DE1102167B

DE1102167B - Verfahren zur Herstellung von Scopinaethern

Info

Publication number: DE1102167B
Application number: DES59716A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Jucker; Dr Adolf J Lindenmann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1957-09-26
Filing date: 1958-09-05
Publication date: 1961-03-16

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Scopinäthern der allgemeinen Formel I

CH CH-

' 6 5

N-R₁ 3C

\ 7 1 ZX /

CH CH CH₉ O — CH

in der R₁ eine niedermolekulare Alkylgruppe und R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Diphenylmethanderivat der allgemeinen Formel II Verfahren zur Herstellung von Scopinäthern

Anmelder: Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 26. September und 15. Oktober 1957

XYC

II

in der R₂ die vorstehende Bedeutung besitzt, X ein Wasserstoffatom und Y ein Chlor- oder Bromatom, oder XY den Diazorest

bedeutet, entweder in bekannter Weise mit N-Alkylnortropin-derivaten, die schon einen Epoxydring enthalten, der allgemeinen Formel III

CH CH CH₂ η

Dr. Ernst Jucker, Binningen,

und Dr. Adolf J. Lindenmann, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe abspaltet, die entstandenen stereoisomeren Formen der N-Alkyl-6-oxynortropin-3-benzhydryläther der Formel V

HO-CH

-CH

-R₁ c;

III

CH

-CH-

-CH₂ OH mit Sulfonsäurechloriden der allgemeinen Formel VI

in der R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, veräthert, oder in bekannter Weise mit den stereoisomeren Formen von gegebenenfalls acylierten N-Alkyl-6-oxy-nortropinen der allgemeinen Formel IV

-SO₂Cl

in der Z einen aliphatischen oder alkylaromatischen Rest bedeutet, zu Sulfonsäureestern der Formel VII

A—0—CH CH CH₂ η

Z-SO₉-O-CH

CH₂H

N-E₁C

IV

CH,

CH

CH₉

in der R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt und A ein Wasserstoffatom oder einen nachträglich wieder abspaltbaren Acylrest bedeutet, veräthert ' und in den entstandenen Benzhydryläthern den Epoxydring nachträglich in bekannter Weise einführt, indem man die

VII

in der R₁, R₂ und Z die vorstehende Bedeutung besitzen, umsetzt, mit organischen Basen behandelt, und die

109 530/526

erhaltenen stereoisomeren Formen der 6,7-Tropenyl-3-benzhydryläther der allgemeinen Formel VIII

CH CH CH₂ η

CH CH CH₉ 0 —CH

VIII

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, mit Trifluorperessigsäure epoxydiert.

Es wird die stereochemische Nomenklatur, die von den Herausgebern des Journal of the Chemical Society (London) in Anlehnung an die Steroid- und Triterpenoid-Nomenklatur vorgeschlagen wurde, verwendet (vgl. Journal of the Chemical Society [London], 1953, S. 721). Als Beziehungsgruppe wird die

N-R₁-Brücke

angenommen, wobei Substituenten als β oder α bezeichnet werden, je nachdem, ob sie in der gleichen Ringebene mit der Beziehungsgruppe stehen oder nicht. Nortropin wird demnach als Nortropan-3a-ol und Norpseudotropin als Nortropan-3/9-ol bezeichnet.

Nach dem Verfahren der Erfindung läßt man z. B. die Lösung von Scopin (6,7/3-Epoxytropan-3cc-ol) und Diphenyldiazomethan in einem mit Wasser nicht mischbaren wasserfreien Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, z. B. Benzol, bei erhöhter Temperatur eine Zeitlang stehen. Dem nötigenfalls mit dem verwendeten Lösungsmittel verdünnten Reaktionsgemisch wird der basische Scopinäther durch Ausschüttehi mit einer wässerigen Säure entzogen, der saure Extrakt wird alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt hinterläßt beim Eindampfen den Scopin-benzhydryläther (6,7/?-Epoxytropin-3a-benzhydryläther), der in an sich bekannter Weise gereinigt werden kann, z. B. durch Überführen in ein Salz und Umkristallisieren desselben.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist folgende:

Man veräthert ein in 6-Stellung acyliertes N-Alkylnortropan-3a,6j8-diol (N-Alkyl-öß-oxy-Sa-nortropin), z. B.

ojö-Acetoxytropin, mit Diphenyl-brommethan oder Diphenyl-diazomethan, spaltet mit äthanolischer Natronlauge unter gelindem Erwärmen die Acetylgruppe ab, verestert den entstandenen 6/^Oxytropin-3a-benzhydryläther der Formel V (R₁ = CH₃₁R₂ = H) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, mit einem aliphatischen oder alkylaromatischen Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid (Mesylchlorid), erhitzt den entstandenen 6jß-Mesyloxytropm-3a-benzhydryläther in einer Stickstoffumgebung in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, und epoxydiert den entstandenen 6,7-Tropenyl-3a-benzhydryläther der Formel VIII (R₁ = CH₃, R₂ = H) mit Trifluorperessigsäure.

Eine Abänderung des Verfahrens besteht darin, daß man die zum Schütze der Hydroxygruppe in 6/?-0xytropinen oder N-Alkyl-öß-oxy-nortropinen der Formel IV (A = H, R₁ = Alkyl) eingeführte Acetoxygruppe durch den Phenylcarbamoylrest ersetzen kann. Wird beispielsweise N-Äthyl-6/J-phenylcarbamoyloxy-nortropüi mit Diphenylchlormethan veräthert, so kann die Phenylcarbamoylgruppe durch einfaches Erhitzen im Hochvakuum abgespalten werden.

Eine weitere Abänderung des Verfahrens besteht darin, daß man ein N-Alkyl-3a,6/3- bzw. -S/S.o/J-dioxynortropan unmittelbar mit einem Diphenyl-halogenmethan umsetzt, die entstandenen Benzhydryläther trennt und den 6/?-0xytropin-3a- bzw. -3/S-benzhydryläther der Formel V (R₁ = CH₃, R₂ = H) wie vorstehend weiter umsetzt. Dieses Verfahren ist kürzer, doch müssen nach der Verätherung die erhaltenen Benzhydryläther getrennt werden. Bei den Verfahren mit geschützter 6/3-Oxygruppe kann die Verätherung nur in 3-Stellung erfolgen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, gegebenenfalls acylierten, stereoisomeren 6/3-Oxytropine können in an sich bekannter Weise aus Oxy-bernsteinsäuredialdehyd mit Aceton-dicarbonsäure und einem primären Alkylamin in Gegenwart einer Puffersubstanz zu den stereoisomeren 6^-Oxytropinonen kondensiert und diese nach gegebenenfalls erfolgter Acylierung zu den stereoisomeren, gegebenenfalls acylierten 6/?-Oxy-tropinen reduziert werden. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird Schutz nicht begehrt.

