DD216022A5 - Verfahren zur herstellung einer neuen heterocyclischen verbindung - Google Patents

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DD216022A5
DD216022A5 DD84259352A DD25935284A DD216022A5 DD 216022 A5 DD216022 A5 DD 216022A5 DD 84259352 A DD84259352 A DD 84259352A DD 25935284 A DD25935284 A DD 25935284A DD 216022 A5 DD216022 A5 DD 216022A5
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Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Daniel Lave
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Rhone Poulenc Sante
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thrombotischen Erkrankungen geeignet sind. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: m = 1 oder 2 und n = 0,1 oder 2, mit der Massgabe, dass m + n = 1,2 oder 3 ist, A = S, O, CH tief 2, SO oder SO tief 2, R tief 3 = H, Alkyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkyl, Alkyloxy oder CF tief 3) und X = O, S, NH oder NOH, p gleich 0 oder 1 und Y = -N(R tief 1)R tief 2, worin R tief 1 = R tief 2 = H oder R tief 1 = H und R tief 2 = OH, Alkyl (1 bis 5 C-Atome) u. a., sowie die tautomeren Formen, wenn diese existieren und die Additionssalze und die Metallsalze.

Description

Berlin, den 30. 05.'1984 JP C 07 D/ 259 352/1' 63 330 11 .
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung' .
Die .Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen. pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thrombotisehen Erkrankungen. : .
'Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt, Vielehe Verbindungen bisher fur die,prophylaktische und therapeutische Behänd-" lung von thrombotischen Erkrankungen angewandt -wurden.
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur. Her-· stellung der erfindungsgemäßen heterocyclischen Verbindungen. "
,Ziel der Erfindung'
Ziel der Erfindung :ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und geringer Toxizität, die insbesondere, zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thrombotischen Erkran- kungen angewandt werden können.
Darlegung des Wesens der. Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Srfindungsgemaß werden neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt sowie ihre Salze.
In der allgemeinen Formel I stellt, m. die Zahl 1 oder 2. und η die Zahl 0, 1 oder 2 dar, mit der Maßgabe, daß die '· Summe m + η gleich 1, 2 oder 3 ist, A stellt ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder ein Methylen-, SuIfinyl- oder SuIfonyl-Radikal:dar, IU bedeutet" ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Phenyl-Radikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkylosy oder Trifluormethyl-Hadikal) und .
a) stellt Σ entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Imino- oder Hydrosyimino-Radikal dar, ρ ist die Zahl 0 oder 1 und X bedeutet ein .Radikal der allgemeinen Formel II ; ' ,
(II)
in der E. and'.EU, beide jeweils ein Wasserstoff atom darstellen, oder H. ist ein Wasserstoffatom und R2 bedeutet ein Hyärozy-Radikal oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxyalkylamino-, Morpholino-, Imidazolyl-, 1-Piperazinyl-/"gegebenenfalls in 4-Stellung substituiert durch ein Alkyl-, Benzyl- (gegebenenfalls1substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyl-Radikal) oder Phenyl-Radikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenätom oder ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyl-Radikal)7» Pipe-, ridino- oder 1-Pyrrolidinyl-Radikal, oder ein Phenyl-Radikal,, substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy-, Carboxy-, Amino-,/Alkylamino- oder Dialkylamino-Radikale, dar, oder auch R^ und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, der außerdem ein anderes Heteroatom, yd e Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Benzyl- (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyl027- oder Trifluormethyl-Radikal) oder 1-Pyrrodinylcarbonylalkyl-Radikal, . "~
b) oder X stellt ein Dialkylhydrazono-Radikal dar, X bedeutet ein Amino»Radikal und ρ ist die Zahl Ό oder 1, ·( ' . .
c) oder I und Ί bilden zusammen,mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 2-^2-Thiasolinyl-, oder 2-i&2-Imidazolinyl-Radikal, und ρ ist die Zahl 0 oder 1,
- 2Td -
d) oder J. stellt ein Sauerstoffatom dar, T bedeutet ein Wasserstoff atom tand ρ ist gleich 0,
mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die im folgenden zitiert werden die Alkyl-Radikale oder ilkyl-Teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und, außer bei spezieller Erwähnung, 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthalten, und daß>die Erfindung ebenfalls die tautomeren Formen der zitierten Produkte betrifft, -wenn X ein Imino-,
63 330 11
Hydroxyimino- oder Dialkylhydrazono-Radikal darstellt und Y ein Radikal der allgemeinen Formel II bedeutet, in der R1 ein Wasserstoffatom ist oder wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y ein Radikal der allgemeinen formel II bedeutet, in der R1 ein-Wasserstoffatom,ist und R2 ein Hydrozy-Radikal darstellt.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und E- wie vorstehend definiert sind und die anderen Symbole v/ie unter a) definiert sind, mit der Ausnahme, daß 2* ein Schwefelatom oder ein Imino- oder Hydrosyimino-Radikal darstellt, hergestellt werden,durch'Einwirkung von Ammoniak oder eines Amins der allgemeinen Formel
HET
in der R1 und R? wie vorstehend unter a) definiert sind, auf eine Säure der allgemeinen Formel IY
/<0ΗΛ
GOOH
(CH=OH)
(IY)
injder die verschiedenen, Symbole v/ie vorstehend definiert
sind.. . -
Es ist insbesondere vorteilhaft, 'die Säure der allgemeinen Formel IY in aktivierter Form au verwenden, wie in Form des Säurechlorids, oder das man sie vor der Einwirkung das Ammoniaks oder des Amins der allgemeinen Formel III mit iT,Hf-Garbonyldiimidazol oder einem Ghlorameisensäurealkylester
umsetzt. , '.' '
63 330 11
Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Umsetzung des Säurechlorids und .die Durchführung der Reaktion in einem organi-, sehen Lösungsmittel .wie Chloroform oder Methylenchlorid bei einer .Temperatur zwischen 0 0G und der Rückflußtemperatur de Reaktionsmischung vorzunehmen. ·
Die Säuren der allgemeinen !Formel IY kennen durch Hydrolyse von nitrilen der allgemeinen Formel Y
ClT
on
Ro-CH · iff- ' (CH=CH) —Jf ^ J V ' P
hergestellt werden, in der m, n, A und R^ wie vorstehend definiert sind und ρ wie^ vorstehend unter a) definiert ist, gemäß allen dem !Fachmann bekannten Methoden, um ein JFitril in.·.', die Säure umzuwandeln, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen. Bs ist im allgemeinen vorteilhaft, die Hydrolyse im basischen Medium in einem Alkohol bei. dessen Siedepunkt durchzuführen, beispielsweise mittels Kaliumhydrozid in Ethylenglycol, bei einer Temperatur zwischen 100 0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die !Nitrile der allgemeinen. !Formel Y können, durch Umsetzung von 2-Chlor-acrylnitril der Formel YI
p = .C ' (YI)
mit einem 'Produkt der allgemeinen !Formel YII
63 330 11 - 5 -
α γ : (YII)
R3-CH N · y—H
erhalten werden, in der die verschiedenen Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion vollzieht sich im allgemeinen in Essigsäureanhydrid mittels Erhitzen auf eine Temperatur zwischen SQ und 130 0G. . . .
Die Produkte der allgemeinen Formel 711 können durch Kondensation eines Produkts der allgemeinen UOrrnel Till
(GH=CH) - COZ0 . . (VIII)
in der ρ gleich 0 oder 1 ist und ZQ eine .Aktivator-Gruppe der Säure, wie ein Halogenatom, darstellt, mit einem Produkt' der allgemeinen Formel IX'
GOOR0
I '
R3-CH
(GH.) ^ c- η
erhalten v/erden, in der R ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-Radikal bedeutet, gefolgt von einer Hydrolyse, wenn R0 ein Alkyl-Radikal ist. - ' . ·
· " . 63 330 11
\- ' ' ' ·
Die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel VIII mit dem Produkt der allgemeinen Formel IX wird im allgemeinen in einem.inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform in Anwesenheit eines Säureakseptors, wie !Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 ° und 65 0C vorgenommen.
Wenn R ein Alkyl-Radik'al darstellt, wird die Hydrolyse nach allen dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, um einen Ester in. die Säure umzuwandeln, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen,insbesondere durch Behandlung im alkalischen Medium in Wasser oder einem hydroalkoholischen. Lösungsmittel, wde der. Wasser-Ethajiol-Mischung, bei einer Temperatur .zwischen 20. und ,80 0C.. Die .Produkte der allgemeinen Formel XX können durch Anwendung oder Anpassung der von H.T. NAGASAWA, J.A. ELBERLIITG, P.S.FRÄSER und. N.S. HIZUUO, J. Med. Chem. 1_4, 501 01971) oder B. BSLLEAU,, J. Med. Chem. 2, 553 Ο960Γ oder J. C. vfRISTOH und G.G. McKEKZIS, J. Biol. Chem» 225, 607 (1957) "oder S. WOLFF, G. IClLITSLLI et Coll., Tet. Letters, 3913 (1979) oder H. GSRSHOH und A. SCALA, J. Org. Chem.,.. _2β; 2347 (19.61) oder'R.-. HrBMSCHHEIDBR und G.A.. HOYER, Z. Naturforsch. r7B, 765 (1962) oder H. MÖHRLS und C. KARL, Arch. Pharm., 221» 728. (1968) oder R. K. HiLL, T.H. · CHAxT und J.A. JOULE, Tetrahedron, 2JL, 147 (1965) beschriebenen Methoden erhalten werden. " .
Wenn A ein Sauerstoffatom darstellt und η gleich 0 ist, isoliert man das-Produkt der allgemeinen Formel IX nicht, sondern man erhält direkt das Produkt der allgemeinen Formel . VII, die Kondensation des Produkts.der allgemeinen Formel VIII erfolgt in-situ.· in-der Reaktionsmischling. .
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in'der·m, n. A und R-. wie vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder 1 ist, X ein Sauerstoffatom'darstellt und Y ein
63 330 11 ' '.< - 7 - .
Radikal der allgemeinen Formel II ,
- Ii 1 (II)
bedeutet, in der "R1- und R? beide jeweils ein Wasserstoffatom sind, ebenfalls direkt durch Hydrolyse eines Uitrils der . allgemeinen Formel V hergestellt werden.' ·
Die Hydrolyse kann mit Hilfe aller dem Fachmann bekannten Mittel durchgeführt v/erden, um ein Hrtril in das Amid umzuwandeln, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, insbesondere, durch Erhitzen im alkalischen Medium in einem organischen'Lösungsmittel, wie tert. Butanol, bei einer Temperatur zwi.sch.en 30 ° und -85 0C · · '. ' . -
Erfindung3gemäß können die Produkte der allgemeinen formel Ij in der m, n, A und R, wie vorstehend definiert sind, ρ gleich. 0 oder 1 ist, I ein Sauerstoffatom darstellt und Y ein Radikal der allgemeinen Formel II
1 (H)
bedeutet, in der R1 und Rp beide jeweils" ein Wasserstoffätom sind, auch durch Kondensation von 2-Chloracrylamid der Formel X
Cl
CH0 = C .(X)
mit einer Säure der allgemeinen Formel VIi hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Sssigsäure-Anhydrid mittels Erhitzen auf eine 'Temperatur zwischen 80 ° und 130 0C durchgeführt . , ./." .
Srfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel.I,
63 330 11
in, der m, ~n, A und .R, wie vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder list, Z ein'Schwefelatom darstellt und Y v/ie vorstehend unter a) definiert ist, mit der Ausnahme, daß es ein. Radikal der allgemeinen !formel Il darstellt, in der R. ein Wasserstoff-' atöm ist und R2 ein Hydroxy-Radikal bedeutet, durch Thionation eines Produkts..der allgemeinen Formel I, in der Σ ein Sauerstoffatom.'darstellt und 'die anderen Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen, das heißt, eines Produkts der allgemeinen Formel ΣΙ ^R- . .
i.
. — (CH=CH)
hergestellt werden* . " .
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen mit'Hilfe. eines Thionations· Mittels, wie Phosphorpentasulfid in einem organischen Lösungsmittel v/ie Toluol, Dioxan oder Pyridin, bei einer Temperatur nahe 100 0G oder mit dem LAWESSOII-Reagena /""2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioso-1,3-dithia-2,4-diphosphetan7 in einem organischen Lösungsmittel, ?/ie Toluol bei einer Temperatur von nahe 50 0G, oder in 1,.2_Dimethoxy-ethan oder in Hexamethylphosphoramid bei einer Temperatur von nahe 20 0C.
Erfindungsgemäß· können die Produkte der.allgemeinen Formel I, in der ei, n, A und H-, wie vorstehend definiert sind, Σ ein Hydroxyimino-Radikal darstellt und Y und ρ wie vorstehend unter a) definiert sind, durch Reaktion von Hydroxylamin mit einem Produkt der allgemeinen Formel I, in der in, η, Α und R, wie vorstehend definiert sind, Σ ein Schwefelatom darstellt und Y, und ρ wie vorstehend unter a) definiert, sind,
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das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XII
/—. Έ (XII) (CH=CH) — y/ V
hergestellt werden, in der die verschiedenen-Symbole die ent-, sprechenden Bedeutungen besitzen. ...
Man verwendet im allgemeinen Hydrosylamin-Hydrochlorid und führt die Reaktion in. Anwesenheit von Quecksilberchlorid durch, wobei man in Pyridin oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol öder Methanol, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, bei einer !Temperatur zwischen 20 ° und 80 0C -arbeitet.'
