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Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von am Amidstickstoff
basisch substituierten Phthalazonen der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeuten Rt einen - gegebenenfalls im Kern substituierten - Aryl-
oder Aralkylrest, R2 eine zweiwertige gerade oder verzweigte aliphatische Kette
mit wenigstens 2 und höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 niedrigmolekulare
Alkylreste, die zu einem heterocyclischen Ring geschlossen sein können.
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Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man
Phthalazone der allgemeinen Formel
in Form ihrer Alkaliverbindungen mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
zur Umsetzung bringt. In diesen Formeln steht Hal für ein Halogenatom, während R1,
R2, R3 und R4 die zuvor angegebene Bedeutung haben.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren seien beispielsweise folgende
Phthalazone genannt: 4-Phenylphthalazon 4 - m - Kresylphthalazon, 4 - a - Naphthylphthalazon,
4-Benzylphthalazon, 4-Benzyl-6(7)-chlorphthalazon, 4-p-B rombenzylphthalazon, 4-o-Methoxybenzylphthalazon,
4-p=Isopropoxybenzylphthalazon.
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Als Halogenalkylamine kommen für die Kondensation in Frage: Dimethylaminoäthylchlorid,
Diäthylaminoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Morpholinäthylchlorid,
Imidazolinäthylchlorid, l-Dimethylamino-3-chlorpropan, 2-Dimethylamino -3- chlorpropan,
1 - Methyläthylamino-3-chlorbutan.
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Zur Durchführung der Kondensation, die nach bekannten Methoden erfolgt,
löst man vorteilhaft die Phthalazone in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, und setzt unter Rühren und Kühlen
äquimolekulare Mengen eines Alkalimetalls oder Alkaliamids, vorzugsweise Natriumamid,
zu. Hierbei bilden sich die Alkaliverbindungen der Phthalazone. Zweckmäßig erwärmt
man das Reaktionsgemisch nach Eintragen des Natriumamids noch einige Zeit auf mäßig
erhöhte Temperatur, vorteilhaft auf 50 bis 800 C, bis die Ammoniakentwicklung beendet
ist. Anschließend gibt man das Halogenalkylamin bei Zimmertemperatur oder mäßig
erhöhter Temperatur zu und vervollständigt die Reaktion durch mehrstündiges Erhitzen
bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Man kann jedoch auch das Phthalazon und das Halogenalkylamin in dem
Lösungsmittel lösen und daraufhin erst das Natriumamid, zweckmäßig bei mäßig erhöhter
Temperatur, beispielsweise 40 bis 500 C, eintragen und die Reaktion ebenfalls durch
nachträgliches Erhitzen zu Ende führen. Die Umsetzung läßt sich ferner auch so durchführen,
daß das Phthalazon mittels wäßriger oder alkoholischer Atzalkalien zunächst in sein
Alkalisalz übergeführt, dieses auf übliche Weise isoliert und dann, in den genannten
Lösungsmitteln suspendiert, mit den Halogenalkylaminen unter Rühren zur Umsetzung
erhitzt wird.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise,
beispielsweise durch Auswaschen der Reaktionslösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung oder durch Aufnehmen der entstandenen basisch substituierten
Phthalazone in verdünnter Säure, Fällen der freien Base mit Alkali und Ausziehen
mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Benzol.
Die Reinigung der Endprodukte kann
entweder durch Vakuumdestillation
oder Uberführung in geeignete Salze vorgenommen werden. Die freien Basen lassen
sich in üblicher Weise auch quaternisieren.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phthalazone sind bekannt oder
nach bekannten Verfahren erhältlich, z. B. durch Kondensation von Hydrazin mit o-Benzoyl-benzoesäure,
m-Toluyl-o-benzoesäure, Benzalphthalid, p-Chlorbenzalphthalid, p-Methoxybenzalphthalid,
Naphthobenzalphthalid.
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Die nach dem beanspruchten Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen
wertvolle Arzneimittel dar, die in der Literatur bisher nicht beschrieben sind.
Bekannt sind lediglich am Stickstoff basisch substituierte Phthalazone, die am Kohlenstoffatom
in 4-Stellung des Diazinrings Substituenten aufweisen. Als solche sind genannt:
Alkyl, Alkyloxy, Aryloxy oder die entsprechenden Thioverbindungen (DAS 1005072).
