AT352745B - Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivatenInfo
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- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
EMI1.2
oder bildetunddiegestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R, niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.
Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5-oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4, 5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1, 2, 4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Py- ridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4, 6-Dimethyl-2-
EMI1.3
thyl-2-pyridyl, 1, 2, 3, 4-Tetrazol-5-yl u. dgl.
In einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) bedeuten Rs und R4 Wasserstoff. R ist vorzugsweise die Methylgruppe. R stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2thiazolyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, i-dioxyd.
Die Thienothiazinderivate der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin A und R, die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel 0 = C = N-R2, (XX) worin R2 die genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) in Gegen-
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wart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel (XX) umgesetzt. Als starke Basen eignen sich Alkaliamide, Alkali-oder Erdalkalihydride sowie metallisches Alkali oder Erdalkali. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen 0 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Gegenwart eines inerten, polaren Lösungsmittels, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMTP). Die als Ausgangsstoffe benötigten Isocyanate der Formel (XX) sind entweder bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Vertreter synthetisiert werden.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel (XIX) können gemäss den nachfolgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.
Reaktionsschema I :
EMI2.1
In diesem Schema bedeutet Hal Halogen, und A, R und R1 haben die genannte Bedeutung.
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Reaktionsschema tri :
EMI3.1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine antiinflammatorische, analgetisch und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1.
Durchmesser der Pfote in Millimeter (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung) ;
2. Druck (in Gramm) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 h vor und 3 1/2 h nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolininjektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbox- amid-l. l-dioxyd [LD etwa 900 mg/kg, p. o. (Maus)] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p. o. eine 27%ige Oedemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. eine 43%ige Oedemhemmung und eine 23% igue Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees,
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Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel l : 23, 5 g (0,1 Mol) 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden unter Erwärmen in 50 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml 3 n Kaliumhydroxydlösung versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit je 50 ml Äther mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man farblose Kristalle, die für die weitere Umsetzung rein genug sind. Die erhaltene 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure kann aus Wasser umkristallisiert werden.
Smp. 182 bis 1840C.
EMI4.1
Säurechloridlösung wird zu einer auf -200C gekühlten, aus 34 g Nitrosomethylharnstoff frisch bereiteten Diazomethanlösung in Äther innerhalb von 60 min zugetropft. Dann wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h werden 80 ml konzentrierter Salzsäure vorsichtig zugetropft und 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und mit Äther rückgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der so erhaltene Kristallbrei wird mit wenig Äther digeriert. Das erhaltene 3-Methylsulfamoyl-2-chloracetyl-thiophen ist für die weitere Umsetzung rein genug, kann aber aus Benzol umkristallisiert werden. Smp. 182 bis 184 C.
2,53 g (0, 01 Mol) 3-Methylsulfamoyl-2-chloracetyl-thiophen werden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid und unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 0,27 g Natriumhydrid in 5 ml absolutem Dimethylformamidbei 00C innerhalb von 20 min zugetropft. Die anfangs helle Lösung färbt sich mit der Zeit dunkel, der pH-Wert sinkt auf zirka 7,5. Nach weiteren 10 min wird mit Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zwischen 2 n Salzsäure und Methylenchlorid verteilt.
Nachder Phasentrennungwird die wässerige Schicht mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft ; der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert. Manerhält3, 4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-thieno [2, 3-e]-l, 2- thiazin-l. l-dioxyd. Smp. 130 bis 1310C.
0, 9 g (4, 1 mMol) 3, 4- Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-thieno [2, 3]-1, 2-thiazin-l, 1-dioxyd und 0, 49 g (4, 1 mMol) Phenylisocyanat werden in 9 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Stickstoffat- mosphäre zu einer Suspension von 0, 11 g Natriumhydrid innerhalb von 10 min zugetropft. Nach weiteren 15 min wird die dunkle Lösung auf 50 ml eiskalte 3 n Salzsäure gegossen, wobei ein gelber Feststoff ausfällt. Die wässerige Schicht wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumcarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuern der Carbonatlösung mit Salzsäure wird wieder mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die so erhaltene organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft. Der zunächst ölige Rückstand wird mit Benzol zur Kristallisation gebracht und liefert 4-Hydroxy-2-methyl-3- (phenyl-carbamoyl) -2H-thieno[2, 3-e]-1, 2thiazin-1, 1-dioxyd, welches aus Benzol umkristallisiert werden kann.
Smp. 248 bis 2510C (Zers.).
EMI4.2
setzungspunkt 209 bis 213 C ;
4-Hydroxy-2-methyl-N-3-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 241 bis 2440C ;
4-Hydroxy-2-methyl-N-4-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 203 bis 2070C ;
EMI4.3
41-Dihydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxydpunkt 287 bis 2900C ;
4-Hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd vom Zersetzungs-
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punkt 197 bis 1990C (Kristallumwandlung bei 185 bis 1880C) ; 3'-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxanilid-l, 1-dioxydvom Zersetzungs- punkt 241 bis 2430C ;
4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, l-dioxydvom Zer- setzungspunkt 245 bis 248 C ;
N- (3,4- Dimethyl-5-isoxazolyl) -4-hydroxy-2-methyl- 2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, 1dioxyd vom Zersetzungspunkt 206 bis 2080C ; N- (2, 6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin- 3-carboxamid-l, 1dioxyd vom Zersetzungspunkt 290 bis 2910C ;
EMI5.1
vom Zersetzungspunkt 216 bis 2180C ;
4-Hydroxy-2-methyl-N- (5-1, 2, 3, 4-tetrazolyl)-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 2240C und 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno [2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 221 bis 223 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und Rg und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.6
worin A und R1 die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel 0 = C = N - R2' (XX) worin R2 die genannte Bedeutung hat,
umsetzt.
EMI5.7
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-i 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- bindung der Formel (XIX), worin Rg und R4 Wasserstoff bedeuten, einsetzt. EMI6.26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XX), worin R2 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet, einsetzt.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmandieVerbindungderFor- mel (XIX), worin A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen den annellierten Ring EMI6.3 worin Rg und R Wasserstoff bedeuten, bildet und R1 Methyl darstellt, einsetzt.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XX), worin R2 2-Thiazolyl bedeutet, einsetzt.9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XX), worin R2 5-Isoxazolyl bedeutet, einsetzt. EMI6.4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT504978A AT352745B (de) | 1975-08-25 | 1975-08-25 | Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT504978A AT352745B (de) | 1975-08-25 | 1975-08-25 | Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten |
| AT655975A AT350064B (de) | 1974-08-26 | 1975-08-25 | Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA504978A ATA504978A (de) | 1979-03-15 |
| AT352745B true AT352745B (de) | 1979-10-10 |
Family
ID=25601797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT504978A AT352745B (de) | 1975-08-25 | 1975-08-25 | Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT352745B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400568B (de) * | 1994-05-18 | 1996-01-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1975
- 1975-08-25 AT AT504978A patent/AT352745B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400568B (de) * | 1994-05-18 | 1996-01-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA504978A (de) | 1979-03-15 |
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