DE2301069A1 - Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents

Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten

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DE2301069A1
DE2301069A1 DE2301069A DE2301069A DE2301069A1 DE 2301069 A1 DE2301069 A1 DE 2301069A1 DE 2301069 A DE2301069 A DE 2301069A DE 2301069 A DE2301069 A DE 2301069A DE 2301069 A1 DE2301069 A1 DE 2301069A1
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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
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TELEX S2997S
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SC 4020/4173
RHONE-POULENC S.A., Paris / Prankreich
Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und die medizinischen
Zusammensetzungen, die sie enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoindolinderivate der allgemeinen Formel
0 -
(D
deren Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die medi« zinischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten die Symbole X gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der
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Wasserstoff- und Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ; und der Nitroreste, die Symbole Y stellen gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der Wasserstoff- und Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Cyanoreste und der Nitroreste dar, und η bedeutet eine ganze Zahl von O oder 1,
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche η Null bedeutet, nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
1, Durch Umsetzung von i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel
OH
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb 50*C vorgenommen»
Das Isoindolinderivat der allgemeinen Formel II kann durch par« tielle Reduktion eines Phthalimids der allgemeinen Formel
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(in)
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden«
Im allgemeinen erfolgt die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid in wässrig-organischer Lösung.
Wenn der Phthaiimidorest asymmetrisch substituiert ist, kann die partielle Reduktion eines Produkts der allgemeinen Formel III zu isomeren Produkten führen, die durch physikalisch«chemische Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können«
Das Phthalimid der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung eines Aminochinolins mit einem Phthalsäureanhydrid der allgemeinen
Formel
H \
(IV)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
2. Durch Umsetzung von 1-Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
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Λ/
(ν)
-CO-O-Ar
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, beispielsweise durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 10 und 35 *C vorgenommen.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel V kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl-CO-O-Ar
(VI)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen Formel II hergestellt werden«
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur unterhalb 100C vorgenommen.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche η den Wert 1 darstellt, durch Oxydation eines Produkts der allgemeinen Formel I, für welches η Null bedeutet, erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Oxydation mit einer organischen Persäure, wie beispielsweise p-Nitroperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur in der Nahe von 20eC vorgenommen»
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Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch· physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch-chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel, Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquillizer und Antikonvulsiva erwiesen. Beim Tier (Maus) haben sie sich bei Dosen zwischen tO und 100 mg/kg p.o., insbesondere in den folgenden Prüfungen, als wirksam erwiesen:
Kampfmaus-Methode nach einer Technik, die derjenigen von Tedeschi u. Mitarb. [J. Pharmacol,, V25, 28 (1959)) ähnlich ist;
KonvulüLon mit Peritetrazol nach einer Technik, die der von Everett und Richards (J. PharmacoL, 8j_, 402 (191MOl ähnlich istj
aupramuAinmier Elektroschock nach der Technik von Swinyard et al [j.PharinacjoL, , JKJf», 319 (1952)] und die lokomotorische Aktivität nach duv Teiohnik von Courvoiaier (jCongres den Medeoiiu» ALLennifctiiJ et ifouroLoginteii, 'Coura (81/ 13
'3 U ·'] h 2 9 / i I 8 6
ι«· O "
Juni 1959)] und Julou (Bulletin de la Socie'te'de Pharmaoie de Lille, Nr. 2„ Januar I967* Seite 7).
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalzen,
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tarfcrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphtoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nenneno
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von t,55 g Natriumhydrid (eingebettet -in Mineralöl, 50 #ig) in 65 cnr wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 7 g 3-Hydroxy-2-chinolyl-(2)-isoindolinon-(f) in 90 cm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von 200C häLt. Nach beendeter Gasentwicklung setzt man eine Lösung von 4,6 g l-ChLorcarbonyL-^l—methylpiperaz Ln in l6 cm wasser freiem Dimethylformamid zu. Man rührt nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden und glesst dann das Reaktionsgemisch in 1000 cnr ELswasser, Dan auskristaLLLsierte Produkt wird abi'iL-trlert und dann mit 1 fiO cm' V/aasar gewaschen. Nach Trocknen erhält man 10 g eLnos Produkts vom P --- 1550C1 Durch tlmkristall Llation aus 1 150 cm' Isopropyläther erhält man 7 g 3*-i4-methyLplpe~ razlnyl-(1 )-carbonyLoxy]-2-chlrio.lyl~»(2)-«lsoindoLinon-'( 1) vom F = 1600C.