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Diese bekannten Verbindungen haben antiphlogistische und analgetische
Wirkung.
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Demgegenüber zeichnen sich die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen
Verbindungen durch histaminolytische, spasmolytische und lokalanästhetische Wirksamkeit
aus, wobei insbesondere die außerordentlichstarke, spezifischeundlanganhaltendeAntihistaminwirkung
der neuen Verbindungen hervorzuheben ist.
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Die Erreichung dieses besonderen Effektes ist an das Vorhandensein
eines - gegebenenfalls substituierten - Aryl- oder Aralkylrestes am Kohlenstoffatom
in 4-S tellung des Diazinrings gebunden. Diese neue Erkenntnis war der genannten
Veröffentlichung nicht zu entnehmen.
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Gegenüber bekannten, in gleicher Richtung wirkenden Stoffen zeichnen
sich die erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen durch erhöhte Wirksamkeit bzw.
Dauerwirkung und Spezifität aus. So erreichen die bekannten Verbindungen 2-Dimethylaminoäthyl-
(o-benzylphenol) -ätherhydrochlorid und N-BenzyI-N-phenyl-4-amino-1-methyl-piperidin-lactat
nur etwa ein Viertel N-Benzyl-N-phenyl-amino-methylimidazolinhydrochlorid nur ein
Dreißigstel der Antihistaminwirkung (am isolierten Meerschweinchenileum) des erfindungsgemäß
hergestellten 2-(B-Dimethylaminoäthyl) - 4-p-chlorbenzylphthalazon- (1) - hydrochIorids
(Beispiel 2, Absatz 2); dem letzteren steht ferner das bekannte N-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)
-phenothiazinhydrochlorid hinsichtlich seiner Dauerwirkung erheblich nach, (vgl.
auch »Arzneimittel-Forschung« 1957, S. 678 bis 681, und 1958, 5219 bis 223).
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Von den bekannten ähnlich wirkenden Stoffen weichen die neuen Verbindungen
außerdem in ihrer Konstitution weitgehend ab und stellen somit einen neuen Typ hochwirksamer
Antihistaminica dar. Sie lassen sich auch zur Herstellung von Penicillinsalzen mit
Depotwirkungen verwenden.
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Beispiel l Eine Lösung, bestehend aus 23,6 Gewichtsteilen 4-Benzylphthalazon,
5,6 GewichtsteilenÄtzkali, 200Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen Alkohol wird
zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton gewaschen und bei 110.0 C getrocknet.
14,8 Gewichtsteile des hierbei erhaltenen Kaliumsalzes des 4-Benzylphthalazons werden
in 75 Volumteilen Toluol suspendiert, bei etwa 900 C allmählich mit 8,2 Gewichtsteilen
ß-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und noch einige Stunden unter lebhaftem Rühren
und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 Volumteilen Wasser versetzt;die
wäßrìge Schicht von der Toluol-
schicht abgetrennt und letztere mit Wasser und 3
O/oiger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren
des Toluols werden 15,1 Gewichtsteile 2- (ß-Diäthylaminoäthyl) -4-benzylphthalazon-(1)
[Kpso ,=208 bis 2140 C] erhalten, dessen Hydrochlorid bei 142 bis 1430 C schmilzt.
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In analoger Weise erhält man aus dem Kaliumsalz des 4-Benzylphthalazons
und p-Dimethylaminoäthylchlorid das 2- (ß-Dimethylamionäthyl) -4-bezylphthalazon-(1)
[Kap.03= 215 bis 2220 C], dessen Hydrochlorid bei 1780 C schmilzt. Das Jodmethylat
der Base schmilzt bei 2000 C.
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In analoger Weise erhält man aus 24,3 Gewichtsteilen des Kaliumsalzes
des 4-Benzylphthalazons und 13 Gewichtsteilen 1-Dimethyl-amino-3-chlorpropan 20,6
Gewichtsteile 2- (3'-Dimethylaminopropyl) -4-benzyl-phthalazon-(1) [Kp.0,5=2180Cj,
dessen Hydrochlorid bei 173 bis 174O C schmilzt.