Das folgende Schema erläutert das Verfahren der Erfindung:

N-Alkyl-6/S-phenylcarbamoyloxynortropin

N-Alkyl-6ß-oxy-nortropin

N-Alkyl-6/3-acyloxy-nortropin

N-Alkyl-6/3-phenylcarbainoyloxynortropin-3-benzhydryläther

N-Alkyl-ö^-acyloxy-nortropin-3-benzhydryläther

N-Alkyl-6/J-oxy-nortropin-3-benzhydryläther

N-Alkyl-6/J-mesyloxy-nortropin-3-benzhydryläther

N-Alkyl-6,7-nortropenyl-3-benzhydryläther

N-Alkyl-oJjö-epoxy-nortropin-

3-benzhydryläther

»Scopinäther«

N-Alkyl-norscopin

Es ist bekannt, daß ätherartige Tropinderivate, z. B. besitzen sie neben der acetylchoHnhemmenden, der der Tropin-benzhydryläther, sich durch verschiedene sogenannten Atropinwirkung, eine Antihistaminwirkung. pharmakodynamische Eigenschaften auszeichnen. So 70 Einige Tropinäther übertreffen sogar ausgesprochene

I 102

Antihistaminika in ihrer Wirkung. Dabei ist nicht nur die Intensität der Histaminhemmung bedeutend, sondern die Dauer der Antihistaminwirkung der Tropinäther übertrifft die analoge Wirkung von anderen Antihistaminika zum Teil um ein Mehrfaches.

Es war deshalb zu erwarten, daß die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren N-Alkyl-6,7/?-epoxynortropin-3-benzhydryläther (Scopinäther) ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen würden wie die Tropin-benzhydryläther. Die Äther der N-Alkyl-6,7/?-epoxy-nortropine zeichnen sich jedoch durch eine ganz andersartige und unerwartete pharmakodynamische Eigenschaft aus, indem sie nur noch schwache atropin- bzw. scopolaminartige Wirkung besitzen und sich von diesen Alkaloiden durch ihre ausgesprochene fördernde Wirkung auf spinale Reflexe unterscheiden. So werden bei einer intravenösen Verabreichung in Mengen von 2 bis 10 mg je Kilogramm in ausgesprochenem Maße die mono- und polysynaptischen spinalen Reflexe sowohl an der Spinalkatze als auch an der intakten narkotisierten Katze verstärkt. Die durch Nervenreizung unmittelbar hervorgerufene Muskelzusammenziehung wird durch diese Scopinäther nur geringgradig verstärkt. Dieser Befund zeigt auch, daß diese bisher unbekannten Scopinbenzhydryläther die spinalen Reflexe infolge Angriffspunkt an den spinalen Synapsen fördert.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Scopin-benzhydryläther können z. B. bei Rückenmarkserkrankungen, in denen die spinalen Reflexe beeinträchtigt sind, als reflexförderndes Mittel verwendet werden; sie eignen sich außerdem bei anderen Erkrankungen mit beeinträchtigten spinalen Reflexen und ferner als Stimulantien bei psychischen Depressionszuständen.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Äther des Scopins sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren wohldefinierte, bei Zimmertemperatur beständige und kristallisierte Salze bilden. Die freien Basen sind bei Zimmertemperatur zum Teil flüssig, zum Teil kristallisiert und bilden mit Alkylhalogeniden quartäre Salze.

Aus der Literatur sind Strychnin und Nicotin als reflexfördende Verbindungen bekannt. Diese beiden Verbindungen vermögen jedoch nur die polysynaptischen Reflexe, also Beuge- und Streckreflexe, zu verstärken, während die monosynaptischen Reflexe, z. B. der Patellarsehnenreflex, gehemmt werden (vgl. Brit. J. Pharmacol., Bd. 6, 1951, S. 551, und Arch, exper. Path. Pharmakol., Bd. 220, 1953, S. 423).

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Scopin-benzhydryläther unterscheiden sich von Strychnin und Nicotin grundsätzlich, da sie zugleich die poly- und die monosynaptischen Reflexe verstärken.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Scopin-benzhydryläther wirken am isolierten Meerschweinchendünndarm schwach anticholinergisch. Die Mydriase am gleichen Versuchstier ist bedeutend schwächer als beim Atropin.

In der folgenden Tabelle I sind die pharmakologischen Daten für den Scopin-benzhydryläther (I) aufgezeigt.

Tabelle I

Verbindung

Anticholin-

ergische

Wirkung

Atropin

= 100

Mydriase

Atropin
= 100

0,01

Spinale Reflexe

Daraus geht hervor, daß am isolierten Meerschweinchendünndarm die Hemmwirkung der Acetylcholinkontraktion etwa 30mal schwächer ist als beim Atropin. In bezug auf die mydriatische Wirkung ist die Verbindung I 10 OOOmal schwächer als Atropin.

Besonders hervorzuheben ist daher die Tatsache, daß die Scopin-benzhydryläther eine starke Steigerung der spinalen Reflexe bewirken, während die beiden unerwünschten Nebenwirkungen, Mydriase und anticholinergische Wirkung, dagegen äußerst schwach sind.

Tabelle II
Giftigkeit von Scopin-benzhydryläther

Starke Steigerung
in Mengen von
2 bis 5 mg je Kilogramm oder mehr

	Intravenös gegeben	Subcutan gegeben	Oral gegeben
Maus....	27 mg je Kilogramm Tier	30 mg je Kilogramm Tier	56 mg je Kilogramm Tier
Ratte ...	24 mg je Kilogramm Tier		180 mg je Kilogramm Tier
Kanin chen ..	15,5 mg je Kilogramm Tier

60

65

70 Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Scopin-benzhydryläther (6,7/3-Epoxytropin-3a-benzhydryläther)

Eine Lösung von 3 g Scopin in 5 ecm wasserfreiem Benzol wird mit Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 7,5 g Benzophenonhydrazon und 8,5 g Ouecksilber(II)-oxyd) unter Rückfluß 3 Stunden auf 80 bis 85³ erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit 45 ecm Benzol und 600 ecm 0,5°/_oiger wässeriger, eisgekühlter Salzsäure versetzt. Nach dem Schütteln wird die Benzolschicht abgetrennt und die wässerige, salzsaure Lösung anschließend mit 60 ecm Benzol, dann mit insgesamt 120 ecm Äther gewaschen. Hierauf macht man die saure wässerige Lösung mit wässeriger 30°/₀iger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert sie mit insgesamt 500 ecm Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Benzol wird bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber abgedampft und aus dem öligen Rückstand, dem Scopinbenzhydryläther, mit methanolischer Salzsäure unter Kühlen das Hydrochlorid hergestellt. Das Scopinbenzhydryläther-hydrochlorid wird aus Methanol unter Zusatz von Äther kristallisiert und anschließend aus einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert. F. = 212 bis 214° unter Zersetzung.

