DE2164058A1

DE2164058A1 - Neue basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2164058A1
Application number: DE19712164058
Authority: DE
Inventors: Dietrich Dr. 4913 Helpup; Scheffler Gerhard Dr. 4814 Senne I; Brock Norbert Prof. Dr. 4801 Uerentrup; Lenke Dieter Prof. Dr. 4800 Bielefeld Vogelsang
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1971-01-22
Filing date: 1971-12-23
Publication date: 1972-07-27
Also published as: DK136981C; DE2164058C3; HU163979B; PL88930B1; SE404604B; YU11272A; NL7200400A; NL177116B; CA1010041A; IL38496A0; FI53704B; ES398949A1; YU35361B; AU3767472A; FR2122517A1; OA04087A; AT313288B; DK136981B; ZA718712B; DE2164058B2

Description

216405a

Asta-Werke AG, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede, Bielefelder Str. 79-91

Neue basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate mit starker Antihistamin-Wirkung und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die neuen erfindungsgemäßen Benzylphthalazon-Derivate sind durch einen ringförmigen basischen Rest ausgezeichnet, der mit einem Kohlenstoffatom seines Ringes mit dem in 2-Stellung befindlichen Säureamidstickstoff des Phthalazon-Kerns unmittelbar oder über eine Alkylenkette verbunden ist. Basisch substituierte Phthalazone sind z.B. aus der deutschen Patentschrift 1 046 625 bekannt. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die den basischen-Rest an·einer

209831 /1147

aliphatischen Alkylenkette tragen, wobei der basische Rest ein iunin ist, das durch Substitution mit zwei Alkylgruppen oder durch eine ringschließende Alkylenkette tertiär ist. Diese ringförmigen basischen Reste sind aber mit dem Stickstoffatom des cyclischen Amins über die Alkylenkette mit dem Amid-Stickstoff des Phthalazon-Kerns verbunden .

Die erfindungsgemäßen, basisch substituierten Benzylphthalazon-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I

worin R- und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen bedeuten, X eine Alkylengruppe der Formel

H₃ CH₃ CH₃

-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH-, -CHCH₂- oder -CH₂CH-

2 0 9 8 31/114 7
BAD ORIQINAl.

ist, m und n, die gleich oder verschieden sein können, ganze Zahlen von 1 bis 3 sind, ρ für 0 oder 1 steht und der Rest -CH Y ein unsubstituierter oder durch Niederalkylgruppen substituierter, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender mono-, bi- oder tricyclischer Rest mit insgesamt 3 bis 8 Kohlenstoffatome ist, wobei die Stickstoffatome durch Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die mit einem anderen Atom des cyclischen Restes unter Bildung eines Bi- oder Tricyclus verbunden sein kann.

Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind diejenigen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bevorzugt, bei denen R^ und R₂ Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethyl-Gruppen sind, und m und η 1 oder 2 bedeuten, insbesondere diejenigen, in denen R^ die genannten Gruppen und Rp ein Wasserstoffatom ist.

Besonders bevorzugt sind hierbei von diesen Verbindungen diejenigen, in denen X eine der Gruppen

-CH₂- oder -CH-

209831/1U7-

Ganz besonders "bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen, in denen der Rest -CH Y'insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatome im Hing besitzt. Solche mono-, bi- und tricyclischen Reste sind insbesondere N-substituierte, ganz besonders die N-MethyI-substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Perhydroazepin-Reste oder der Chinuclidin-Rest sowie der Tropanyl- und Scopyl-Rest. Der Tropanyl- und Scopyl-Rest ist dabei unmittelbar mit dem Ring~C-Atom an den Amid stickstoff des Phthalazone gebunden, während der Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- und Chinuclidin-Rest unmittelbar oder über eine der oben genannten bevorzugten Alkylenketten X an den Amid stickst off des Phthalazone gebunden ist.

Ganz besonders bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I und ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind diejenigen Verbindungen, in denen R^ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine Methoxy-, A'thoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Trifluorinethylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, m die Zahl 1 ^ oder 2 ist, ρ 0 ist und der Rest -CH Y der N-Methyl-perhydroazepinyl-, Tropanyl- oder Chinuclidin-Rest, insbesondere der H-Methyl-perhydroazepinyl-(4)-, Tropanyl-(3)- oder Chinuclidyl-(3)-Rest ist. In diesen Verbindungen ist somit der anellierte Benzolring des Benzylphthalazons unsubstituiert und ist der Perhydroazepinyl-, Tropanyl- oder Chinuclidin-Rest direkt mit dem Amidstickstoff des Phthalazon-Kerns verbunden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen, basisch substituierten Benzyl-phthalazon-Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen

209831/1147

Säureadditionssalze ist-dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

COOH

II

oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R^, Rp, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III

