AT206899B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten   3, 5-Dioxo-tetrahydro-l, 2, 6-thia-     diazin-l, l-dioxyden    
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 den und ihren Salzen, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



  Überraschenderweise wurde gefunden, dass sub- 
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 stituenten Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen tragen kann,   R2   Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen,   Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen   tragen kann und   R g   einen nichtaromatisch gebundenen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Hydroxyl- oder Nitro- 
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 an Stelle von Methylengruppen 0, oder NH, und an Stelle von Methingruppen N enthalten kann, bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

   insbesondere eine sehr deutliche antiphlogistische sowie auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eignen. 



   Man kann die vorstehend definierten Verbindungen herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin   R   und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel III :   R'3=0, (III)    worin R'3 einen geminal zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen oder Hydroxylgruppen und an Stelle von Methylenresten als Ketten- oder Ringglieder 0 oder NH und an Stelle von Methingruppen N enthalten kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschliessend katalytisch aktivierten Wasserstoff einwirken lässt.
Zur Durchführung der Kondensation kann 
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 allgemeinen Formel II zusammen mit einer geeigneten Oxoverbindung, wie z. B.

   Benzaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd, p-Dimethylaminobenzaldehyd, Zimtaldehyd, Crotonaldehyd, Furfurol, Aceton oder Cyclohexanon mit vorzugsweise sauren Kondensationsmitteln, z. B. Eisessig oder   p-Toluolsulfonsäure,   erhitzen und auf das entstandene Kondensationsprodukt mit semicyclischer Doppelbindung Wasserstoff, beispielsweise in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat, in äthanolischer Lösung bei Zimmertemperatur einwirken lassen. 



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man ihrerseits in einfacher Weise, wenn man Malonsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem substituierten Sulfamid der allgemeinen Formel IV : 

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 worin   Rj   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem N-Acylderivat eines solchen, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen oder sauren Kondensationsmittels, umsetzt. Bei der Umsetzung der freien Malonsäure mit freien Sulfamiden können als Kondensationsmittel insbesondere saure Mittel, wie z. B. Polyphosphorsäure, oder anorganische Säurehalogenide, z. B.

   Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid, im Überschuss ohne weitere Verdünnungsmittel oder in theoretischer Menge in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel Verwendung finden. 



  Malonsäuredihalogenide und gemischte Anhydride von Malonsäure mit z. B. Essigsäure lassen sich bei Anwesenheit tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin beispielsweise in einem Äther wie dem Diäthyl- äther oder Diisopropyläther oder in Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel bei Temperaturen von zirka 0 bis 100   C mit freien Sulfamiden umsetzen. 



  Malonsäuredihalogenide reagieren indessen bei etwas höheren Temperaturen, von zirka 20  C an bis zirka 120  C, auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln mit freien Sulfamiden. 



  Malonsäurediester, Malonsäurehalbester, Malonsäuremonoesternitrile (Cyanessigsäureester) und das freie Malonsäuremononitril (Cyanessigsäure) können in Gegenwart von Alkalialkoholaten in geeigneten Fällen auch durch Anwendung saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure, oder durch Erwärmen der Komponenten ohne Zusätze auf Temperaturen zwischen 60 und   1800 C,   mit den freien Sulfamiden oder ihren N-Acylderivaten umgesetzt werden. 



   Als Beispiele geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II seien 2, 6-Diphenyl- F   240-2410 C   (Zersetzung)   2-Phenyl-6-tolyl- F 2320   C   2-Phenyl-6-benzyl-F 147-148  C 2, 6-Dibenzyl-    2-Phenyl-6-p-nitro-phenyl- 2-Phenyl-6-m-nitro-phenyl-   2- Benzyl-6-cyc1ohexyl- 2-Phenyl-6-cyclohexyl- 2-Phenyl-6-n-butyl-und 2-Phenyl-3, 5-dioxo-tetrahydro-l, 2, 6-thiadiazin-      1, 1-dioxyd   genannt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bilden mit anorganischen und organischen Basen wasserlösliche Salze. Eine Ausnahme von dieser Regel stellen Verbindungen dar, die infolge Substitution durch basische Gruppen bereits als innere Salze vorliegen. Wässerige Lösungen von Alkalisalzen von geeigneten 2, 4, 6-trisubstituierten Verbindungen reagieren nur schwach alkalisch, so dass sie sich auch parenteral verabreichen lassen. 



