DE60217934T2

DE60217934T2 - Verfahren zur herstellung von desloratadin

Info

Publication number: DE60217934T2
Application number: DE60217934T
Authority: DE
Inventors: Sanjay Suri; Jujhar Singh; Syed Shawkat Naim
Original assignee: Morepen Laboratories Ltd
Current assignee: Morepen Laboratories Ltd
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-09-25
Also published as: EP1542986A1; ATE352549T1; DE60217934D1; EP1542986B1; US20060100435A1; WO2004029039A1; CA2499125C; CA2499125A1; AU2002334383A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von Desloratadin. Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Verfahren für die Herstellung von Desloratadin (DCL) mit hoher Ausbeute, hoher Reinheit und sehr geringem restlichen Lösungsmittel bereit. Desloratadin ist als Descarboethoxyloratadin bekannt. Sein chemischer Name ist 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin und wird durch die Struktur 1 dargestellt:
DCL ist ein metabolisches Derivat von Loratadin, einem H-1-Histaminrezeptorantagonist. Loratadin hat sich als effektiv bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen gezeigt, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Erkältungen, chronische Nesselsucht, saisonale allergische Rhinitis und saisonale mehrjährige Rhinitis. Aufgrund seiner antihistaminischen Aktivität wird es für die Behandlung von allergischem Asthma, diabetischer Retinopathie und anderen Kleingefäßerkrankungen, die mit der Diabetis Mellitus in Verbindung stehen, als geeignet gefunden. Obwohl Loratadin zu einer Klasse von nicht-sedativen Antihistaminen gehört, existiert ein starkes Potential für eine nachteilige Wechselwirkung zwischen Inhibitoren von Cytochrom-P450 und Loratadin. Daher muß eine gleichzeitige Verabreichung von Loratadin mit Ketokonazol, Itrakonazol oder Antibiotika, wie Erythromycin, behutsam durchgeführt werden. Neben der Tatsache, daß DCL kein sedatives Antihistamin ist, vermeidet es ebenfalls viele nachteilige Nebenwirkungen, die mit Loratadin in Verbindung stehen. Laut der Literatur ist DCL 2,5-4-mal oral aktiver als Loratadin und Antihistaminaktivitätstests für 24 Stunden (Arzneim. Forsch./Drug Res. 50(1) Nr. 4 (345-352)2000).
Ebenfalls bedeutsam ist gezeigt worden, daß DCL 5-7-mal weniger aktiv in der Tumorförderung ist als Loratadin, und das es wenigstens 20-mal potenter am Histaminrezeptor ist, wenn es mit Loradatin verglichen wird. Somit ist es wünschenswerter, DCL-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zu haben. Jedoch erzeugt DCL mit der Zeit mit Laktose ein braungefärbtes Produkt, und es gibt einen hohen Grad an DCL-Abbau.
Das ungarische Patent mit der Nummer 194864 beschreibt die folgenden zwei Verfahren für die Herstellung von Desloratadin aus Loratadin (chemischer Name: 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin:

(a) das 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cycloheptal[1,2-b]pyridin Loratadin) wird durch Kochen mit wäßriger ethanolischer Natriumhydroxidlösung für 24 Stunden decarbethoxyliert, dann DCL als Acetat nach Neutralisation der Lösung mit Essigsäure isoliert. Das Rohprodukt muß weiter gereinigt werden. Die Ausbeute nach Umkristallisation aus einer Benzol-Hexan-Mischung beträgt 70 %.
(b) 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-methyl-4-piperidilyden)-5H-benzo [5,6]cyclohepta[1,2]pyridin Azatadin) wird in zwei Stufen demethyliert: Das 1-Cyanderivat wird mit Cyanbromid synthetisiert und dann mit konzentrierter HCl in Essigsäure für 20 Stunden hydrolysiert. Der Rückstand nach dem Lösungsmittelverdampfen wird mit NH₄OH-Lösung neutralisiert, um DCL zu erhalten.

