DE2313227C3 - Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

in der
Ar

einen Pher.ylrest bedeutet, der gegebenenfalls in 3- oder 4-Stellung durch ein Chloratom oder in 3-StelIung durch die Methoxygruppe oder den Trifluormethylrest substituiert sein kann.

X und Y Wasserstoffatome oder die Methoxygruppe darstellen und

R₁ und Ri, die gleich oder voneinander verschieden

sein können, jeweils ein Wasserstoffatom ~' oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, den 4-Methylpiperazinylrest bilden '"

sowie deren Additionssalze mit Säuren.

2. Vei fahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Amin der r, allgemeinen Formel

besitzen, mit einem gegebenfalls in situ hergestellten Alkalisalzes eines lsoindolin-(l)-on-derivats der allgemeinen Formel

N -Ar

OH

in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt
und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt mil Säure in ein Additionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln oder Zusätzen.

Die Erfindung betrifft neue Isoindolinderivate der allgemeinen Formel

N Ar

R.

O- CH, C\] CH, N

OH R₂

HN

in der Ri und R_> die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem lsoindolin-(1)-on-derivat der allgemeinen Formel

N Ar

O (II, (Il

in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder

ein Kpcxypropan der allgemeinen Formel

R,

( Il

( Il (

deren Additionssalze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzungen.

In der allgemeinen Formel I bedeutet Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls in 3- oder 4-Stellung durch ein Chloratom oder in 3-Stellung durch die Methoxygruppe oder den Trifluormethylresl subs.ituiert sein kann,

X und Y stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest dar, und

Ri und R;, die gleich oder voneinand< ; verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom odei eiⁿen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen mit derr Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, der 4-Methylpiperazinylrest.

Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeiner Formel I können in an sich bekannter Weise nach einender folgenden Verfahren hergestellt werden:

I. Durch Umsetzung eines Amins der allgemeiner Formel

HN

R,

R.

in der K und R die oben .

. Hedi-ulunüen in i\t:r R- und R., die oben angegebenen llcdeuliinger

besitzen, mit einem Isoindolinel)-on-derivat der allgemeinen Formel

C)-CH₂-CH CH,

in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen des Isoindoiinderivats der allgemeinen Formel III mit dem Amin der allgemeinen Formel II bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder unter Druck in einem Autoklav.

Die Reaktion kann auch durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.

Das Isoindolinderivat der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindoiinderivats der allgemeinen Formel

ι»

v/V·.

I Ij Ν--Λγ
OH

(IV)

in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.

Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unter 60⁰C durchgeführt.

Die Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Reduktion eines Phthalimids der allgemeinen Formel

N Ar

Die Produkte der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.

Im allgemeinen wird die Reduktion mittels Magnesium in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung oder mittels eines Alkaüborhydrids in wäßrigem oder waßrig-alkQhQliichem Medium vorgenommen.

Wenn der Phthalimidorest asymmetrisch substituiert ist, kann die partielle Reduktion eines Produktes der allgemeinen Formel V zu isomeren Produkten führen, die durch Anwendung physikalisch-chemischer Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.

Ar-NH₁

(Vl)

in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit o-Phthalsäureanhydrid oder einem Substitutionsderivat erhalten werden.

2. Durch Umsetzung eines Epoxypropans der allgemeinen Formel

CH, (

(VII)

in der Ri und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindoiinderivats der allgemeinen Formel IV, in der Ar, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Irn allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 30° C vorgenommen.

Das Epoxypropan der allgemeinen Formel VII kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit Epichlorhydrin erhalten werden.

Das Epoxypropan der allgemeinen Formel VII kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit Epichlorhydrin erhalten werden.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht krstallisierbar sein sollte) gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.

Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakodynamischi Eigenschaften auf. Sie sind als Antiarrhythmiemittel sehr wirksam. In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und IO mg/1 bei der Prüfung der Verlängerung der Refraktärperiode von isolierten Herzvorhöfen von Kaninchen wirksam gezeigt [G. S. Dawes, Brit. J. Pharmacol., 1, 90 (1946)]. In vivo haben sich die Produkte als wirksam beim Kaninchen gegenüber durch Aconitin hervorgerufenen cardiographischen Anomalien und beim Hund gegenüber durch Ouabain hervorgerufene Ventrikulartachyamrrhythmic gezeigt [I). R. l.ucchesi u. Mitarb., J. Pharmacol., 132, 372 (1961) und Ann. N. Y. Acad. Sc, 139, art. 'I, 940(1967)], und zwar bei Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg i. v.

Von ganz besonderen) Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I. für welche Ar einen

Phenylrest bedeutet, X und Y jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und eines der Symbole Ri und R? ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylrest bedeutet.

Zur Verwendung in der Humantherapie kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalzen verwenden.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate,Tart^rate,Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate und Methylen-bis-j3-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Man erhitzt eine Lösung von 19,7 g 3-(2,3-Epoxypropoxy)-2-phenylisoindolinon-(l) in 50 ecm Isopropylamin 26 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs setzt man 100 ecm Isopropyläther zu und trennt das auskristallisierte Produkt durch Filtrieren ab und wäscht es mit 50 ecm Isopropyläther. Nach Trocknen erhält man 18,2 g eines Produkts vom F = 98°C. Durch Umkristallisation aus 70 ecm Acetonitril erhält man 14,1 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-phenylisoindolinon-(l) vom F = 98°C.

Das 3-(2,3- Epoxypropoxy)-2-phenylisoindolinon-( 1) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 15,8 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 250 ecm wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 67,5 g 3-Hydroxy-2-phenylisoindolinon-(l) in 180 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zugibt, wobei man die Temperatur bei etwa 30°C hält. Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 55,5 g Epichlorhydrin zu und läßt die Tempera'ur fortschreitend auf etwa 50°C ansteigen. Man rührt noch 5 Stunden, wobei man das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 20°C kommen läßt, und gießt es dann in 1500 ecm Wasser. Das unlöslich werdende gelbe öl wird dreimal mit insgesamt 800 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit insgesamt 1250 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält 85 g eines braunen Öls, das in 500 ecm eines Gemischs von Methylenchlorid und Cyclohexan (1 :1 Volumina) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird über 800 g Kieselsäuregel, das sich in einer Kolonne von 6,5 cm Durchmesser befindet, filtriert. Man eluiert anschließend mit 2500 ecm eines Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemischs (1 :1 Volumina) und dann mit 1000 ecm eines Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemischs (3:1 Volumina). Diese Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 10 000 ecm eines Methylenchlorid-Cyclohexan-Gemischs (3 : I Volumina) und dann mit 4000 ecm reinem Methylenchlorid. Diese Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 150 ecm Äther behandelt, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert und mit 50 ecm Äthir gewaschen. Nach T.'rcknen erhält man 44,4g 3(2,3-Epoxypropoxy)-2-plienylisoinclolinon-(l) vom F = 76' C.

Das 3-Hydroxy-2nlienylisoindclinon-(1) kann nach der von A. Dunet und A. Willemart, Bull. Soc. Chin% S. 1045(1948)beschriebenen Methode hergestellt werden.

Herstellung von Säureadditionssalzen

Zu einer Lösung von 10,2 g 3-(2-Hydrcxy-3-isopro· pylaminopropoxy)-2-phenyl-isoindolin-l-on in 72 ecm Methanol mit einer Temperatur von 50°C gibt man 1,74 g Fumarsäure und bringt die erhaltene Lösung zum Sieden unter Rückfluß. Diese Lösung wird bis auf 50° C abgekühlt und die Kristallisation wird in üblicher Weise eingeleitet. Man läßt die Kristallisation sich während 15 Minuten entwickeln, wobei die Temperatur bei 50°C gehalten wird. Die Kristalle werden dann durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ecm auf 50° C erwärmten Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 3,95 g eines Produkts vom F.=200°G Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trocknr eingeengt und ergibt 7,95 g eines Produktes, das bei etwa 180° C schmilzt