H₂N-NH-R₃

III

worin R^ Wasserstoff oder der Rest -(X)-CH Y ist, worin X, ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt
oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

209831/1H7

-6-

worin R., R₂, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

H₂N

R₄O-C

N-R,

0
worin R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat und R^ einen Niederalkylrest bedeutet, umsetzt oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(R₂)_n

worin R₂ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I

und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben, mit

einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

₂ VII

Z-CO

worin R- und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe ist, umsetzt

- 7 209831/1U7

oder

D) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes -CH Y mit Wasserstoff substituiert ist, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt od er

E) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

IX

worin R-, Rp, m, n, X und ρ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben -CH $ Y₁ der Rest -CH Y ist, der mindestens eine ungesättigte Doppelbindung und ein Stickstoff-Kation im Ring aufweist, und ¥^θ ein Anion darstellt, hydriert und

erhaltene Benzyl-phthalazon-Derivate, in denen R^ Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel VIII

Q-R₅ VIII

worin Q ein Atom oder eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Araid-Stickstoffatomes austritt, wie beispielsweise und insbesondere ein Halogenatom oder eine Sulfosäureestergruppe, und R-* der Rest -(X)-CH Y ist, worin X, ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt und die erhaltenen Benzyl-phthalazon-Derivate gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazon-Derivate in die freien Basen überführt.

209831/1U7

Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel II kommen insbesondere die Säurehalogenide, -ester und -anhydride in Frage. Andere reaktionsfähige
Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die anstelle dieser Benzol-o-ketocarbonsäure bzw. ihrer Säurehalogenide, -ester und -anhydride eingesetzt werden können, sind die ungesättigten oder gesättigten Phthalide oder
Phthalimidine der allgemeinen Formel X '

C^R1 >m

(R₂ )_n

und XI

^(R2^}n -rf )l ^{A XI}

wobei R_-1, R₉, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel

ist I haben und A ein Sauerstoffatom oder die Iminogruppe/ünci Rp. Halogen, NEU» ArNH, OH, eine Alkoxygruppe oder dergl. bedeuten. Andere Verbindungen dieses Typs sind diejenigen der allgemeinen Formel XII

2098 31/1U7

(R )

1m

in denen R,., Rp > m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben. Diese Verbindungen bilden bei der Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel III intermediär Abkömmlinge der Benzol-o-ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel II.

Die vorstehenden Umsetzungen A, B,und C werden in An- oder Abwesenheit der üblichen Lösungs- und Hilfsmittel bei erhöhter Temperatur bis etwa 180⁰C und in weitem pH-Bereich von Saurem bis zum Alkalischen durchgeführt.

.Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohole, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Triäthylamin, Kohlenwasserstoffe. Als Hilfsmittel können in Frage kommen Basen, Säuren und für diese Reaktionen übliche Kondensationsmittel.

Für die Umsetzung D können die herkömmlichen Alkylierungsmittel, so z.B. Formaldehyd mit einem Reduktionsmittel wie Ameisensäure, NaBH^ oder atomarer Wasserstoff, .ferner Dimethylsulfat und K₂CO,, Alkylhalogenide oder auch Diazo-

- 10 209831/1 K7

- ίο -

methan zur Anwendung kommen. Die Umsetzung E erfolgt bevorzugt auf katalytischem Wege. Hierbei haben sich vor allem die Edelmetall- und Nickel-Katalysatoren bewährt.

Bei Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln der Formel VIII kann es zu den üblichen Cyclammonium-Umlagerungen unter Änderung der Ringgröße kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind zum überwiegenden Teil an dem Ring-C-Atom des cyclischen basischen Restes, das mit dem Säureamid-Stickstoffatom des Phthalazons direkt oder über eine Alkylenkette verbunden ist, optisch aktiv und können mittels bekannter Methoden aus den Racematen in die optischen .Antipoden gespalten werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind histaminolytisch " wirksam. Sie zeichnen sich durch eine außerordentlich hohe Aktivität bei parenteraler und vor allem bei oraler Applikation sowie durch eine lange Wirkungsdauer aus (z.B. im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen oder im Histamin- bzw. Histamin-Liberator-Quaddeltest am Menschen). .

Am Meerschweinchen wurde die histaminolytische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch getestet (Stamm: Pirbright; Gewicht: 300 - 700 g). Die Tiere atmeten ein Aerosol einer

209831/1U7

wässrigen Lösung von Histamindihydrochlorid (Konzentration 4 mg/ml). Die Inhalation führte bei unbehandelten Tieren innerhalb von 2 Min. zu schwerster Dyspnoe (Erstickungskrämpfe, Seitenlage).