Die obigen Verfahren weisen mehrere Nachteile auf. Während der Verwirklichung des Verfahrens findet eine beträchtliche Zersetzung statt, was zu mehreren Verunreinigungen im Endprodukt führt. Während der Reinigung des Produkts durch Umkristallisation wird beträchtliches Material verloren. Die erhaltene Base ist unlöslich in Wasser und zeigt Probleme in der Herstellung der Zubereitung. Verfahren (b) ist nachteilig aufgrund der Verwendung von giftigem Cyanbromidreagenz und dem giftigen, gebildeten Methylbromid. Es weist ebenfalls die Nachteile von Verfahren (a) auf.
Die US 4,659,716 lehrt ebenfalls die Herstellung von DCL durch Dealkylierung von Azatadin durch Umsetzung mit Cyanbromid gefolgt von einer Säurehydrolyse und Decarbethoxylierung von Loratadin durch Kochen unter Rückfluß entweder mit KOH und EtOH/Wasser (1:1) für 66 Stunden oder NaOH und 70 % EtOH für 24 Stunden mit Ausbeute im Bereich von 90 bis 95 %. Das erhaltene Produkt ist gefärbt, zusätzlich zu den oben umrissenen Nachteilen, und bedarf daher einer weiteren Reinigung.
US 4,826,853 veranschaulicht die Herstellung von DCL durch Spaltung einer Ethoxygruppe von Loratadin über saure (HCl)- oder basische (KOH)-Hydrolyse. Es rät ebenfalls eine Behandlung mit organometallischem Reagenz (CH₃Li) und einem Reduktionsmittel (Zn in Säure). DCL wird ebenfalls hergestellt durch Kochen unter Rückfluß von Loratadin mit KOH in wäßrigem Ethanol für 64 Stunden. Eine Umkristallisation kann unter Verwendung von Toluol durchgeführt werden. Die Ausbeute ist 77 %.
Gemäß der US 5,925,649 und der PCT mit der Nummer WO98/11092 und der WO98/04545 (US 97/12923) kann DCL hergestellt werden durch Hydrolysieren von Loratadin, wie es oben spezifiziert ist, wobei das Kochen unter Rückfluß bewirkt werden kann für etwa 60 Stunden unter Verwendung von EtOH und HCl in wasserfreiem Zustand, gefolgt von einer Basischmachung mit KOH oder NaOH und Extrahieren mit CH₂Cl₂.
Das europäische Patent 0208855 lehrt ebenfalls die Herstellung von DCL durch die folgenden Verfahren:

• Dealkylierung von Azatadin unter Verwendung von Cyanbromid gefolgt von einer Hydrolyse; und
• Kochen unter Rückfluß von Loratadin mit KOH und wäßrigem Ethanol für 66 Stunden, um 95 % Ausbeute als Acetat zu ergeben. Eine Kombination von EtOH/Wasser (1:1) und NaOH ist ebenfalls erläutert worden.

PCT-Anmeldung WO 8503707 oder EP 0152897 lehren ebenfalls die Herstellung von DCL entweder durch Demethylierung über die Cyanroute oder durch Decarbethoxylierung durch Kochen unter Rückfluß von Loratadin mit EtOH und NaOH für 24 Stunden resultierend in einem gefärbten Rohprodukt als dicke Emulsion, die nicht filtriert oder leicht isoliert werden kann. Da ferner das erhaltene Produkt roh ist, erfordert es eine weitere Reinigung. 6,0 g Loratadin resultieren in 4,0 bis 4,5 g DCL. EP-Anmeldung Nr. 93108177.2 [0577957A1 (ES2,042,421)] lehrt die Herstellung von DCL durch Behandlung von Loratadin mit trockenem Chloroform und Trimethylsilyliodid bei 55 bis 60°C über Nacht, gefolgt von einer Behandlung mit HCl und Basischmachung mit NaOH. Das Produkt bedarf einer Extraktion und einer weiteren Reinigung. Die Ausbeute ist 77 %.
PCT-Anmeldung WO 96/31478 schlägt eine Herstellung von Iodamin durch Hydrolyseverfahren vor, wie es in Beispiel 358, Schritt A, der WO 95/10516 vorgeschrieben wird, mit einer Ausbeute von 89 %, und eine Herstellung von Bromamin wiederum durch Hydrolyse, wie sie in Beispiel 358, Schritt A, der WO 95/10516 vorgeschrieben wird, mit einer Ausbeute von 69 %. Dieses Vorgehen kann für die Herstellung von DCL anwendbar sein.