a) Das Produkt vom F. = 200 C wird in 80 ecm Methanol unter Rückfluß gelöst. Nach dem Einleiten der Kristallisation in üblicher Weise wird die Lösung bis auf eine Temperatur von 22° C abgekühlt, wobei diese Temperatur während 10 Minuten beibehalten wird. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ecm Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 2,82 g eines Produktes vom F. = 204° C. Dieses Produkt wird In 10 ecm Wasser aufgenommen und die erhaltene Suspension wird während 5 Minuten bei einer Temperatur von etwa 22°C gerührt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 4 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 2,25 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-phenyl-isoindolin-l-on-fumarat Form B, vom F. = 207 - 208° C.

Zu einer Lösung von 1,2 g des obigen Fumarats in 120 ecm Wasser gibt man 3,5 ecm n-Natronhuge und 40 ecm Methylenchlorid. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert und dreimal mit 20 ecm Methyienchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,03 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-pheny!-isoindolin-l-on Form B, vom F.-98° C.

b) Das Produkt vom F.= etwa 180°C wird mit 160 ecm Wasser und 60 ecm Äthyläther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert, zur Abtrennung von etwas Unlöslichem filtriert und dann durch Zugabe von 30 ecm einer wäßrigen n-Natronlaugelösung alkalisch gemacht. Das ausfallende Produkt wird mit zweimal 50 ecm Methyienchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält 6,4 g eines Produktes, das bei etwa 100°C schmilzt und das man in 45 ecm Äthanol löst. Man gibt dann 4,7 ecm einer ätherischen Losung von wasserfreiem Chlorwasserstoff (etwa 4M) derart zu, daß die erhaltene Lösung einen pH-Wert von 3 besitzt. Nach dem Einheiten der Kristallisation in üblicher Weise laß* man die Kristallisation sich während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C entwickeln; die Kristalle werden dann dui c!i Filtrieren abgetrennt und mit 6 ecm Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 3,13 g eines Produktes vom F.= etwa 189°C, das nach dem Umkristallisieren aus 17 ecm Äthanol 235 g 3-(2- Hydroxy- 3- isopropylamin o- proooxy)-2-phenyl-iso-

indolin-1 -on-hydrnchlorid liinn Λ, mm I 144 C ergib! /λι einer I.ösanjj von 1,36 g des nhigcn I Ivdrochlorids in 20 ecm Wasser gibt man 4,^r> ecm n-Natronlaugc und 30 ecm Methylcnchlorid. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert und dreimal mit 10 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,23g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-phenyl isoindolin-1 -on Form Λ, vom F. = ! 1 5°'C.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 1,48 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 5O°/oig) in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 6,75 g 2-Phenyl-3-hydroxyisoindolin-(!) in 20ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu. Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 3,8 g 23-Epoxy-l-isopropylaminopropan zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von 5⁰C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C und gießt dann das Reaktionsgemisch in 250 ecm Eiswasser. Das unlöslich werdende ölige Produkt wird dreimal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 50 ecm Äther aufgenommen und das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und dann mit 30 ecm Äther gewaschen. Das Filtrat wird anschließend mit 60 ecm 0,5 η-Salzsäure extrahiert. Die erhaltene saure Lösung wird durch Dekantieren mit 20 ecm Äther gewaschen und dann mit 30 ecm 1 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Das unlöslich werdende ölige Produkt wird zweimal mit je 50 ecm Äther extrahiert, und die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verminderiem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird in 20 ecm eines Äther-Isopropyläther-Gemischs (1 :1 Volumina) gelöst, und das auskristailisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 5 ecm eines Äther-Isopropyläther-Gemischs (1 :1 Volumina) gewa-

3-isopropylamino-propoxy-2-phenylisoindolinon-(l) vom F = 92° C.