Brfindungsgema.ß können die Produkte der allgemeinen formel I, in der m, n, A und R. wie vorstehend definiert sind, Σ ein Imino-Radikal darstellt und Y und ρ wie'vorstehend unter §;) definiert sind, durch Reaktion von Ammoniak oder einem Ainin der allgemeinen. Formel III, in. der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Iminothioether der allgemeinen Formel XIII 'KH- :
(XIII)
R3-CH
hergestellt werden,.in der R ein Alkjlradikal, vorzugsweise Methyl, darstellt, m, n, 5 und R- wie vorstehend definiert
63 330 11
- 10 sind und ρ wie vorstehend unter a) definiert ist»
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, in Anwesenheit einer schwachen Säure, wie Essigsäure, und.·"bei' einer Temperatur zwischen 20 ° und 65 0C durchgeführt. : '
Der Iminothioether der allgemeinen formel XIIi kann-durch Einwirkung eines Alkylhalogenid3 der allgemeinen Formel XIV
in der R wie vorstehend definiert ist und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jod-Atom, darstellt, auf ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R- wie vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder 1 ist,. Σ ein Schwefelatom darstellt, Y ein Radikal der allgemeinen Formel II "bedeutet,- in der R. und Rp beide jeweils ein Wasserstoffatom 3ind, das heißt, auf ein Produkt, der allgemeinen Formel 'S
A' IU-CH
-j-vu jj (CH=CH) ~> \ s ' -P
hergestellt werden,\in der die verschiedenen.Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie.. Aceton, oder einer Aceton-Dimethylformamid-liischdng, bei einer Temperatur zwischen 0 ° und' 50 0C.
Srfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel 1, in der m, n, A und R-, wie vorstehend definiert sind, X ein Schwefelatom darstellt, Y ein Radikal der allgemeinen Formel II
63 330 11 -11-
bed.eu.tet, in der R1 und Rp beide jeweils ein Wasserst off atom sind und ρ gleich 0 ist, das heißt., ein Produkt der allgemeinen Formel XV, in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen, ausgehend von Nitrilen der allgemeinen Formel V, gemäß allen dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden, um ein Hitril in ein Thioamid zu überführen, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflusaen. Bs ist insbesondere vorteilhaf-t, das Hitril der allgemeinen Formel Y mit Schwefelwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Pyridin in Anwesenheit .von Triethylamin umzusetzen, wobei man bei einer Temperatur zwischen 0 ° und 50 0G arbeitet.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der-m, n, A und R- wie vorstehend definiert sind und X, Ί und ρ wie vorstehend unter b) definiert sind, durch Umsetzung eines Dialkylhydrazins der allgemeinen Formel XYl
in der R1 und Rfl gleiche oder verschiedene Alkyl-Radikale darstellen, mit einem Iminothioether der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen. - ;
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel , wie Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 ° und 80 0G.
Brfindungsgeinäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der' m-, n, A und R-, wie -vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder 1 ,ist, X ein Sauerstoffatom darstellt und Y ein ' Radikal der allgemeinen Formel II bedeutet, in der R-. ein wasserstoff atom ist und Rp ein durch ein 'Hydroisyalkylamino-Radikal substituiertes Alkyl-Radikal darstellt, mit der-Maßgabe,, daß
. . .· . 63 330 11
\ ;- 12 -
das Alkyl-Radikal und der Alkyl-Teil des Hydroxyalkylauino-Radikals die gleiche Anzahl Kohlenstoffatome enthalten, durch Umsetzung eines Amino-Alkohols der allgemeinen Formel XTLl.
χ H2I-I - 1Q - OH ' OTII)
in der Q ein Alkyl-Ra&ikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem üitril. der aligemeinen Pommel Y hergestellt werden« Man arbeitet im allgemeinen im Überschuß an dem Amino-. Radikal der allgemeinen formel Σ7ΙΙ, in Anwesenheit von Lithiumchlorid und einer Temperatur zwischen 100 0G und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Srfindungsgemäß können die Produkte, der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R~ wie vorstehend definiert sind und X, Y und ρ. wie vorstehend unter c) definiert sind, durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel X5ZIlI
. H2U - CH2 -.'CH2 -T - H , . OTIII)
in. der T' ein Schwefelatom oder ein Imino-Radikal darstellt, mit einem Hitril der allgemeinen Formel T hergestellt werden.
'Man arbeitet allgemein in einem organischen. Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder im Überschuß des Produkts der allgemeinen Formel ZVIII, bei einer 'Temperatur zwischen 60 0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. ·
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen'Formel I, zn der m, n, A und R- wie vorstehend definiert sind, X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 2- ^2-Imidazolinyl-Radikäl bilden 'undjp gleich ο ist, ebenfalls durch Umsetzung-von ethylendiamin mit einem Dithioester der allgemeinen Formel XH.
63 330 11
13 CSSR
R,-0H
IL
hergestellt v/erden, in der R ein Alkyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind. Man arbeitet allgemein in einem Überschuß an Ethylendiamin, in Anwesenheit von, Quecksilberchlorid und bei einer Temperatur zwischen 60 0C und der Rückflußtemperatur.der Reaktionsmischung.
Die Dithioester der allgemeinen Formel XIZ können durch Umsetzung von Schwefelwasserstoff mit einem Produkt der allgemeinen Formel JIII hergestellt werden, in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen.
Man arbeitet allgemein in einem Lösungsmittel wie Pyridin, bei einer Temperatur von nahe 20 0G.
Srfindungsgeraäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R0 wie vorstehend definiert sind und J, Y und ρ wie vorstehend unter d) definiert sind, durch Formylierung eines Produkts der allgemeinen Formel IX
hergestellt werden, in der die Symbols wie vorstehend definiert sind.
Man führt im allgemeinen die Formulierung gemäß allen dem Fachmann bekannten liethoden durch, um einen Pyrrol-Kern· au
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formylieren, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, insbesondere mittels einer Mischung von Phosphorylchlorid und Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 ° 'und 20 0C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XK können durch. Decarboxylierung einer Säure der allgemeinen.Formel IV hergestellt werden, in der ρ gleich 0 ist und die anderen-Symbole'wie. vorstehend definiert sind, gemäß an sich bekannter Methoden zur Decarboxylierung einer Säure, beispielsweise durch Erliit- zen in Anwesenheit von Kupfer-Pulver.
Erfindungsgemäß können, die Produkte der allgemeinen Formel I, :in- der A ein SuIfinyl- oder Sulfonyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind,.mit der Ausnahme, daß X ein Schwefelatom bedeutet und daß ρ gleich 1 ist, durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel Ij. in der A ein Schwefelatom darstellt, und die anderen Symbole wie vorstehend- definiert sind, das heißt,- eines Produkts der allgemeinen Formel ΧΣΙ j * .
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nach einem dem Fachmann bekannten Mittel, um ein Sulfid in ein 3ulfoxid oder in ein Sulfon zu überführen, ohne den Rest :des Moleküls zu beeinflussen. .
Die Oxidation kann beispielsweise unter Verwendung eines Flußmittels durchgeführt werden, wie es bei der umwandlung eines Sulfids in ein' SuIfoxid oder ein Sulfon. eingesetzt wird, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet.
,.'.•' 63 330 11
- 15 - ·. , '
Man kann "beispielsweise Wasserstoffsuperoxid in Aceton oder Essigsäure, ein Alkaliperjodat in einem Alkohol oder in Acetonitril, eine Carboxylperoxysäure (Peressigsäure, Perbenzoesäurejm-Chlorperbenzoesäure, p-Nit.roperbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Di- ethyloxid), einem chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan, Dichlorethan), in Essigsäure oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel verwenden· Die Reaktion erfolgt allgemein bei einer Temperatur zwischen -10° und +20° C.
Es ist insbesondere vorteilhaft, in einer Mischung .von Essigsäure und Dichlormethan,.in- Anwesenheit von m-Chlorperbenzoesäure un beiten.,
säure' und bei einer Temperatur zwischen -10° und 0 0G zu ar-
Werrn man wünscht, das SuIfoxid zu erhalten, ist es 'erforderlich, die Reaktion mit einem Äquivalent eines Oxidationsmittels durchzuführen. Wenn man wünscht, das SuIfon zu erhalten, ist es erforderlich, mindestens zwei Äquivalente Oxidationsmittel zu verwenden. Die genannte eigentliche Oxidationsreaktion wird in Anwesenheit von mindestens einem Äquivalent Säure, wie Methansulfonsäure, bei einer Temperatur von nahe 20 0O durchgeführt.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der,A ein SuIfinyl- oder Sulfonyl-Radikal darstellt, Σ ein Schwefelatom bedeutet, ρ gleich 0 ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzung von Ammoniak oder ehem Amin der allgemeinen formel III mit einem Dithioester der allgemeinen formel 2X11
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63 .330 11 .. - 16 - .
hergestellt werden, in der R ein Alkyl-Radikal darstellt, q gleich 1 oder 2 ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind. , ,
Man" arbeitet allgemein in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Dithiöester der allgemeinen Formel 2ZII können durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen'Formel XIX hergestellt werden,. in der A ein Schwefelatom darstellt und,ρ gleich 0 ist, das heißt, eines Produkts; der allgemeinen! Formel- 3XEII
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in der R ein Alky!radikal darstellt und R-, m und η wie vorstehenddefiniert sind. . '
Man führt· die Oxidation im allgemeinen unter den vorstehend ausgeführten Bedingungen durch, um ein Produkt der allgemeinen Formel XtI zu oxidieren.. ·
Erfindungsgemäß'kennen die Produkte,der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R-, wie vorstehend definiert sind, X und ρ wie vorstehend unter a) definiert sind und Y ein Radikal der allgemeinen Formel II darstellt, in der R1 ein Viasserstoffatom ist und R0 ein durch ein Carboxy-Radikal substituiertes Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, ebenfalls durch Hydrolyse eines Produkts der allgemeinen Formel ΣΣΙΥ
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hergestellt werden, in der m, η, A, X, R- und ρ die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, AIc ein Alkyl-Radikal darstellt und , W ein'Alkylen-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Reaktion erfolgt gemäß einem dem Fachmann "bekannten Mittel, um einen Ester in eine Säure zu überführen, ohne den Rest des Moleküls, zu beeinflussen, insbesondere durch Verseifung mit Hilfe eines Älkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder- Kaliumhydroxid in einem Alkohol, wie Ethanol.
Die Produkte der allgemeinen Formel ΧΣΪΥ können durch Umsetzung eines Aminoesters der allgemeinen Formel XXv
H2H - W -^COOAIc ' ' (3X7) .'
in der AIc ein. Alkyl-Radikal darstellt und W. ein Alkylen-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel IY hergestellt werden, wenn man. ein Produkt, der allgemeinen Formel XSIV erhalten will, in der X ein Schwefelatom ist, oder mit einem Produkt der allgemeinen Formel XIII, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel XIIV erhalten v/i 11 ., in der-Σ ein Irnino-Radikal dar-
Die Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend ausgeführt sind, um ein Produkt der allgemeinen Formel III mit einem Produkt der allgemeinen Formel IY. oder XIII umzusetzen. ·,
. .. . - . ' 63 330 11
Es istfür den Fachmann selbstverständlich, daß es aur Ausführung des vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen. Verfahrens erforderlich ist, Schutsgruppen der Funktionen einzuführen, die an den verschiedenen Radikalen vorkommen,, um Sekundär-Reaktionen zu vermeiden. Wenn im Radikal Rp insbesondere eine Carboxyl- oder Alkyloxycarbonyl-Gruppe existiert, ist es erforderlich, diese Funktion zu blockieren, beispielsweise in Form des .'4,Φ*Dimethyl-1,3-oxazolins, und anschließende Regenerierung der Funktion durch Hydrolyse im wäßrigen oder alkoholischen Medium, nachdem das entsprechende Verfahren durchgeführt wurde. Wenn, in diesem Radikal außerdem.eine Amino- oder Alkylamino-Funktion existiert, kann es notwendig sein, diese Funktion su blockieren, beispielsweise in Form des Trifluormethylacetamids, und anschließende Regenerierung der Funktion durch Einwirkung von ammoniakalischem Methanol, nachdem das' entsprechende Verfahren durchgeführt wurde.. .
Wenn X außerdem ein Sauerstoffatom darstellet und Y ein Wasserstoff atom bedeutet und man wünscht, ein Produkt der allgemeinen Formel ECIzu. oxidieren, so .ist es not'vvendig, die Aldehyd-Funktion vor dem Oxidationsschritt au blockieren, beispielsweise in Form eines Acetals, und anschließende Deblockieruiig. der Aldehyd-Funktion nach üblichen Methoden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch. Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise'Extraktion im sauren oder basischen Medium. . '
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in ihre Additionssalse mit Säuren, durch Einwirkung einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem 'Keton, einem'Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, überführt werden.1 Das gebildete Salz fällt- aus, gegebenenfalls nach'Konsentration der Lösung, es wird durch Filtration oder .Dekantieren abgetrennt.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel II darstellt, in der wiederum R1 ein Wasserstoffatom ist und Rp ein Hydroxy-Radikal,/ein durch ein Carboxy-Radikal substituiertes Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen^oder ein durch ein oder mehrere Garboxy-Radikale substituiertes Phenyl-Radikal bedeutet, können. in ihre Metallsalze oder in ihre Additionssalze mit Stickstoffbasen umgewandelt werden, gemäß einer dem Fachmann bekannten Methode zur Durchführung dieser Umwandlung, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften, auf, die ' sie zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thronmotischen Erkrankungen verwendbar machen. Sie haben .sich in Konzentrationen von niedriger als 50 mg/1 im Lest zur Messung der Inhibitor-Wirkung in vitro gegenüber der durch Collagen induzierten Plättchen-Aggregation als wirkungsvoll gezeigt, gemäß der Technik von BORlT, G'.V.R· et Coil. /~J. Physiol. 168, 178 (1963)7.
Die neuen Produkte1 der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen außerdem eine geringe Toxizität auf. Ihre DLj-q liegt im allgemeinen zwischen 300 und 9"00 mg/kg, auf oralem wege bei . der liaus · . ' '
Besonders interessant sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der m gleich 1 oder 2 und η gleich 0 oder 1 sind, A ein 'Schwefelatom, 'ein Methylen-Radikal oder ein SuIfonyl-Radikal darstellt, R- ein V/asserstoffatorn, ein Alkyl- oder Phenyl-· Radikal ist, und · ;
- Z entweder ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder ein Imino- oder Hydroxyimino darstellt, ρ die Zahl 0 oder 1 ist und Y ein Radikal der allgemeinen Formel
. . 63 330 11 . - 20 - -
bedeutet, in der R. und Rp beide jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, oder R. ein Wasserstoffatom ist und R2 ein Hydroxy-Radikal oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert durch ein Carbo:ty-, Dialkylamino-, Hydroxyalkylamino-, Morpholine»- oder T-Piperasinyl-Radikal substituiert in 4-3teilung durch ein Alkyl-Radikal, oder R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring bilden, der außerdem, ein anderes Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Benzyl- oder 1-Pyrrolidinyl-carbonyl-alkyl-Radikal, .
