Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzotbiazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten der Formel I, worin Rt Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe, eine niedere aliphatische Acylgruppe, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R2, R5 und R4 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R5 und RG je für eine niedere Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, einen 4-Hydroxy-piperidinoder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe oder eine 2-Hydroxy äthylgruppe substituierten Piperazin-Rest bilden,
und ihren Säureadditionssalzen. Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der Formel III, worin Hal für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel III, Verbindungen der Formel IV und ein säurebindendes Mittel gemeinsam in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Xylol, löst bzw. suspendiert und das erhaltene Reaktionsgemisch während ca. 20 Std. zum Sieden erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung werden die so erhaltenen basischen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise beispielsweise durch saure Extraktion usw. isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hochvakuumdestillation, gereinigt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzothiazin-Derivate der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III können auf folgende Weise hergestellt werden:
Entsprechend substituierte 2-Anainothiophenole, vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze, z. B.
Natrium- oder Kaliumsalze, werden mit 3-Brom-2nitro-thiophen kondensiert und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise acyliert. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin R7 für Wasserstoff oder einen niedrigen aliphatischen oder aromatischen Acylrest steht, werden in einem geeigneten alkalischen Medium vorzugsweise in einer Suspension von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid und in Gegenwart von Kupferbronze erhitzt, wobei bei dem durch diese Massnahme bewirkten intramolekularen Ringschluss eine Umlagerung eintritt, die in der Literatur bisher nur bei Diphenyläthern und Diphenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles-Umlagerung bezeichnet wird.
Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel II werden anschliessend durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituierten l-Chlor-3-brompropan oder l-Brom3-jodpropan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumamid oder Natriumhydroxyd in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Verbindungen der Formel III übergeführt.
Sofern die entsprechend substituierten 2-Aminothiophenole noch nicht bekannt sind, können sie nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:
Ein in Stellung 4 oder 5 entsprechend substituiertes 2-Brom-, Chlor- oder 2-Jod-nitrobenzol wird mit Alkalimetallsulfid und Schwefelpulver auf an sich bekannte Weise behandelt, das dabei gebildete 2,2'-Dinitro- 4,4'-resp. -5,5'-entsprechend substituierte -diphenyl- disulfid auf an sich bekannte Weise zur entsprechenden 2,2'-Diamino-Verbindung reduziert, anschliessend die Disulfidbrücke in alkoholischer Lösung mit Hilfe starker Alkalimetallbasen aufspaltet und aus dem gebildeten Alkalimetallsalz das Thiophenol auf an sich bekannte Weise freisetzt.
Zu Verbindungen der Formel VI, worin Ru'für eine Alkylsulfinylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomensteht, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R," für eine Alkylmercaptogruppe mit 14 Kohlenstoffatomen und R7, für einen aliphatischen Acylrest mit 14 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in kochender alkoholischer Lösung, oxydiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII auf an sich bekannte Weise verseift.
Verbindungen der Formel IX können auch so hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel X auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von elementarem Brom, bromiert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch sedativ-neuroleptische und histaminhemmende Eigenschaften aus. Die Verbindungen zeigen ferner im Tierversuch für Antidepressiva typische Eigenschaften, wie Hemmung des motorischen Tetrabenazin-Syndroms. Entsprechend sollen die Verbindungen in der psychiatrischen Klinik in der Therapie von Psychosen Anwendung finden, sowie zur Behandlung depressiver Zustände, in der Inneren Medizin sollen sie zur Behandlung psychosomatischer Leiden sowie als Antihistaminica Verwendung finden.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll 20-200 mg betragen. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese. mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzukker-, Glucoselösungen u. a. ; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergl.; für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Kon servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Wie aus den Formeln I, II und III ersichtlich, kann sich der Substituent Rt in Stellung 6 oder 7 des Thie- nobenzothiazin-Grundgerüstes befinden, in der Verbindung der Formel V in Stellung 4 oder 5 des Benzolringes.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel
6-Chlor-4- [2-methyl-3 -(4-hydroxy-piperidyl-1) propyl-1] -4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl.3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 192 g 2-Amino-4-chlorthiophenol und 48, 2 g Natriumhydroxid in 900 ccm Methanol werden bei 60 in Portionen total 250 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der dreifachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp.165-1670. b) (2-Nitro-thienyl-3)-3-acetamido-4-chlorphenyl sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 267 g (2-Nitrothienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid in 800 ccm Toluol werden während 5 Minuten 192 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen.
Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Menge Aceton erhält man das reine (2 Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp.178-1810. c) 6-Chlor-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazin
Ein Gemisch von 96,5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 ccm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während 40 Minuten d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 ltr.
Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 ccm Äther während 31/2 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampf Rückstand viermal aus Chloroform und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Chlor-4-thieno[2,3-b] [1,4]-benzothiazin hat den Smp. 167-170 . d) 6-Chlor-4-(2-methyl-3-chlorpropyl-l )-4H-thieno- [2,3-b][1,4]benzothiazin
100 g 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1,4]benzothiazin, 19, 6 g feinpulverisiertes Natriumamid und 500 ccm abs. Toluol werden unter Rühren während 1 Stunde bei 1500 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird auf 50 Innentemperatur abgekühlt und während 1 Stunde eine Lösung von 89, 5 g 2 Methyl-1-chlor-3-brompropan in 100 ccm abs. Toluol hinzugetropft. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch je eine halbe Stunde im Ölbad von 1200 bzw. 1450 erhitzt und dann abgekühlt. Nach dem Auswaschen mit 3Xje 100 ccm Wasser wird im Wasserstrahlvakuum bei zuletzt 90" Badtemperatur eingeengt.
Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 6-Chlor 4-(2-methyl-3-chlorpropyl- 1)-4H-thieno [2,3 -b] [1,4]ben- zothiazin wird direkt weiterverwendet. e) 6-Chlor-4- [2-methyl-3-(4-hydroxy-piperidyl-1) propyl-1]-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazin
Ein Gemisch von 103 g rohem 6-Chlor-4-(2methyl-3-chlorpropyl-1)-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazin, 63,0 g 4-Hydroxypiperidin, 64,7 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 500 ccm Xylol wird unter Rühren während 20 Stunden bei 1800 Ölbadtempera- tur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ccm Wasser ausgewaschen und dann mit 700 ccm 150/oiger wässriger Weinsäure extrahiert. Den Weinsäureextrakt wäscht man mit 2 Xje 100 ccm Benzol aus und stellt ihn mit 175 ccm konz.
Natronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit 400 ccm Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 2Xje 75 ccm Wasser ausgewaschen, eingedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Die bei 0,04 mm Hg von 225-2320 übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen.
Zur Herstellung des Maleinates werden 10,7 g des Destillates und 3,3 g Maleinsäure kochend in 65 ccm abs. Äthanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 50 ccm abs. Äthanol erhält man das reine 6-Chlor-4-[2-methyl-3-(4-hydroxy-piperidyl-1)4H-thieno [2,3-b] [1,4]benzothiazinmaleinat vom Smp.
137-140 .
Nach dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden: 4-(3 -Dimethylamino-propyl- 1 )4H-thieno2,3 -b]- [1 ,4]benzothiazin, Fumarat: Smp. 16O162 ,
6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyl-1)-4H-thieno [2,3-b][1,4]benzothiazin, Fumarat: Smp. 146-148 , 6-Methylmercapto-4-(3 -dimethylamino-propyl-1)- 4H-thieno[2,3-b] [1 ,4]benzothlazin, Fumarat: Smp. 127 129 ,
7-Brom-4-(3 -dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno- [2,3-b][1,4]-benzothiazin, Maleinat: Smp. 115-117 C,
4-{3-[1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-4-]-propyl-1} 4H-thleno[2,3-bJ [1 ,4]benzothiazin, Fumarat:
Smp. 157 159 ,
6-Chlor-4{3 -[1 -(2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-4] propyl-1 -4H-thieno[2,3-b][1 ,4]benzothlazin, Smp. 1015- 1070,
7-Chlor-4-{3-[1-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-4]propyl-1}-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazin, Dimaleinat: Zp. 162-164 ,
6-Methylmercapto-4-[3-(1-methyl-piperazinyl-4)propyl-1]-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazin, Dimaleinat: Zp. 174-176 ,
6-Methoxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)-4H thieno[2,3-b] [1 ,4]benzothiazin, Fumarat: Smp. 143 147 ,
6-Methylsulfinyl-4-(3-dimethylamino-propyl-1)-4Hthieno[2,3-b][1,4]benzothiazin, Naphthalin-1,5-disulfonat-hydrat: Smp. 158-160 , 6-Methylsulfonyl4-(3 -dimethylamino-propy1- 1)- 4H-thleno[2,3-b] [1 ,4]benzothlazin, Maleinat:
Smp. 126 1280,
6-Brom-4-{3-[1-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-4]propyl-1}-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazin, Dimaleinat: Zp. 157-159 ,
6-Trifluoromethyl-4-{3-[1-(2-hydroxyäthyl)-piper azmyl-4]-propyl 1 }-4H-thienoL2, 3-b] [1 ,4]benzothiazin, Dimaleinat: Zp. 1631650.