<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridylcarbamoyl)- 2H-thieno [ 2, 3-e] -1, 2-thiazin-l, I-dioxyd und das 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-3- (2- pyridylcarbamoyl) - 2H-thieno [3, 2-e]-1, 2-thiazin-l, 1-dioxyd.
Die Thienothiazinderivate der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin A, R', R'und R"die genannte Bedeutung haben, cyclisiert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel (IV) cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60aC. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel
EMI2.2
dass man die Ausgangsverbindung im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 h entweder bei Raumtemperatur stehen lässt oder auf eine Temperatur bis
EMI2.3
Die Ausgangsverbindungen können ausgehend von bekannten Produkten in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie gemäss den folgenden Reaktionsschemata und gem ss den spezifischen Angaben im Beispiel synthetisiert werden. Reaktionsschema I bezieht sich auf Verbindungen,
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
<Desc/Clms Page number 6>
worin R2 die genannte Bedeutung hat, mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel
EMI6.1
worin R'die genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (XIV) umsetzt.
Andere reak- tionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel (IV) können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind sauer und können mit entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium ; Erdalkalien, wie Magnesium und Kalzium sowie Amine, wie Triäthanolamin, Diäthylamino- äthanol, Triäthylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin u. dgl. Verbindungen der Formel (1) mit einem basischen Heterocyclus R können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäuren, in Frage kommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenödemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung) ;
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 h vor und 3 1/2 h nach der Kaolin-Injektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der ödemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Ödemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
EMI6.2
(2-pyridyl-carbamoyl) -2H-thieno-33%ige Ödemhemmung und eine 129%ige Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist. Ausserdem hemmen sie-wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann-die Blutplättchenaggregation und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate
EMI6.3
liegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffers.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können beim Menschen oral in einer täglichen Dosis von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, verabreicht werden.
Das nachfolgende Beispiel, in welchem alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutert die Erfindung.
Beispiel : 40 g (0, 2 Mol) 4-Acetylamino-3-thiophencarbonsäuremethylester werden in 1 l abso-
<Desc/Clms Page number 7>
luten Chloroform gelöst, worauf bei 20 bis 25 eine Lösung von 27 g (0, 2 Mol) Sulfurylchlorid in 100 ml absolutem Chloroform innerhalb 20 min zugetropft wird. Hierauf wird 1 h am Rückfluss gekocht. Die erhaltene bräunliche Lösung wird abgekühlt und bei 10a mit 1 I Eiswasser versetzt.
Die organische Lösung wird dann mit 200 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit 100 ml Äther angerieben, wobei Kristallisation eintritt.
Das Produkt wird abgenutscht und aus Essigester umkristallisiert ; man erhält 4-Acetylamino-5-chlor-3-thiophencarbonsäuremethylester vom Fp. 119 bis 121 a. Das ätherische Filtrat und die Mutterlauge der Umkristallisation aus Essigester werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Öl an 300 g Kieselgel mit Methylen- chlorid/Essigester 4 : 1 als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält eine zusätzliche Portion von
4-Acetylamino-5-chlor-3-thiophencarbonsäuremethylester vom Fp. 119 bis 121 .
35 g 4-Acetylamino-5-chlor-3-thiophencarbonsäuremethylester werden mit 350 ml einer
5 n Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Methanol 30 min am Rückfluss gekocht. Die dunkel gefärbte Lösung wird dann nach üblicher Weise mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und im Va- kuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird nun in 180 ml absolutem Methanol bei Raumtemperatur gelöst und die erhaltene Lösung unter ständigem Rühren portionenweise mit
1400 ml absolutem Äther versetzt. Nach 30minütigem Abkühlen im Eisbad wird das auskristallisierte, fast farblose Produkt abgenutscht, mit Äther gewaschen und 1 h an der Luft getrocknet. Man erhält 4-Amino-5-chlor-3-thiophencarbonsäuremethylester-hydrochlorid, welches sich zwischen 120 und 140 zersetzt.
Dieses Hydrochlorid kann ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt werden.
22, 8 g (0, 1 Mol) 4-Amino-5-chlor-3-thiophencarbonsäuremethylester-hydrochlorid werden in 100 ml 36% iger Salzsäure suspendiert. Bei-100 wird eine Lösung von 7, 25 g (0, 105 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser unter die Oberfläche des Reaktionsgemisches innerhalb 10 min zugetropft.
Man lässt 30 min bei-10 nachreagieren und versetzt mit einem Gemisch, das aus 150 ml einer 30% igen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und einer Lösung von 7, 5 g Kupfer D-chlorid in 10 ml Wasser unmittelbar vorher zubereitet wurde. Das Gemisch wird 1 h bei 0 bis 5a und 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt und dann in 2 1 Eiswasser gegossen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und in 800 ml Toluol gelöst. Die toluolische Lösung wird mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Einengen unter vermindertem Druck wird das zurückbleibende Öl mit wenig Hexan angerieben und über Nacht im Eiskasten stehengelassen.
Man erhält 3-Carbomethoxy- 5- chlorthiophen-4-sulfochlorid in Form von fast farblosen Kristallen, Fp. 65 bis 67 . Umkristallisation aus Hexan erhöht den Fp. auf 67 bis 68 .
Zu einer gerührten Lösung von 5, 5 g (0, 02 Mol) 3-Carbomethoxy-5-chlorthiophen-4-sulfochlorid in 100 ml absolutem Pyridin gibt man bei 10 bis 15 über einen Zeitraum von 2 min 4, 0 g (0, 02 Mol) 2- (Methylamino)-acetanilid-hydrochlorid portionenweise hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 h bei 22 bis 25a und dampft anschliessend im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit eiskalter 2 N Salzsäure ausgeschüttelt ; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl chromatographiert man an 300 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (4 : 1) als Elutionsmittel. Nach Vereinigen und Einengen der homogenen Fraktionen wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 2- [N- (3-Carbomethoxy-5-chlorthiophen-4-sulfonyl) -methylamin0 ] -acet- anilid vom Fp. 145 bis 147 .
Eine Lösung von 0, 46 g (0, 02 Mol) Natrium in 10 ml Methanol wird im Vakuum und anschliessend im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand übergiesst man mit 100 ml absolutem Toluol, versetzt unter Rühren mit 4, 0 g (0, 01 Mol) 2- [N- (3-Carbomethoxy-5-chlorthiophen- 4-sulfonyl)-methylamino] acetanilid und rührt das Reaktionsgemisch während 4 h bei 60 . Anschliessend kühlt man auf 0 ab, giesst auf 100 ml eiskalte 2 N Salzsäure, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Eindampfen im Vakuum wird der ölige Rückstand mit 20 ml Methanol ausgekocht, wobei Kristallisation eintritt, und lässt die Mischung in der Kälte stehen.
Nach Abfiltrieren erhält man 7-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2Hthieno [3, 4-e ]-1, 2-thiazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxyd vom Fp. 220 bis 221 .