- oder Σ ein Dialkylhydrazono-Radikal darstellt, Y ein Amino-Radikal bedeutet und ρ gleich 0 ist,
- oder Σ und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, ein 2-^2-Thiasolinyl- oder 2~^2-Imidaaolinyl-Radikal bilden und ρ gleich 0 ist,
- oder Σ ein Sauerstoffatom darstellt, Y ein'Wasserstoffatom· bedeutet und ρ .srleich 0 ist. ,
O"
Insbesondere -noch interessanter sind die Produkte der allgemeinen j?ormel 1, in der m gleich 1 oder 2 und .n gleich O sind, Ά ein 3chv/efelatom, ein Methylen-Radikal oder ein Sulfonyl-Radikal, darstellt, R_ ein V/asserstoffatom ist, und , ' ', . .
- X' entweder, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Imino- oder.Hydrosyimino-Radikal darstellt, ρ gleich ο .
oder 1 ist und Y ein Radikal der allgemeinen lOiraiel
bedeutet, in der L und R^ beide jeweils ein V/ass erst off atom darstellen, oder R„ ein ".Tassers t of fat od ist,und R0 ein
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1 . " 2Λ - . '
Hydroisy-Radikal oder ein Ethyl-Radikal bedeutet, substituiert durch ein Dialkylamino-Radikal, oder R1 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom^ an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen . Ring bilden, der außerdem ein anderes Heteroatom wie Stickstoff enthalten kann, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl— oder Benzyl-Radikal, ,, ·
- oder X ein Dialkylhydrazono-Radikal darstellt, Y. ein Amino-Radikal bedeutet und ρ gleich 0 ist, .
- oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das,sie gebunden sind, ein 2-A2-Thiazolinyl-Radikal bilden,
- oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom bedeutet und ρ gleich 0 ist.
Ganz besonders interessant sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 oder 2 und η die Zahl Ό darstellen, Ä ein Schwefelatom, ein Methylenradikal oder ein " SuIf onyl-Radikal ist, R-, ein Wasserstoff atom bedeutet, ρ gleich, 0 ist, und
- Σ entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Hydroxyimino-Radikal darstellt,'Y ein Radikal der allgemeinen Formel
Ί II
bedeutet, in der R„ und Rp beide jeweils ein -Jasserstoffatoni darstellen, oder R. und Rp zusammen.mit dem Stickstoffatom,' ' an das sie gebunden sind, einen 1-?iperasiny1-Ring bilden, gegebenenfalls substituiert durch Methyl-,
- oder X ein Dialkyihydrazono-Radikal darstellt und Ϊ ^ein 'Amino-Radikal bedeutet· . . '
Von besonderem Interesse sind die folgenden Produkte.:
- 5-(3-P3rridyl)-iH,3H-pyrrolo/T, 2-c7-7-thiazolcarbos:aniid,
- p-(3-?yridyl)-1,2-dihydro-4H-pyrroio/i',2-c7-1,3-thiasin-8-carbosamid, . ' .
5C3-Pyridyl)-2,3-dihydrο-1H-7-pyrrolizincarboxamid:, 3-(3-Pyridyl)-5»6,7 *S-tetrahydro-i-indolizincarboxamid, .-5-(3-P7ridyl)-1H,3H-pyrrolo/")2-c7-7-t]iiazolcarbotiiioa3!iidl.
5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/i,2-c7-7-tiLia2ol-carbozamid-2,2-dioxid
7-Zöarbonyl(4-iiietliyl-1-piperazinyl)7-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo,f1 #2--c7-thiazol,
5~(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrol^1,2-c7-7-thiazolcarboxa:niid-oxiiii, 5-(3-P7i"id.yl)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c7-7-tliiazolcarbo2:amid- dimethylhydrazon,
7-(1-Piperazinyl-carbonyl)-5-(3-py2?i(iyl)-1H,3H-pyrrolo- .
Piir den medizinischen Gebrauch, kann die .an-wendung der neuen Produkte der allgemeinen Formel I in unveränderter Form erfolgen, "oder in Form' der pharmazeutisch akzeptablen dalze, das heißt, nicht-toxischer Salze bei den angewendeten Dosierungen. '.,"..
' \ '
.als pharmazeutisch akzeptable Salze kann man die Additionssalze mit Mineralsäuren nennen, wie Hydrochloride, Sulfate,' nitrate, Phosphate, oder mit organischen Sauren, wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, fumarate, Maleate,· Methansulfonate, Iseühionate, iheophyllin^acetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate oder Substitutions-Derivate dieser Verbindungen. Wenn sie existieren, kann man außerdem, die.Salze mit Alkalimetallen nennen, siedle Batrium-, Kalium- oder Lithiuinsalze, oder mit Erdalkalimetallen, τϊ-ie die Salze von Calcium oder Magnesium, und die Additionssalze mit organischen Basen, wie die Salze von Ethanolamin oder Lysin.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele,'als nicht einschränkend gegeben, zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden
kann. . · .
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Beispiel 1 : ' .. .
Eine Suspension von 11,35 g 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo-/T,2-c7-7-thiazolcarbonitril und 14 g Kaliumhydroxid-Pulver in 100 cm-3 tert.-Sutylalkohol wird 1 Stunde lang auf 85 0G erhitzt. Each 16.Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C, wird die Reaktionsmischung in -2 Liter destilliertes Wasser gegossen. Die Suspension wird 15'Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt und anschließend werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, achtmal mit insgesamt 1200 cnr destilliertem Wasser: und danach dreimal mit insgesamt 150 cnr Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck ·(20 mm Hg; 2,7 k?a) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man.erhält auf diese Weise 10,5 g rohes Produkt,· das mit 3,9 g auf die-gleiche Weise in einer früheren. Operation hergestelltem Produkt vereinigt und in 850 cnT* siedendem-Ethanol gelöst wurde. Zu- der Lösung wurden 0,5 g Entfärbungs-. kohle gegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wurde .3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration.abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Blaliumhydrozid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 G getrocknet. Liaii erhält auf diese. V7eise 11,3 vg 5-,(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarbo:caniid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 215 0G.
Das '5-(3-?yridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2~c7-7-thiazolcarbonitril ,. kann auf die folgende Art und V/eise hergestellt werden:
Eine Suspension von 403 g Ii-Iiikotinoyl-thiasolidin-4-carb- . ' oxylsäure in einer raisehung von 1350 cnr 2-Chlor-acrylnitril
. . 63 330 11
und 1750 cm Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden 40 Minuten lang auf '.90.0C erhitzt. Während dieser Zeit beobachtet man den Durchlauf einer durchsichtigen, homogenen Phase nach Ablauf von 30 Minuten, gefolgt von einer Fällung 10 Minuten' später. Nach 16 Stunden währender Kühlung auf eine Temperatur von. nahe 4 0C, werderrdie erscüenenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt. 200 cm Essigsäure- , anhydrid, dreimal mit insgesamt 300 cnr Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7.1^Pa) in Anwesenheit von'Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird
3 ' " -
in 2400. cur einer wäßrigen 21T-ITatriumhydroxid-ijösung in Suspension gebracht. Nach 1 Stunde 30 Minuten langem Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C v/erden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 1250 cur destilliertem Wasser, dreimal 'mit insgesamt 1200 -c
' ' ' 3
Ethanol, dreimal mit insgesamt 900 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G'getrocknet. Man erhält auf diese Weise 159,7 g 5-(3- ?yridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiaaolcarbonitril in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 170 0G.
Die fT-Iiikotinoyl-thiasoli:din-4-carboxylsäure kann auf die folgende Art·und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 400 g Thi'asoli-din-4-carbosylsäure und 613 g Triethylamin in 4500 crnJ Chloroform fügt man innerhalbvon· 1 cStunde bei einer Temperatur zwischen 30 und 52 C, 534 g !Tilcotinoylchlorid-Hyarochlorid. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 64 0C er~ hitst. Uach 16 Stunden langem Rühren bei.einer Temperatur von nahe 20 0G werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 1500 cci^ Chloroform, anschließend." dreimal mit insgesamt 1500 cm Diethylether gewaschen und unter vermindert ein Druck (20 ππη Hg; 2,7 kPa) in '
.63 330 11
Anwes.eiita.eit von Kaliumhydroxid-Pastillen "bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 403 g N-Nikotinoyl-tMazolidin-4-carbo2cy!säure in Form von. weißen !kristallen, Fp = 190 0C. . ' ,
Beispiel 2 · . '
Eine Suspension von 22,7 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H~pyrrolo/T,2-c?-
3 , ~
7-thiazolcarbonitril in einer Mischung von 14 cm Triethylamin und 32. cur Pyridin wird 5 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C durch einen Gasstrom von Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach 3 Tagen Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0G 'gibt man 32 cm Pyridin zu der Seaktio-nsmischung und 3ättigt die Suspension von neuem 8 Stunden lang durch den Schwefelwasserstoff-Gasstrom, wonach man noch .1 6 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C rührt. Die gleiche Operation wird zweimal wiederholt. Man sättigt die Suspension, dann noch zusätzlich 3 Stunden lang beieiner Temperatur von nahe 20 0C durch den Gasstrom von Schwefelwasserstoff und gießt die Reaktionsmischung dann in 500 cm destilliertes Y/asser. Die erschienenen Kristalle werden mittels filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 200 cnir destilliertem T/asser, dann zweimal mit insgesamt 100 cur5 Ethanol, anschließend ..zweimal mit insgesamt lOO cm lsopropylo;d.d gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm 'dg; 2,7 kPa) in Anwesenheit'von Kaliumiaydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 G getrocknet. Man erhalt auf diese T/eise 2β g rohes Produkt. ]?P = 230 C. Dieses Produkt wird in 250 cm Dimethylformamid bei einer Temperatur von nahe 100 0C gelöst. Zu der Lösung werden 1 g Sntfärbungskohle gegeben und in der Kitze fil- ' triert;. das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur. von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kriatalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 cm · Dimethylformamid, dreimal .'mit insgesamt 150" cm-^ Sthanol, an-
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, - 26 -
schließend.dreimal mit ,insgesamt 150 cm Isopropyloxid ge-waschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliuinhydroxid-Pastillen "bei einer 'Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 21 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/T.2-c7-7-thiazolcarbothioainid in Porm von gelben Kristallen, Fp = 243 C.
Das 5-(3-?yridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiasolcarbonitril wird wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
.Beispiel 3 . ' . . ,
Eine 'Suspension von 8,8 g 5-(3-Pyriayl)-iH,'3H-pyrrolo-/T,2-c7-7-thiazolcarboxylsäure in einer Mischung'von 6,25 cm Thionylchlorid,· 0,0;? cmJ Dimethylformamid und 100 cnr 1,2- 'Dichlorethan wird unter Rühren 2 Stunden 30 Minuten lang \ unter'Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von nahe 20 0C gekühlt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7' kPa) bei einer 'Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in T50cirr Cyclohesan in Suspension gebracht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur ,von nahe 60. C verdampft. Die gleiche Operation wird zweimal' wiederholt. Man erhält auf diese Weise 10 ,g 7-Chlor.formyl-5-(3-pyridyl)-pyrrole/T,2-c7-thiäzol-Hydrochlorid in ?orm von creme-farbenen Kristallen, I?p= 220 C.
Dieses Produkt wird in 200 enr Methylenchlorid aufgenommen. Zu der auf diese .V/eise erhaltenen Lösung fügt man dann innerhalb von 20 Hinuten bei-einer Temperatur zwischen 23 ° und 31 ,0G eine Lösung, die 6,2 g i!-(3-Amino-propyl)-morpholin und 8,7,g Triethylamin in 70 caJ Methylenchlorid enthält. DpLe erhaltene Lösung wird i6 Stunden lang bei einer' Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Dann'werden zu der Lösung
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. .- 27 -
3 3
250 cm Methylenchlorid und 250 cm destilliertes Wasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit, insgesamt 500 cm destilliertem Wasser gewaschen, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben,^ über wasserfreiem"Magnesiumsulfat 'getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von'nahe 60 0G konzentriert. Man erhält ,auf diese Weise 1,6 g rohes Öl. "^ Dieses Produkt wird mit 2,7 g eines auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkt vereinigt und
3 '
in 150 cm siedendem 2-Propanol gelöst. Man gilt 0,5 g Entfärbungskohle zu der erhaltenen Lösung und filtriert in der Hitze. Das FiItrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm*1 .
.2-Propanol, dreimal mit insgesamt 75 cm Isopropyloxid gewäsehen und unter vermindertem Druck (20:mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise-11,6 g Produkt, Fp = 156 0G. Dieses Produkt wird In. 50 cm siedenr dem Ethanol gelöst· Man. gibt 0,5 g Entfärbungskohle zu der erhaltenen Lösung und filtriert in der Hitze. Das,Filtrat . , wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt.
Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration, abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cnxJ Ethanol, anschließend
3 · ' dreimal mit insgesamt 75 cm Isopropylosid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa),in Anwesenheit von ' Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet, llan erhält auf diese Weise 10,5 g Produkt, Fp = 158 0C. Dieses Produkt wird in 200 cn siedendem Acetonitril gelost. Die erhaltene Lösung wird in'der Hitze filtriert und anschließend das Filtrat 15 Minuten· lang auf eine Temperatur von nahe 4 G gekühlt. Die erschienen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit
·. . : .:'. . 63 :33ΟΊ1
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insgesamt 45 cm .Acetonitril, dreimal mit insgesamt 75 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (200 mm Eg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer/Temperatur von nahe 20 0C getrocknet, Man erhält auf diese Weise 9 g 5I-(3-Morpholino-propyl)-5-(3-p7ridyl)-iH', 3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarboxaniid in Form von creme-farbenen..Kristallen, Fp, = 158 0C. _' . ,
Die 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarbosylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Mischung' von 18,7 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/T,2-c7-7-thiasolearbonitril, 16,3 g Kaliumhydroxid in Pastil-
len und Ί6Ό cnr' .3thylenglykol wird unter Rüliren 2 Stunden auf eine Temperatur von nahe 155 0G erhitzte lach 1b Stunden Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C v/ird das Lösungsmittel-unter vermindertem Druck (2 mm Hg; 0,27 kPa) bei einer Temperatur von nahe lOO 0G verdampft. Der Rückstand wird in 100 cnr destilliertem Wasser gelost und die erhaltene Lösung durch Zugabe einer wäßrigen 2IJ-3a2.zsäure-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 5 gebracht · Die erschienene Kristalle werden
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mittels Praktion abgetrennt, dreimal mit..inagesamt 150 cm destilliertem Wasser, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Aceton, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe. 20 G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,7 g rohes Produkt, Fp = 264 0G,. Dieses Produkt' wird mit 1,3 g eines auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in einer Mischung von 650 cm .1-Butanol und 150 cmJ Dimethylformamid, die vorher auf eine. Temperatur ,von nahe 115 0G erhitzt wurde, gelöst. i;ian'gibt 0,5 g Sntfärbungskohie zu der erhaltenen Lösung, und filtriert in der Hitze. Das j?iltrat
> · β - · JJ = ' t
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wird 16 Stunden lang auf eine 'Temperatur von nahe 4 0C -gekühlt. Die erschienenen Kristalle v/erden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cnr Dimethylformamid, dreimal mit
3 ' 3 '
insgesamt 150 cm Ethanol,' dreimal mit insgesamt 150 cm Jso-
propyloxid, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mmHg ; 2,7 kPa) in Abwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer 'Temperatur von nahe 20 S. getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,5 g 5~(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarboxylsäure in Form von creme-farbenen Kristallen, Fo = 266 0C.
"' 1
Das 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/~,2-c7-7-thiazolcarbonitri wird wie in Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 4 ( .....'
Zu einer Suspension von 12,5 g 7_Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1Hj3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid in 250 cm-3 Methylenchlorid, gibt man innerhalb von 20. Minuten, bei einer Temperatur zwischen 22 ° und 30 0C, eine Lösung von 13,2 g il-Methylpiperazin in 120 cür Methylenchlorid. Die erhaltene-Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe. '20 0G gerührt. Dann gibt man 250 cm'·^ Methylenchlorid und
g 150 cm destilliertes Wasser hinzu. Die organische Phase wird.mittels Dekantieren abgetrennt, zweimal mit'insgesamt
300 cnr destilliertem V/asser gewaschen,·über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g 3ntfärbungsköhle zugegeben., filtriert und unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis aur- Trockne konzentriert. Der erhaltene schaumige-Rückstand wird in 150 cnr Isopropyloxid unter 1-stündigein Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0G aufgenommen. ITach 24 Stunden bei dieser Temperatur werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm-5 Isonroovloxid ^e-
• ' . . . 63 330 11
' .' . .' . - 30 - .
waschen und unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,8 g rohes Produkt, Fp = 90 0G. Dieses Produkt wird in 250 cnr siedendem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man gibt 0,5 g , : Entfärbungskohle zu der erhaltenen Lösung und filtriert in der Hitze; das FiItrat wird 16 Stunden lang auf eine-Tempera- , tür von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden, mittels Filtration-abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Tetrachlorkohlenstoff, anschließend viermal mit insgesamt 100 cnr Isopropyloxld gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastil-1en.bei einer Temperatur, von'nahe 20 C getrocknet'-Man·erhält auf diese Wöise 5*3 g Produkt,.-Fp = 104 0G.. 5,4 g dieses Produkts v/erden in·12.cnr siedendem Acetonitril gelöst. Die erhaltene
Lösung, wir'd 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 14 0G gekühlt«. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit-' insgesamt 6 cm Acetonitril, dreimal mit insgesamt 30 cm-3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Ealiumhydrbzid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2o 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4 g-7-/Carbonyl-(4-methyl-1-piperasinyl)7-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol in Form von creme-färbenen Kristallen, Fp = 108 C.
Das 7-Chlorf ormyl-5-'· (3-pyridyl;)--1H, 3H-pyrrolo/T, 2-c7-thiasol wird wie in Beispiel 3 hergestellt. .
Beispiel 5 -,' ·.
Sine Suspension von 14,6 g 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-iH-7-p.yrrolizincarbonitril- und 23,1 £ Ealiumhydroxid-Pulver in .140 cmJ tert .Butyialkohol' wird; 2 Stunden lang auf S2 .C erhitzt. Während dieser Zeit beobachtet man den Durchlauf einer
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durchsichtigen homogenen Phase nach Ablauf von 10 Minuten, gefolgt von einer Fällung -20 Minuten später. Hach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 0G wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C verdampft. Der erhaltene kristalline
2 Rückstand wird in 250 cm destilliertem !fässer in Suspension gebracht und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Die Kristalle werden mittels Piltration abgetrennt, viermal mit insgesamt 200 cnr3 destilliertem Wasser, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet* San erhält auf diese Weise 15,5 g rohes Produkt,.Fp - 206 0G. Dieses Produkt wird in 150 cnr siedendem Ethanol gelöst. Der Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert $ das Filtrat wird 2.Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 10 0C gekühlt. Die Kristalle werden mittels Piltration abgetrennt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg;, 2,7 kPa) in Anwesenheit von KaliumhydroxLd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,6 g 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-iH--7-pyrrolizincarbosamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 210 0C.'
Das 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-1H-7-pyrrolizincarbonitril kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Suspension von 44 g JI-Mkotinoyl-L-prolin in einer Mischung von 160 cnr 2-Chlor-acrylnitril und 200 cmr Essigsäureanhydrid wird schrittweise auf 90 0C erhitzt. Hach Auflösung der Reaktionspartner im Reaktionsmedius beobachtet man eine Fällung, die die Ursache einer Suspension bildet. Man setzt die Erhitzung der Suspension 3 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 90 0G fort. Uach 1-stündiger
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Kühlung auf eine Temperatur von nahe 4 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cnr Essigsäureanhydrid,'dreimal mit insgesamt 300 cnr Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydro:cLd-Pastillen bei einer temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 500 cm-' einer wäßrigen IIT-Hatriumhydrosid-Lösung "aufgenommen. Das erschienene Öl wird in 250 cnr Ethylacetat gelost. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit insgesamt 750 cm -Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 750 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 1 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei,einer Temperatur von nahe 60 0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 25,2 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 4 cm Durchmesser, die 250 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält, unter Eluieren mit Ethylacetat und Sammeln von Fraktionen zu 400 cm . Die zwei ersten Fraktionen, werden verworfen, die drei folgenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21· g Produkt. Dieses Produkt wird in 100 qut siedendem Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 °C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol, das aufeine Temperatur von .. nahe 4 0C gekühlt war, und anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropjloxid gewaschen. Man erhält auf . diese Weise-16,1 g 5-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-1H-7-pyrrQlizincarbonitril in Form von creme-f arbenen Kristallen, Fp =112 0G... -.'". .
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Das I-Uikotinoyl-L-prolin kann gemäß F. COUSTOU und B. westdeutsches Patent 25 -37 590 hergestellt werden.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 12 g 7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/i",2-c7-thiazol-Hydrochlorid in 200 cnr Methylenchlorid gibt man innerhalb von 20 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 20 °0, eine Lösung von 13,9 g 2-Diethylamino-ethylamin in 50 cm ·* Methylenehlorid. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Ein Produkt fällt aus.· Man gibt dann 250 cnP Methylenchlorid und 10.0 cnr einer wäßrigen 211-Hatriumhydroxid-Lösung hinzu. Die
organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 100 car einerwäßrigen 22J-Hatriumhydrosid-Lösung, anschließend dreimal mit insgesamt 600 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 nmHg; 2,7 kJ?a) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 12g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 60 cnr siedendem Acetonitril gelöst. Man gibt der erhaltenen Lösung 0,5 Entfärbungskohle zu und filtriert in der Hitze; das FiItrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und. unter vermindertem Druck (20 mmHg; , -, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei,, einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. SEan erhält auf diese Weise 6,4 g H-(2-Diethylainino-ethyl)-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarbosamid in Form von hell-beigen Kristallen, Fp = 106 0C.
Das 7-Chlorf.ormyl-5-_(3-P7iidyl )-1H,3H-pyrrolo/i,2rc7*tniazol-
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Hydrochlorid wird wie in Beispiel 3 hergestellt·
Beispiel 7 . ' ' . · L '
Zu einer Suspension von 10,4 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/T,2-c7-7-thia2olcarbotiaioan2id und 8,4 g Hydrozylamin-Hydrochlorid in 100 cm Pyridin gibt man innerhalb von 10 Mnuten'bei einer Temperatur zwischen 20 ° und 30 0C 10,9 g Quecksilberchlorid. Die erhaltene Suspension wird 48 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt und anschließend in 1000 cnr destilliertes Wasser gegossen. Der. Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 cnr destilliertem Wasser gewaschen und innerhalb von 4 Stunden mit 750 cnr siedendem Methanol mittels eines.SOZEEISI-Bxtraktors kontinuierlich extrahiert. Man erhält auf diese Weise 8 g Produkt. Dieses Produkt wird in 130 cmr einer wäßrigen 0,5 li-Salzsäurelösung gelöst. Man gibt 0,5 g Entfärbungskohle zu der Lösung, diese wird filtriert, mit •150 cm destilliertem Wasser verdünnt und durch Zugabe einer wäßrigen 5N-Natriumhydro:rid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt1 150 cm .. ·.'. . ' '3
destilliertem Wasser, ,zweimal mit insgesamt 50 cnr Ethanol·, anschließend mit 50 cnr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von1 Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,8 g rohes Produkt, Fp = 200 0G. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 2,5 cm Durchmesser, die 60 g Kieselerde (0,063 bis Qj2- mm) enthält, Chromatograph!ert, indem man Fraktionen zu 100 cm sammelt. Die ersten drei Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Methylenchlorid stammen, die folgenden zwei Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (98/2, VoI) stammen,
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die folgenden zwei Fraktionen, die aus der. Eluiarung mit einer Methylenchlorid-Hethanol-Mischung (96/4, VoI) stammen und die folgenden zwei Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Methylenchlorid-Hethanol-Mischung (94/6, Toi·) stammen, werden verworfen. Die dann folgenden sieben Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (90/10, YoI) stammen und die weiteren vier Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Methyl encMorid-Methanol-Hischung (80/20, YoI.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0C konzentriert. San erhält auf diese Weise 5 g Produkt, Fp == 208.0G. Dieses Produkt wird in einer Mischung von 35cm 1-Butanol und 25 omr Dimethylformamid bei einer Temperatur von nahe 115 0C gelöst. Der Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert j das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt. Die erschienen nen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm^ 1-Butanol, zweimal mit insgesamt 50 cur Ethanol, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm^ Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mmKg; 2,7 kPa) in .Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,7 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/2i,2-c7-7-thiazolcarbo2amidozim in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 214 0C.
Das 5-(3~Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/""i,2-c7-7~thiazolcarbo-thioamid wird wie in Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 8 ·
Sine Suspension von 20,2 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazol-S-methyl-thiocarboxiiiiidat-Hydrojodid und 3,4 g Έ, Bf-Dime thy !hydrazin in 100 cm^ Ethanol wird 5' Stunden 30 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt und anschließend in der
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Hitze filtriert. Hach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 0C gibt man 350 cnr Diethylether 'zu dem Filtrat. Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von · nahe 20 0C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm einer Sthanol-Diethylether-Mschung (50/50, Vol.) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) .in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in einer Mischung von 300 cm Wasser und 300 cnr Sthylacetat in Suspension gebracht, lan gibt 100 cm· einer wäßrigen 1OH-Hatriumhydroxidlösung au dieser Suspension. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und, die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 300 cm Sthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte: werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 300cm destil
liertem Wasser, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfa getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,3 g rohes Produkt, Pp = 168 0G. Dieses Produkt wird in 100 cm siedendem Ethanol gelöst.. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Sntfärbung3kohle zugegeben und in der Hitze filtriert; das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, dreimal mit insgesamt.60 cnr Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) in An-Wesenheit von Kaliiimhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese, Weise 4»95 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarboxamid-dimethylhydrazon in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp = 170 0C.
Das 5-(3-Pyridyl)-1H,^H-pyrrolo^",2-c7-7-thiazol-3-niethjl-
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thiocarboxünidat-Hydrojodid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Sine Suspension von 81,3 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/7,2-c7 7-thiazolcarbothioamid und 49 g Methyljodid in einer Mischung von 3110 cm Aceton und ;i55O cm^ Dimethylformamid,wird 3 Tage lang "bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt: Die erschie nenen Kristalle werden initiä-s Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 1500 cm^ Aceton, anschließend zweimal mit ins-
"3
gesamt 500 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 113 g 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo-/T, 2-c7-7-thiazol-S-methyl-tMocarbosimidat-Hydro;} odid in Form von gelben Kristallen, Fp' = 262 0
C.
Das 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarbothioainid kann wie in Beispiel 2 hergestellt werden. . ,
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 15,7 g 7-Ghlorformyl-5-(3~pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid und 10,9 g Hydrosylamin-Hydrochlorid in 390 cm^ Methylenchlorid gibt man innerhalb von , 20Jilnuten und bei einer Temperatur zwischen 16 ° und 27 0C, 26,5 g Triethylamin. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm Methylenchlorid gewaschen und unter ver-r mindertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kalium hydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wenden unter Rühren innerhalb von 70 Minuten' bei einer Temperatur von nahe 20 0G in 250 cm destilliertem V/asser in Suspension gebracht. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal
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mit insgesamt 150 cur destilliertem Wasser, dreimal mit ins- gesamt 150 cm Aceton, dreimal mit, insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen "bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet· Man erhält auf diese Weise 11,6 g rohes Produkt,-Pp =195 0C. Dieses Produkt, vereinigt
' - ' ' · 3 mit 2g Produkt aus einer früheren Operation, wird in 500 cnn siedendem t-Butanol gelöst. Man gibt 0,5 g Entfärbungskohle zu der erhaltenen Lösung und filtriert;sie; das Piltrat wird T Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt· 'Die erschienenen Kristalle -scrden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50cnr 1-Butanol, dreimal mit insgesamt
' -3 3 150 cm Ethanol, -.anschließend dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer !Temperatur von nahe 20 0C getrocknet· Man, erhält auf diese Weise 8,4"g 5-(3-Pyi>idylj-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thlazolcarbohydroxamsäure in Porm von ocker-farbenen Kristallen, Pp = 210 0G. : . ;-
Das 7-Chlorforrayl-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol- Hydrochlörid wird, wie in Beispiel 3 hergestellt.