Zur Feststellung der histaminolytisehen Wirkung wurden die Substanzen Gruppen von 8-10 Tieren subcutan oder oral appliziert. Anschließend wurden die Tiere zu verschiedenen Zeiten der Einwirkung des Histamin-Aerosols ausgesetzt. Sie galten als geschützt, wenn sie ohne schwere Dyspnoe (Seitenlage) 10 Min. lang die Inhalation des Aerosols tolerierten.

Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Probit-Analyse aus der Beziehung zwischen den Dosen-Logarithmen und den Schutzhäufigkeiten die mittleren wirksamen Dosen (DE 50 fmg/kgD) bestimmt. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution ähnelte, diente die in der deutschen Patentschrift Nr. 1 046 625 beschriebene handelsübliche Verbindung 4-Benzyl-2-(2-di-

(b) methylaminoäthyl)-1-(2H)-phthalazinon (Ahanon^-^ ) (Verbindung A, Tab. 1 und 2).

Ferner wurde das als hochaktives Histaminolyticum bekannte Chlorphenoxamin = ß-Dimethylaminoäthyl-(4-chlor-<? -methylbenzhydryl)-äther (ARNOLD,H., N.BROCK, Ξ.KUHAS, D.LORENZ, Arzneim.-Forsch. Zj_x 189 (1954), BROCK₅N., D.LORENZ», H.VEIGEL; Arzneim.-Forsch. A_x 262 (1954) ( Verbindung B,

Tab. 1 und 2 ) vergleichend getestet. - 12 ·

209831/1 U7

Der Unterschied der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu den Vergleichsprodukten A und B ist besonders eindrucksvoll, wenn man 8 Stunden nach der oralen Gabe der Präparate Tiere dem Histamin-Aerosol aussetzt.

Nach Applikation von 0,0215 mg/kg der Verbindung 4-(p-Fluorbenzyl)-2- fN-methyl-perhydroazepinyl- (4)7 -1 - (2H)-phthalazinon bzw. 0,215 mg/kg der Verbindungen 4-(p-Chlorbenzyl)-2-fN-methyl-perhydroazepinyl-(4)] -1-(2H)-phthalazinon und 4-

(p-Chlorbenzyl)-2- fchinuclidyl-(3)3 -1-(2H)-phthalazinon trat bei keinem der 8-10 Tiere einer Gruppe unter der Einwirkung des Histaminaerosols Dyspnoe mit Seitenlage auf. Dagegen nahmen nach Applikation der 10 - 100-fachen Dosis der beiden Vergleichspräparate (2,15 mg/kg) bei Vergleichssubstanz A 9 von 10 Tieren, bei Vergleichssubstanz. B 10 von 10 Tieren unter schwerster Dyspnoe Seitenlage ein.

- 13 -

209831MU7

Tabelle 1: Histaminolybische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation subcutan 1 Stunde (1h) vor dem Aerosol

Beispiel

Nr.

DE 50 [mg/kg]

0,0062

Relative Wirksamkeit Beispiel A = 1,00

17,7

0,011

10,0

10

0,0071

0,045

0,031

15,5
2,44

3,55

11

12

0,035

0,022

3,14

5,00

19

0,016

6,88

24

0,027

0,059

4,07

30

33

0,026

0,016

4,23

6,88

34

0,019

5,79

0,11

1,00

0,11

1,00

209831/1U7

BADORlQfNAt.

Tabelle 2: Histaminolytische Wirkung im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation per os

2 Stunden (2 h) und 8 Stunden (8 h) vor dein Aerosol

Beispiel Nr. .	DE 50 im^/kg]	8 h-Wert	Relative Wirksamkeit Beispiel A = 1,00 .	8 h-¥ert
9	2 h-Wert	0,49	2 h-Wert	13,1
10	0,16	0,029	19,4	221
19	0,037	0,011	83,8	582
24	0,010	0,052	310	123
28	0,087	0,28	35,6	22,9
30	0,20	0,35	15,5	18,3
A	0,038	6,4	81,6	1,00
B	3,1	6,2	1,00	1,03
0,52	5,96 '

- 15 -

209831/1U7
BAD ORIGINAL

Die "beobachtete histaminolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte übertrifft die der Vergleichssubstanzen A und B. Bei subcutaner Applikation ergaben sich relative Wirksamkeiten bis zum 17,7fachen (Beispiel Nr. 3) der Vergleichssubstanzen. Besonders auffallend ist die Effizienz bei oraler Applikation (Tab. 2). Hierbei wird die Wirksamkeit der Vergleichssubstanz A im 2 h-Versuch um das 16 - 31Ofache, im 8 h-Versuch um das 13 - 582fache übertroffen.

Der 8 h-Versuch demonstriert in eindrucksvoller Weise die hohe orale Wirksamkeit und die lange Wirkungsdauer der Verbindungen .