Beispiel 2

Scopin-benzhydryläther
(6,7/9-Epoxytropin-3a-benzhydryläther)

25 g 6/3-Oxytropinon werden in 150 ecm wasserfreiem Pyridin und 100 ecm Essigsäureanhydrid gelöst, und die Lösung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird der größte Teil des Pyridins und des überschüssigen Essigsäureanhydrids bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber abdestilliert, der Rückstand in 150 ecm Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung zweimal mit je 50 ecm eisgekühlter, gesättigter wässeriger

Sodalösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat äther kristallisiert; F. =87 bis 89°, aus einer Mischung getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum verdampft aus Benzol und Petroläther umkristallisiert.
und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei Die Veresterung mit Methansulfonsäurechlorid kann

das 6/?-Acetoxytropinon zwischen 129 und 132° bei auch in Gegenwart von Triäthylamin wie folgt ausgeführt 0,8 mm Quecksilber destilliert, Hydrobromid: F. = 192 5 werden. Zu einer Lösung von 1,0 g 6/S-Oxytropinbis 194° unter Zersetzung, aus einer Mischung aus 3a-benzhydryläther in 2 ecm wasserfreiem Chloroform Methanol und Äther umkristallisiert. Hydrochlorid: und 0,13 g Triäthylamin werden 0,24 ecm Methansulfon-F. = 199 bis 200° unter Zersetzung, aus einer Mischung säurechlorid gegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden aus Methanol und Äther umkristallisiert. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend

Eine Lösung von 5,6 g 6/S-Acetoxytropinon in 15 ecm io erhitzt man die Mischung noch 5 Stunden unter Rückwasserfreiem Methanol wird 8 Stunden mit Raney-Nickel fluß zum gelinden Sieden. Nach dem Abkühlen wird das bei 45° und einem Anfangsdruck von 60 at im Druck- Reaktionsgemisch mit 6 ecm Chloroform versetzt und gefäß hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt mit insgesamt 21 ecm Wasser in fünf Anteilen ausgedas Lösungsmittel bei einem Druck von 14 bis 18 mm schüttelt. Die Chloroformlösung wird über Magnesium-Quecksilber und destilliert den Rückstand im Hoch- 15 sulfat getrocknet und das Chloroform bei einem Druck vakuum, wobei das 6/?-Acetoxy-tropin zwischen 130 und von 14 bis 18 mm Quecksilber abgedampft. Der Rück-133° bei 0,08 mm Quecksilber übergeht. Die Verbindung stand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert, ist etwas hygroskopisch. 6j8-Acetoxytropin-naphthalin- wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und 1,5-disulfonat: F. = 237 bis 239° unter Zersetzung, aus Petroläther im Verhältnis 4: 1 der 6ß-Mesyloxytropineiner Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert. 20 3a-benzhydryläther ausgewaschen wird. F. = 88 bis 90°,

Zu einer Mischung aus 10 g 6/?-Acetoxytropin und aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther umkristal-2,6 g Natriumcarbonat tropft man bei 110° unter Rühren lisiert.

innerhalb einer Stunde eine Lösung von 13,6 g Diphenyl- Durch Zugabe einer methanolischen Lösung von

brommethan in 6 ecm wasserfreiem Benzol. Anschließend 6/S-Mesyloxytropin-3a-benzhydryläther zu der berechnewird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren noch 25 ten Menge NaphthaHn-l,5-disulfonsäure, gelöst in Me-4 Stunden auf 125° gehalten. Nach dem Abkühlen der thanol, erhält man das o^-Mesyloxy-tropin-Sa-benzhydryl-Mischung gibt man 100 ecm Wasser und 100 ecm Benzol äther-naphthalin-1,5-disulfonat. F. = 194 bis 195° zu, schüttelt die Mischung, trennt die Benzolschicht ab unter Zersetzung, aus einer Mischung aus Methanol und und extrahiert die wässerige Schicht insgesamt mit Äther umkristallisiert.

160 ecm Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden 30 2,25 g o/J-Mesyloxytropin-Sa-benzhydryläther, 4,5 ecm dann mit insgesamt 240 ecm eisgekühlter, wässeriger Triäthylamin und 0,3 ecm Diäthylanilin werden unter 2n-Salzsäure ausgeschüttelt, der salzsaure wässerige Stickstoff in einem Druckrohr 2 Stunden auf 125 bis 135° Extrakt wird mit 90 ecm Äther gewaschen und unter erhitzt. Der Druckrohrinhalt wird dann stark abgekühlt Kühlen mit wässeriger 30%iger Natronlauge alkalisch und der dünnflüssige Anteil abdekantiert. Diese hellgelbe gemacht. Man schüttelt die wässerige Lösung mit insge- 35 Lösung wird bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksamt 380 ecm Benzol, trocknet die vereinigten Benzol- silber eingeengt, in 50 ecm Chloroform aufgenommen, die auszüge über Magnesiumsulfat und dampft das Benzol Chloroformlösung zweimal mit je 20 ecm wässeriger, bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber ab. Der gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Rückstand, der 6^-Acetoxytropin-3a-benzhydryläther Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Chloroform wird aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther 40 und das restliche Triäthylamin bei einem Druck von kristallisiert, F. = 109 bis 111°, aus Benzol umkristalli- 14 bis 18 mm Quecksilber abdestilliert,
siert. Der 6,7-Tropenyl-3a-benzhydryläther läßt sich nur

Eine Lösung von 10,0 g 6;S-Acetoxytropin-3a-benzhy- unter teilweiser Zersetzung destillieren. Kp. 0,05 = 175 dryläther in 40 ecm Äthanol und 20 ecm wässeriger bis 185°.