Beispiel 10 * · , '
Manx rührt eine Suspension von 20,2 g 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7~7-thiäzol-S-methyl-thiocarboxiinidat-Hydro;3odid,
'" " 3
8,6. g Piperidin.und 10,5 g- Essigsäure in 500 ccr Chloroform 3 Tage lang bei 20 0C. Dann gibt man zu der Suspension 360 cmJ einer wäßrigen 2,8H-iiatriuinhydroxid-LÖ3ung und 200 cnr Chloroform. Die organische Phase v/ird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 1000 cm . Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte
3· ' ' werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 750 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiuinsulfat.getrocknet,
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0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa).bei einer Temperatur von nahe 60 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 15 g Produkt, das in 200 cnr siedendem Ethylacetat aufgenommen wird. Each Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 0C werden die erschienenen Kristalle mittels filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kpa) bei einer Temperatur von nahe SO 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14,1 g Produkt. Dieses Produkt wird in 130 cm Ethanol gelöst und der erhaltenen Lösung 19»3 ciET einer ethanolischen 4,7S'-Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt, wonach die Lösung 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt wird· Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 csr Ethanol, dreimal mit insgesamt 150 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in. Anwesenheit von KaJ-iumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet.^ Man erhält auf diese Weise 13,7 g rohes Produkt im Zustand des Dihydrochlorids, I5P = 264 0Cv Dieses Produkt wiird mit 2,4 g eines in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 200 cm destilliertem Wasser gelöst. 'Man-gibt zu der erhaltenen Lösung 84 cm^ einer wäßrigen 1 Sf-2Jatriumhydroxid-Lösung und 250 cnr Sthylaoetat. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit inagesamt 200 cm Bthylacetät extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa)/bei einer Temperatur von nahe 60 0G bis zur Trockne konaaotriert. Man erhält auf diese Weise 13g Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 2,4 cm Durchmesser, die 65 g Kieselerde (0,063 - 0,2 mm) enthält, chromatographyert, wobei man mi
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Mischungen von Acetonitril und Ammoniak (ä = 0,92) eluiert und Fraktionen zu 100 cm sammelt. Die ersten zwei Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Acetonitril-Ammoniak- MLachung (95/5', Vol.) stammen, werden verworfen. Die dritte Fraktion, die ,aus der Eluierung mit einer Acetonitril-
. •Ammoniak-Mischung (95/5, VoI) stammt und die neun folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Acetonitril-Ammoniak-Mischung (90/10, Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 -IcPa)- bei einer Temperatur von nahe 40 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 11,3g Produkt. Dieses Produkt wird von neuem über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 - 0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und 20%igem Ammoniak (12/6/1, Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100 cm .Die ersten sieben Fraktionen werden verworfen, die vierzehn folgenden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,6 g Produkt. Dieses Produkt wird in 350 enr siedendem EthjLacetat aufgenommen, und die'erhaltene Suspension in der Hitze filtriert, das Filtrat.wird anschließend auf eine Temperatur von nahe 20 0G gekühlt und .unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man
' erhält auf diese Weise 9,1 g Produkt. Dieses Produkt wird in 100 cm Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 12,4 cnr einer ethanolischen 4^^-Chlorwasserstoffsäure-Losung zugesetzt und die Lösung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cur Ethanol, das ;auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 150 car Diethylether gewaschen , und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesen-
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heit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9»7 g Produkt. Dieses Produkt wird in einer siedenden Mischung von 175 cmJ Ethanol und 10 cm destilliertem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugesetzt und in der Hitze filtriert; das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Ethanol, dreimal mit insgesamt 75 tem Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,5 g 7-Piperidinocarbonimidoyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-cJZ-tniazol-Dihydrochlorid in Form von blaß- gelben Kristallen, Pp = 284 0G. . .
Bas 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazol-3-methylthiocaxboximidat-Hydrogodid wird wie in Beispiel 8 hergestellt. . . ;.
3eispiel 11 '
Eine Suspension von 52,4 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/T^-cJ^-thiazol-S-methyl-thioca^bosainidat-HydroOQdid, 20.g Ammoniumacetat und 27,3 g Essigsäure in 1300 cnr Chloroform wird unter Rühren 20 Stunden lang am Sieden gehalten. Die Suspension wird dann auf eine Temperatur von nahe, 20 0G gekühlt und die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 450 cm Chloroform, dreimal mit insgesamt 450 cnr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20*ni2. Hg. 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese
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·,. '' . - 42 -
Weise 52 g Produkt. 49,5 g dieses Produkts werden in 1800
cm siedendem destilliertem Wasser gelöst, Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von nahe 50 0G gekühlt und 600 cm·5 Et hylac et at und 250 cmJ einer wäßrigen 10U-IJatriumhydroxid-Lösung zugesetzt, liach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 50 0C, anschließender Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 0G und Dekantieren wird die organische Phase entfernt und die wäßrige Phase.zweimal mit insgesamt 1100 cm SthyIacetat extrahiert. Derwäßrigen Phase wird eine Mischung von 1100 cnr Sthylacetat und 2800 cur einer wäßrigen i017-iiatriumhydrosid-Lösung zugesetzt, · wobei die Temperatur bei nahe 25 0G gehalten wird.Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase sreimal mit insgesamt 1200 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt' .75Occr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Brück (20 nun Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0G bis zur.Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14,5 g Produkt. Dieses Produkt wird in .200 cm siedendem Methanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5· g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert,· das Filtrat wird 3 Tage lang auf eine Temperatur von nahe. 4 °C gekühlt. Die erschienenen-Kristalle werden mittels filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cirr Methanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 75 enr / Diethylether gewaschen und ,unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20- 0G getrocknet. Man.erhält auf diese 'Weise 8,3 g Produkt. Dieses Produkt wird in 150 cm-^ destilliertem Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 150 cmr einer wäßrigen 10 K-Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 3 Stunden lang bei
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einer Temperatur von nahe -20 0C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 170 cnP destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem'Druck (20 mm Hg; 2,7vkPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe' 20 0G getrocknet. Man"erhält auf diese Weise'5»5 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird mit 4,3 g eines auf die gleiche Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 180 cnr siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben und filtriert; das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cur Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G ge-. kühlt war, dreimal mit insgesamt 75 csr* Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese. Weise 6,5g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrol02fr,2-c7-7-thiazolcarboxamidin in Form von creme-färbenen Kristallen, Fp = 200 0G.
Das 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2--c7-7-thiazol-S-methyl-Xthiocarbosimidat-Hydrojodid wird wie-in Beispiel 8 hergestellt. ' · ' ' . '" ' .:
Beispiel 12 ' . ·
Eine Suspension von 4,9 g 6-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-iH-pyrrolo/2,1-c?-1,4~thiazin-8-earbonitril und 6,7 g Kalium-
— . - .- .. · .
hydrosid-Pulver in 50 cm-^ tert. Butylälkohol '«rird 1 Stunde 15 Minuten lang bis zum Sieden erhitzt. Anschließend wirddas Lösungsmittel unter vermindertem- Druck (20 mm Hg; 2,7 -kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C verdampft und' der Rückstand, dann in 150 cur destilliertem Wässer in Suspension.','
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gs,bvacht. Die erschienenen Kristalle werden mittels !Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm^ destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 20 0C- getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,2 g rohes Produkt, Pp = 186 0G. Dieses Produkt wird mit 4»5g eines auf die glei&e Weise in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in 250 cnr siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und anschließend in der Hitze filtriert; das Piltrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt· Die erschienenen Kristalle werden mittels. Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm Ethanol, das auf eine Temperatur vonmhe 4 0C gekühlt war,'anschließend dreimal mit insgesamt 75 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg ; 2,7 kPa) in.Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet· Man erhält auf. diese Weise 7,1 g 6-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-iH-pyrrolo-/2*,1-c7-1,4-thiazin-8-carbo2cainid in Form ν,οη gelben Kristallen, Pp = 192 0C. - . .
Das 6-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-iH-pyrrolq/2,1-c7-1,4-thiazin-8-carbonitril kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt schrittweise eine Suspension von 27,9 g N-lJikotinoyl-1,4-thiazin-3-carb03^säure in einer Mischung von · 89 cmJ 2-Ghlor-acrylnitril und 117 cnr Sssigsäureanhydrid. Wenn die Temperatur 70 0G erreicht hat,, beobachtet man eine Erhöhung der Temperatur bis auf 9-0 0G und eine anschlie3en.de Auflösung, nach.5 Minuten'bei-dieser Temperatur, eine Kristallisation, die die Ursache für eine Suspension bildet. Man setzt die Erhitzung 2 Stunden lang auf eine Temperatur'von nahe 90 C fort und kühlt die Reaktionsinischung anschließend auf eine Teuro eratur von nahe 20 0G. Die Kristalle werden
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3 mittels !Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cnr Essigsäureanhydrid, anschließend dreimal mit insgesamt 150 cnr Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhy^roxyd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,3 g Produkt. Dieses Produkt wird'.in 100 ,cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Der erhalten® Suspension werden 50 cnr einer wäßrigen SS-Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt und anschließend -wird dreimal mit insgesamt 30Q.cnrEthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 150 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer !Temperatur von nahe 60 0G bis zur Trockne konzentriert. Man. erhält ^auf diese Weise 5g 6-(3-Pyridyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo/^2,1-c7-1^-thiazin-S-carbonitril in Form von hell-orangenen Kristallen, Pp =150 0G.
Die IT-IJikotinoyl-1 ^-thiazin^-carbosylsäure kann auf (die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,8 g S-Kotinoyl-1,4-iMazin-3"eftylcarbo3cy-
3-5 lat in einer Mischung von .25 cm Ethanol und 10 cnr einer wäßrigen 2H-ITatriumhydroxid-Lösung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 iam Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft. Das erhaltene Produkt wird in 50 cm destilliertem Wasser gelöst und .mittels Durchleiten dieser Lösung durch 30 g DOWSZ 50 H -2- Harz (50—100 mesh) gereinigt, das in einer Kolonne mit 1,6 .cm Durchmesser enthalten war.
Die erste Fraktion, die aus der Sluierung mit destilliertem Wasser stammt, .die zweite Fraktion, die aus der Eluierung
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mit Methanol stammt und die dritte Fraktion, die aus der Bluierung mit destilliertem "Wasser stammt, werden verworfen, sowie die zwei folgenden Fraktionen,,die aus der Eluierung mit einer 2%±sen. wäßrigen Losung von Pyridin (Vol./Vol.) stammen. Die zwei weiteren, folgenden Fraktionen, die aus der Bluierung mit einer 2%igen wäßrigen Lösung von.Pyridin (Vol./Vol.) stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C konzentriert. Man erhält auf diese Welse 2,3 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 50 cm siedendem Methanol gelöst und die erhaltene Lösung T Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels. Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cnr Methanol, anschließend dreimal mit insgesamt 45 cm _ Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxld-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20,0G getrocknet, lan erhält auf diese Weise 1*,5 g S"-Eiikotinoyl-1,4-thiazin-3-carbosylsäure in Form von weißen Kristallen, Fp = 212 0G.
Das.H-Uikotinoyl-1, 4-thiazin-3-ethyl-carbo:xylat kann auf die folgende Art und ,Weise erhalten Werden:
Zu einer Lösung von 8,8 g 1,4-Thiazin-3-ethyl-carbo:sylat und .10,1 g Triethylamin in 125 cnr Chloroform gibt man innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24 ° und 38 0C 8,9 g. xTikotinoylchlorid-Hydrochlorid. Man rührt die erhaltene Lösung 3 Stunden lang.bei einer Temperatur von nahe 20 0G, gibt anschließend schrittweise 10,1 g Triethylamin und dann innerhalb von .15 Minuten bei einer Temperatur zwischen. 24 ° und 36 0G weitere 3,9 g liikotinoylchlorid-Hydrochlorid hinzu. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G und anschließend 2 Stunden lang bei Siedetem-
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peratur gerührt· Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von nahe 20 0G gekühlt und anschließend eine Mischung von 250 cgr Chloroform und 100 cnr destilliertem Wasser zugegeben· Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, mit 100 cm destilliertem Wasser, anschließend zweimal mit insgesamt 300 cm^ einer wäßrigen 22i-Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit insgesamt 200 cnr destilliertem· Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,8 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert· Man erhält auf diese Weise 17»5 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser^chromatographiert, die 480 g Kieselerde (0,04 bis 0,063 mm) enthält. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (98/2, Vol.) unter' einem' Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 100 cm . Die ersten 14 Fraktionen werden verworfen; die folgenden 9 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,6 g H-Nikotinoyl-1 ,4~thiazin-3-ethyl-carboxylat in Form eines gelben
öis. , · · :
/"R- = 0,35, DünnschichtChromatographie auf Silicagel, Lösungsmittel a Ethylacetat /Methanol (98/2, Υο1·27·
Das 1,4-Thiazin-3-ethyl-carb02ylat kann nach B. BSLLSiIU, J. Med. P-harm. Chem. 2, 553 (1960) erhalten werden.
