6ss-acetoxy-nortropinon in 15 cms abs. Methanol wird 8 Stunden mit Raney-Nickel im Autoklaven bei 450 und einem Anfangsdruck von 55 at hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei das N-Äthyl-6ss-acetoxy-nortropinon zwischen 124 - 1280 bei 0, 03 mm/Hg überdestilliert.
Zu einer Mischung von 3, 2 g N-Äthyl-66-acetoxy-nortropin und 0, 8 g Natriumcarbonat lässt man bei 1100 unter Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von 3, 7 g Diphenyl-brommethan in 6 cms abs. Benzol zutropfen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden unter weiterem Rühren auf 1250 gehalten. Nach Abkühlen versetzt man mit 50 cm* Wasser und 50 err Benzol, schüttelt durch, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert den wässerigen Anteil portionenweise mit weiteren 80 cm* Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden sodann mit insgesamt 1503 cms eisgekühlter wässeriger 2n-Salzsäure extrahiert. Der salzsaure, wässerige Extrakt wird mit 50 cm Äther gewaschen und unter starkem Kühlen mit wässeriger 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt.
Man schüttelt mit insgesamt 200 cm Benzol aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Ben- zol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 cm abs. Äther aufgenommen und trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis PH 3), wobei sich das N-Äthyl-6ss-acetoxy-nortropin-3α-benzhydryläther-hydro- bromid kristallin ausscheidet ; man filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/Äther um. Smp. 186 - 1890 (Zers.).
1, 0 g N-Äthyl-6ss-acetoxy-nortropin-3α-benzhydryläther werden in 12 cms Äthanol und 10 cm' wässeriger 3n-Natronlauge 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei Lösung eintritt. Darauf wird das Äthanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 20 cm* Wasser versetzt und mit insgesamt 100 cm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 20 cm* gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum ent-
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zur Kristallisation gebracht. Smp. 129 - 1310.
Die Lösung von 3,0 g N-Äthyl-6ss-oxy-nortropin-3α-benzhydryläther in 9 cm* abs. Chloroform und 0,72 cm* abs. Pyridin wird mit 0,67 cms Methansulfonsäurechlorid versetzt, wobei leichte Erwärmung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschlie- ssend am Rückfluss 3 Stunden in gelindem Sieden gehalten. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 21 cm Chloroform versetzt und mit insgesamt 40 cmS 8% tiger Natriumcarbonatlösung in 6 Portionen ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im
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1)(Zers.) aus Methanol/Äther.
Das Naphthalin-1, 5-disulfonat kann auch aus dem rohen N-Äthyl-6ss-mesyloxy-nortropin-3a-benz-
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865, 2 g N-Äthyl-6ss-mesyloxy-nortropin-3α-benzhydryläther, 10,4 cm3 Triäthylamin und 3 Tropfen Diäthylanilin werden unter Stickstoff in einem Bombenrohr eingeschlossen und 2 Stunden auf 125 - 1300 erhitzt. Der Bombenrohrinhalt wird darauf stark abgekühlt und der dünnflüssige Anteil abdekantiert. Die hellgelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt, in 50 cm3 Chloroform aufgenommen und mit 50 cm* wäs- seriger, gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform und das restliche Triäthylamin im Vakuum entfernt.
Der erhaltene N-Äthyl- -6,7-nortropenyl-3α-benzhydryläther wird direkt weiter verarbeitet. Einer Lösung von 1, 9 g dieser Verbindung in 20 cm3 Methylenchlorid werden unter Kühlung 610 mg Trifluoressigsäure zugegeben und dieses Gemisch anschliessend unter Rühren bei einer Temperatur von maximal 250 innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von Trifluorperessigsäure (hergestellt aus 2, 25 g Trifluoressigsäureanhydrid und 0,32 g 90% gem Wasserstoffperoxyd), in 10 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man rührt darauf noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert die Reaktionslösung mit insgesamt 100 cm Wasser, stellt die wässerige Lösung mit wässeriger 30o/oiger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit insgesamt 150 cm* Chloroform.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei der
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stellt. Smp. 234 - 2360 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
Beispiel 6: Scopin-4'-chlor-benzhydryläther [6,7ss-Epoxy-tropin-3α-(4'-chlor-benzhydryl)- - äther].
Zu einer Mischung von 7,9 g 6ss-Acetoxytropin und 2, 0 g Natriumcarbonat lässt man bei 1100 unter Rühren innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 9,4 g 4-Chlor-diphenyl-chlormethan in 6 cm abs. Benzol zutropfen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren noch 5 Stunden auf 1250 gehalten. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 cm* Wasser und 100 cm* Benzol, schüttelt durch, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert den wässerigen Anteil noch mit insgesamt 260 cm3 Benzol.