3n-NatronIauge wird 1 Stunde auf 70° erwärmt. Dann 45 Zu einer Lösung von 1,25 g 6,7-Tropenyl-3a-benzhywird das Äthanol bei einem Druck von 14 bis 18 mm dryläther in 20 ecm Acetonitril werden unter Kühlen Quecksilber entfernt, wobei sich ein Öl abscheidet. Man 420 mg Trifluoressigsäure gegeben, und dieses Gemisch schüttelt den wässerigen, alkalischen Destillationsrück- wird anschließend unter Rühren bei einer Temperatur stand mit insgesamt 100 ecm Chloroform, wäscht die von höchstens 25° innerhalb von 30 Minuten mit einer vereinigten Chloroformauszüge mit 40 ecm gesättigter 50 Lösung von Trifluorperessigsäure in 10 ecm Methylen-Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesium- chlorid (hergestellt aus 1,56 g Trifluoressigsäureanhydrid sulfat und dampft das Chloroform bei einem Druck von und 0,22 g 90°/₀igem Wasserstoffperoxyd) versetzt. Man 14 bis 18 mm Quecksilber ab. Der Rückstand, der rührt die Mischung noch weitere 30 Minuten bei Zimmer-6jg-Oxytropin-3a-benzhydryläther, wird aus Benzol temperatur, extrahiert die Reaktionslösung mit insgekristallisiert; F. = 134 bis 136°, aus einer Mischung aus 55 samt 100 ecm Wasser, macht die wässerige Lösung mit Benzol und Petroläther oder aus Benzol umkristallisiert. wässeriger 30°/₀iger Natronlauge alkalisch und extrahiert

Eine Lösung von 12,0 g 6jS-Oxytropin-3a-benzhydryl- die alkalische Lösung mit insgesamt 150 ecm Chloroform, äther in 36 ecm wasserfreiem Chloroform und 3,0 ecm Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magnewasserfreiem Pyridin wird mit 2,88 ecm Methansulfon- siumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird bei säurechlorid versetzt, wobei eine Erwärmung eintritt. 60 einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft. Man läßt das Reaktionsgemisch 50 Minuten bei Zimmer- Aus dem öligen Rückstand wird mit der berechneten temperatur stehen und erhitzt es anschließend 5 Stunden Menge methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid herunter Rückfluß zum gelinden Sieden. Nach dem Ab- gestellt, wobei nach Zugabe von wenig Äther das Scopinkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 85 ecm Chloro- benzhydryläther-hydrochlorid kristallisiert. Nach dem form versetzt und mit insgesamt 200 ecm Wasser in fünf 65 Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Anteilen ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird Äther schmilzt die Verbindung bei 212 bis 214° unter dann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform Zersetzung.

bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft Bei der Zugabe einer methanolischen Lösung von

und der Rückstand, der 6^-Mesyloxytropin-3a-benzhy- Scopin-benzhydryläther, hergestellt aus dem Hydrodryläther, aus wenig Benzol durch Zusatz von Petrol- 70 chlorid, zu der berechneten Menge Oxalsäure kristallisiert

9 10

nach der Zugabe von wenig Äther das saure Oxalat des Druck auf 0,3 mm Quecksilber ansteigt. Zwischen 230

Scopin-benzhydryläthers mit 1 Mol Kristallmethanol. und 240° und 0,15 mm Quecksilber destilliert der 6/?-Oxy-

(Das Salz zersetzt sich schon bei gelindem Erwärmen.) tropin-3a-benzhydryläther als farbloses Öl über, das in der

Scopin-benzhydryläther, in bekannter Weise aus 1 g gekühlten Vorlage kristallin erstarrt. F. = 132 bis 134°,

des Hydrochlorid hergestellt, wird in 3 ecm Aceton gelöst 5 aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther umkristal-

und mit 3 ecm Methylbromid versetzt. Man läßt die lisiert. Der Mischschmelzpunkt mit dem aus 6/5-Acetoxy-

Mischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wo- tropin-3a-benzhydryläther durch Verseifen mit äthanoli-

bei sich nach einiger Zeit das Scopin-benzhydryläther- scher Natronlauge nach Beispiel 2 hergestellten 6/?-Oxy-

brommethylat kristallin abscheidet. Man filtriert die tropin-3a-benzhydryläther zeigt keine Erniedrigung.

Mischung und kristallisiert den Rückstand aus einer io Die weiteren Umsetzungen werden wie im Beispiel 2

Mischung aus Methanol, Aceton und Äther um. F. = 214 durchgeführt. Das Scopin-benzhydryläther-hydrochlorid

bis 215° unter Zersetzung. schmilzt bei 212 bis 214° unter Zersetzung.

^BeisP^{iel 3} Beispiel 5

Scopin-benzhydryläther ₁₅

(o^-Epoxytropin-Sa-benzhydryläther) Scopin-benzhydryläther

Eine Lösung von 4,0 g (V₆₀ Mol) 6/?-Acetoxy-tropin (o^-Epoxytropin-Sa-benzhydryläther)

(hergestellt nach Beispiel 2) in 5 ecm Benzol wird mit Zu einer Mischung aus 3,0 g 3a,6/S-Dioxytropan und

Diphenyldiazomethan [hergestellt aus 7,9 g Benzophenon- 1,0 g Natriumcarbonat tropft man unter Rühren bei 110° hydrazon und 8,8 g Ouecksilber(II)-oxyd] unter Rück- ao innerhalb einer Stunde eine Lösung von 9,4 g Diphenylfluß 5 Stunden auf 85 bis 90° erwärmt. Das abgekühlte brommethan in 6 ecm wasserfreiem Benzol. Anschließend Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ecm Benzol und wird das Gemisch noch 5 Stunden auf 125° gehalten, 850 ecm wässeriger 0,5°/₀iger eisgekühlter Salzsäure ver- wobei sich langsam eine harte Masse bildet. Nach dem setzt. Nach dem Schütteln der Mischung wird die Benzol- Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ecm schicht abgetrennt und die wässerige, salzsaure Lösung 25 Wasser und 100 ecm Benzol versetzt und gut geschüttelt, anschließend mit 100 ecm Benzol, dann mit insgesamt Ein in diesem Lösungsmittelgemisch ungelöster kristalli-250 ecm Äther gewaschen. Hierauf macht man die ner Anteil, das ö/J-Oxytropin-Sa-benzhydryläther-hydrowässerige Schicht mit wässeriger 30°/₀iger Natronlauge bromid, wird abfiltriert und aus einer Mischung aus unter starkem Kühlen alkalisch und extrahiert sie mit Methanol und Äther umkristallisiert. F. = 237 bis 239° insgesamt 800 ecm Benzol. Die vereinigten Benzolex- 30 unter Zersetzung.

trakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Aus dem Hydrobromid wird in bekannter Weise die

Benzol wird bei einem Druck von 14 bis 18 mm Oueck- freie Base hergestellt. F. = 134 bis 135°, aus einer silber verdampft und der Rückstand, der 6/J-Acetoxy- Mischung aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. tropin-3a-benzhydryläther, aus einer Mischung aus Benzol Der Mischschmelzpunkt mit einem aus 6/?-Acetoxytropin und Petroläther kristallisiert. F. = 109 bis 110°. Der 35 mit Diphenylbrommethan und anschließender Verseifung Mischschmelzpunkt mit einem 6/S-Acetoxytropin-3a-benz- hergestellten 6/?-Oxytropin-3a-benzhydryläther zeigt hydryläther, hergestellt aus 6/?-Acetoxytropin mit keine Erniedrigung.

Diphenylbrommethan, zeigt keine Erniedrigung. Man Aus dem Filtrat (Benzol-Wasser-Gemisch) wird nach

setzt den 6/?-Acetoxytropin-3a-benzhydryläther wie im dem üblichen Aufarbeitungsverfahren der isomere 3a-Oxy-Beispiel 2 zum Scopin-benzhydryläther-hydrochlorid um, 40 tropin-6/S-benzhydryläther gewonnen, der nach dem F. = 212 bis 214° unter Zersetzung. Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und

. . Petroläther bei 146 bis 148° schmilzt. Hydrobromid:

.Beispiel 4 _{F == 217 big 219}° _unter Zersetzung, aus einer Mischung

Scopin-benzhydryläther _aus Methanol und Äther umkristallisiert.

(6,7ß-Epoxytropin-3a-benzhydryläther) 45 Der oß-Oxytropin-Sa-benzhydryläther wird, wie im

Zu einer Mischung aus 2,76 g 6/3-Phenylcarbamoyloxy- Beispiel 2, weiter umgesetzt. Das Scopin-benzhydryltropin (hergestellt nach G. Fodor und Mitarbeiter ätherhydrochlorid schmilzt bei 212 bis 214° unter Zer-[vgl. Journal of the Chemical Society, 1957, S. 1349, Setzung.

London]) und 0,53 g Natriumcarbonat tropft man bei Beispiel 6

110° unter Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von 5° _>T * , , . , ,-,,..,,

2,47 g Diphenylbrommethan in 6 ecm wasserfreiem N-Athyl-norscopm-benzhydrylather

Benzol. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter (N-Athyl-o^^-epoxy-nortropin-Sa-

weiterem Rühren noch 5 Stunden auf 125° gehalten. benznydrylatner)

Darauf versetzt man es mit 100 ecm Benzol und 100 ecm Die Lösung von 150 g Acetondicarbonsäure, 82 g

Wasser, wobei sich Kristalle abscheiden. Nach kurzem 55 Äthylamin-hydrochlorid und 340 g Natriumacetat in Stehen der Mischung in der Kälte wird filtriert, der 10 000 ecm Wasser wird mit der wässerigen salzsauren Filterrückstand in 40 ecm Chloroform gelöst und mit Lösung des Äpfelsäuredialdehyds, der durch Hydrolyse 20 ecm 30°/₀iger wässeriger Natronlauge geschüttelt. von 88,0 g 2,5-Diäthoxy-3-hydroxy-tetrahydrofuran mit Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Kalium- 2000 ecm 0,1 η-wässeriger Salzsäure hergestellt worden ist, carbonat getrocknet und das Chloroform bei einem Druck 60 versetzt.

von 14 bis 18 rom Quecksilber verdampft. Nach der Man bringt den p_H-Wert der Mischung mit konzen-

Reinigung über das Hydrochlorid und Freisetzen der trierter Salzsäure auf 4,0 und läßt die Mischung 48 Stun-Base in bekannter Weise schmilzt der erhaltene 6/3-Phenyl- den bei Zimmertemperatur stehen, wobei Kohlendioxydcarbamoyloxytropin-Sa-benzhydryläther bei 154 bis 156°, entwicklung eintritt. Am Ende der Reaktionszeit ist der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol 65 p_H-Wert der Lösung auf etwa 5,0 gestiegen. Dann wird und Petroläther. die dunkelbraune Lösung unter Rühren mit 2,5 kg

1,5 g o/S-Phenyl-carbamoyloxytropin-Sa-benzhydryl- Kaliumcarbonat versetzt und anschließend mit insgeäther werden im Kugelrohr bei einem Druck von 0,05 mm samt 4000 ecm Chloroform in der Extraktionsvorrichtung Quecksilber langsam erhitzt. Bei einer Temperatur von extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden 195° tritt eine Gasentwicklung ein, wobei gleichzeitig der 70 über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform bei

1 }P2 167

11 12

einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft getrocknet und das Chloroform bei einem Druck von

und der Rückstand bei einem Druck von 0,8 mm Qüeck- 14 bis' 18 mm Ouecksilber verdampft. Der Rückstand,

silber destilliert, wobei das N^:Äthyl-6j5-oxy-nortropinon der N-Äthyl-ö^-pxy-nortropin-Sa-beiizhydryläther, wird

zwischen 100 und 112° als gelbliches Öl· überdestijliert! aus einer¹ Mischung aus Benzol und £etroläther kristalli-

Zur weiteren Reinigung wird das Destillat aus''einer 5 siert.F. =129 bis 131^ö.