Beispiel 13
Eine Suspension von 21,5 g 2T-Hikotinoyl-3,4>5,6-tetrahydro-1,3-2H-1,3-thiaz:Ln-4-carbo:£ylsäure und 32 g 2-Ghloracrylamid in 250 cmJ Essigsäureanhydrid wird 15 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 75 0G und anschließend 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 95 0G erhitzt. Die erhaltene
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Suspension wird dann 1 Stunde lang auf eine Temperatur τοπ nahe 4 0C gekühlt,und die Kristalle,mittels Filtration abge-
' 3
trennt, dreimal mit insgesamt 15 cnr Sssigsäureanhydrid, anschliei3end dreimal mit insgesamt 45 omr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in^Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 16,1 g Produkt. Dieses Produkt wird bei einer Temperatur-von nahe 45 0C in 750 cnr destilliertem Wasser gelöst und anschließend , die erhaltene Lösung durch Zugabe von Satriumbicarbonat auf einen pH-Wert von nahe 8 gebracht. Die erhaltene Suspension wird 70 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G . gekühlt und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt,' dreimal mit insgesamt 240 cm destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 10 cejt Ethanol und dreimal mit insgesamt 30 cur Diethylether gewaschen und unter vermindert em Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Fastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet, lan erhält auf diese Weise 12,9 g Produkt, Fp = 220 0G. Dieses Produkt wird, vereinigt mit 1,3 g eines aus einer früheren Operation stam-
' ' 3 '
menden Produkts, in 800 cnr siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen lösung werden 0,5 g .Entfärbungskohle zugegeben und in der* Hitse filtriert; das FiItrat wird 1 Stunde lang auf eine.Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen .Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt 60 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Jüan erhält auf diese Weise 12,6 g 6-(3-Pyridyl)-1\2-dihydro-4H-pyrrolo/^1,2-c7-1 ,J-thiazin-S-carbosamid in ?orm_ von weißen Kristallen, Fp = 220 0C. : . . -
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Das 2-Chlor-acrylamid kann nach S.S. IYAIiOV und M. M. KOTOIT, J. Gen. Chem. USSR, 28, 139 (1958); Chem. Abstr. 52, 12757Λ-, (1958) hergestellt werden.
Die n-3STikotinoyl-3j4»5,6-tetrahydro--1 ,^-SH-osylsäure kann1auf die folgende Art und Weise hergestellt werden. ·
Eine Lösung von 37,8 g ft-Hikotinayl-3,4,5,6-tetrahydro~1,3-2H-thiazin-4-ethylcarbo:sylat in einer Mischung von 80 cur einer wäßrigen 5iI-Uatriumhydro2id-Lösung und 80 cnr Ethanol wird 16 Stunden lang "bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft. Der Rückstand wird.in 100 ccr destilliertem Wasser gelöst und mittels Durchleiten, der erhaltenen Lösung durch 630 g DOWEX 5O?/X-2-Harz (50-100 mesh), enthalten in einer Kolonne mit 4,5 cm Durchmesser, gereinigt. Man eluiert .mit 4000 cnr destilliertem Wasser, dann mit 1000 cnr einer !Mischung von Wasser und Methanol (50/50, Vol.), dann mit 2000 cnr Methanol und schließlich mit 2000 cm.destilliertem Wasser. Alle diese entsprechenden Fraktionen·'werden verworfen. Die folgenden 6 iraktionen zu 1000 cm , jeweils stammend aus der Sluierung mit einer wäßrigen 2&Lgen Pyridin-Losung, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 150 cm .Ethanol aufgenommen und das Lösungsmittel unter'vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0G verdampft. Diese Operation wird einmal wiederholt. Der Rückstand wird schließlich gesammelt und in 350 cnr1 einer siedenden Mischung von Ethanol und Wasser (60/40, YoI.) gelöst. Der erhaltenen Lösung v/erden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in,der Hitze filtriert; das Piltrat wird 1 Stunde lang auf eine
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Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels !Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm einer Mischung von Ethanol und 7/asser (60/40, Vol.), anschließend dreimal mit insgesamt 60 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit* von Kaliiimhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe . 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 24,2 g U-Hikoti-. noyl-3>4>5,6*-tetrahydro-1, 3-2H-thiazin-4~caib2:ylsäure in ]?orm von weißen Kristallen, Fp = 214 0C.
Das S-Mkotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-2H-thiazin-4-ethylcarbosylät kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden :.... .
Za einer Suspension von 37,2 g 3,4,5,6-Tetrahydro-1,3-2H- , thiazin-.4-ethylcarbosylat in 350 cm Chloroform gibt man. innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0C. eine Mischung von 75 g Triethylamin und 100 cm^ Chloroform. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 1Ö Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 C 50,4 g xiikotinoylchlorid-Hyarochlorid. Die Reaktionsinischung wird 1 Stünde 45 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 65 0C erhitzt und anschließend 16 Stunden lang bei einer /Temperatur von nahe 20 °C gerührt. Die Reaktiönsmischung wird dreimal mit insgesamt 600 cm·^ destilliertem Wasser, anschließend dreimal mit insgesamt 600. cnr einer wäßrigen, gesättigten Kaliumbicarbonat-Lösung gewaschen, Wdqt wasser- , freiem Magnesiumsulfat getrocknet, ρ,5 g Entfärbungskohle zugegeben,, filtriert und,unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0G bis zur Trockne,
konzentriert. Man erhält auf diese Weise 52 g Produkt.-Dieses Produkt wird.über eine Kolonne mit 5,2 cm Durchmesser, die 520 g Kieselerde (0,063 - 0,2 min) enthält, chromatographiert, indem man Fraktionen zu 500 cnr- sammelt. Die
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erste !fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, Vol.) stammt, wird verworfen. Die folgenden drei Reaktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, YoI.) stammen, die folgenden zwei Fraktionen, die aus der Eluierung. mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (70/30, Vol.) stammecjund die folgende Fraktion, die aus der Eliiierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (80/20, Vol.) stammt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck. (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne,konzentriert. Man erhält auf diese Weise'37,S g H-iiikotinoyl-3 »4,5,6-tetrahydro-1, 3-2H-thiasin-4-ethylcarboxylat in Form eines gelben Öls. ^Kf= 0,33, DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel;' Sthylacetat/Cyclohexan (80/20, Vol.)7. s .. '
'Das 3)4,5,6-Tetrahy.dro-1,3-2H-thiazin-4-ethyl-carboxylat-Hydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: ' . , .
Man sättigt eine Suspension von 47,7 g 3,4,5,6-Tetrahydro-1,3-2H-thiazin'-4-carbozylsäure in 650 cnr Ethanol 4 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G durch einen trockenen Strom von Chlorwasserstoffsäure. Die Suspension wird 3 Tage lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt und anschließend unter Rühren 3 Stunden 20 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 30 0C erhitzt. !Jach Abkühlung der erhaltenen Lösung auf eine Temperatur von nahe 4 0C, werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, · dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, anschließend dreimal mit insgesamt
3 ' · '- ·"
120 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 37,2 g 3,4,5,b-Tetrahydro-1,3~2H-thiazin-4~ethylcarbo:cylat-Hydrochlorid in Form von weißen
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Kristallen, Fp = 185- 0C. : . . ' ,
Die 3,4,5,6-Tetrahydro-1,3-2H-thiazin-4-carbosylsäure kann gemäß J.C, WISTOH, Jr. und O.G.-MACKENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) hergestellt werden. . ·
,Beispiel 14
Eine Suspension von 11,2 g Ealiumhydroxid Pulver und 10,2 g .einer Mischung (im Verhältnis 69 : 31) von 6-Cyanö- und 7-Cyano-5/2-(3-pyridyl)-vinyl7-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol in 110 CTßr\,tert.Butylalkohol- wird 1 Stunde lang .unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) bei .einer Temperatur von nahe 50 0G verdampft. Nach Zugabe von '200 cnr destilliertem Wasser werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration
abgetrennt, viermal'mit insgesamt 120 cm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem .Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf .diese Weise 11 g rohes Produkt» Dieses Produkt wird über eine Kolonne
2 cm Durchmesser die 110 g
mit 3,2 cm Durchmesser, die 110 g .Kieselerde (0,063 - 0£ mm) enthält, chromatographiert, indem man Fraktionen zu 1000 cnr sammelt» Die erste Fraktion, die. aus der Sluierung mit reinem Methylenchlorid stammt, die zweite Fraktion, die aus der»Sluierung mit einer Mischung* von Methylenchlorid und Methanol (97,5/2,5, Vol.) stammt, die dritte Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) stammt und die vierte Fraktion, v die aus der Sluierung'mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (92,5/7,.5, Vol.) stammt, werden verworfen. Die fünfte'Fraktion, die aus der Sluierung mit einer Mischung' von Methylenchlorid und Methanol (90/iO, YoI.) stammt, und die sechste Fraktion, die aus der Eluierung mit
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einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol (85/15, Vol.) stammt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,7 g Produkt, Fp = 180 0G. Dieses Produkt wird in 700 cm siedendem Acetonitril gelöst. liach 1-»stündigem Kühlen auf eine Temperatur von nahe 4 0C werden die erschienenen .Kristalle mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (20"mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,4 g Produkt, das mit 0,9 g eines auf die gleiche Weise, in einer früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und über eine Kolonne mit 2,8 cm Durchmesser, die 35 g Kieselererde (0,063 - O32 mm) enthält, chroma-; tographiert wird, indem man Fraktionen zu 500 cm sammelt. Die ersten zwei Fraktionen, die aus der Sluierung mit reinem Methylenchlorid stammen, sowie die zwei folgenden Fraktionen, die aus der Sluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (97,5/2,5, Vol.) stammen, werden verworfen. Die fünfte und die sechste Fraktion, die aus der Sluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.')· stammen, sowie die siebte Fraktion, die ausder Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und;Methanol (90/10, Vol.) stammt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg;· 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 0C bis zur Trockne konzentriert.·Man erhält, auf diese Weise·. 3,1 g Produkt, das in 900 cm siedendem Acetonitril gelöst wird. Der Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskchle zugegeben und in der Hitze filtriert. Hach 2-stündiger Abkühlung auf, eine Temperatur von nahe 4 0O werden dieerschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 60 cm Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit, von Kaliumhydro:cLd-?astillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält: auf diese Weise 2,1 g 5-/2-(3-Pyridyl)vinyl7-1H,3H-pyrrolo-
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Fp = .242 0G.
Die Mischung (69/31) von 6-Cyano- und 7-Cyano-£-/2-(3-pyridyl)~ vinyl7-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: -
(Sine Suspension von 13,2 g N-/3-(3-Pyridyl)-acryloxy7-4-thiazoli-'din-carboxylsäure in einer Mischung von 39,6 cm-5 2-Chlor-acrylnitril und 52 cm Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von ungefähr 83 0G erhitzt. Nach Io Stunden langer Kühlung auf eine Temperatur von nahe 4 0G werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt:10 cm Essigsäureanhydrid und dreimal mit insge-
3 ' · samt 60 cm Aceton gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 70 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Die Mischung wird durch'Zugabe von^einer wäßrigen '2N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht. Hach]i--stündigem Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm .destilliertem v?as- ·.
3 '. · ser, zweimal mit insgesamt 40 ca Aceton, zweimal mit insgesamt; 40 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf dies,e Weise eine Mischung von 6-Cyano- und 7-Gyano-5-/2^(3-pyridyl)-vinyl7-iH,3H-pyrro]£/T,2^c7-thiasol in Form von beigen Kristallen, Fp = T70 0C. '.
Die lT-/3-(3-Pyridyl)-acryloyl7-4-thiazolidincarbozyl3äure kann auf die folgende Art und Weise enthalten werden: ' '
Zu einer Lösung von 22,5 g 4-Thiazolidincarbojcy!säure in
3 * ' 3 einer Mischung, von 47 cm Triethylamin und 250 cm Chloroform gibt' nian innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur zv/i- ' sehen 20 ° und 35 0C,"34,1 g'3-(3-?yrid^yl)-acryioylchlorid.
59U '3
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Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) "bis zur Trockne konzentriert. Dem erhaltenen. Rückstand werden 500 cm destilliertes Wasser'zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von 1 g Entfärbungskohle wird die Mischung in der Hitze filtriert und das PiItrat 16 Stunden lang auf eine Temperatur, von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen. Kristalle werden mittels filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm destilliertem Wasser und einmal mit 30 cm Ethanol gewaschen und anschlie- , ßend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2.0 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 21,1 g rohes Produkt, Pp = 173 0G. Dieses Produkt wird-in 400, cm siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösungwerden 1 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Piltrat'wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 cm Ethanol; gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe .20 0G getrocknet. Man. erhält auf diese Weise 13,5 g Ii-/3-(3-Pyridyl)-acryloyl7-4-thiazolidin-carbosylsäure, Pp = 176 0G. .
Das 3-(3-Pyridyl)-acrylchlorid-Hydrochlor-id kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
200 cm " Thionylchlorid werden innerhalb von 15 Minuten zu 50 g 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure ßeße'oQn* Die Reaktionsmischung wird dann 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird abdestilliert und'die Realetionsmischung nach Zugabe von 300 cm" wasserfreiem Cyclohexan. .bi3 zur Trockne konzentriert. Diese letzte Operation wird
63 330 11 -5Te- - /
einmal wiederholt· Dem, erhaltenen Rückstand werden 200 cm Chloroform zugesetzt und die Mischung 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung, werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, einmal mit 50 cm Chloroform und
3 — zweimal' mit. insgesamt 200 cm tie^an gewaschen und an-
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schließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7'kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 55 g 3-(3-Pyridyl)-acryloylchlorid-Hydrochlorid, Pp = 187 0G.
Die 3-(3~Pyridyl)-acrylsäure kann nach L. PAiTIZZOlT, HeIv. Ghim. Acta, ,24, 242J (1941) hergestellt v/erden.
Beispiel 15
Zu einer Suspension von 12 g 7-ChIOrAOrIiIyI-S-(3-pyridyl)-1 H, 3H-pyrrolo/~,2-c7-thiazol-Hydrochlorid in 200 cnr .Methylenchlorid gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24 ° und 33 G eine Lösung von 10,45 g Morpholin in 50 cm Methylenchlorid· Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt, anschließend mit 250 ein-* Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit insgesamt 400 crar destilliertem Wasser, einmal mit 200 cnr einer wäßrigen 22i~HatriumhydroxLd-Lösung und anschließend zweimal mit insgesamt 400 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet'", 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem D1-UCk (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 °C bis zur > Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 12,7g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 125 .cm . siedendem Acetonitril gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben undjln der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cn Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, und dreimal mit insgesamt 75 cnr Isopropylosid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kalium- '· , hydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,5 g 7-Morpholino-
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., ' ' --53- ,
carbonyl-5-(3~pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol in Porm von beigen Kristallen, Pp = 150 0C.