Die erfindungsgemäßen Produkte werden als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt und lassen sich in den üblichen Zubereitungsformen anwenden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Tropfen, Pasten, Salben sowie als Injektionslösung. Sie finden vornehmlich ihren Einsatz zur Behandlung der verschiedenen Formen von Allergien. So werden sie mit Erfolg zur Behandlung von Asthma bronchiale, bei Veränderungen der Haut und Schleimhaut wie Urtikaria, Quincke'schem Oedem, Pruritus, Ekzemen, Heufieber und Rhinitis vasomotorica eingesetzt. Im allgemeinen reicht hierbei eine Dosierung von Ό,4 bis 4 mg pro Tag und Mensch aus. Bei einmaliger Gabe lassen sich die Symptome der aufgeführten Allergosen bis zu

- 16 -

209831/1.147 BAD ORIGINAL

. ie - 216405a

24 Stunden wirksam reduzieren. Ihre im Vergleich zu anderen Antihistaminika schnell eintretende und langanhaltende Wirkung "beim Menschen läßt sich "besonders gut bei der Verkleinerung einer künstlich mit Histaminliberator gesetzten Quaddel nach KERP, L., KASEMIR, H., TIE, P.Ii., Med. Welt 17 EP, 2794 (1966) charakterisieren. Außer als Monopräparate sind sie in den "bei Antih.istamin.ika üblichen Kombinationen mit Vorteil einzusetzen, insbesondere in Ms ch präparat en, in denen ein Antihistaminikum zugesetzt ist. Hier macht sich vor allen Dingen ihre kleine Wirkdosis besonders vorteilhaft bemerkbar.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Die Konstitution der erhaltenen Produkte ist durch Elementaranalysen, IR- und MMR-Spektren gesichert.

Beispiel 1

4-Benzyl-2~_//¥-methylpyrrolidinyl-(5)-methyl/-1- (2H)-

phthal a ζ inon

10,3 Phenylacetophenon-o-earbonsäure und 6,1 g Hydrasinsulfat werden in einer Lösung von 3,6 g NaOH in 100 ml Wasser gelöst und 2 Std. zum Sieden erhitzt. Die ausgefallene Pestsubstanz wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen 9,2 g 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon werden in eine Lösung von 1,4 g Kalium in 250 ml absolutem Alkohol gegeben und 30 Min. gekocht. Nach dem Abdestillier en des Alkohols bleiben 10,6 g Kai ium-S al ζ zurück.

-17-

209831/1U7

BAD ORIGINAL /^

12,4 g Tosylester des.3-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins und 10,6 g des Kaliumsalzes des 4~Benzyl-1-(2H)-phthalazinons werden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 100 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser angerieben. Die ungelöste Substanz v/ird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit verdünnter HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausgefallene Öl wieder in Äther aufgenommen und über Na2S0/ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers v/erden 11 g Base erhalten. Das Fumarat kristallisiert als Monohydrat; Fp.: 129 - 132° C.

4-Benzyl-2~^2-/"N-methylpiperidyl-(2)_7äthyl}-l-(2H)~ phthalaz inon

13»3 g Phenylacetophenon-o-carbonsäure und 7,9 g Hydrazinsulf at v/erden mit 4,7 g NaOH in 150 ml Wasser erhitzt. Die wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenen 11,9 g 4--Benzyl-1-(2H)-phthalazinon werden in eine Lösung von 1,9 g Kalium in 300 ml abs. Alkohol wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und ergeben 13,7 g des K-Salzes.

In eine Lösung der 13,7 g des Kaliumsalzes des 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinons in 150 ml Dimethylformamid v/ird bei 100⁰C eine Lösung von 8,9 g 2-(2-Chloräthyl)~N-methy!piperidin in 25 ml Dimethylformamid getropft und noch 2 Stunden nachge-

- 18 -

209831/1147

BAD ORIGINAL

rührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das ungelöste Produkt wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter HCl extrahiert, der saure Extrakt unter Kühlung mit Kalilauge alkalisiert und das sich ausscheidende Öl wieder in Äther gelöst. Aus der über Na2S0. getrockneten Lösung werden durch tropfenweise Zugabe von ätherischer KCl 14 g Hydrochlorid ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren schmilzt es bei 201 - 203° C.

GemäJ3 Beispiel 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3· 4-(p-Chlorbenzyl)-2-LN-methylpyrrolidinyl-(2)--methyl!

-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid Fp.: 206 - 207° C

4. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-LH-methylpiperidyl·- (2)-methyl} -1-(2H)-phthala ζ inon-sulfat-hydrat Fp.: ab 90° C (Z.)

