DE2951912C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Tetrahydropyridinyl-indol-Derivaten.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung
von Tetrahydropyridinyl-indol-Derivaten sowie von deren Additionssalzen
mit Mineral- oder organischen Säuren, wobei die Derivate der
Formel I:
entsprechen, worin X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Nitrogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In der Formel I und in der nachfolgenden Beschreibung kann der
Substituent X in der 5-Stellung oder in der 6-Stellung des
Indols vorliegen. Der 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassende Alkoxyrest
bezeichnet beispielsweise einen Methoxy-, Äthoxy- oder
Propoxyrest, und der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkylrest kann einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest
bezeichnen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können
beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Oxalsäure, Glyoxylsäure, Aspagarinsäure, Alkansulfonsäuren,
wie die Methansulfonsäure und die Äthansulfonsäure,
Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- und p-Toluolsulfonsäure,
und Arylcarbonsäuren gebildet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten
der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II:
worin X und R wie vorstehend definiert sind, mit 4-Piperidonhydrochlorid
in alkanischem Milieu umsetzt, um die gewünschte
Verbindung der Formel I zu erhalten, welche man in Form der Base
isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung
ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) das alkalische Milieu aus 2n-methanolischer Kalilauge besteht, wobei man jedoch auch Natronlauge oder ein Alkalialkoholat verwenden kann,
- b) die Umsetzung unter Rückfluß des Reaktionsgemischs erfolgt.
Die Additionssalze der Derivate der Formel I können hergestellt
werden, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen
eine Mineral- oder organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt.
Unter den Verbindungen der Formel I werden bestimmte in der
FR-PS 23 62 628 beschrieben. Andere Verbindungen der Formel I
sind neu, beispielsweise das 5-Nitro-3-
(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol sowie dessen Additionssalze
mit Mineral- oder organischen Säuren.
Aus der genannten FR-PS 23 62 628 ist bereits ein Verfahren
zur Herstellung von Piperidylindolderivaten bekannt. Dabei
wird ausgehend von Verbindungen der Formel II und 4-Piperidonhydrochlorid
in Essigsäure und gegebenenfalls in Gegenwart
einer starken Säure gearbeitet. Die Ausbeuten nach diesem
Verfahren sind jedoch nicht befriedigend. Überraschenderweise
wurde gefunden, daß bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel
II mit 4-Piperidon in alkalischem Milieu eine beträchtliche
und vollkommen überraschende Ausbeutesteigerung erfolgt.
Der Unterschied zwischen dem erfindungsgemäßen Verfahren und
dem bekannten Verfahren besteht demnach im wesentlichen in
einer Differenz des pH. Wenn man jedoch diese beiden Verfahren
bei der Herstellung der Verbindung gemäß Beispiel 3 einmal nach
FR 23 62 628 und einmal nach Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung,
welche beide zu demselben Produkt führen, vergleicht,
so stellt man überraschenderweise folgendes fest:
Bei dem Verfahren nach dem Stand der Technik wird eine Ausbeute
von 27% erhalten [12,6 g 5-Methoxy-1H-indol führen
zu 5,26 g 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol].
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Ausbeute von
80% erhalten [14,7 g 5-Methoxy-1H-indol führen zu 18,25 g
5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol].
Ebenso wie die Verbindungen der vorstehend erwähnten FR-PS 23 62 628
besitzen das 5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Salze sehr interessante
pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere
mit bestimmten antidepressiven, antiparkinsonschen und
antiemetischen Eigenschaften ausgestattet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
finden daher beispielsweise Anwendung bei der Behandlung
von psychischen Störungen, von Verhaltensstörungen, von
charakterlichen Störungen, bei der Behandlung von akinetischen
und dyskinetischen Zuständen sowie bei der Behandlung von Erbrechen
und Übelkeit jeglichen Ursprungs. Dabei werden übliche
pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe verwendet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man bringt unter inerter Atmosphäre 20 g 6-Methoxy-1H-indol
mit 41,75 g 4-Piperidon-hydrochloridhydrat in 205 cm³ methanolischer
Kalilauge während 8 Stunden und 30 Minuten zum Rückfluß,
verdünnt langsam mit Wasser bis auf ein Volumen von
1,2 l, kristallisiert, rührt 30 Minuten, spült mit Wasser,
trocknet unter Vakuum bei 50°C in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
und erhält 23,05 g der Base des gewünschten
Produkts.
Man löst 10 g der erhaltenen Base in 300 cm³ Methanol bei
50°C, filtriert, fügt 2,5 g Fumarsäure zu, kristallisiert,
rührt 3 Stunden unter Lichtausschluß, filtriert unter vermindertem
Druck, spült mit Methanol, trocknet unter Vakuum
bei 50°C, gewinnt 9,3 g Rohprodukt, das man erneut in 300 cm³
destilliertem Wasser löst, filtriert in der Wärme und kühlt
anschließend ab, um die Kristallisation einzuleiten. Nach
2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur filtriert man ab,
spült mit Wasser, trocknet unter Vakuum bei 50°C in Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels und erhält 6,3 g des erwarteten
Produkts, F=257 bis 260°C.