Das 7-Chorformyl-5-('3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-/T,2-c7-thiazol wird wie in Beispiel 3 hergestellt..
Beispiel 16 . ' .'. ».
Zu einer Lösung von 26,1 g wasserfreiem Piperazin in 500 cnr Methylenchlorid gibt man innerhalb von25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24 °.und 32 0C eine Lösung von 30 g 7-Ch'lorf ormyl-5- (3-.pyridyl)~1H, 3H-pyrrolo/T, 2-c7-thiazol-Hydro-.Chlorid und 20,2 g Triethylamin in 500 cm-3 Methylenchlörid. Die erhaltene Suspension wird 1.6 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt, anschließend mit 600 cm Methylenchlorid verdünnt- und zweimal mit insgesamt 600 cm einer wäßrigen 2!i-lTatriumhydrpxid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, dreimal mit insgesamt 155Q cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, T g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; '2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe -60 ° bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 25,4 g Produkt. Dieses Produkt wird in 160 cm siedendem 1-Butanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Piltrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels !Filtration"entfernt und das PiItrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 70 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21 g Produkt, das man über eine Kolonne mit 3,8 cm Durchmesser chromatographiert, die 210 g Kieselerde- (0,063 0,2 mm) enthält. Man eluiert mit ,Mischungen von Methylenchlorid und Methanol, indem man Fraktionen au 300 cm sammelt. Die ersten"sieben Fraktionen, die aus der 31uierüng mit
' . 63 330 11
einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol ,(95/5, Vol.) stammen, werden verworfen. Die drei folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid- und Methanol (95/5, Vol.) stammen,die sieben folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, Vol.) stammen und die acht folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Me-. thylenchlorid und Methanol (85/15, Vol.) stammen, werden . vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 12,2 g Produkt. Dieses Produkt wird in 50 cnr destilliertem Wasser in Suspension gebracht, der erhaltenen Suspension 100 cnr einer wäßrigen 5H-Hätriumhydro2d.d-Iösung zugesetzt und dreimal mit insgesamt 750 cnr Methylenchlorid estrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 200 cur destilliertem passer gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-1Et, 0*5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter . vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0G bi3 zur Trockne konzentriert. Man erhält auf
' 3
diese tfeise 11 g Produkt. Dieses Produkt wird in 30 cm , , siedendem· Methanol gelöstτ Die erhaltene Suspension wird . in der Hitze in Anwesenheit von 0,5 g Sntfärbungskohle filtriert und das FiItrat 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cnr Methanol, das auf eine. Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, und dreimal mit insgesamt 75 cnr .Diethylether gewaschen und' anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrozid-Pastillen bei einer Tem- peratur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,9 g Produkt, Fp = 252 0C. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe'60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese :.7eise 2,3 g Produkt, das in 25 cnr Ethanol
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aufgenommen, wird. Die erhaltane Suspension wird 5 Minuten lang' zum Sieden erhitzt und anschließend auf eine Temperatur von nahe 20 0G abgekühlt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 ram Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer !Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese^ Weise 0,3 g Produkt, Pp = 262 0C. Das Filtrat wird in 28 cnr einer ethanolischen
--Ιο sung von Chlorwasserstoff gas gegossen. .Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt? zweimal
3 3
mit insgesamt 20 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 75cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem D1-UCk (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,5 g rohes Produkt, Fp = 260 0G0 Dieses Produkt, vereinigt mit 0,3 g und 5,9 g-von zuvor erhaltenem Produkt, wird in 600 cnr einer etiianolischen 5,35H"— Lösung von Chlorwasserstoffgas in Suspension gebracht. ITach 35 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0C, beobachtet man eine Auflösung, gefolgt von einer Kristallisation iO Minuten später. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt
3 3
75 cnr Ethanol und dreimal mit insgesamt 75cm-7 Diethylether , geY/ascheh und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliiunhydrozid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Manjerhält auf diese Weise 6,7 g 7-(1-Pipera3inyl-carbonyl)-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol im Zustand des Trihydrochlorid- . " Monohydrats, in Form von blaß-gelben Kristallen, Fp = 242 0C,
Die 5-(3-Pyridyl)-1H,'3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarboxylsäure wird wie in Beispiel 3 hergestellt.
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- 56 - · - " .Beispiel 17 · . '
Zu einer Suspension von 7,8 g 7-Ghlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/i,2-c7-thiazol-Hydrochlorid in 130 cnr Hethylenchlorid gibt man innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 21 ° und 31 0G eine Lösung von 3,7 1-(2~Airdno-ethyl)-4-methyl-piperazin und 5,3 gTriethyl-. amin in 45 ein Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer 'Temperatur von nahe 20 0C.gerührt, anschließend-mit 200 cm Methylenchlorid verdünnt, viermal mit insgesamt 800 car destilliertem Wasser gewaschen, über Wasserfreiem·Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Sntfärbungs- "; kohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 k?a) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält-auf diese· i/eise o,'3 g Produkt. Dieses Produkt wird in 150 cnr destilliertem 7/asser gelöst. Die erhaltene Lösung und die vorstehenden , Waschlaugen ^werden vereinigt und durch Zugabe von 25.0 cm einer wäßrigen 5N-iiatriumhydroxid-Lösung alkalisch.eingestellt» Die erhaltene Suspension wird dreimal mit insgesamt 750 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 750 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über.wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, .0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg;· 2,7 kPa) bei einer Temperatur von. nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,6 g rohes Produkt. Dieses ?rodukt wird in. 150 Ethanol gelöst und der erhaltenen Lösung innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur-von nahe 20 β 65 cm einer ethanolischen 1,2βΉ-Lösung von Chlorwasserstoffgas zugesetzt; Der erhaltenen Lösung werden 25 cnr Ethanol zugegeben und die Lösung anschließend 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Die Kristalle -werden mittels filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Ethanol
- 63 330 11 .
. " 57 " '
und viermal mit Insgesamt 1PP cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit" von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. -Man erhält auf diese Weise 7,4 g 2i-/2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ethyl7-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/i',2,.c7-7-thiazolcarbo2:amid als Trihydro-Chlorid in Form von blaßgelben Kristallen, Pp = 260 0C.
Das 7-Ghlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrroloß,2-c7-thiazol-Hydrochlorid wird wie in Beispiel 3 hergestellt.
Beispiel 18 . '
Zu einer Lösung von 5,3 g 4-^-Hydroxy-ethyl)-piperazin und 8,1, g Triethylamin in 250 cnr Methylenchlorid gibt man innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur zwischen 23 ° und 30 °C 12 g 7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo-/T,2-c7-thiazol-HydroChlorid♦,Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt, anschließend mit 200 cnr Methylenchlorid verdünnt und viermal mit insgesamt 800 cm destilliertem Wasser gewaschen, über . wasaerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und -unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 14 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 130 cm^ siedendem Ethanol gelöst. Der Lösung werden 0,5 g Entfarbungskohle zugegeben undjin der Hitze filtriert. Das.Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden, mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm Ethanol und viermal mit insgesamt 100 cmr Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese weise 8,3 g 7-Garbonyl/4-(2-
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- - 58 -. ,
ι ι
-hydrozy-ethyl)-1-pipera2inyl7-5-(3-pyridyl)-1H,3H,pyrrolo-/T,2-c7-thiazol in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp =140 0G.
'Has 7-Chlorformyl-5r(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/7,2-c7-thiazol-Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
• ' ' ·
Beispiel 19 ' ' . . :
Zu einer Suspension von 15 g 7-Glilorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid in 300 cur Methylenchlorid, gibt man innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24'° und 31 0G eine Lösung,: von 30,6 g 1-Benzyl-piperazin in 150 cm Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird i6 Stunden lang bei einer 'Temperatur von nahe 20 0G gerührt, anschließend mit 300 car Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit insgesamt,750 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer temperatur von nahe 60 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 22,7 g rohes ?rodukt. Dieses Produkt wird in 100 enr siedendem Acetonitril gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Bntfärbungskohle zugegeben und in. der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf. eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen-Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, .zweimal mit insgesamt 50 cnr Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war und dreimal mit insgesamt 75 cnr-Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck. (20 mm Hg; 2,7.kPä) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese \7eise-i3 g 7-/^Garbonyl-(4-benzyl-1-piperazinyl)7-5-(3-?yridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiasol
. . 63 330 11
- 58 - . in Form von creme-farbenen Kristallen , Fp = 140 0G.
Das 7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid wird,'wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 20
Zu einer Suspension von 15 g 7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazoi-Hydrochlorid in 250 cm Methylenchlorid gibt man innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 24 ° und 32 0G eine Lösung von 10,2 g - 1-/üarbony!methyl-(1l-pyrrolidinyl->7-piperazin und 10,1 g Triethylamin in lOQcnr Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt, anschließend mit 300 zur Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit insgesamt 900 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wass-erfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert, .pan erhält auf diese Weise 20,8 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 80 cnr Acetonitril aufgenommen. E3 kristallisiert ein Produkt. Die erhaltene Suspension wird bis zum Sieden erhitzt, anschließend der erhaltenen Lösung 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. .Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt
" ' "3
war und viermal mit insgesamt 200 cm Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliuinhydroxid-Pastillen bei einer•Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 13,2g 7-/C"arbonyl-(1-pyrrolidinyl-4-carbony!methyl- · 1-piperaziny!)7-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/1',2-c7-thiazol in Form von beigen Kristallen, Pp = 164 G.
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Das 7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazOl-Hydrochlorid wird wiekn Beispiel 3 hergestellt.
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 12,9 g Histamin in 360 cnr Methylenchlorid gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Tempera-
: tür zwischen 18 ° und 27 0G 17,5 g 7-Chlorf,ormyl-5-(3-pyridyl)-'1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid.Die erhaltenesuspension wird 16 Stunden langjbei einer Temperatur von nahe
. 20 0C gerührt und anschließend eine Mischung von 360 cnr
. Methylenchlorid und 300 cnr Wasser zugesetzt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit;
; insgesamt 30 cnr Methylenchlorid, dreimal mit insgesamt 300 cm destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 300 cnr* einer wäßrigen 22i-liatriumhydroxid-Lösung und dreimal mit insgesamt
3 ' 3 '
300 cm destilliertem Wasser gewaschenund in 100 cnr äner wäßrigen 2U-Salzsäure-Lösung gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugesetzt und filtriert. Das Fi]11rat' wird durch Zugabe einer 1OH-iTatriumhydroxLd-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm destilliertem Wasser und dreimal mit insgesamt 75 cnr .. Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg;. 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O=0G getrocknet.-Man erhält aufwiese
-i
Weise 11,8 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 250 cnr siedendem Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben undin der Hitze filtriert. Das FiItrat wird Io Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Der erschienene pastöse Niederschlag wird mit-, tels'Filtration entfernt und das Piltraf unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatür von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,4 g Produkt, Fp = 200 0C. Dieses Produkt wird in
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350 cm .siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das PiXtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 20. 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels , Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Ethanol und dreimal mit insgesamt J5 cm^ Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5>6 g 21-/2*-(4-Imidazolyl)-ethyl7-5-(3-pyridyl)-iH, 3H-pyrrolo/T, 2-c7-7-thiazolcarboxainid in Form von creme-farbenen Kristallen, Fp =-226 0G.
Das'7-Chlorformyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrr.olo^T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 22
Eine Suspension von 3»6 g 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo-, /T^-cT^-thiazolcarbonitril, .3,8 g Ethanolamin und 0,1 g Lithiumchlorid wird 22 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 122 0C erhitzt. Man fügt der Reaktionsmischung dann weitere 1,9 g Ethanolamin und 0,1 g Lithiumchlorid hinzu und setzt die Erhitzung noch. 26 Stunden lang fort. Uaeh Abkühlung der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von nahe 20 0G beobachtet man die Bildung einer Masse. Man ;gibt dann 25 cnr Ethanol zu, um die Kristalle auseinander au bringen. Mach 30 Minuten Rühren bei einer Temperatur von nahe 20 0G werden die Kristalle mittels !Filtration abgetrennt,
zweimal mit insgesamt 10 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 75 cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet.-Man erhält auf diese Weise 3,1 g rohes Produkt. Pp = 150 0G. Dieses P-odukt wird in 40 cm siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbung3kohle
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. - 61 -
,zugegeben and in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde, .lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 45 cm Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer 'Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2 g Ν-/^- hydro2y-ethyl)-ethyl7-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcärbosainid in JO^m von blaßgelben Kristallen, Pp = 163- 0C
Das 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarbonitril wird wie in Beispiel .1 hergestellt.
Beispiel 23 . '
'<
Sine Suspension von 12,3 g Kaliumhydrosid-Pulver und 11,3 g einer Mischung (im Verhältnis von 20/80) von 6-Cyano- und 7-Gyano-3-phenyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7- ' thiazol in 260 cm^ tert. Butylalkoholiwird 3 Stunden lang, unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird noch 16· Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa). bei einer Temperatur von- nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cnr destilliertem Wasser in Suspension gebracht und dreimal mit insgesamt 750 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
Λ ' 3
werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 300 cm destilliertem V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe' 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,2g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die
. . 63 330 11
480 g Kieselerde (0,04 - 0,063mm) enthält, chromatographiert.
Man eluiert.mit einer Mischung, von Sthylacetat und Methanol' (95/5, Vol.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 200 cnr.. Die ers-ten 10 Fraktionen werden verworfeni Die folgenden 12 Sraktionen. werden vereinigt und unter vermindertem Druck . (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei -einer Tem-,peratur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man er-
· ' "
hält auf diese Weise 7 g Produkt. Dieses Produkt wird in 140 cur Ethanol gelöst..Der erhaltenen Lösung werden 3,1 onr einer ethanolischen 213-Ghlorwasserstoffsäure- Lo sung augesetzt. :Und 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels !Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cm Ethanol und dreimal mit insgesamt 75 em^ Diethylether gewaschen, und unter vermindertem Druck (20 μ Hg; 2,7 kPa) in .Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer 'Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese 7/eise 6 g 3-Phenyi-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thia2olcarboxaInid-Hydrochlorid in Form'von.gelben Kristallen, Fp =250 0G.