5. 4-Benzyl-2-[H-methylpiperidvl-(3)-methyl! -1-(2H) phthalazinon-hydrochlorid-hydrat

Fp.: ab 77° C (Z.)

6. 4—(p-Methylbenzyl)-2-(N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl] -l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 126 - 128° C

- 19 -

209831/1147

BAD ORIGINAL

54058

7· 4- (p-Hethoxybenzyl )--2- •.N-methylpyrrolidinyl- (2) -methyl"] -1-{2H) -phthalazinon
Fp.: 111 - 114° C

8. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-f-l- fN-methylpiperidyl-(2)'J -äthyl} -l-(2H)-phthaIazinon-citrat
Fp.: 103 - 105° C

Beispiel 9

4-Benzyl-2-(N-methyl-perhydroazepinyl-(4)3 ~1-(2H)phthalazinon

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 13>7 g des wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenen Kaliumsalzes des 4~Benzyl-1-(2H)phthalazinons in 250 ml trockenem Toluol wird bei ^x 40° C eine Lösung von 8 g 4-Chlor~N-methyl-perhydroazepin in 20 ml Toluol getropft und nach dem langsamen Aufheizen bis zur Siedetemperatur noch 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Die ungelöste, schmierige Substanz nimmt man in Aether auf und extrahiert mit verdünnter HCl. Nach dem Alkalisieren des sauren Extraktes mit Kalilauge wird das ausfallende OeI wieder in Aether gelöst und über Na^SOr getrocknet. Es bleiben nach dem Einengen der Lösung 32 g Rohprodukt zurück. Durch Überführen in das Fumarat und nach dem Umkristallisieren wird das 4-Benzyl-2-fN-methyl-perhydroazepinyl-(4)3-1-(2H)-phthalazinon als Fumarat-hydrat isoliert. Fp.:-156 - 160° C. Aus der Mutterlauge läßt sich noch 4-Benzyl-2-(2-fN-methyl-

- 20 -

209831/1147 BAD ORIGINAL

pyrrolielinyl- (2 f] -ä thylj -1-(2H) -phthalazinon gewinnen.

Beiaoiel 10

4-(O-Chlorbenzyl)-2-ΓΝ-methyl-perhydroazepinyl-^)] -1-(2H)-phthala z.inon

30,6 g p-Chlorbenzylacetophenon-o-carbonsäure und 16 g ^; Hydrazinsulfat werden mit 9,4 g NaOH in 250 ml Wasser erhitzt. Nach Waschen und Trocknen v/erden 27 g 4-(p-Chlorbenzyl)~1-(2H)-phthalazinon erhalten.

20 g 2-(2-Chloräthyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid werden in eine Lösung von 4,4 g NaOH in 20 ml Wasser gegeben und auf 70° C erwärmt. Diese Lösung tropft man in ein auf 70° C erwärmtes Gemisch aus den 27 g des 4-(p-Chlorbenzyl)-1-(2H)~ phthalazinons und 40 ml 50 ^iger Natronlauge und rührt eine Stunde bei gleicher Temperatur nach. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird die ungelöste Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausfallende OeI wieder in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und eingeengt. Das zu über 90 % d.Th. erhaltene Rohprodukt wird in ein Salz überführt und durch Umkristallisieren gereinigt. Das Hydrochlorid des 4-(p-Chlorbenzyl)~2-- ]_N-methylperhydroazepinyl-(A)]-1-(2H)-phthalazinons schmilzt bei 225 - 229° C.

- 21 -

209831/1147 BAD ORIGINAL

Aus dem Filtrat vom Umkristallisieren läßt sich 4-(p-Chlorbenzyl)-2-{2-/N~methylpyrrolidinyl-(2)] -äthyl} -1-(2H)-phthalazinon isolieren.

Gemäß Beispiel 9 und 10 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

11. 4-(υ-Methylbenzyl)-2- ΓΜ-methyl-perhydroazepinyl-(4).) -1-- ( 2H) -phthalazinon-sulf at
Fp.: 199 - 203° C

1"2· 4-(p-Methoxybenzyl)-2- LN-inethyl~Oerhydroazepinyl- -1-(2H)-

Fp. : 203 -■ 205° C

· ,4- (3 > 4-Dimethoxybenzyl )-2- rN-methyl-Oerhydroazep.inyl-(4).7 -1- (2H)-phthalazinon-sulfat
Fp.: 118 - 120° C (Z.)

1^"· 4-(2-Chlorbenzyl)-2- Dl-methyl-perhydroazepinyl- (4).7 -1--( 2H) -phthalazinon-hyjilrochlor id Fp.: 198 - 200° C

15. 4-(3-Chlorbenzyl)-2-rN"methyl-perhydroazepinyl-(4).7 -1-(2H)-phthalazinon

Fp.: 77 - 78° C

16. 4-(p-Chlorbenzyl)-6,7-dimethoxy~2-LN-methyl-perhydroazepinyl-(4)3-1-(2H)-phthalazinon-sulfat

Fp.: 286 - 290° C ...