Die vereinigten Benzolauszüge werden mit insgesamt 360 cm3 eisgekühlter wässeriger 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Der salzsaure wässerige Extrakt wird mit 200 cm3 Äther gewaschen und unter Kühlen mit wässeriger 30o/oiger Natronlauge alkalisch gestellt. Man schüttelt mit insgesamt 500 cm Benzol aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab. Zur Identifizierung wird das Naphthalin-l. 5-disulfonat hergestellt.
6ss-Acetoxytropin-3α-(4'-chlor-benzhydryl)-äther-naphthalin-1,5-disulfonat: Smp. 234 - 235 (Zers.).
Aus der mit wässeriger 2n-Salzsäure e ? trahierten Benzolfraktion kann noch ein weiterer Anteil an 6ss-Acetoxytropin-3α-(4'-chlor-benzhydryl)-äther gewonnen werden, indem man die Benzollösung über Magnesiumsulfat trocknet und das Benzol im Vakuum abdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Äther gewaschen, unter Kühlen mit Pottasche gesättigt und durch Hyflo (hochgereinigte Fullererde) filtriert.
Anschliessend schüttelt man das Filtrat mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Extraktionsmittel im Vakuum ab. Der ölige Rückstand wird in abs. Methanol gelöst und trockener Bromwasserstoff (bis pH = 2) eingeleitet. Nach Zugabe von Äther und
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und 30 cm3 Chloroform versetzt. Kristallin ausgeschiedene Nebenprodukte (Smp. über 3000) werden abfiltriert. Der Chloroformteil des Filtrates wird abgetrennt und der wässerige Anteil noch mit insgesamt 100 cm* Chloroform ausgeschüttelt. Man trocknet die vereinigten Chloroformauszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Chloroform im Vakuum ab. Der Rückstand, der 60-Oxy-tropin-3a- (4' -chlor-benz- hydryl)-äther, wird aus Benzol/Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Smp. 96 - 980.
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eintritt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend am Rückfluss 3 Stunden in gelindem Sieden gehalten. Nach Abkühlen wird das Reaktions-
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gemisch mit 45 cm Chloroform versetzt und mit insgesamt 90 cms 8% iger Natriumcarbonatlösung in
6 Portionen ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Chloroform im Vakuum abgedampft. Der Rückstand, der 6ss-Mesyloxy-tropin-3α-(4'-chlor-benzhydryl)- - äther. wird in. wenig abs.
Methanol gelöst und mit der berechneten Menge einer methanolischen Lösung von Naphthalin-1,5-disulfonsäure im Molverhältnis 1 : 1 versetzt, wobei sich das 6ss-Mesyloxy-tropin- -3α-(4'-chlor-benzhydryl)-äther-naphthalin-1,5-disulfonat kristallin abscheidet. Smp. 185-1860 (Zers.) aus Methanol.
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-chlor-benzhydryl) -äther,hitzt. Der Bombenrohrinhalt wird darauf stark abgekühlt und der flussige Anteil abdekantiert. Die gelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt, in 40 cms Chloroform aufgenommen und mit 20 cms wässeriger gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform und das restliche Triäthylamin im Vakuum entfernt.
Der erhaltene 6, 7-Tropenyl- -3α-(4'-chlor-benzhydryl)-äther wird ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet. Einer Lösung von 0, 98 g dieser Verbindung in 10 cm Methylenchlorid werden unter Kühlung 300 mg Trifluoressigsäure zugegeben und dieses Gemisch wird anschliessend unter Rühren bei einer Temperatur von maximal 250 innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von Trifluorperessigsäure (hergestellt aus 1, 1 g Trifluoressigsäureanhydrid und 0, 15 g 90% gem Wasserstoffperoxyd) in 5 cm3 Methylenchlorid, versetzt.
Man rührt darauf noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert die Reaktionslösung mit insgesamt 40 cm8 Wasser, stellt die wässerige Lösung mit wässeriger 30%iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit insgesamt 103 cms Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Aus dem öligen Rückstand wird der Scopin-4'-chlor-benz- hydryläther durch Zugabe der berechneten Menge einer methanolischen Lösung von Naphthalin-1, 5-disulfonsäure als Naphthalin-1, 5-disulfonat isoliert. Smp. 223 - 2280 (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol/Äther.