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Beispiel 2 22,2 Gewichtsteile 4-Phenylphthalazon werden in 300 Volumteilen
Toluol suspendiert, mit 10Gewichtsteilen Toluol feingepulvertem Natriumamid versetzt
und unter Rühren bis schließlich auf 900 C erhitzt und die Ammoniakentwicklung beendet
ist. Anschließend tropft man im Laufe einer halben Stunde 15 Gewichtsteile p-Diäthylaminoäthylchlorid
zu und kocht noch einige Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen und Absaugen
wird dieLösung zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach der Destillation werden 18,6 Gewichtsteile 2- (,ß-Diäthylaminoäthyl)
-4-phenylphthalazon-(1) erhalten [Kp.o5=225 bis 2300 cm, dessen Hydrochlorid bei
1980 C schmilzt.
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In analoger Weise werden aus 30,4 Gewichtsteilen 4-p-Chlorbenzylphthalazon-(1),
F. =2180 C (hergestellt durch Umsetzung von p-Chlorphenylessigsäure und Phthalsäureanhydrid
in Gegenwart von Natriumacetat und anschließende Kondensation des entstandenen p-Chlorbenzalphthalids,
F.=1500 C, mit Hydrazin) und 16,7 Gewichtsteilen p-Dimethylaminoäthylchlorid 26,3
Gewichtsteile 2-(ß-Dimethylaminoäthyl) -4-p-chlorbenzylphthalazon- (1) erhalten
[Kp.0,2 =215 bis 2200 C], dessen Hydrochlorid bei 2480 C schmilzt.
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Ebenso erhält man aus 4-p-Propoxybenzylphthalazon- (1), F. = 1900
C (hergestellt durch Umsetzung von p-Propoxyphenylessigsäure mit Phthalsäureanhydrid
in Gegenwart von Natriumacetat und anschließende Kondensation des entstandenen p-Propoxybenzalphthalids,
F.=99 bis 1000 C, mit Hydrazin), und ,B-Dimethylaminoäthylchlorid das 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)
-4-p-propoxybenzylphthalazon- (1), dessen Hydrochlorid bei 1420 C schmilzt.
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26,6 Gewichtsteile 4-p-Methoxybenzylphthalazon, F. =1960 C (hergestellt
durch Umsetzung von p-Methoxyphenylessigsäure mit Phthalsäureanhydrid in Gegenwart
von Natriumacetat und anschließende Kondensation des entstandenen Methoxybenzalphthalids,
F. =1480, mit Hydrazin), 400 Volumteile Toluol und 20 Gewichtsteile -Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid
werden unter Rühren bei 40 bis 500 C mit 13 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumamid
versetzt und anschließend mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter
Reaktion wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, die wäßrige Schicht von der Tuluolschicht
abgetrennt und letztere mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Aus dem Toluol
läßt sich nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels unverändert Ausgangsmaterial
zurückgewinnen. Die
salzsaure Lösung wird mit Natronlauge versetzt
und die ausgeschiedene Base in Ather aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren
des Athers erhält man 23 Gewichtsteile 2- (ß-Dimethylaminoäthyl) -4-pmethoxybenzylphthalazon-
(1) [Kp.02 = 220 bis 2230 cm, dessen Hydrochlorid bei 202 bis 2030 C schmilzt.
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In analoger Weise wird aus 4-p-Isopropoxybenzylphthalazon und B-
Morpholinoäthylchlorid das 2-(4-Morpholinoäthyl)-4t-isopropoxybenzylphfflalazon-
(1) erhalten, dessen Hydrochlorid bei 100 bis 1010 C schmilzt.
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Analog hierzu erhält man aus 49,5 Gewichtsteilen 4-Benzvl-6 (7) -chlorphthalazon,
F. = 1630 C (hergestellt durch Umsetzung von Phenylessigsäure mit 4-Chlorphthalsäureanhydrid
und anschließende Kondensation des entstandenen Benzal-4(5)-chlorphthalids, F. =
156 bis 1570 C, mit Hydrazin), und 21 Gewichtsteilen ß-Dimethylaminoäthylchlorid
29,7 Gewichtsteile 2- (fl-Dimethylaminoäthyl) -4-benzyl - 6 (7) - chlorphthalazon-(1)
[Kp.o 5=230 bis 2400 C], dessen Hydrochlorid bei 203 bis 2040 C schmilzt.