Dan ^-Hydroxy-'ci-i-.hino L/l.-{jJ)- iod Lri-lnl itmn-( 1) kann hergestel Lt
."J iJ 9 d 2 y / 1 i ti ti
werden, indem man unter Rühren und unter Halten der Temperatur in der Nähe von 15°C 2,2 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 15,6 g 2-Phthalimidochinolin in 500 cm-5 Methanol zugibt« Nach 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 *C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit 25 enr Methanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 11,3 g eines Produkts vom P = 172*0, das in 400 cur5 Methylenchlorid gelöst wird. Nach Abtrennung einer geringen Menge unlöslichen Materials wird die erhaltene Lösung über 200 g Kieselgel filtriert, das in einer Säule von 4,2 cm Durchmesser en ehalten ist. Man eluiert ansehliessend mit 1000 cm^ Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert noch mit 6250 cnr Methylenchlorid und engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein« Man erhält so 6,2 g 3-Hydroxy<-2-chinolyl~(2)~isoindolinon~(1) vom F = 176*C.
Das 2-Phthalimidochinolin kann nach der von A.E. Porai-Koshits
u. Mitarb., CR. Acad« Sei. U.R.S.S,, jl6, 453 (1937) beschriebenen Methode hergestellt werden«
Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 17*4 g 2-[7-Chlorchinolyl-(2) 3-.3«hydroxyisoindolinon"{i) und 10,05 g 1-Chlorcarbo« nyl-4-methy]piperazin aus und erhält so 15*6 g 3~i4~Methylpiperazinyl-(i)'-carbonyloxy]'-2-[7-chlorchinolyl-(2)]'-isoindolinon-(i) vom F = 174°C.
Das 2~[7-Chlorchinolyl-(2)]~3-hydroxyisoindolinon-(i) vom F = 203'C kann wie in Beispiel 1 durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 7-Chlor~2~phthalimidoehinolin in wässrig-methanoliscnem Medium bei einer Temperatur von etwa 20eC hergestellt werden.
Das 7-Chlor~2-phthalimidochJinolJ.n kann hergestellt werden, indem ^in Gemisch von 18,1 g 2-Amino-7-chlorchi.no] in und 14,9 R Phthalri'.i in 330 enr PhenylHther 15 Minuten unter Rückfluss
■hj J; wirrt. Mach /'hkühlen auf bO°C setzt man 330 nnr Isopropyl-
3 ü 9 :\ :■: ί /1 ι β ύ
äther zu dem Reaktionsgemisch zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 150 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 28,2 g 7'-Chlor-2-phthalimidochinolin vom P = 227*C.
Das 2-Amino-7-chlorchinolin kann hergestellt werden, indem ein Gemisch von 36,7 S 2,7-Dichlorchinolin und 700 crn^ I6n-Ammoniak in einem Autoklaven 25 Stunden bei 125*C erhitzt wird. Nach Abkühlen wird ein unlösliches Produkt abfiltriert und dann mit 120 cnr Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 34 g eines Produkts, das bei etwa 115 « 120#C schmilzt. Durch Umkristallisation aus 150 cnr Benzol erhält man 10 g 2-Amino-7-chlorchinolin vom F = 175°C.