Das 2,3-Epoxy-l-isopropylaminopropan kann hergestellt werden, indem man langsam bei einer Temperatur von etwa 30° C 34,8 g Isopropylamin zu einem Gemisch von 55,6 g Epichlorhydrin und 2 ecm Wasser zugibt. Man beläßt noch 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20°C und setzt dann langsam unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur eine Lösung von 28 g Natriumhydroxyd in 50 ecm Wasser zu. Man beläßt eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 20° C unter Rühren und gießt dann das Reaktionsgemisch in 140 ecm Wasser. Das sich abscheidende ölige Produkt wird dreimal mit je 50 ecm Äther extrahiert. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 20 ecm Wasser gewaschen, über 13 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Nach Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck erhält man 5,2 g 2,3-Epoxy-1 -isopropylaminopropan (Kp₃₂ = 62° C).

Beispiel 3

Man erhitzt eine Lösung von !5 g 2-(4-Ch!orpheny!)-3-(2J-epoxypropoxy)-isoindolinon-(l) und 75 ecm Isopropylamin in 250 ecm wasserfreiem Toluol 5 Tage unter Rückfluß. [Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck /ir Trockne finge dampft und der erhaltene Rückstand aus fiO ecm Äthyliicetat umkristallisicrt. Nach Trocknen erhält man I 3 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2l lydroxy- i-isopropylamino-propoxy)-isoindolinon-(i) vom I = 107 C.

Das 2-(4-Chlorphenyl)- J-(2.3-cpoxypropoxy)-isoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 4,85 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50°/oig) in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 24 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-(l) in 180 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zugibt. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man 25,5 g Epichlorhydrin zu und beläßt 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20°C. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 1750 ecm F.iswasser gegossen, und das sich abscheidende ölige Produkt wird viermal mit je 200 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird in 35 ecm Isopropanol gelöst. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 14 ecm Isopropanol und 50 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 17,4 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(2.3-epoxypropoxy)-isoindolinon-(l)vomF = 90-92°C.

Das 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-( 1) kann hergestellt werden, indem man 150 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung zu einer Suspension von 25,75 g 2-(4-Chlorphenyl)-phthalimid und 8,8 g Magnesiumspänen in 1000 ecm Methanol zugibt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß und anschließendem 20stündigem Rühren bei 20°C erhitzt man das Reaktionsgemisch erneut bis zum Sieden, setzt 10 g Entfärbungskohle zu und filtriert in der Wärme. Nach Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck setzt man 500 ecm Wasser zu dem Rückstand zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 200 ecm Wasser wäscht. Nach Trocknen erhält man 21,8 g eines Produkts vom F = 200° C.

Durch Umkristallisation aus 350 ecm Äthanol erhält man 14,6 g 2-(4-Ciiiurpiiciiyi)-5-nyuroxyiso!nuoiinon-(i) vom F = 200° C.

Das 2-(4-Ch!orphenyl)-phthalimid kann nach der von G. Pagani u. Mitarb, Il Farmaco, Ed. Sei, 23, [5J 448 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 4

Man erhitzt eine Lösung von 12 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-(2,3-epoxypropoxy)-isoindolinon-(l) unter 120ccrr Isopropylamin in 200 ecm wasserfreiem Toluol 5 Tage unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus 65 ecm Äthylacetat umkristallisiert. Nach Trocknen erhält man 11,6 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-isoindolinon-(l) vom F= 128°C.

Das 2-(3-ChlorphenyI)-3-(23-epoxypropoxy)-isoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 3,96 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 150 ecm wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 19,5 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-(l) in 125 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zugibt Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 2! g Epichlorhydrin tu und beläßt 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20° C. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in

I ■)()() λίιι F-liswiisser gegossen, und das sich abscheidende oügc Produkt wird dreimal mit je 400 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindc-tcm Druck zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Ol wird in 40 ecm Isopropanol aufgenommen. Das aii'-'-istallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit lOcvrn Isopropanol und 40 ecm Isopropyliither gewaschen. Nach Trocknen erhält man 12,4 g 2-( 3-(.'hlorphenvl)-3-(2J-epo\vpropoxy)-isoiiidolinon vom 1=123 " 125" C.