PCT-Anmeldung WO 95/10514 lehrt ebenfalls die Herstellung von DCL über die Cyanroute oder die Alkalihydrolyseroute. Sie veranschaulicht die Verwendung von wäßrigem Ethanol und KOH ergebend eine Ausbeute von 77 % nach Kochen unter Rückfluß für 64 Stunden.
US 5,595,997 befürwortet eine Verseifung von Loratadin unter Verwendung von Natriumhydroxid und absolutem Ethanol, um DCL nach Kochen unter Rückfluß für 4 Tage als einen schwach hellbraunen Feststoff herzustellen. Das Derivat muß mit Methylenchlorid extrahiert werden.
PCT-Anmeldung WO 95/10516 schlägt eine Herstellung vor, die auf DCL über eine Säurehydrolyse von Loratadin unter Verwendung von HCl gefolgt von einer Neutralisation mit NaOH und Extraktion mit CH₂Cl₂ anwendbar ist.
PCT-Anmeldung WO 99/01450, im Grunde lehrend die Herstellung von DCL-Polymorphen 1 & 2, schlägt die Herstellung von DCL-Polymorph 1 durch Kochen unter Rückfluß von Loratadin mit KOH-Flocken in methyliertem Industriebenzin für 3 Stunden gefolgt von einer Zugabe von Wasser und Kristallisation mit MIBK vor.
Verweis kann ebenfalls gemacht werden auf PCT-Anmeldungen WO/03707, WO 92/00293, WO 95/10515, die die Herstellung von DCL beschreiben.
Es kann erkannt werden, daß die vorhandenen Verfahren entweder sich auf eine Behandlung von Azatadin mit Cyanbromid gefolgt von einer Säurehydrolyse & Neutralisation beziehen, oder sich auf eine Alkali- oder Säurehydrolyse von Loratadin unter Verwendung von Alkalimetallhydroxid mit wäßrigem Alkohol beziehen. Die Verfahren schließen ein Kochen unter Rückfluß für eine längere Zeitdauer im Bereich von 24 bis 66 Stunden oder sogar bis zu 4 Tagen ein. Das Produkt ist ausnahmslos gefärbt und bedarf einer weiteren Reinigung. Die Ausbeute variiert von 77 bis 99 %. Die Verfahren leiden unter einem oder mehreren der oben umrissenen Nachteile.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In unseren Untersuchungen haben wir gefunden, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung unerwarteterweise vorteilhaft für die Herstellung der Titelverbindung in kommerziellem Maßstab mit hoher Ausbeute, hoher Reinheit und geringem Wert an restlichem Lösungsmittel ist. Das Verfahren ist ökonomischer und zudem umweltfreundlicher. Es weist einen höchsten Grad an Reproduzierbarkeit auf.
Demzufolge ist die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung von Desloratadin mit Strukturformel 1 bereitzustellen, welches die Nachteile der vorhandenen Verfahren vermeidet.
Eine weitere Aufgabe liegt darin, ein Verfahren bereitzustellen, das für die kommerzielle Herstellung der Titelverbindung praktikabel ist.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das eine Verbindung herstellen kann, welche GMP-Erfordernisse, ICH-Erfordernisse und Gesundheitszulassungserfordernisse erfüllt. Ferner sollte die Verbindung in reiner Form mit konsistenten Eigenschaften mit minimalen Nebenwirkungen und guter Stabilität sein.
Demzufolge liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von Desloratadin gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen werden in den Unteransprüchen offenbart.
Eine der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist, daß der verwendete Alkohol Alkanole von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein kann. Die verwendeten Alkanole von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen können Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, Pentanol, Hexanol, Cycloalkanole, wie Cyclohexanol; aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol, sein. Jedoch wird der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht auf die oben erwähnten Alkohole begrenzt, sondern kann ebenfalls auf andere Alkohole ausgedehnt sein. Der verwendete Alkohol kann bevorzugt ein C₁-C₄-Alkanol sein, bevorzugter Methanol.
