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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3, 4, 9b-Tetrahydro-2H-indeno[1, 2-c]pyridine der allgemeinen Formel :
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worin R für eine niedere Alkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methylthio oder niederes Alkyl monosubstituierte Arylgruppe und A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I), indem man die Verbindung der allgemeinen Formel :
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oder deren Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel : X-A-CO-R, (III) worin R und A obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel (II) oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel (III), worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, die Methyl- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem Di (nieder) alkylamid einer niederen Carbonsäure wie Dimethylformamid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.
B. eines Alkalimetallkarbonats wie Natrium-oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, oder eines Überschusses der Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur zwischen 40 und 100OC, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.
Beispielsweise suspendiert man die Verbindung der Formel (II) und Kaliumkarbonat in Dimethylformamid und setzt die Lösung einer Verbindung der Formel (III) im gleichen Lösungsmittel unter Rühren bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 700C zu. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch Rl symbolisierten, sowie die gegebenenfalls als Substituenten der Arylgruppe vorhandenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die durch A symbolisierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die durch R, symbolsierte Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Die Verbindungen der Formel (I) sind neu, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken in verschiedenen Versuchsanordnungen an Maus und Katze aggressionshemmend. So hemmen sie die durch Fussschock oder durch Isolation induzierte Aggression bei Mäusen und das Angriffsverhalten von Katzen nach intracerebraler Reizung mitelektri- schem Strom.
Die Spezifität dieser Wirkung geht daraus hervor, dass die Substanzen ihre aggressionshemmende Wirkung in Dosen entfalten, bei denen eine allgemeine Dämpfung der zentralen Regulationen noch nicht nachweisbar ist. Im Unterschied zu bekannten psychotropen Substanzen zeigen die Verbindungen vor allem eine ausgeprägte Hemmwirkung auf offensive Aggression.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach derArt der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von
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0,20 bis 1, 0 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Re- tardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 200 mg. Für orale Ap- plikationen enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 100 mg der Verbindungen der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
In einem mittleren Dosenbereich zeigen sie auch antriebshemmende Eigenschaften, wie der Versuch der bedingten Fluchtreaktion der Ratte ergibt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behan- delnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 25 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen derFormel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen auch zentraldämpfende Wirkung wie durch Versuche an der Maus (Lokomotionshemmung, Drehstabtest und Pentothalpotenzierung) gezeigt wurde.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 2,0 bis 35 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Aplikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Auf Grund ihrer aggressionshemmendenEigenschaften können diese Verbindungen bei allen psychischen Krankheitsbildern Verwendung finden, bei welchen offene oder versteckte Aggression beteiligt ist. So wird eine Verwendung bei erworbenen oder angeborenen Störungen der Persönlichkeit, jedoch auch zur Verhütung und Behandlung von Geisteskrankheiten vorgesehen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren durchführbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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und 10,7 ml Chloraceton in 130 ml trockenem Chloroform wird unterRührenwährend 17 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Äthanol. Man versetzt mit der
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3, 4, 9c-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1, 2-c]pyridin-hydrochlorid2150.
Beispiel 2 : l, 3, 4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (2-oxophenäfhyl)-2H-indeno [l, 2-c] pyridin
Eine Suspension von 15, 8 g 1, 3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno 2-c]pyridin-hydrochlorid und 21,65 g Kaliumkarbonat in 60 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren bei 700 mit der Lösung von 12,2 g Phenacylchlorid in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt noch während 1 h bei 700 reagieren und giesst darauf das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser. Man stellt mit verdünnter Natriumhydroxydlö- sung stark alkalisch, extrahiert mit Benzol und trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Man verdünnt mit Äther bis zur schwachen Trübung und lässt langsam kristallisieren. Man erhält das reine 1, 3, 4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (2-oxophenäthyl)-2H-indeno [1, 2-c] pyridin- - hydrochlorid vom Smp. 202 bis 2050 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel (I) erhalten werden (Beispiel 3 bis 7) :
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Beispiel 6 : 1, 3, 4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (3-oxopentyl)-2H-indeno [1, 2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 176 bis 1780 (Zers. ).
Beispiel 7 : 1,3, 4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl)-2H-indeno[1,2-c)pyridin
Smp, des Hydrochlorids 193 bis 1940 (Zers.).
B Beispiel 8 : l, 3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (4-methyl-3-oxopentyl)-2H-indeno [l, 2-c] pyridin
Eine Suspension von 18, 0 g 1, 3, 4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1, 2-elpyridia-hydrochlorid,
28, 1 g Kaliumkarbonat und 1, 3 g Kaliumjodid in 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 500 inner- halb von 2 h tropfenweise mit der Lösung von 13,2 g l-Chlor-4-methyl-3-pentanon versetzt. Man lässt noch
1 h bei 500 weiter reagieren und verdünnt darauf das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol. Man extrahiert drei- mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der
Rückstand wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Nach Um- kristallisation des ausfallenden Rohkristallisats aus Methanol/Äther erhält man das Hydrochlorid der Titelsub- stanz vom Smp. 180 bis 1820 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 8 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel (1) erhalten werden (Beispiel 9 und 10) : Beispiel 9 : 1, 3, 4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (4-oxopentyl)-2H-indeno [1, 2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 186 bis 1880.
Beispiel 10 : 2- (4-p -Fluorphenyl-4- oxobutyl) -l, 3, 4, 9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1, 2-c]- pyridin
Smp. des Hydrochlorids 227 bis 2290.
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eisp iel 11 : 2 - (3 -Cyclopentyl- 3 - oxopropyl) -1, 3, 4, 9b - tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1, 2-c]-Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei einer Temperatur von 500 tropfenweise mit einer Lösung von 19, 6 g l-Chlor-3-cyclopentyl-3-propanon in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Anschliessend lässt man noch während 10 min bei derselben Temperatur weiterreagieren und verdünnt darauf mit Benzol. Das Reaktionsgemisch wird viermal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet.
Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Methanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und Äther. Das erhaltene Kristallisat wird nochmals aus Methanol/Äther umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids 196 bis 1980 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 11 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel (I) erhalten werden (Beispiel 12 bis 16) :
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Smp. des Hydrochlorids 194 bis 1960 (Zers.).
Beispiel 13 : 1,3, 4, 9b-Tetrahydro-2-m-methoxyphenacyl-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin Smp. des Hydrochlorids 199 bis 2020 (Zers. ).
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Smp. des Hydrochlorids 230 bis 2320 (Zers.) aus Methanol.
Beispiel 16 : 1,3, 4, 9b-Tetrahydro-2-p-methoxyphenacyl-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 221 bis 2230 (aus Äthanol).
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