Das 2,7-Dichlorchinolin kann nach der von R.E. Lutz u. Mitarb., J* Am* Chem. Soc, 68, 1322 (1946) beschriebenen Methode hergestellt werden,
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (eingebettet in Mine-* ralöl, 50 #ig) in 90 cnr wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Suspension von Jß2 g 3~Hydroxy-2-[7--nitroch.inolyl~(2) J-isoindolinon-(1) in 70 cm^ wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von 20"C hält* Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man eine Lösung von 4 g 1«ChlorcarbO" nyl~4->methylpiperazin in 25 cnr wasserfreiem Dimethylformamid zu. Man rührt nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch in 1075 cnr Wasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und-dann 2mal mit insgesamt 60 cnr Wasser gewaschen,■ Nach Trocknen erhält man 8,6 g eines Produkts, das bei etwa 228 - 230*C schmilzt und in I70 cm-5 Methylenchlorid gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird über 170 g Kieselgel filtriert, das in einer Säule mit einem Durchmesser von 3,6 cm enthalten ist. Man eluiert anschliessend mit 85O cm reinem Methylen-
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Chlorid, 680 cnr eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (99:1 Volumina) und 680 cnr eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (98ί2 Volutnina). Alle diese Eluate werden verworfen. Dann eluiert man mit 680 cnr eines Methylenehlorid-Methanol-Gemischs (98:2 Volumina) und engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein« Nach Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus 80 crrr eines Acetonitril-Dimethylformamid-Gemischs (50:50 Volumina) erhält man 5 g 3-[4-Methylpiperazinyl-(1)-car~ bonyloxy]~2-[7-nitrochinolyl~(2)]-isoindolinon-(1) vom P = 240eC.
Das 5*Hydroxy-2-[7-nitrochinolyl-(2)]-isoindolinon-(1) vom F=264°C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid mit 7-Nitro-2-phthalimidochinolin in wässrig-methanolischem Medium bei einer Temperatur von etwa 20 *C hergestellt werden.
Das 7-Nitro-2-phthalimidochinolin vom P = 295 - 2970C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino-7--nitrochinolin in Phenylather bei einer Temperatur in der Nähe von 2200C hergestellt werden.
Das 2~Amino~7-nitrochinolin kann hergestellt werden, indem 11,4 g
■5
2"Chlor~7~nitrochinolin und 220 cnr Ammoniak mit einer Dichte von 0,89 im Autoklaven 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 1j50°C erhitzt werden. Nach Abkühlen und Entgasen wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann jjmal mit insgesamt 60 cnr Wasser ge« waschen,. Nach Trocknen erhält man 9*8 g 2-Amino-<7~nitrochinolin vom F = 226 - 228#C.
Das 2-Chlor-7-nitrochinolin kann hergestellt werden, indem eine Lösung von J59,1 g i-Methyl-7-nitrocarbostyril und 56, J5 g Phosphorpentachlorid in I92 cnr Phosphoroxychlorid 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf 3 kg zerkleinertes Eis. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, 5mal mit insgesamt 650 cm Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus 700 cnr Tetrachlorkohlenstoff erhält man 29,4 g 2-Chlor~7'*nitrochinolin
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vom P = 138*C.
Das 1 -Methyl-7-nitrocarbostyril kann nach der von H. Decker,
J. Prakt, Chem., 6Jl, 85 (1901) beschriebenen Methode hergestellt werden,
Beispiel 4 -
Zu einer Suspension von 20 g 2-<[6-Nitrochinolyl<-(2) ]Ό-1 phenoxy« carbonyloxyisoindolinon«(1) in 200 cm Acetonitril setzt man 13,6 g 1 -Methylpiperazin zu und rührt das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20*C. Das kristallisierte Produkt wird anschliessend abfiltriert und mit 15 cnr Acetonitril und 30cnr Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 18 g eines Produkts vom F = 2100C, das man in 250 cnr Me« thylenchlorid aufnimmt. Man trennt durch Filtrieren 3 δ unlösliches Material ab und filtriert die erhaltene Lösung über 400 g Kieselgel, das sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 5j>5 cm befindet. Man eluiert anschliessend mit 6 000 cnr Methylenchlorid, 1 000 cnr eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (99:1 Volumina) und 2 000 cnr eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (98:2 Volumina). Alle diese Eluate werden verworfen.
■5
Man eluiert dann mit 2 000 cnr eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (98:2 Volumina) und engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Durch Umkristallisation des Rückstands aus 70 cnr Dimethylformamid erhält man 11,1 g j5-[4~Methylpiperazinyl-(1 )-carbonyloxy]-2~[6-nitrochinolyl«(2) ]-isoindolinon-(i) vom F = 227°C.