Mischung aus Benzol und Petroläther umkristallisiert Die Lösung von 3,0 g N-Äthyl-o/J-oxy-nortropin-Sa- oder bei einem Druck von 14 bis 18 mm" Quecksilber benzhydryläther" in 9 ecm wasserfreiem Chloroform und sublimiert. Der nach dem Verdampfen des Chloroforms Cf₁72 ecm Wasserfreiem Pyridin wird mit 0,67 ecm Meerhaltene Rückstand kann auch unmittelbar ohne thänsülfOnsaurecnlorid versetzt, wobei eine leichte ErDestillation im Vakuum aus einer Mischung aus Benzol io wärmüng'¹ eintritt. Das Reaktionsgemisch wird dann und Petroläther kristallisiert werden, F. = 94 bis" 96°. "' 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und

5,0 g N-Äthyl-6/?-oxy-nortropinon werden in 30 ecm anschließend'unter Rückfluß 3 Stunden gelinde zum wasserfreiem Pyridin und 20 ecm Essigsäureanhydrid Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgelöst und die Mischung bei Zimmertemperatur 48 Stun- gemisch mit 21 ecm Chloroform versetzt und mit insgeden stehengelassen. Darauf wird die Lösung bei einem 15 samt 40 ecm 8°/₀iger Natriumcarbonatlösung in sechs Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber eingeengt, der Anteilen ausgeschüttelt. Die Chloreformlösung wird Rückstand in 50 ecm Chloroform aufgenommen. Die dann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform Chloroformlösung wird zweimal mit je 20 ecm eisgekühlter, unter einem Druck von 14 bis 18 mm Hg verdampft und gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform im 20 wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Vakuum verdampft und der Rückstand im Hochvakuum ~~ Petroläther im Verhältnis 1:1 der N-Äthyl-öjS-mesyldestilliert, wobei das N-Äthyl-ö^-acetoxy-nortropinon oxy-nortropin-3a-benzh.ydrylat.her ausgewaschen wird. zwischen 120 und 123° bei 0,01 mm Quecksilber über- Zur Kennzeichnung wird das Naphthalin-l,5-disulfonat destilliert. Hydrobromid F. = 187 bis 188° unter Zer- hergestellt. N-Äthyl-o/J-mesyloxy-nortropin-Sa-benzhysetzung, aus einer Mischung aus Methanol und Äther 25 olryläther-naphthalin-l,5-disulfonat, F. = 180 bis 181° umkristallisiert. ' unter Zersetzung, aus einer Mischung aus Methanol und

Eine Lösung von 4,5 g N-Äthyl-ö/S-acetoxy-nortro- Äther umkristallisiert.

pinon in 15 ecm wasserfreiem Methanol wird 8 Stunden Das Naphthalin-l,5-disulfonat kann auch aus dem

mit Raney-Nickel im Druckgefäß bei 45° und einem rohen N-Äthyl-öß-mesyloxy-nortropin-Sa-benzhydryl-

Anfangsdruck von 55 at hydriert. Man filtriert vom 30 äther ohne chromatögraphische Reinigung wie folgt

Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel bei einem hergestellt werden:

Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber und destilliert den 1,86 g roher N - Äthyl - 6ß - mesyloxy -nortropin - Sa-Rückstand im Hochvakuum, wobei das N-Äthyl-ö^-acet- benzhydryläther werden in 1 ecm wasserfreiem Methanol oxy-nortropm zwischen 124 und 128° bei 0,03 mm gelöst und mit einer Lösung von 0,89 g 76°/₀iger Naph-Ouecksilber überdestilliert. 35 thälin-l,5-disulfonsäure in 1 ecm Methanol versetzt.

Zu einer Mischung aus 3,2 g N-Äthyl-6/S-acetoxy- ^; Nach mehrstündigem. Stehen im Eisschrank wird das

nortropin und 0,8 g Natriumcarbonat läßt man bei 110° kristalline N-Äthyl-oß-mesyloxy-nortropin-Sa-benzhy-

unter Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von dryläther-naphthalin-l,5-disulfonat abültriert und aus

3,7 g Diphenylbrommethan in 6 ecm wasserfreiem Benzol Methanol umkristallisiert; F. = 180 bis 181° unter Zer-

tropfen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 40 setzuhg.

4 Stunden unter weiterem Rühren auf 125° gehalten. 5,2 g N-Äthyl-6/5-mesyloxy-nortropin-3a-benzhy-Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung dryläther, 10,4 ecm Triäthylamin und 3 Tropfen Diäthylmit 50 ecm Wasser und 50 ecm Benzol, schüttelt die anilin werden unter Stickstoff in einem Druckrohr Mischung, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert die 2 Stunden auf 125 bis 130° erhitzt. Der Druckrohrinhalt wässerige Schicht anteilweise mit weiteren 80 ecm 45 wird dann stark abgekühlt und der dünnflüssige Anteil Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden dann mit abdekantiert. Die hellgelbe Lösung wird bei einem Druck insgesamt 150 ecm eisgekühlter, wässeriger 2n-Salzsaure von 14 bis 18 nun Quecksilber eingeengt, der Rückstand extrahiert. Der salzsaure, wässerige Extrakt wird mit in 50 ecm. Chloroform aufgenommen, die Lösung mit 50 ecm Äther gewaschen und unter starkem Kühlen mit 50 ecm wässeriger, gesättigter Natriumcarbonatlösung wässeriger 30°/₀iger Natronlauge alkalisch gemacht. Man 50 gewaschen und die Chloroformlösung über Magnesiumschüttelt die Mischung mit insgesamt 200 ecm Benzol sulfat getrocknet. Das Chloroform und das restliche aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magne- Triäthylamin werden bei einem Druck von 14 bis 18 mm siumsulfat und dampft das Benzol bei einem Druck von Quecksilber verdampft. Der erhaltene N-Äthyl-6,7-nortro-14 bis 18 mm Quecksilber ab. Der Rückstand wird in penyl-3a-benzhydryläther wird unmittelbar weiterver-50 ecm wasserfreiem Äther aufgenommen und in die 55 arbeitet. Zu einer Lösung von 1,9 g dieser Verbindung in Lösung bis zu einem p_H-Wert = 3 trockener Brom- 20 ecm Methylenchlorid werden unter Kühlen 610 mg wasserstoff eingeleitet, wobei sich das N-Äthyl-oß-acetoxy- Trifhioressigsäure gegeben, und dieses Gemisch wird nortropin-3a-benzhydryläther-hydrobromid kristallin aus- anschließend unter Rühren bei einer Temperatur von scheidet. Man filtriert die Kristalle ab und kristallisiert höchstens 25° innerhalb von 30 Minuten mit einer sie aus einer Mischung aus Methanol und Äther um, 60 Lösung von TrifLuorperessigsäure (hergestellt aus 2,25 g F. = 186 bis 189° unter Zersetzung. Trifluoressigsaureanhydrid und 0,32 g 90^D/₀igem Wasser-