Die weitere Ausführungsform ist, daß die Menge an Alkohol zwischen 1 und 10 w/v Äquivalenten, berechnet auf der Ausgangsverbindung Loratadin, variiert.
Die Menge an verwendetem Alkohol kann bevorzugt 2-6 Äquivalente, bevorzugter 4 Äquivalente, sein.
Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist, daß die anorganische Base, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden kann, Alkalimetallhydroxid ist. Das verwendete Alkalimetallhydroxid kann Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid sein. Das bevorzugte verwendete Alkalimetallhydroxid kann Natriumhydroxid sein. Die Menge an verwendeter Base kann zwischen 05 und 1,6 w/w Äquivalenten, berechnet auf der Ausgangsverbindung Loratadin, variieren. Bevorzugt können 1-1,6 Äquivalente an Base verwendet werden, bevorzugter können 1,1 Äquivalente verwendet werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 60° und 100° C oder bei entsprechender Rückflußtemperatur durchgeführt werden, bevorzugt zwischen 80° und 95° C, bevorzugter 85 bis 90° C.
Die Menge an verwendetem Wasser zur Kristallisation kann wenigstens 2-mal die Menge des eingesetzten Lösungsmittels sein. Eine bevorzugte Menge an benötigtem Wasser kann 4-mal die Menge des verwendeten Lösungsmittels sein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Unter den verschiedenen Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, erscheint die Carbethoxylierung von Loratadin relevanter zu sein. Die in dem ungarischen Patent mit der Nummer 194 864, der EP 0 152 897 und der PCT-Anmeldung WO 85/03707 beschriebenen Verfahren lehren ein Kochen/Kochen unter Rückfluß von Loratadin mit wäßrigem Ethanol und KOH für 24 Stunden, was in der Herstellung einer Rohform von DCL mit etwa 70 % Ausbeute resultiert. US 5,595,997 empfiehlt eine Verseifung von Loratadin unter Verwendung von NaOH und absolutem EtOH für 4 Tage, um DCL als schwach hellbraunen Feststoff herzustellen. US 4,659,716 ; 4,826,853 raten ebenfalls das Kochen unter Rückfluß von Loratadin mit wäßrigem EtOH und KOH für etwa 60 Stunden, um DCL herzustellen. Die Literatur berichtet nicht von der Verwendung von reinem Alkohol in Kombination mit Alkalimetallhydroxid, um stabiles DCL aus Loratadin herzustellen. In dem Verfahren gemäß dieser Erfindung wird Loratadin mit reinem Alkohol in der Gegenwart einer anorganischen Base umgesetzt, um DCL herzustellen.
Gemäß einer bevorzugten Verwirklichung wird Loratadin bei einer Temperatur zwischen 60° C und 100° C oder bei entsprechender Rückflußtemperatur erwärmt. Ferner wird beobachtet, daß das Loratadin, wenn es mit reinem MeOH und NaOH für etwa 1 bis 6 Stunden erwärmt wird, DCL erzeugt, das leicht durch Zugabe von Wasser im Überschuß in reiner kristalliner Form mit hoher Ausbeute isoliert werden kann. Das erhaltene Produkt entwickelt keinerlei Farbe bei Lagerung und erfüllt alle ICH-Erfordernisse, GMP-Erfordernisse und Gesundheitsregistrierungserfordernisse. Daher ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung leicht zu betreiben, umweltfreundlich, ökonomisch und zur kommerziellen Herstellung geeignet. Das Ausgangsmaterial der Verbindung der Erfindung ist Loratadin (8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidilyden(-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridin). Die Synthese von Loratadin wird im Detail in der US 4,282,233 beschrieben.
Während des Verlaufs der Entwicklung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wurde für DCL gefunden, eine Farbe bei Lagerung für etwa > 4 Monate zu entwickeln, wenn KOH als anorganische Base verwendet wurde. Weitere zusätzliche Anstrengungen, wie eine Reinigung mit MeOH-Isopropylether, sind notwendig, um die Verbindung von erforderlicher Qualität zu ergeben.