~ 22 -

209831/1U7

17. 4- ( 2 „4-Dichlorbenzyl)-2- Ü-T-methyl-perhydroazepinyl-)Π -1-(2H)-phthalazinon-fumarat

Pp.: 207 - 211° C 18· 4- (p-Dimethylaminobenzyl)-2-CN-methyl-perhydroazepinyl-( 4)] -1- (2H) -phthali azinon-f umarat;

Fp.: 177 - 182° C (Z.) 19· 4-(p-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-perhydroazepinyl-(4)3 -1-(2H)-Ohthalazinon-sulfat

B^p. 211- 220° C-20. 4-(p-Brombenzyl)-2-fa-methyl-perhydroazepinyl-(4) -7 -1-(2H)-phthalazinon-sulfat

Fp.: 215 - 220° C 21· 4-(p-Acetaminobenzyl)-2-CH-inethyl-perhydroaEeOinyl-(4)*] -1-<^H)-phthalazlnon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 275 - 278° C

22. 4- (p--Aminobenzyl)-2- [M-methyl-perhydroazepInyl- (4).} -1-(2H)-phthalazinon-dihydrochlorid-hydrat Fp.: 270 - 277° C

23. 4- (p-Hydroxybenzyl)-2CN-methyl-perhydroazepinyl- (4)-7 "l--(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 260 - 266° C

Beispiel 24

4- (p-Chlorbenzyl)-2- fchinuclidyl-(5)J-1-(2H)-phthalazinon

5>5 g p-Chlorphenylacetophenon-O-carbonsäure werden in ml 2n-Natronlauge und 30 ml Wasser gelöst, mit 4,3 g

- 23 -

209831/1147 BAD ORIGINAL

3-Cbinuclidyl-hydrazin-dihydrochlorid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten setzt sich ein zähes, rotes OeI ab, das beim Anreiben kristallisiert. Die Festsubstanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Die erhaltenen 4,4 g schmelzen bei 181 - 182° C.

Beispiel 25

4-(p-Chlorbenzvl-2-CN-methvlpiperidyl-(4)] -l-(2H)--phthala-

11 g p-Chlorphenylacetophenon-O-carbonsäure werden in 120 ml Alkohol gelöst, mit einer Lösung von 8 g N-Methyl- _λ piperidyl-(4)-hydrazin-dihydrochlorid versetzt und 8 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge angerieben. Die unlösliche, schmierige Substanz wird in Chloroform aufgenommen, gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen bleiben 8,4 g Base zurück. Das Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 191 - 193° C.

Gemäß Beispiel 24 und 25 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

26. 4-Benzvl-2-iN-methylpiperidyl-(4)] -1-(2H) -phthalazinon-hydrat Fp.: 106 - 110° C

- 24 209831/1147

e,

27. 4-(p-Chlorbenzvl)2-^Cl,3-dimethvl-piperidyl-(4)7-l-(2H)-phthalazinon-fumarat Fp.: 219 - 221° C

28. 4-(p-Chlorbenzyl)~2-itropanvl-(3)3-l-(2H)-T3hthalazinonhydrochlorid-hydrat Fp.: 270 - 274° C

29. 4-Benzyl-2-f2- fN-niethylpyrrolidinyl-(2).] äthyl? -1-(2H)-phthalazinon-fumarat-hydrat Fp.: 95 - 99° C

30. 4-Benzyl-2-Cchinuclidyl-(3)-1 -l-(2H)-phthalazinonfumarat-hydrat

Fp.: 233 - 235° C 3Ί · 4-(p-Chlorbenzyl )-2-J2- CN-methylpyrrolidinyl-(2 )Ί -äthyl·* -l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid

Fp.: 220 - 224° C 32. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-CN-methylpyrrolidinvl-(3)-7--l-(2H)-

phthalazinon

Fp.: 117 - 120° C 33- 4-(p-Hethoxybenzyl)-2-Cchinuclidyl-(3)n-l-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid Fp.: 236 - 237° C

34. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-CN-methylpyrrolidinyl·-(3)7-l·-(2H)-phthalazinon Fp. 90 - 93° C-

35. 4-(p-Methylbenzyl-)-2-fN-methylpyrrolidinyl-(3Ü-1-(2H)-phthalazinon "

Fp.: 96 - 90° C

- 25 ~

209831/1 U7

36. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-Inortropanyl(3)3-1-(2H)-phthalazinonhydroohlorid

