AT262992B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren SalzenInfo
- Publication number
- AT262992B AT262992B AT578267A AT578267A AT262992B AT 262992 B AT262992 B AT 262992B AT 578267 A AT578267 A AT 578267A AT 578267 A AT578267 A AT 578267A AT 262992 B AT262992 B AT 262992B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- salts
- thieno
- benzothiazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 10
- UGKCYGNTLYESRY-UHFFFAOYSA-N 2H-thieno[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical class S1NC=CC2=C1C1=C(C=C2)SC=C1 UGKCYGNTLYESRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCHTIHSVATQQI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodopropane Chemical compound BrCCCI ITCHTIHSVATQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIRXOASLLZFVNX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1I AIRXOASLLZFVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEPOVIWHVRBIT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-chlorophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 MJEPOVIWHVRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1I JXMZUNPWVXQADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIHKIRPUMUUJX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C=1SC=CC=1Br UYIHKIRPUMUUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CNS1 MSTFRUQNYRRUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUNIWDZZTBFAHV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(NC3=C(S2)SC=C3)C1 ZUNIWDZZTBFAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJUEGNMEKCEIR-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.S1NC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.S1NC=CC2=C1C=CC=C2 YGJUEGNMEKCEIR-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- OFDZUUQIMFRNGP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O OFDZUUQIMFRNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazinDerivaten der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R. Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit je l-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R2'Ra und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rs und Ra je für eine Alkylgruppe mit l-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin-, oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazin-Rest bilden, und ihren Säureadditionssalzen. Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.2 <Desc/Clms Page number 2> worin R bis R4 obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt. Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III, Verbindungen der allgemeinen Formel IV und ein säurebindendes Mittel gemeinsam in einem unter den Re : 1ktiombedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol, löst bzw. suspendiert und das erhaltene Reaktionsgemisch während zirka 20 h zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung werden die so erhaltenen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch saure Extraktion usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hochvakuumdestillation, gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt. Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzothiazin-Derivate der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können auf folgende Weise hergestellt werden : Entsprechend substituierte 2-Aminothiophenole, vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze, werden mit 3-Brom-2-nitro-thiophen kondensiert und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise acyliert. Die hiebei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R obige Bedeutung besitzt und R7 für Wasserstoff oder einen niedrigen aliphatischen oder aromatischen Acylrest steht, werden in einem geeigneten alkalischen Medium, vorzugsweise in einer Suspension von Kaliumcarbonat in Dimethylfbrm.'oid, erhitzt, wobei bei dem durch diese Massnahme bewirkten intramolekularen Ringschluss eine Umlagerung eintritt, die in der Literatur bisher nur bei Diphenyläthern und Diphenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles-Umlagerung bezeichnet wird. Die hiebei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.3 werden anschliessend durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierten l-Chlor-3-brompropan oder I-Brom-3-jodpropan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumamid oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt. Sofern die entsprechend substituierten 2-Amino-thiophenole noch nicht bekannt sind, können sie nach dem folgenden Verfahren erhalten werden : Ein in Stellung 4 oder 5 entsprechend substituiertes 2-Brom-, Chlor- oder 2-Jod-nitrobenzol wird mit Alkalimetallsulfid und Schwefelpulver auf an sich bekannte Weise behandelt, das dabei gebildete 2, 2'-Di- nitro-4, 4'- resp. -5, 5'- entsprechend substituierte -diphenyl-disulfid auf an sich bekannte Weise zur entsprechenden 2, 2'- Diamino- Verbindung reduziert, anschliessend die Disulfidbrücke in alkoholischer Lösung mit Hilfe starker Alkalimetallbasen aufspaltet und aus dem gebildeten Alkalimetallsalz das Thiophenol auf an sich bekannter Weise freisetzt. <Desc/Clms Page number 3> Zu Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Ru'four eine Alkylsulfinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Ru" four eine Alkylmercaptogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R,'für einen aliphatischen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in kochender alkoholischer Lösung, oxidiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin Round R,'obige Bedeutung haben, auf an sich bekannte Weise verseift. Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R7'obige Bedeutung hat, können auch so hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.5 worin Ru' obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von elementarem Brom, bromiert. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch sedativ-neuroleptische und histaminhemmende Eigenschaften aus. Die Verbindungen zeigen ferner im Tierversuch für Antidepressiva typische Eigenschaften, wie Hemmung des motorischen TetrabenazinSyndroms. Entsprechend sollen die Verbindungen in der psychiatrischen Klinik in der Therapie von Psychosen Anwendung finden, sowie zur Behandlung depressiver Zustände ; in der inneren Medizin sollen sie zur Behandlung psychosomatischer Leiden sowie als Antihistaminica Verwendung finden. Die täglich zu verabreichende Dosis soll 20-200 mg betragen. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. : Für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. ; für Suppositorien : Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. In dem nachfolgenden Beispiel, das die Ausführung des Verfahrens erläutern. den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert. Wie aus den Formeln I, II und III ersichtlich, kann sich der Substituent Ri in Stellung 6 odel 7 des Thieno-benzothiazin-Grundgerüstes befinden, in der Verbindung der Formel V in Stellung 4 oder 5 des Benzolringes. <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 :4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 165-167 o. b) (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid. Zu einer kochenden Mischung von 267 g (2-Nitro-thienyl-3) -2-amino-4-chlorphenyl-sulfid in 800 cm3 Toluol werden während 5 min 192 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend wird noch 1 h gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 178-181 . c) 6-Chlor-4 H-thieno[2, 3-b][I, 4]benzothiazin. Ein Gemisch von 96, 5 g (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während 40 min, das heisst, bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 1 Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Äther während 3t h extrahiert. Nach dem Eindampfen EMI4.2 mit dreimal je 100 cm3 Wasser wird im Wasserstrahlvakuum bei zuletzt 900 Badtemperatur eingeengt. Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 6-Chlor-4- (2-methyl-3-chlorpropyl-1)-4 H-thieno [2, 3-b] [1, 4]- benzothiazin wird direkt weiterverwendet. EMI4.3 thiazin, 63, 0 g 4-Hydroxypiperidin, 64, 7 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 500 cm3 Xylol wird unter Rühren während 20 h bei 1800 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 cm3 Wasser ausgewaschen und dann mit 700 cm3 15%iger wässeriger Weinsäure extrahiert. Den Weinsäureextrakt wäscht man mit zweimal je 100 cm3 Benzol aus und stellt ihn mit 175 cm3 konzentrierter Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit 400 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit zweimal je 75 cm3 Wasser ausgewaschen, eingedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Die bei 0, 04 mm Hg von 225 bis 232 übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Zur Herstellung des Maleinates werden 10, 7 g des Destillates und 3, 3 g Maleinsäure kochend in 65 cm3 abs. Äthanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 50 cm3 abs. Äthanol EMI4.4 benzothiazinmaleinat vom Smp. 137-140 . Nach dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden : EMI4.5 (3-Dimethylamino-propyl-l) -4 H-thieno[2, 3-b] [1, 4]benzothiazin, Fumarat :nat : Zp. 174-176 , 6-Methoxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)-4 H-thieno[2,3-b][1,4]-benzothiazin, Fumarat: Smp. 143 bis 147 , <Desc/Clms Page number 5> 6-Methylsulfinyl-4- (3-dimethylamino-propyl-1)-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin, Naphthalin-1, 5- disulfonathydrat : Smp. 158-160 , EMI5.1 Methylsulfonyl-4- (3-dimethylamino-propyl-1) -4 H -thieno[2, 3-b UI, 4]benzothiazin, Maleinat :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R2, Ra und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rg und Rg je für eine Alkylgruppe mit l-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin- oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinrest bilden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin RI, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R und R, obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 6-Chlor- EMI5.5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1316564A CH452531A (de) | 1964-10-09 | 1964-10-09 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten |
| CH1169965 | 1965-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT262992B true AT262992B (de) | 1968-07-10 |
Family
ID=25708774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT578267A AT262992B (de) | 1964-10-09 | 1965-10-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT262992B (de) |
-
1965
- 1965-10-07 AT AT578267A patent/AT262992B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0528922A1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| DE1227026B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Benzocycloheptanderivate | |
| DE2632400C2 (de) | ||
| DE2745598A1 (de) | Arylschwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| AT400845B (de) | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| AT262992B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen | |
| EP0103142A1 (de) | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| AT391316B (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0064255A1 (de) | Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte | |
| DE2106038C3 (de) | 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2144077C3 (de) | Neue Hydroxyäthylaminoalkylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2530515C2 (de) | 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| DE3020421A1 (de) | Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE1620309C3 (de) | Thieno-benzothiazin-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE1966587A1 (de) | Neue thioamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH466292A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten | |
| AT395852B (de) | Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate | |
| EP0160173A1 (de) | Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0132541A2 (de) | Propan-2-ol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT267532B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihydrothieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-onen und ihren Säureadditionssalzen | |
| DE2848926A1 (de) | Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| AT205038B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen | |
| AT222117B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole |