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Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren
Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazinDerivaten der allgemeinen Formel
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worin R. Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit je l-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R2'Ra und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rs und Ra je für eine Alkylgruppe mit l-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin-,
oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazin-Rest bilden, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R bis R4 obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III, Verbindungen der allgemeinen Formel IV und ein säurebindendes Mittel gemeinsam in einem unter den Re : 1ktiombedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol, löst bzw. suspendiert und das erhaltene Reaktionsgemisch während zirka 20 h zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung werden die so erhaltenen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch saure Extraktion usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hochvakuumdestillation, gereinigt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzothiazin-Derivate der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können auf folgende Weise hergestellt werden :
Entsprechend substituierte 2-Aminothiophenole, vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze, z. B.
Natrium-oder Kaliumsalze, werden mit 3-Brom-2-nitro-thiophen kondensiert und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise acyliert. Die hiebei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt und R7 für Wasserstoff oder einen niedrigen aliphatischen oder aromatischen Acylrest steht, werden in einem geeigneten alkalischen Medium, vorzugsweise in einer Suspension von Kaliumcarbonat in Dimethylfbrm.'oid, erhitzt, wobei bei dem durch diese Massnahme bewirkten intramolekularen Ringschluss eine Umlagerung eintritt, die in der Literatur bisher nur bei Diphenyläthern und Diphenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles-Umlagerung bezeichnet wird.
Die hiebei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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werden anschliessend durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierten l-Chlor-3-brompropan oder I-Brom-3-jodpropan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumamid oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt.
Sofern die entsprechend substituierten 2-Amino-thiophenole noch nicht bekannt sind, können sie nach dem folgenden Verfahren erhalten werden :
Ein in Stellung 4 oder 5 entsprechend substituiertes 2-Brom-, Chlor- oder 2-Jod-nitrobenzol wird mit Alkalimetallsulfid und Schwefelpulver auf an sich bekannte Weise behandelt, das dabei gebildete 2, 2'-Di- nitro-4, 4'- resp. -5, 5'- entsprechend substituierte -diphenyl-disulfid auf an sich bekannte Weise zur entsprechenden 2, 2'- Diamino- Verbindung reduziert, anschliessend die Disulfidbrücke in alkoholischer Lösung mit Hilfe starker Alkalimetallbasen aufspaltet und aus dem gebildeten Alkalimetallsalz das Thiophenol auf an sich bekannter Weise freisetzt.
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Zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ru'four eine Alkylsulfinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ru" four eine Alkylmercaptogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R,'für einen aliphatischen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in kochender alkoholischer Lösung, oxidiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Round R,'obige Bedeutung haben, auf an sich bekannte Weise verseift.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R7'obige Bedeutung hat, können auch so hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ru' obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von elementarem Brom, bromiert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch sedativ-neuroleptische und histaminhemmende Eigenschaften aus. Die Verbindungen zeigen ferner im Tierversuch für Antidepressiva typische Eigenschaften, wie Hemmung des motorischen TetrabenazinSyndroms. Entsprechend sollen die Verbindungen in der psychiatrischen Klinik in der Therapie von Psychosen Anwendung finden, sowie zur Behandlung depressiver Zustände ; in der inneren Medizin sollen sie zur Behandlung psychosomatischer Leiden sowie als Antihistaminica Verwendung finden.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll 20-200 mg betragen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. :
Für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. ; für Suppositorien : Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Ausführung des Verfahrens erläutern. den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Wie aus den Formeln I, II und III ersichtlich, kann sich der Substituent Ri in Stellung 6 odel 7 des Thieno-benzothiazin-Grundgerüstes befinden, in der Verbindung der Formel V in Stellung 4 oder 5 des Benzolringes.
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:4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 165-167 o. b) (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid.
Zu einer kochenden Mischung von 267 g (2-Nitro-thienyl-3) -2-amino-4-chlorphenyl-sulfid in 800 cm3 Toluol werden während 5 min 192 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend wird noch 1 h gekocht.
Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 178-181 . c) 6-Chlor-4 H-thieno[2, 3-b][I, 4]benzothiazin.
Ein Gemisch von 96, 5 g (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während 40 min, das heisst, bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 1 Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Äther während 3t h extrahiert. Nach dem Eindampfen
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mit dreimal je 100 cm3 Wasser wird im Wasserstrahlvakuum bei zuletzt 900 Badtemperatur eingeengt. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 6-Chlor-4- (2-methyl-3-chlorpropyl-1)-4 H-thieno [2, 3-b] [1, 4]- benzothiazin wird direkt weiterverwendet.
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thiazin, 63, 0 g 4-Hydroxypiperidin, 64, 7 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 500 cm3 Xylol wird unter Rühren während 20 h bei 1800 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 cm3 Wasser ausgewaschen und dann mit 700 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure extrahiert.
Den Weinsäureextrakt wäscht man mit zweimal je 100 cm3 Benzol aus und stellt ihn mit 175 cm3 konzentrierter Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit 400 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit zweimal je 75 cm3 Wasser ausgewaschen, eingedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Die bei 0, 04 mm Hg von 225 bis 232 übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen.
Zur Herstellung des Maleinates werden 10, 7 g des Destillates und 3, 3 g Maleinsäure kochend in 65 cm3 abs. Äthanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 50 cm3 abs. Äthanol
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benzothiazinmaleinat vom Smp. 137-140 .
Nach dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden :
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(3-Dimethylamino-propyl-l) -4 H-thieno[2, 3-b] [1, 4]benzothiazin, Fumarat :nat : Zp. 174-176 ,
6-Methoxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)-4 H-thieno[2,3-b][1,4]-benzothiazin, Fumarat: Smp. 143 bis 147 ,
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6-Methylsulfinyl-4- (3-dimethylamino-propyl-1)-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin, Naphthalin-1, 5- disulfonathydrat : Smp. 158-160 ,
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Methylsulfonyl-4- (3-dimethylamino-propyl-1) -4 H -thieno[2, 3-b UI, 4]benzothiazin, Maleinat :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R2,
Ra und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rg und Rg je für eine Alkylgruppe mit l-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin- oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinrest bilden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin RI, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.4
worin R und R, obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.