1,0 g N-Äthyl-o^-acetoxy-nortropin-Sa-benzhydryl- stoffperoxyd) in" 10 ecm Methylenchlorid versetzt. Man äther werden in 12 ecm Äthanol und 10 ecm wässeriger rührt das Gemisch weitere 30 Minuten bei Zimmertem-3n-Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden peratur, extrahiert die Reaktionslösung mit insgesamt erhitzt, wobei Lösung eintritt. Darauf wird der Äthanol 65 100 ecm Wasser, macht die wässerige Lösung mit wässebei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft, ' figer 3Ö°/_Oiger Natronlauge alkalisch und extrahiert die der Rückstand mit 20 ecm Wasser versetzt und mit ins- Lösung mit insgesamt 150 ecm Chloroform. Die vereiniggesamt 100 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten ten Chloroformauszüge werden über Magnesiumsulfat Chloroformauszüge werden mit 20 ecm gesättigter Na- getrocknet und das Chloroform bei einem Druck von triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat 70 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft. Der ölige Rück-

13 14

stand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei Magnesiumsulfat und dampft das Chloroform bei einem

der N-Äthyl-norscopin-benzhydryläther (N-Äthyl-6,7/?- Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber ab. Der Rückstand,

epoxy-nortropin-3a-benzhydryläther) mit einem Lösungs- der 6/9-Oxytropin-3a-(4'-chlor-benzhydryl)-äther, wird

mittelgemisch aus Benzol und Petroläther im Verhältnis aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther kristalli-1 : 4 ausgewaschen wird. 5 siert; F. = 96 bis 98°.

Zur Kennzeichnung werden aus dem N-Äthyl-norsco- Die Lösung von 4,7 g 6/?-Oxytropin-3a-(4'-chlor-benz-

pin-benzhydryläther mit der berechneten Menge Naph- hydryl)-äther in 19 ecm wasserfreiem Chloroform und

thalin-l,5-disulfonsäure das N-Äthyl-norscopin-benzhy- 1,1 ecm wasserfreiem Pyridin wird mit 1,0 ecm Methan-

dryläther-naphthalin-l,5-disulfonat hergestellt; F. = sulfonsäurechlorid versetzt, wobei eine leichte Erwärmung 234 bis 236° unter Zersetzung, nach dem Umkristalli- io eintritt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei

sieren aus einer Mischung aus Methanol und Äther. Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend unter

Rückfluß 3 Stunden gelinde zum Sieden erhitzt. Nach dem

Beispiel 7 Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 45 ecm Chloroform versetzt und mit insgesamt 90 ecm 8°/₀iger Natrium-

Scopin-4'-chlor-benzhydryläther _{15 car}bonatlösung in sechs Anteilen ausgeschüttelt. Die

(6,7£-Epoxytropin-3a-(4'-chlor-benzhydryl)-äther) Chloroformlösung wird dann über Magnesiumsulfat ge-

Zu einer Mischung aus 7,9 g 6/5-Acetoxytropin und trocknet und das Chloroform bei einem Druck von

2,0 g Natriumcarbonat läßt man bei 110° unter Rühren 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft. Der Rückstand,

innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 9,4 g 4-Chlor- der 6^-Mesyloxytropin-3a-(4'-chlor-benzhydryl)-äther, diphenylchlormetlian in 6 ecm wasserfreiem Benzol ao wird in wenig wasserfreiem Methanol gelöst und mit der

tropfen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter berechneten Menge einer methanolischen Lösung von

weiterem Rühren noch 5 Stunden auf 125^C gehalten. Naphthalin-l,5-disulfonsäure im Molverhältnis 1 :1 ver-

Nach dem Abkühlen versetzt man die Mischung mit setzt, wobei sich das 6/?-Mesyloxytropin-3a-(4'-chlor-

100 ecm Wasser und 100 ecm Benzol, schüttelt, trennt die benzhydryl)-äther-naphthalin-l,5-disulfonat kristallin Benzolschicht ab und extrahiert die wässerige Schicht mit 25 abscheidet; F. = 185 bis 186° unter Zersetzung, aus

insgesamt 260 ecm Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge Methanol umkristallisiert.

werden mit insgesamt 360 ecm eisgekühlter wässeriger 3,0 g 6^-Mesyloxytropin-3a-(4'-chlor-benzhydryl)-äther,

2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Der salzsaure wässerige 5,8 g Triäthylamin und 0,2 ecm Diäthylanilin werden

Extrakt wird mit 200 ecm Äther gewaschen und unter unter Stickstoff in einem Druckrohr 2 Stunden auf 125 Kühlen mit wässeriger 30°/₀iger Natronlauge alkalisch 30 bis 135° erhitzt. Der Druckrohrinhalt wird dann stark

gemacht. Man schüttelt die alkalische wässerige Lösung abgekühlt und der flüssige Anteil abdekantiert. Die gelbe

mit insgesamt 500 ecm Benzol aus, trocknet die ver- Lösung wird bei einem Druck von 14 bis 18 mm Queck-

einigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und dampft silber eingeengt, in 40 ecm Chloroform aufgenommen und

das Benzol bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber die Lösung mit 20 ecm wässeriger gesättigter Natriumab. Zur Kennzeichnung wird das Naphthalin-l,5-disul- 35 carbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird

fonat hergestellt. 6/3-Acetoxytropin-3a-(4'-chlor-benzhy- dann über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform

dryl)-äther-naphthalin-l,5-disulfonat F. = 234 bis 235° und das restliche Triäthylamin bei einem Druck von

unter Zersetzung. 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft. Der erhaltene

Aus der mit der wässerigen 2n-Salzsäure extrahierten 6,7-Tropenyl-3a-(4'-chlor-benzhydryl)-äther wird ohne Benzolfraktion kann noch ein weiterer Anteil an 6ß-Acet- 40 weitere Reinigung unmittelbar weiterverarbeitet. Zu

oxytropin-3a-(4'-chlor-benzhydryi)-äther gewonnen wer- einer Lösung von 0,98 g dieser Verbindung in 10 ecm

den, indem man die Benzollösung über Magnesiumsulfat Methylenchlorid werden unter Kühlen 300 mg Trifluor-

trocknet und das Benzol bei einem Druck von 14 bis essigsäure gegeben, und dieses Gemisch wird anschließend

18 mm Quecksilber verdampft. Der Rückstand wird in unter Rühren bei einer Temperatur von höchstens 25°

Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Äther gewaschen, 45 innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von Trifluor-

unter Kühlen mit Kaliumcarbonat gesättigt und durch peressigsäure (hergestellt aus 1,1 g Triüuoressigsäure-

hochgereinigte Bleicherde, bekannt unter der Handels- anhydrid und 0,15 g 90°/₀igem Wasserstoffperoxyd), in

bezeichnung»Hyflo«, nitriert. Anschließend schüttelt man 5 ecm Methylenchlorid, versetzt. Man rührt die Mischung

das Filtrat mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur, extra-

Chloroformauszüge über Magnesiumsulfat und verdampft 50 hiert die Reaktionslösung mit insgesamt 40 ecm Wasser,

das Chloroform bei einem Druck von 14 bis 18 mm macht die wässerige Lösung mit wässeriger 30°/₀iger

Quecksilber. Der ölige Rückstand wird in wasserfreiem Me- Natronlauge alkalisch und extrahiert die alkalische

thanol gelöst und in die Lösung bis zu einem pH-Wert = 2 wässerige Lösung mit insgesamt 100 ecm Chloroform,

trockener Bromwasserstoff eingeleitet. Nach der Zugabe Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Magne-

von Äther und längerem Stehen im Eisschrank kristalli- 55 siumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird bei

siert das 6/3-Acetoxytropin-3a-(4'-chlor-benzhydryl)- einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber verdampft,

äther-hydrobromid aus; F. = 242 bis 243° unter Zer- Aus dem öligen Rückstand wird der Scopin-4'-chlor-

setzung. benzhydryläther durch Zugabe der berechneten Menge

2,1 g 6/3 - Acetoxytropin - 3a - (4'-chlor-benzhydryl)- einer methanolischen Lösung von Naphthalin-l,5-di-

äther-naphthalin-l,5-disulfonat werden in 10 ecm Äthanol 60 sulfonsäure als Naphthalin-l,5-disulfonat abgetrennt;

und 20 ecm wässeriger 4n-Natronlauge 4V₂ Stunden auf F. = 223 bis 228° unter Zersetzung, nach dem Um-

dem Dampfbad zum Sieden erhitzt, wobei Lösung eintritt. kristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Äther. Darauf wird der Äthanol bei einem Druck von 14 bis

18 mm Quecksilber verdampft, der Rückstand mit 20 ecm Beispiel 8

Wasser und 30 ecm Chloroform versetzt. Die ausge- 65 Scopin-benzhydryläther

schietal^telhi^Neb^produ^imtemmSdhinß^ (6,7^E_Poxytropin-3a-benzhydrvläther)

punkt über 300° werden abfiltnert. Die Chloroformschicht ^r

des Filtrates wird abgetrennt und die wässerige Schicht Zu einer Mischung aus 0,6 g Scopin und 0,3 g Natrium-

noch mit insgesamt 100 ecm Chloroform ausgeschüttelt. carbonat läßt man bei 110° unter Rühren innerhalb

Man trocknet die vereinigten Chloroformauszüge über 70 von 1¹^ Stunden eine Lösung von 0,96 g Diphenyl-

brommethan in 3 ecm wasserfreiem Benzol tropfen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 125° gehalten. Nach dem Abkühlen versetzt man die Mischung mit 50 ecm Wasser und 50 ecm Benzol, schüttelt, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert die wässerige Schicht anteilweise mit weiteren 200 ecm Benzol. Die vereinigten Benzolauszüge werden dann mit insgesamt 250 ecm eisgekühlter, wässeriger 2n-Salzsäure extrahiert. Der salzsaure, wässerige Extrakt wird mit 50 ecm Äther gewaschen und unter starkem Kühlen mit wässeriger 30°/₀iger Natronlauge alkalisch gemacht. Man schüttelt die wässerige alkalische Lösung mit insgesamt 350 ecm Benzol aus, trocknet die vereinigten Benzolauszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Benzol bei einem Druck von 14 bis 18 mm Quecksilber. Aus dem Rückstand wird mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Äther schmilzt das Scopinbenzhydryläther-hydrochlorid bei 209 bis 212° unter Zersetzung.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Scopinäthern der allgemeinen Formel I,

CH CH-

6 5

N-R₁ se.

7
CH

1
CH-

-CIL O-CH

in der R₁ eine niedermolekulare Alkylgruppe und R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diphenylmethanderivat der allgemeinen Formel II

XYC

40

II

in der R₂ die vorstehende Bedeutung besitzt, X ein Wasserstoffatom und Y ein Chlor- oder Bromatom oder XY den Diazorest

bedeutet, entweder in bekannter Weise mit N-Alkylnortropin-derivaten, die schon einen Epoxydring enthalten, der allgemeinen Formel III

CH-

-CH CH,

N-R₁ C

III

CH CH

l\

CH₉ OH

in der R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, veräthert, oder in bekannter Weise mit den stereoiso-

meren Formen von gegebenenfalls aeylierten N-Alkyl-6-oxy-nortropinen der allgemeinen Formel IV

A—O-CH CH CH₂ η

CH₉

-CH CH₅, OH

in der R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt und A ein Wasserstoffatom oder einen nachträglich wieder abspaltbaren Acylrest bedeutet, veräthert und in den entstandenen Benzhydryläthern den Epoxydring nachträglich in bekannter Weise einführt, indem man die gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe abspaltet, die entstandenen stereoisomeren Formen der N-Alkyl-6-oxy-nortropin-3-benzhydryläther der Formel V

HO-CH

CH-

CH,

N-R₁ C'

-CH-

O-CH

mit Sulfonsäurechloriden der allgemeinen Formel VI Z-SO₂Cl VI

in der Z einen aliphatischen oder alkylaromatischen Rest bedeutet, zu Sulfonsäureestern der Formel VII

Z-SO₉-O-CH CH CH₅, TT

CH₉ CH CH₉ O-CH

VII

in der R₁, R₂ und Z die vorstehende Bedeutung besitzen, umsetzt, mit organischen Basen behandelt, und die erhaltenen stereoisomeren Formen der 6,7-Tropenyl-3-benzhydryläther der allgemeinen Formel VIII

CH-

CH CH₂ η

CH-

-CH CH₉ O —CH

VIII

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, mit Trifluorperessigsäure epoxydiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 769282;
Angewandte Chemie, Bd. 68, 1956, S. 188;
Chemistry and Industry, 1955, S. 1260, und 1956, S. 764.

© 109 530/526 3.61