Fp.: 320° C

37. 4-(p-Chlorbenzvl)-2-Cperhvdroazepinyl-(4).~l- 1 (ZE)- phthalazinon-fumarat

Fp.: Zersetzung

Beispiel 33

4-(p-Chlorbenzyl)-2-fj^-methyl-perhydroazepinyl-(4)l -1-(2H)-phthalazinon

1,og 4-(p-Chlorbenzyl)-2-Cperhydroazepinyl-(4XJ-l~(2H)-phthalazinon werden rait 10 g 40 %iger Formalinlösung und 11,6 g Ameisensäure 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge angerieben und die ungelöste Substanz in Chloroform aufgenommen. Wach dem Trocknen .und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand in Aether gelöst und mit ätherischer HCl werden 0,8 g Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 225 - 229 C.

Diese Verbindung entspricht der aus Beispiel 10.

Gemäß Beispiel 38 wurde die folgende Verbindung hergestellt:

39. 2-LN-Methvl-perhvdroaze-pinvl- (4)^7 -4- (p-trifluormethylbenzyl-) -1- (2H) -phthalazinon.

- 26 -

209831/1H7

BeisToiel 40

4-(p-ChlorbenzYl)~2-^N-methylpiperidyl-(3)3-l-(2H)- phthalazinon

4,9 g 3-[4-(p~Chlorbenzyl)-l-oxo-phthalazinyl-(2)J-lmethyl-pyridiniurajodid werden in 300 'ml Alkohol mit PtOp als Katalysator 7 Stunden bei 80 C und einem EU-Druck von 100 Atmosphären hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt, die unlösliche Substanz in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Pottasche getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der feste Rückstand aus 60 - 70?oigem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,5 g. Fp.: 154 - 156° C.

Gemäß Beispiel 40 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

^' 4-(p-Methylbenzyl)-2-CN-methylpiperidyl-- (3)J-1-(2H)-.

phthalazinon

Fp.: 137 - 139° C
42. 4- (p-Methoxybenzyl)-2-f-N-methylpiperidyl- (3)7-1(2H)-

phthalazinon

Fp.: 87 - 93° C

- 27 -

209831/1147

Beispiel 43

.Bei der Herstellung der Tabletten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe findet folgende Rezeptur Anwendung:

Erfindungsgemäßer Wirkstoff	1,0 mg
Maisstärke	51,0 mg
Ca.phosphat sec.wasserfr.	20,0 mg
Milchzucker	20,0 mg
Polyvinylpyrrο1idon	3,0 mg
Talkum	4,0 mg
Magne siumstearat	1,0 mg
	100,0 mg

Hierzu wird der Wirkstoff zusammen mit dem Polyvinylpyrroli-¹ don in der 5-fachen Menge Chloroform gelöst und mit einer homogenen Mischung aus 60 % der Maisstärke, Calciumphösphat und Milchzucker zu einem Granulat verarbeitet. Das getrocknete und auf eine maximale Korngröße von 0,75 mm gebrachte Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, dem Talkum und Magnesiumstearat eine halbe Sturide gemischt und Tabletten von 100 mg und 6 mm Durchmesser gepreßt.

Beispiel 44

Nach Beispiel 43 werden Dragee-Kerne mit einem Gewicht von 100 mg, 6 mm Durchmesser und einem Wölbungsradius von 5 mm gepreßt. Diese Kerne werden bis zu einem Gewicht von 170 mg mit der üblichen Dragee-Decke versehen.

- 28 -

209831/1147

Anstelle einer Dragee-Decke können die Kerne auch in einer r.rjrühapparatur mit einer Lacklösung besprüht werden. Der resultierende Überzug setzt sich wie folgt zusammen:

Hydroxypropylmethylcellulose 1,6 mg

Aethylcellulose 0,5 mg

Polyglykol 4000 " 0,4 mg

1.2 Propylenglykol 0,25mg

Titandioxid ' 0,25mg

Anstelle von 1 mg Wirkstoff können in der vorliegenden Rezeptur auch geringere Mengen z.B, 0,6 und 0,3 mg eingesetzt v/erden. Hierbei wird der Gewichtsunterschied durch Maisstärke ausgeglichen.

Beispiel 45

1 g Wirkstoffbase (als Hydrochlorid) wird auf eine Korngröße von <C75/j gebracht und unter Homogenisierung mit einem IntensivrUhrer langsam in 999 g geschmolzenes, 40° warmes Hartfett eingetragen. Aus der erhaltenen homogenen Mischung werden in Suppositoriengießformen oder PVC-Hartfolienriegel Zäpfchen von je 1,0 g hergestellt. Analog lassen sich Zäpfchen mit einem Gehalt von 0,5 mg, 2 und 6 mg Wirkstoff darstellen.