Das 2«[6~Nitrochlnolyl~(2) ]-3--Phenoxycarbonyloxyisoindoliiion<-( 1) kann hergestellt werden, indem 0,95 g Phenylchlorformiat zu einer Suspension von 1,2 g j5-Hydroxy-2-[6~nitrochinolyl«(2) ]« isoindolinon-(1 ) in 12 cnr Pyridin zugegeben werden, wobei die Temperatur in der Nähe von 5"C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20eC und setzt dann 60 cnr Wasser zu. Das unlös-
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liehe Produkt wird abfiltriert und nacheinander mit 30 cm·5 Wasser, 10 cm^ Acetonitril und 20 enr Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 1,6 g 2-.[6-.Nitrochinolyl~(2) ]~3-phenoxyearbonyloxyisoindolinon~(i) vom P = 228 - 230*0.
Das 3-Hydroxy-2->[6-nitrochinolyl~.(2) ]-isoindolinon-(1) vom P = 298*C kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf o~Nitro~2-phthalimidochinolin in wässrig-methanolisehem Medium bei einer Temperatur von etwa 20*C hergestellt werden.
Das ö-Nitro-^-phthalimidochinolin vom P = 264 *C kann durch Um« setzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-«Amino-6-nitrochinolin in Phenyläther bei einer Temperatur von etwa 24o°C hergestellt werden.
Das 2~Amino-6~nitrochinolin kann nach der von H# Guthmann, J. Prakt. Chem., 95» 386 (1916) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 7*55 g 3-Hy« droxy-2'-[7-methoxychinolyl-(2)]-isoindolinon-'(i) und 5,05 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin aus und erhält nach Umkristallisation aus 400 cnr Acetonitril 9,7 g 2-[7-Methoxychinolyl~(2)]~ 3'-[4-methylpiperazinyl-<(1 )-carbonyloxy]-isoindolinon"(1) vom F = 195*C.
Das 3«Hydroxy-2~[7-methoxychinolyl~(2)]-isoindolinon«(1) vom F= 168*C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid mit 7~Methoxy~ 2«phthalimidochinolin in Dioxan-Wasser-Medium (95ϊ5 Volumina) bei einer Temperatur von etwa 200C hergestellt werden.
Das 7-Methoxy-2-phthalimidochinolin vom F = 208*C kann durch «mseozung von Phthalsäureanhydrid mit 2«Amino-.7-methoxychinolin η P.^eny'äther bei einer Temperatur von etwa 240'C hergestellt
T,sr- n. 309829/1186
_ - 12 -
Das 2~AminO"7-methoxychinolin vom F = 85*C kann durch Umsetzung von Ammoniak mit 2-Chlor-7-methoxychinolin in Anwesenheit von
Kupfer(l)-Chlorid bei einer Temperatur von etwa 1350C hergestellt werden.
Das 2~Chlor-7~methoxychinolin vom F = 98 - 1OO*C kann durch Umsetzung von Phosphorpentachlorid mit 7-Methoxycarbostyril in
Phosphöroxychlorid unter Rückfluss hergestellt werden.
Das 7~Methoxycarbostyril kann nach der von F. Effenberger und
W. Hartmann, Chem, Ber., 102, 326O (I969) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 6
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 5*8 g 3~Hydroxy~ 2-[7Hflethylchinolyl«-(2) J-isoindolinon-(i) und 3,6 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin aus und erhält nach Umkristallisation aus 50 cnr Acetonitril 6,95 g 3-[^-Methylpiperazinyl-(i)-carbonyloxy]-2-[7-methylchinolyl-(2)]-isoindolinon-(1) vom F = 162 i6j5eC.
Das 3-Hydroxy-2-[7-methylchinolyl-(2)]-isoindolinon-(1) vom
F = 1750C kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 7-Methyl-2-phthalimidochinolin in Dioxan-Wasser-Medium (95:5
Volumina) bei einer Temperatur von etwa 2O0C hergestellt werden.
