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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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deutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck"niederes Alkyl"bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy"bezieht sich aufHydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung"Halogen", bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Be- griff"Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit Ibis 4Heteroatomen"umfasst gegebenenfalls durch eine oderzweiniedereAlkylgruppen sub-
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Reste von 5-oder 6gliedrigen aromatischenHeterocyclen mit l bis 4 Heteroatomen aus deroxazolyl oder 2-Pyridyl dar.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhaltene Verbindung ist das 4-Hydroxy-2-methyl-N-
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2-thiazolyl-2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd..hydrolysiert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein Enamin der allgemeinen Formel (XXJ) hydrolysiert.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit einer wässerigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit Trifluoressigsäure, wobei bei einer Temperatur zwischen 500C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. Bei dieser Hydrolyse dient die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel (XXI) können gemäss der nachfolgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.
Reaktionsschema I
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In diesem Schema bedeutet Hal Halogen, und A, Rund Ri haben die genannte Bedeutung.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine antlinflammatorische, analgetische und anti- rheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von
Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer 10%igen
Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1.
Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung) ;
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle 1/2 h vor und 3 1/2 h nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolininjektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-3-carbox- amid-1, 1-dioxyd [LD50 etwa 900 mg/kg, p. o. (Maus) ] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p. o. eine 27%ige Oedemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p. o. eine 43%ige Oedemhemmung und eine 23% igue Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel (1) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wieKonservierungs-, Stabilisierungs-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
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kuum getrocknet. Das erhaltene 2-Methyl-4- (1-pyrrolidino) -2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin-1, 1-dioxyd ist für die weitereumsetzung rein genug, kann aber aus Benzol/Äther = 1 : 9 umkristallisiert werden. Smp. 183 bis 1840C.
Eine Aufschlämmung von 1, 2 g (4, 4 mMol) 2-Methyl-4- (1-pyrrolidino) -2H-thieno[2, 3-e]-1, 2-thiazin- - l, 1-dioxyd in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran 5 ml absolutem Benzol und 0, 8 ml Triäthylamin wird bei - 100C zu einer Lösung von 0,5 g (5 mMol) Phosgen in 5,5 ml absolutem Benzol und 3 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Die braune Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h rühren gelassen. Dann wird eine Lösung von 0,68 g 2-Aminothiazol und 0,8 ml Triäthylamin in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft und 16 hunter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf 30 ml eingeengt.
Dabei fällt ein gelber Niederschlag aus, bei dem es sich jedoch um ein Nebenprodukt vom Smp. 319 bis 3210C handelt. Die Mutterlauge wird nun ganz eingedampft und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgetrennt (60 g Kieselgel. 60, Korngrösse 0,063 bis 0,2 mm, Eluens : Benzol/Äthanol = 9 : 1). Die reinsten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand
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(1-pyrrolidino) -3- (2-thiazolyl-carbamoyl) -2H-thieno[2, 3-e]-lenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumcarbonatlösung extrahiert. DurchAnsäuern derwässerigen Schicht wird4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2, 3-e]- - 1, 2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd in Freiheit gesetzt und kann in Methylenchlorid aufgenommen werden.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man reines Produkt, welches aus Äthanol umkristallisiert werden kann. Smp. 2250C (Zers.).
Beispiel 2 : Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 kann man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Produkte erhalten :
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4-Hydroxy-2-methyl- N- 2-thiazolyl- 2H-thieno[3, 4-e]-1, 2-thiazin- 3-carboxamid- - 1, 1-dioxyd vom Smp. 243 bis 2450 (Zers. ) ;
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(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-thieno [2, 3-e] -1,- 3-carboxamid-1, 1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 224 und
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid - 1, 1-dioxyd vom Zersetzungspunkt 221 bis 2230.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.