- 29 -

209831/1 U7

■21

Beispiel 46

300 mg Wirkstoffbase (als Hydrochlorid) werden zusammen mit 855 mg Natriumchlorid in 90 ml Ampullenwasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird schwebstoffrei filtriert und in Ampullen zu je 1,1 ml abgefüllt. Die verschlossenen Ampullen werden in einer Dampfsterilisation im Autoklaven mit gespanntem Wasserdampf von mindestens 120° C eine halbe Stunde sterilisiert.

/Patentansprüche:

- 30 -

209831/1U7

Claims

Patentansprüche:

Basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate der allgemeinen Formel I

worin R. und Rp, die gleich oder \rer schieden sein können, Wasserstoffatome, Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen bedeuten, X eine Alkylen-' gruppe der Formel

CH,

3H,

3H-

-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH-, -CHCH₂ oder -CH₂CH-

ist und m und η, die gleich oder verschieden sein können, ganze Zahlen von 1 bis 3 sind und ρ für 0 oder 1 steht und der Rest -CH Jf ein unsubstituierter oder durch Niederalkylgruppen substituierter, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltender, mono-, bi- oder tricyclischer Rest mit insgesamt 3 "bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Stickstoffatome durch Viasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitu-

- 31. -

209831/1147

iert sind, die mit einem anderen Atom des cyclischen Restes unter Bildung eines Bi- oder Tricyclus verbunden sein kann, sowie der physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieFer Benzylphthalazon-Derivate.

2. Basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rp Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethyl-Gruppen sind und m und η 1 oder 2 bedeuten.

3. Basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate und deren \ . ■ physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Wasserstoffatom ist.

4. Basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate und deren • physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß X eine der Gruppen

CH_x
I 3
- oder -CH-

ist.

- 32 -

209831/1147

5. Basisch substituierte .Benzylphthalazon-Derivate und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest -CH Y insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatome im Ring besitzt

^. Basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest -CH Y ein N-substituierter Pyrrolidin-, Piperidin- oder Perhydroazepin-Rest oder der Chinuclidin-Rest oder der Tropanyl- oder Scopyl-Rest ist, wobei der Tropanyl- oder Scopyl-Rest unmittelbar mit dem Ring-C-Atom an den Amidstickstoff des Phthalazons gebunden ist, während der Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder Chinuclidin-Rest unmittelbar oder über eine der Gruppen

₂- oder -CH-an das Stickstoffatom des Phthalazons gebunden ist.

7. Basisch substituierte Benzylphthalazon-Derivate und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Trifluormethyl-Gruppe, Rp ein Wasserstoff atom, m die Zahl 1 oder 2 ist, ρ 0 ist und der Rest -CH Y der N-Methyl-hydroazepinyl-> Tropanyl- oder Chinu-

clidyl-Rest ist. „

- 33 -

209831/1147

8. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R-J das p-Fluor- oder das p-Chloratom, m 1, η und ρ 0 und der Rest -CH Y der N-Methyl-perhydroazepinyl-(4)-Rest ist.

9. pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 8 enthalten.

10. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 8 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen, bei Antihistaminika üblichen Wirkstoffen bestehen.

11. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Benzylphthalazon-Derivate und deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze gemäß Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

II

0OH r s~^^>—

(R₂:

oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R^, Rg» m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III

-34-209831/1Ut

H₂N-NH-R,. . Ill

worin R^ Wasserstoff oder der Rest -(X)-CH Y ist, worin X, ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

worin R^, R^, m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen

Formel V
H₂N

^R4°-f
0

worin R 3 die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat und R. einen Niederalkylrest bedeutet, oder

209831/1147

16405

C) eine Verbindung der- allgemeinen Formel VI

(Ro)

2'n

VI

worin Rp und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I Uhu. R, die gleiche Bedeutung wie in FoYmel III haben _s mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

VII

worin R^. und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe ist,
oder
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes -CH Y mit Wasserstoff substituiert ist, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt
oder

- 36 -

209831/1 U7

- 36 E) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

IX

worin E-, Rp, m, v-, 2 und ρ die gleiche Bedeutung wie inn Formel 1 haben, -^HY^der Rest -CH Y ist, der mindestens eine ungesättigte Doppelbindung und ein Stickstoff-Kation im Ring aufweist, und W^e ein Anion darstellt, hydriert und erhaltene Benzyl-phthalazon-Derivate, in denen R~ Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel VIII

Q-R,

VIII

worin Q ein Atom oder' eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Amid-Stickstoffatomes austritt, wie beispielsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonsäureestergruppe, und R^ der Rest -(X)-CH Y ist, worin X, ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt, und die erhaltenen Benzyl-phthalazon-Derivate gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazon-Derivate in die freien Basen überführt.

209831/1147