   Solche Alkalisalze lassen sich aus geeigneten Lösungsmitteln durch schonendes Eindampfen (z. B. Gefriertrocknung einer wässerigen Lösung unter vermindertem Druck) oder durch Ausfällen, z. B. durch Vereinigung konzentrierter Lösungen von Natriummethylat in Methanol und konzentrierter Lösungen geeigneter Verbindungen der zuvor definierten allgemeinen Formel I in halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Äthern von geeignetem Siedepunkt und gegebenenfalls anschliessendes Einengen unter vermindertem Druck, in meist feinkristalliner haltbarer und leicht wasserlöslicher Form erhalten. In wässerigen Lösungen solcher Salze sind verschiedene Verbindungen, insbesondere auch pharmakologisch wertvolle Substanzen von geringer Wasserlöslichkeit, z. B. 4-Dimethyl-   amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon- (5),   wesentlich leichter löslich als in reinem Wasser. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten Salze können daher auch als Lösungsvermittler Verwendung finden. Ausserdem können Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sowie ihre Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, von Schädlingsbekämpfungsmitteln oder anderen technisch wichtigen Verbindungen benutzt werden. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der oben definierten Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   : 4, 74 Teile 2, 6-Diphenyl-3, 5-dioxo-     tetrahydro-l, 2, 6-thiadiazin-l, l-dioxyd   (dargestellt aus Malonsäuredichlorid und Sulfanilid in Benzol unter mehrstündigem Erhitzen auf zirka 70 , oder aus Malonsäure, Sulfanilid und Phosphoroxychlorid durch vierstündiges Erhitzen auf   80-90 )   werden in 100 Vol.-Teilen Eisessig suspendiert und mit 2, 65 Teilen Benzaldehyd unter Rühren erwärmt. Der ungelöste Anteil geht bei einer Badtemperatur von   110 C in   Lösung. 



  Nach dreistündigem Erhitzen auf   1100 scheiden   sich aus dem Reaktionsgemisch längliche Kristalle aus, die nach dem Erkalten abgesaugt und mit Methanol gewaschen werden. Man erhält die 4-Benzyliden-Verbindung nach dem Umkristallisieren aus Essigester als schwach gelbliches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 222, 5 bis   224 . 2, 02   Teile des 4-Benzyliden-   2, 6-diphenyl-3, 5-dioxo-tetrahydro-1, 2, 6-thiadia-      zin-l. l-dioxyds   werden in 100 Vol.-Teilen Äthanol suspendiert, zu 1, 0 Teilen Palladium-Calciumcarbonatkatalysator (zirka zig in 20 Vol.Teilen Äthanol vorhydriert) gegeben und bei 

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 Normaldruck und Zimmertemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Äthanollösung abfiltriert und eingedampft.

   Man kocht den beim Katalysator verbliebenen festen Rückstand mit Chloroform aus, schüttelt die entstandene Lösung mit Natronlauge aus und erhält durch Ansäuern des 
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 als weisse Fällung. Eine geringere Menge des Reaktionsproduktes ist im Äthanol gelöst. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 214, 5-215, 5 . 



   Nach der im ersten Teil dieses Beispiels beschriebenen Methode kann z. B. durch Kon- 
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 den. Durch Hydrierung analog der im Beispiel angegebenen Methode erhält man daraus das 
4-n-Butyl- (F.   177-178 )  
4-Cyclohexyl- (F.   247-248 )   
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 (F.   195-196 ).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, EMI3.4 EMI3.5 worin Ri einen aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen tragen kann, R2 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen tragen kann, und R3 einen nichtaromatisch gebundenen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Hydroxyl- oder Nitrogruppen und als Ketten- oder Ringglieder an Stelle von Methylengruppen 0, oder NH, und an Stelle von Methingruppen N enthalten kann, bedeuten, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

   EMI3.6 worin die Symbole R und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel III : R'3 = 0 (lU) worin R'3 einen geminal zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen oder Hydroxylgruppen und an Stelle von Methylenresten als Ketten- oder Ringglieder 0 oder NH, und an Stelle von Methingruppen N enthalten kann, kondensiert und gleichzeitig oder anschliessend EMI3.7 allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.