Es ist beobachtet worden, daß die Zunahme direkt proportional zur Reaktionszeit ist und eine Abnahme in der Base in einer Zunahme der Reaktionszeit resultiert.
Es ist ebenfalls erkannt worden, daß eine anorganische Base, wie Lithiumverbindungen und Carbonate von Alkalimetallen, nicht funktionieren. In ähnlicher Weise versagen Polyole, um DCL herzustellen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Jedoch sollte dies den Umfang der Erfindung nicht begrenzen.
BEISPIEL-1
Eine Mischung von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (100 gm, 0,2612 Mol), Natriumhydroxid (110 gm, 2,75 Mol) in Methanol (400 ml, 9,89 Mol) wurde für 2 Stunden bei 82° bis 95° C unter Rückfluß erwärmt. Nach Vollständigkeit der Reaktion wurden 1000 ml Wasser zugegeben, um Kristalle von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin zu ergeben, die bei 25°-30° C filtriert, mit viel Wasser, um Salze zu entfernen, gewaschen und bei 50-55° C getrocknet wurden. Die isolierte Ausbeute war 76 gm, mit einer Reinheit von 99,8 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,043 bei 430 nm ergebend eine Ausbeute von 93,6 %.
Die Struktur der Verbindung wurde durch Vergleich ihrer IR-, NMR- und Massenspektren mit Referenzstandards bestätigt. Die Qualitätsergebnisse sind in Tabelle-3 gezeigt.
BEISPIEL-2
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch war die Menge an verwendetem Ethanol 600 ml (14,83 Mol) anstelle von 400 ml. Die Reaktion war nach 12 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 72 gm mit einer Reinheit von 99,6 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,083 bei 430 nm, ergebend eine Ausbeute von 88,7 %.
BEISPIEL-3
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch war die Menge an verwendetem Natriumhydroxid 92 gm (2,3 Mol) anstelle von 110 gm. Die Reaktion war nach 8 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 71 gm mit einer Reinheit von 99,7 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,09 bei 430 nm, ergebend eine Ausbeute von 87,5 %.
BEISPIEL-4
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurde Ethanol (400 ml, 6,83 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) verwendet. Die Reaktion ist nach 5 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 72 gm mit einer Reinheit von 99,5 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,6 bei 430 nm, ergebend eine Ausbeute von 88,7 %. Eine weitere Reinigung mit Methanol-Isopropylether resultierte in einer Ausbeute von 92 % und einer Extinktion von 0,1.
BEISPIEL-5
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurden Isopropanol (400 ml, 5,23 Mol) und Kaliumhydroxid (160 gm, 2,857 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) und Natriumhydroxid (110 gm) verwendet. Die Reaktion ist nach 4 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 75 gm mit einer Reinheit von 99,6 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,27 bei 430 nm, ergebend eine Ausbeute von 92,4 %. Eine weitere Reinigung wie in Beispiel 4 resultiert in der Verbindung mit einer Extinktion von 0,07. Die Ausbeute hat sich auf 83,8 % erhöht.
BEISPIEL-6
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt, jedoch war die Menge an verwendetem Isopropanol und Kaliumhydroxid ein Liter (21,23 Mol) bzw. 100 gm (1,786 Mol) anstelle von 400 ml bzw. 160 gm. Die Reaktion ist nach 50 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cylcohepta(1,2-b)pyridin war 76 gm mit einer Reinheit von 99,7 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,2 bei 430 nm, ergebend eine Ausbeute von 93,62 %. Nach Reinigung war die Ausbeute 82,5 %, und die Farbextinktion war 0,06.
BEISPIEL-7
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurde n-Propanol (400 ml, 5,36 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) verwendet. Die Reaktion ist nach 4 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 72 gm mit einer Reinheit von 99,5 % (OAB, HPLC), ergebend eine Ausbeute von 88,7 %. Eine weitere Reinigung in Methanol-Isopropylether ergab die Ausbeute von 64 gm (78,8 %) mit einer Extinktion von 0,09 (430 nm).