Analyse: C₃₂H₃₆N₄O₆=572,667
Berechnet: C 67,11; H 6,33; N 9,78%.
Gefunden: C 67,2; H 6,4; N 9,9%.
Berechnet: C 67,11; H 6,33; N 9,78%.
Gefunden: C 67,2; H 6,4; N 9,9%.
Man bringt unter inerter Atmosphäre 15,1 g 5-Chlor-1H-indol
mit 30,7 g 4-Piperidon-hydrochloridhydrat und 150 cm³ 2n-methanolischer
Kalilauge 7 Stunden und 30 Minuten zum Rückfluß,
beläßt eine Nacht bei Raumtemperatur, gießt in 1,5 l Wasser,
extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und mit Salzwasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne
ein.
Man löst erneut die 20,5 g des erhaltenen Rohprodukts unter
Rückfluß in 1 l Benzol, filtriert in der Wärme, läßt kristallisieren,
saugt nach 3 Stunden ab, spült mit Benzol und erhält
10,2 g des gewünschten Produkts vom F=177°C und danach 2,49 g
vom F=175 bis 177°C durch Einengen der Mutterlaugen und Kristallisation
entsprechend insgesamt 12,69 g des gewünschten
Produkts.
Analyse nach Reinigung durch Salzbildung und anschließende
Rückführung in die Base:
F=177 bis 179°C
C₁₃H₁₃ClN₂=232,72
Berechnet: C 67,09; H 5,63; Cl 15,23; N 12,03%.
Gefunden: C 67,4; H 5,8; Cl 15,1; N 11,7%.
F=177 bis 179°C
C₁₃H₁₃ClN₂=232,72
Berechnet: C 67,09; H 5,63; Cl 15,23; N 12,03%.
Gefunden: C 67,4; H 5,8; Cl 15,1; N 11,7%.
Man bringt unter inerter Atmosphäre 14,7 g 5-Methoxy-1H-indol
mit 30,7 g 4-Piperidon-hydrochlorid-monohydrat in 150 cm³
2n-methanolischer Kalilauge während 8 Stunden und 30 Minuten
zum Rückfluß. Nach Abkühlen gibt man 300 cm³ Wasser zu, kristallisiert,
kühlt auf 10°C ab, filtriert, teigt dreimal mit
Wasser, zweimal mit Äthanol und zweimal mit Äther an, trocknet
unter vermindertem Druck bei 20°C und erhält 18,25 g des gewünschten
Produkts in Form eines hellgelben Pulvers vom F=183°C.
Man arbeitet analog zu der in den Beispielen 1, 2 bzw. 3 beschriebenen
Arbeitsweise, ausgehend von 0,8 g 5-Nitro-1H-indol
und 1,53 g 4-Piperidon-hydrochlorid-hydrat in 16 cm³ 2n-methanolischer
Kalilauge.
Man erhält 0,86 g Rohprodukt, das man aus Isopropanol umkristallisiert.
Man gewinnt 0,74 g des erwarteten Produkts. F=250°C.
Man stellt das Hydrochlorid des vorstehend erhaltenen Produkts
in Äthylacetat durch Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthylacetat her.
Man erhält nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol das
erwartete Produkt in reiner Form vom F=275°C.
Analyse: C₁₃H₁₄ClN₃O₂=279,733
Berechnet: C 55,82; H 5,04; Cl 12,68; N 15,02%.
Gefunden: C 56,0; H 5,1; Cl 12,8; N 14,8%.
Berechnet: C 55,82; H 5,04; Cl 12,68; N 15,02%.
Gefunden: C 56,0; H 5,1; Cl 12,8; N 14,8%.
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
| 5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-hydrochlorid|25 mg | |
| Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von | 200 mg |
| (Bestandteile des Excipienten: Talk, Stärke, Magnesiumstearat) |
Man stellt eine injizierbare Lösung der folgenden Formulierung
her:
| 5-Nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-hydrochlorid|25 mg | |
| steriler wäßriger Excipient quantum satis für | 2 ml |
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinyl-indol-Derivaten der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren: worin X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin X und R wie vorstehend definiert sind, mit 4-Piperidon-hydrochlorid in alkalischem Milieu umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form der Base isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE19792951912 Granted DE2951912A1 (de) | 1978-12-22 | 1979-12-21 | Neues verfahren zur herstellung von piperidyl-indol-derivaten, hiernach erhaltene neue verbindung und deren salze, ihre anwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
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Representative=s name: ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. KLINGSEISEN, |
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