Das 2(3-C'hlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-( I) kann hergestellt werden, indem man 150 ecm einer wäßrigen gesattigten Ammoniumchloridlösung zu einer Suspension von 25,75 g 2-(3-Chlorphenyl)-phthalimid i> und 8.8 g Magnesiumspänen in 1000 ecm Methanol zugibt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß und anschließendem 20stündigem Rühren bei 20 C setzt man 10 g Entfärbungskohle zu, filtriert und destilliert dann das Methanol unter vermindertem Druck ab. Man .'" setzt zu dem Rückstand 500 ecm Wasser zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 18,9 g eines Produkis vom F= 170°C.

Durch Umkristallisation aus 200 ecm Äthanol erhält j. man 11,5 g 2(3-Chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolinon-(l) vom F= 172° C.

Das 2-(3-Chlorphenyl)-phthalimid kann nach der von G. Pagani u. Mitarb., Il Farmaco, F.d. Sei., 23, [51 448 (I^PS8) beschriebenen Methode hergestellt werden. > <>

Beispiel 5

Man arbeitet wie in Beispiel 3, geht jedoch von 28,5 g 3(2,3-Epoxypropoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-isoindolinon-(l) und 142 ecm Isopropylamin aus und erhält so i\ nach Umkristallisation aus Äthylacetat 15,7 g 3-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-isoindolinon-(l) vom F= 11O⁰C.

Das 3-(2,3-Epoxypropoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-isoindolinon-(l), das in Form eines gelben Öls vorliegt, u> kann wie in Beispiel 1 beschrieben aus 20,8 g 3-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-isoindoIinon-(1), 4,3 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) und 22,6 g Epichlorhydrin hergestellt werden.

Das 3-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-isoindolinon-(l) r, kann nach der in der belgischen Patentschrift 7 76 682 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 6

Man erhitzt ein Gemisch von 2,8 g 3-(2,3-Epoxypropoxy)-2-pheny!-isoindolinon-(l) und 8.4 ecm tert.-Butyl· amin 20 Stunden im Autoklav bei 100⁰C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 85 ecm Wasser gegossen und das unlöslich werdende Produkt mit r> 75 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit je 25 ecm Wasser und dann zweimal mit je 30 ecm 0,3 η-Salzsäure gewaschen. Die erhaltene saure Lösung wird durch Zugabe von 20 ecm 1 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abschei- to dende ölige Produkt wird zweimal mit je 35 ecm Methylenchlorid extrahiert, und die erhaltene organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen t,-, des so erhaltenen Rückstands aus Aceton erhält man 1,6 g 3-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-phenylisoindolinon-(l) vom F = 125 - 130° C.

IO

I! e i s ρ i e I 7

Man arbeilet wie in Heispiel i, geht jedoch von 7,5 g .i-(2,3-F. poxypmpoxy)-2-( 3-triiluorniüthy Iphenyl)-isoindolinon-(l) und !7.5 ecm Isopropylamin an und erhält so nach Umkristallisieren aus Acetonitril 5.8 g 3-(2-1Iydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-(3-trifluormethylphenyl)-isoindolinon-(l) vom F = 125 C .

Das 3-(2,3-F.pox\propoxy)-2-(3-trifluormethylphenyl)-isoindolinon-(l), das in Form eines gelben Öls vorliegt, kann wie in Beispiel I beschrieben aus 16 g 3-llydroxy-2-(3-trifluonne!hylphenyl)-isoindolinon-(l), 2,88 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) und 15 g Epichlorhydrin hergestellt werden.

Das 3-Hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-isoindolinon-(l) kann hergestellt werden, indem man zu einer Suspension von 80,9 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-nhthalimiH in 380 ι cm Mplhannl eine Lösung von 11.3 g Kaliumborhydrid in 93 ecm Wasser und 11,3 ecm I η-Natronlauge unter Halten der Temperatur bei etwa 2O⁰C zugibt. Man beläßt anschließend das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dann mit 50 ecm Äthanol und 100 ecm Petroläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 63,9 g 3-Hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-isoindolinon-(l) vom F = 202° C.

Das N-(3-Trifluormethylphenyl)-phthalimid kann nach der von G. Pagani u. Mitarb., Il Farmaco, Ed. Sc., 23, [51 448 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 8

Man erhitzt eine Lösung von 8,4 g 3-(2,3-Epoxypropoxy)-2-phenyl-isoindolinon(l) und 3.6 g I-Methylpipcrazin in 84 ecm wasserfreiem Toluol 3 Tage unter Rückfluß. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen. Dann wird die organische Lösung mit 55 ecm 1 η-Salzsäure und dreimal mit je 20 ecm Wasser extrahiert. Diese sauren und wäßrigen Lösungen werden vereinigt und durch Zugabe von 55 ecm 1 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit 150 ecm Methylenchlorid extrahiert, und die erhaltene organische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 20 ecm Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wird zu einer warmen Lösung von 5,85 g Fumarsäure in 80 ecm Äthanol zugegeben. Das durch Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 30 ecm Äthanol und 40 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man

14.5 g saures Difumarat von 3-{2-Hydroxy-3-[4-methylpiperazinyl-( 1 )]-propoxy}-2-phenylisoindolinon-(l) vom F=194°C.

Beispiel 9

Man erhitzt eine Lösung von 4,7 g 3-(2,3-Fpoxypropoxy)-5,6-dimethoxy-2-phenylisoindolinon-(l) und

27.6 ecm Isopropylamin in 15 ecm Toluol 18 Stunden im Autoklav bei 100° C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt Nach Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus 40 ecm eines Äthylacetat-Isopropyläther-Gemischs (50 : 50 Volumina) erhält man 3 g 3-(2-Hydroxy-

3-isopropylaminopropoxy)-5,6-dimethoxy-2-phenyI-isoindolinon-(l) vom F= 110°C.

Das 3-(2,3- Epoxypropoxy)-5,6-dimethoxy-2-phenyl-

isoindolinon-(i) vom F =142"' C kann wie in Beispiel 4, jedoch ausgehend von 4,5g 3-1 lydroxy-5,6diincth< >xy-2-phenylisoiti(lolinon-(l), 0,85g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) und 4,4 g F.pichlorhydrin hergestellt werden

Das 3-Hydroxy-5,b-dimethoxy -?.- phenyl isoindolinon-(l) vom F= 2O5°C kann wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 5,7 g 4,5-Dimethoxy-N-phenylphthalimid und 1,8 g Magnesiumspänen in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hergestellt werden.

Das 4,5-Dimethoxy-N-phenylphthalimid kann hergestellt werden, indem eine Lösung von 15 g 4,5-Dimethoxyphthalsäureanhydrid und 6,7 g Anilin in 150 ecm Essigsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt wird. Das durch Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 50 ecm Isopropyläther gewaschen.

Narh TrnrknPn prhäjt rnsf! 18 8 ^σ 4 5-DiiT!^pth^riX^v-N-phenylphthalimid vom F = 245°C.

Das 4,5-Dimethoxyphthalsäureanhydrid kann nach der von G. A. Edwards u. Mitarb., J. Chem. Soc, 195 (1925) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 10

Wenn man wie oben beschrieben arbeitet, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen, so kann man das 3-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2- phenyl isoindolin-(l)-on vom F= I35°C herstellen.

Die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verwendet werden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lac'ose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere .Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, gL-schmacksverbessernde Mittel oder Aromastoffe, enthalten.

Dii; erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylcnglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, oder die injizierbaren organischen Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Hinbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, rjiirrh RpQtrahlpn nrlpr ijui'ch. Erhitzen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt wei'l<n, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.

Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.

In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungspause ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.

Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, die ihm in Anbetracht des Alters, des Gewichts und aller anderen dem Patienten eigenen Faktoren am geeignetsten erscheinen.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Beispiel

Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:

3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-prop-

oxy)-2-phenylisoindolinon-( 1) 0,025 g

Stärke 0,100 g

Ausgefällte Kieselsäure 0,022 g

Magnesiumstearat 0,003 g

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Isoindoline IJ-on-derivate der allgemeinen Formel

N-Ar

O CH₂ CH CH, N
C)H

R,