BEISPIEL-8
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurden n-Propanol (400 ml, 5,36 Mol) und Kaliumhydroxid (160 gm, 2,857 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) und Natriumhydroxid (110 gm) verwendet. Die Reaktion ist nach einer Stunde vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 74 gm mit einer Reinheit von 99,47 %, ergebend eine Ausbeute von 91,2 %. Eine weitere Reinigung in Methanol-Isopropylether wurde erreicht, um eine Ausbeute von 66 gm (81,3 %) mit einer Extinktion von 0,08 (430 nm) zu ergeben.
BEISPIEL-9
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurde n-Butanol (400 ml, 4,37 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) verwendet. Die Reaktion ist nach 3 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 72 gm mit einer Reinheit von 99,6 % (OAB, HPLC), ergebend eine Ausbeute von 88,7 %. Dies wurde weiter gereinigt, um eine Extinktion von 0,08 und eine Ausbeute von 65 gm (80,1 %) zu erhalten.
BEISPIEL-10
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurden n-Butanol (400 ml, 4,37 Mol) und Kaliumhydroxid (160 gm, 2,857 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) und Natriumhydroxid (110 gm) verwendet. Die Reaktion ist nach einer Stunde vollständig.
Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 74 gm, welches weiter gereinigt wird in Methanol-Isopropyl, um ein Produkt mit einer Reinheit von 99,7 % (OAB, HPLC) und einer Extinktion von 0,08 (430 nm) zu ergeben, ergebend eine Ausbeute von 82,5 %.
BEISPIEL-11
Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurde Benzylalkohol (400 ml, 3,87 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) verwendet. Die Reaktion ist nach 3 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 73 gm, was weiter gereinigt wurde in Methanol-Isopropylether, um eine Reinheit von 99,76 % (OAB, HPLC) und eine Extinktion von 0,08 (430 nm) zu ergeben, ergebend eine Ausbeute von 80,1 %.
BEISPIEL-12
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, jedoch wurden Benzylalkohol (400 ml, 3,87 Mol) und Kaliumhydroxid (160 gm, 2,857 Mol) anstelle von Methanol (400 ml) und Natriumhydroxid (110 gm) verwendet. Die Reaktion war nach 1,5 Stunden vollständig. Die isolierte Ausbeute an 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b)pyridin war 74 gm als Base. Diese wurde in Methanol-Isopropylether kristallisiert, um eine Reinheit von 99,6 % (OAB, HPLC) und eine Extinktion von 0,09 (430 nm) zu ergeben, ergebend eine Ausbeute von 66 gm (81,3 %).
Tabelle und Tabelle 2 sind hierin integriert, um Reaktionszeit und Qualitätsergebnisse der Herstellung von DCL und Anteile von verschiedenen Bestandteilen, die für die Herstellung von DCL verwendet wurden, anzugeben.

Claims

Verfahren für die Herstellung von Desloratadin, welches ein Umsetzen von Loratadin mit reinem Alkohol in der Gegenwart von anorganischer Base, Ausfällen der Titelverbindung in kristalliner Form durch Zugabe von Wasser im Überschuß und Isolieren der erhaltenen Kristalle umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der verwendete Alkohol Alkanole von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die verwendeten Alkanole von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, Pentanol, Hexanol, Cycloalkanole, wie Cyclohexanol; aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol, sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der verwendete Alkohol ein C₁-C₄-Alkanol, bevorzugt Methanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an verwendetem Alkohol zwischen 1 und 10 (w/v) Äquivalenten, berechnet auf der Ausgangsverbindung Loratadin, variiert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an verwendetem Alkohol 2-6 (w/v) Äquivalente, bevorzugt 4 Äquivalente, ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die anorganische Base Alkalimetallhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das verwendete Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an verwendeter anorganischer Base zwischen 0,5 und 1,6 (w/w) Äquivalenten, berechnet auf der Ausgangsverbindung Loratadin, variiert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei 1-1,6 (w/w) Äquivalente als Base verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verwendete Base 1,1 (w/w) Äquivalente ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 60° und 100°C oder bei einer entsprechenden Rückflußtemperatur, bevorzugt zwischen 80° und 95°C, bevorzugter zwischen 85 und 90°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an zugegebenem Wasser 2- bis 4-mal die Menge des eingesetzten Lösungsmittels ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Isolierung durch Filtration bewirkt wird.