Das 7~Methyl«2~phtalimidochinol3n vom F = 197*C kann durch Umsetzung von Plithalsäureanhydrid mit 2-Am3no-7'-methyl6hinolin
in Phenyläther bei einer Temperatur von etwa 205°C hergestellt werden.
Das 2~Amino*-7-M('thylchinolin vom F = 134 - 135°C kann durch Umsetzung von Atwtcjr ink mit 2-Ch]ni-~7-melliy] cliinolin in Anwesenheit von Kupfer(I)-ohlorid bei einer Temperatur von etwa 120°C hergestellt werden«
3 0 9 8 ? 9 / 1 1 8 B
Das 2-Chlor"7'"inethylchinolin kann nach der von J.D. Capps, J. Am· Chem. Sog,, 69, 179 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 3 S p-Nitroperbenzoesäure in 150 cnr Chloroform setzt man eine Lösung von 6 g 2-[7'-Chlorchinolyl-(2) ]-3-[4-methylpiperazinyl-(1)-carbonyloxy]-isoindolinon-(1) in 42 cnr Chloroform zu. Man rührt dann das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25°C. Dann setzt man anschliessend 10 cm einer wässrigen 4n*-Natriumhydroxydlösung zu und rührt 10 Minuten. Dann gibt man I50 g wasserfreies Natriumsulfat zu, rührt noch 10 Minuten und filtriert dann das Natriumsulfat ab, das 3mal mit insgesamt I50 cnr Chloroform gewaschen wird. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand in 100 cm eines Aceton-Wasser-Gemischs (80:20 Volumina) gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und dann mit 200 cm destilliertem Wasser versetzt. Das auskristalLisierte Produkt wird abfiltriert und mit 20 cnr destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 6,6 g 4~>2-[7-*Chlorchinolyl-(2)J-i-oxoisoindolinyl-^J-oxycarbonylc-i-methylplperazin-ioxyd in hydratisierter Form, das sich bei etwa 170*C umwandelt und dann bei 240*C schmilzt.
Die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze Ln reiner Form oder Iti Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, Diese Zusammensetzungen können auf oralem, r«Ic ta Lern oder parenteralem Wege verabreicht werden.
ALs feste Zusmirrtfinrietzungen Δίχν oralen '/arabr-t: Lohung können Tabletten, PLLLon, Pulver oder GrnnuLatt; yervnmdtit warden, Γη diesen Ziu;anirium:>eit -/.lindan Lot üh:; »rf Lndung:;g«mUi5:ie wLrkr>amu
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Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel,wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, geschmacksverbesserride Stoffe, Süssstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wässrige oder nichtwässrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise A'thyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netz-, Emulgler- und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehreren Wegen vorgenommen werden, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Er- !' Ltaen. Die Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder Jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die ausser. der Wlrksubstemz Exe ip lent ien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können,
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zwischen 50 und 500 mg ^e Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen.
Beispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
5-[4-Methylpiperazinyl-(1)-carbonyloxy]-
2«[7-chlorchinolyl-(2)]-isoindolinon-'(i) 0,025 g
Stärke 0,090 g
ausgefällte Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
3 0 9 0 7 9 / 1 1 B G

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    ^j Isoindolinonderivate der allgemeinen Formel
    O - GO - H
    N - CH-
    in der die Symbole"X gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der Wasserstoff- und Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und der Nitroreste bedeuten, die Symbole Y gleiche oder voneinander verschiedene Atome oder Reste aus der Gruppe der Wasserstoff" und Halogenatome und der Alkyl« reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Cyanoreste und der Nitroreste bedeuten und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche η Null darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Chlorcarbonyl>-4-methylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivats der allgemeinen Formel
    ι 4-w«
    309829/ 1 1 8b
    in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additions· salz mit einer Säure überführt*
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche η Null darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
    i!
    O - CO - O - Ar
    in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt,
    4, Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, für welche η den Wert 1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt nach Anspruch 1, für welches η Null darstellt, oxydiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Addl« tionssalz mit einer Säure überführt»
    5· In der Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
    309829/1186
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