Die Mischung (20/80) von 6-Cyano-und 7-Cyano-3-phenyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Sine Suspension von 45,2 g lI-lIikotinoyl-2-phBnyl-4-thiazolidincarbosylsäure in einer Mischung von 115 cm 2-Chloracrylnitril und 180 cm Essigsäureanhydrid wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 90 0G erhitzt und die erhaltene Lösung anschließend 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe '20 0C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60.0G verdampft und der Rückstand bei einer Temperatur von nahe 4 °C in einer Mischung von 300 cir^ destilliertem Wasser, 400 cnr einer wäßrigen lOlT-Hatriumhydroxid-
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Lösung und 500 cnr Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige · Phase dreimal mit insgesamt 1500 cnr Ethylacetat und viermal mit insgesamt 2000 cnr Hethylenchlorid extrahiert. Die organischen· Extrakte werden vereinigt, viermal mit insgesamt 1000 cur destilliertem Wasser gewaschen, über Wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 33',8 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 - 0,063 mm)enthält,' Chromatograph!ert. Man eluiert mit einer Mischung von Gyclohesan und Sthylacetat, (50/50, YoI.) unter einem Druck von 0,5 bar und sammelt Fraktionen zu 100 cm . Die ersten 17 Fraktionen werden verworfen,, die folgenden 14 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur .von nahe 60 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 11,3 g der Mischung von'6-Cyano- und T-Cyano-O-phenyl-5-(3-pyrid7l)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thi'azol in einem "Verhältnis von 20/80 (nach IIMR-Spektrum), in Form eines braunen Öls.
/"Rx. = 0,35 und 0,4; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Cyclohezan - Ethylacetat (50/50, YoI.)7*
Die H-iiikotinoyl-2-phenyl-4-thiazolidincarbo:cylsäure kann/ auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 94,2 g 2-Phenyl-4-thiazolidin-carboxylsäure Und 100 g 'Triethylamin in 1120.caJ Chloroform fügt man innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen. 32 ° und 54 0G 88,1.g Hikotinoylchlorid-Hydrochlorid. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 63 0G erhitzt und anschließend i6 Stunden lang ' .
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bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Es kristallisiert ein Produkt. Die Suspension wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden'mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 ow? Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pasti^Llen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man. <erhält auf diese Weise 145 g rohes Produkt, Fp = 150 0G. Dieses Produkt wird in 759 cm destilliertem Wasser in Suspension gebracht. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 750 cmr destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 90,9 g Produkt, Fp = 182 0C..15 g dieses Produkteswerden in 200 cnr siedendem Ethanol gelöst. Der Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das FiItrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur- von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle : werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 cmr Ethanol und dreimal mit insgesamt 75 csr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; ' 2,7 kPa) in -Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man. erhält auf. diese Weise 11,4 g II-lTikotinoyl-2-phenyl-4-thiaEolidincarbosylsäure in Form von weißeif Kristallen, Fp = 186 0C.
Die 2- Phenyl-4-thiasolidin.carbosylsäure kann, nach R. RISIiISCHlCSIDSR und G.A. HOYSR, Z. xTaturforsch., YJj^, 765 (1962) hergestellt werden.
- Beispiel 24 '
Eine Suspension, von 20,4 g Kaliumhydroxid-Pulver und 17,6 g einer Mischung (im Verhältnis von 50/50) von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-irLethyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T, 2-c7-thiazol in 200 cnr' tert. Butylalkohol wird 1 Stunde 2o Minuten lang
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unter Rückfluß erhitzt· Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C verdampft. Dem Rückstand wird eine -Mischung von 2QO cnr destilliertem 7/asser und TOO cm^ Methylenchlorid zugesetzt. Die organische.Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt . und die wäßrige Phase viermal mit insgesamt 400 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden verei-
3 -
nigt, fünfmal mit insgesamt 750 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 19 g Produkt. Dieses Produkt wird in 50 cm^ Methylenchlorid gelöst. Ss erscheinen Kristalle; . sie werden mitt'els Filtration" abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cur Methylenchlorid gewaschen und-unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,8 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet» Man erhält auf diese Weise 6,1 g Produkt,^Fp = 170 0G. Das PiItrat wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g" Kieselerde (0,04 bis 0,063 mm) enthält,-. chromatography ert. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat und Methanol unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen zu 250 cmJ. Die ersten1 13 Fraktionen,die aus der Eluierung mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol ; (97,5/ 2,5, Vol.) stammen, werden verworfen» Die folgenden 3 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung' von Ethylacetat und Methanol (95/5, "VoI.) stammen und die weiteren'drei folgenden Fraktionen, die aus der Eluierung . mit einer !/lischung von Ethylacetat und Methanol (95/5, Vol.) stammen, werden vereinigt1 und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,1 g Produkt, die man mit den zuvor erhaltenen 6,1 g Produkt vereinigt und in 90 cur siedendem Isopropanol löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g"Entfärbungskohle züge-
63 330 11 .
geben und.in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C-gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels filtration abgetrennt, dreimal
3 ' '
mit insgesamt 6 cm . Isopropanol, das auf eine Temperatur vonnahe 4 0C gekühlt war und dreimal mit insgesamt 30-cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von KaliumhydroxLd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 C getrocknet. Man erhält auf diese Weise-5,6 g 3-Methyl-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo-/~,2-c7-7-thiazQlcarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen, Pp = 170 ?0, .
Die Mischung (50/50) von 6-Gyano- und 7-Gyano-3-methyl-5-(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol kann auf die , olgende Art und Weise erhalten werden:
line Suspension von 36,3 g H-lTikotinoyl^-methyl^-thiazolidincarbosjisäure in einer Mischung von 115 cm 2-Chloracrylnitril und 200 cnr Sssigsäureanhydrid wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 90 0G erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 70 0G bis zur Trockne konzentriert.und der erhaltene Rückstand in 200 cnr* destilliertem Wasser auf-' genommen.'Die erhaltene Suspension wird durch Zugabe von 80 cur einer wäßrigen 10iI-Natriumhydro:d.d-Lösung auf einem pH-ϊ/ert von nahe 10 gebracht, wobei man die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von nahe 20 0G hält. Der erhaltenen Suspension werden 250 cnr Methylenchlorid augefügt und die Mischung i6 Stunden bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgerennt und 'die "wäßrige'Phase fünfmal mitiinsgesamt 500 cm"5
Methylenchlprid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 500 car destilliertem Wasser
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und fünfmal mit insgesamt 400 omr einer wäßrigen 2IT-Salzsäure-Lö'sung gewaschen» Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert/ „durch Zugabe siner wäßrigen lOH-iTatriumhydrosid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 gebracht und fünfmal mit insgesamt , 500 cup Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese 'Weise'19»3 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 bis 0,063 mm) enthält, chromatographiert.. Mar/eluiert mit einer . Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, ,Vol..) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt !Fraktionen zu · 200 ca?.
Die ersten 8 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 8 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 17,6 ,g der Mischung von 6-Cyano- und 7-Cyano-3-methyl-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol in einem Yerhältnis von 50/5O3 (nach MR-Spektrum) in Form eines gelben Öls., ' - ·
/Sf = 0,35 und 0,4; -DünnschichtChromatographie auf Silicagel Lösungsmittel: Cyclohesan/Sthylacetat (50/50, 7ol.)7»
Die li-Nikotinoyi-2-methyl-4-thiazolidin-carbozylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu. einer Suspension, von 44*1 g 2-Methyl-4-thiazolidin-carböxylsäure und b1,8 g Triethylamin in 500 cnr Chloroform gibt man innerhalb von 25 Minuten, bei einer Temperatur zwischen 20 ° und 47 0G, 53,4 g liikotinoyl-Ghlorid-Hydrochlorid. Die
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erhaltene Suspension wird 1 Stunde 45 Minuten, lang auf eine. Temperatur von nahe 65 0C-erhitzt und anschließend die erhal- ' t.ene Lösung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200G gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0G verdampft und der erhaltene Rückstand in 300 ccr Aceton in Suspension gebracht· !Nach 2 Stunden Rühren bei einer Temperatur · von nahe 20 0G werden die erschienenen Krnsfcalle mittels filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 400 cm .A0eton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von lialiumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Der/erhaltene !Feststoff wird in 250 cmJ destilliertem Wasser.in Suspension gebracht und .die "erschienenen Kristalle· mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt· 450 cm· destilliertem Wässer und dreimal mit insgesamt 60 cm Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen, bei einerTemperatur'von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält'auf diese Weise 36,5 g B-Nikotinoyl-2-methyl-4-thia2olidin.carbosylsäure in üOrm von creme-farbenen Kristallen, Fp = 190 0C.
Die 2-Methyl-4-thiazolidincarbosylsäure kann nach H. T. IJAGASAWA, D, J. W. GOOH, R. T. ZERA und D, L. YUZOH, J. Med. Chem, 25., 439 (1982) hergestellt werden. .
3eispiel 25 . . ;. · -
Su einer Suspension von 51,1 g 2-Ajnino-ethanthiol-Hydro-.Chlorid in 250 cm Ethanol gibt man. innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe 10 0C 50,1 g Triethylamin. Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 10 0G gerührt und anschließend filtriert. Deni Pil trat werden 20,5 g 5-(3-P7ridyl)-1Hv§H-pyrrolo/T-,2-c7-7-thiazol-carbonitril augesetzt und die erhaltene Suspension.
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22 Stunden lang unter Sieden gehalten. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von nahe 4 C gekühlt und die er- v schienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war und viermal mit insgesamt 100 cinr Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-* Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet.· Man erhält auf diese Weise 25 g Produkt, Pp = 136 0C. Dieses Produkt wird mit 1,5 g eines aus einer anderen, früheren Qpe-
ration stammenden Produkts vereinigt und in 400 cm siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g. Sntfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das PiItrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die
erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrenni dreimal mit insgesamt 75 cm-^ Ethanol und dreimal mit. insgesamt 150 cur Diethylether gewaschen und unter Vermindertem, Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von KaliumhydroxLd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2'3 S Produkt1, Fp = 124 0G. Dieses Produkt wird in 300 cur siedendem Acetonitril gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cnr Acetonitril,das auf eine Temperatur·1. von nahe 4 0G gekühlt war, und dreimal mit insgesamt 150 csr Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem .Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaiiumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 20,1 g 7-(4,5-Dihydro-2-thiazolyl)-5-(,3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiasol in Form von orange-gelben Kristallen, Fp = 124 0G. ' Das 5-(3-?yridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarbonitril
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wird wie in Beispiel 1 hergestellt·
Beispiel 26 '
Eine Suspension von 24,85 g 5-(3-Pyridyl).-1H,3H-pyrrolo-/1f2-c7~7-thiazol-iüethylcarbodithioat, I5>6_g Ethylendiainin und 23 »i S Quecksilberchlorid ?iird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 78 0C erhitzt. Man gibt dann nochmals 2311 Quecksilberchlorid zu der Suspension und setzt das Erhitzen -weitere 17 Stunden lang fort. Die Suspension wird dann auf eine Temperatur von nahe 20 0C abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C verdampft. Der Rückstand wird bei einer Temperatur von nahe 85 0O in 850 cnr Wasser in Suspension gebracht. Man setzt dieser Suspension 1200 cm^ einer -wäßrigen lON-Natriumhydrosid-Lösung zu und setzt das Erhitzen 1 Stunde lang unter Rühren auf eine Tempe- ". ratur von nahe 85 0C fort. Die Suspension wird dann auf eine Temperatur von nahe 20 0C gekühlt, die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt und viermal mit insgesamt 1000 cnr· destilliertem Wasser gewaschen. Die auf diese Weise''"erhaltenen Kristalle werden in 1000 cur siedendem Chloroform in Suspension gebracht und die Suspension in der Hitze filtriert. Die. gleiche Operation wird zweimal wiederholt. Die Filtrate werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat .getrocknet, 0,5 g Ent-' färbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 irim Hg; 2, 7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 18,4 g rohes Produkt, Fp = 184 0O. Dieses Produkt -wird in 200 cm"3 siedendem Isopro-Danol gelöst. Der erhaltenen Lösung -»erden 0,5.g Entfärbungskohle zugegeben und' in der Hitze filtriert» Das Filträt wAra. 3 Tage lang
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auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, ζγ/eimal mit insgesamt 30 zur Isopropanol und dreimal mit insgesamt 75 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur' von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,1 g .7-(2- &2-Imidazolinyl)-5-{3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol in Form von beigen Kristallen, .Fp = 188 0G. . , ' ' -
Das 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/~,2-c7-7-tMazol-methylcarbodithioat kann.auf die folgende Art und Weise hergestellt werden«
Zu 950 cnr Pyridin, das bei einer Temperatur von nahe 15 0C durch einen Strom von Schwefelwasserstoffgas gesättigt wurde, ^ gibt man 85,3 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T, 2-c7-7-thiazol-3-methyl-thiocarbozimidat-Hydroöodid. Die erhaltene Suspension wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt.und anschließend in 6000 cm destilliertes Wasser gegossen. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration ° 3 '
abgetrennt, sechsmal mit insgesamt 1500 cm destilliertem "/asser gewaschen und anschließend in 4000 cm siedendem Acetonitril gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels FiI-. tration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 750 cm Acetonitril und dreimal mit insgesamt 750 cm Diethylether ge?/aschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm-.Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrozid-rastilleii bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese V/eise 44,7 g 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazol-methylcarbodithioat in Form von orange-gelben Kristallen, Fo =' 153 0C. ' "
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Bas 5-(3-Ppridyl)-1H,3H-pjrrolo/7,2-c7-7-thiazol-S-metliylthiocarboximidat-Hydrojodid wird wie in Beispiel ,8 hergestellt.
Beispiel 27 .
Man fügt innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 10 0G .1-6,4 g Phösphorylchlorid zu 55 cm Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur von nahe 4 0C unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 14,4 g 5-(3-Pyridyl)-iH-3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol in'130 cnr Dimethylformamid ßegehen. Die erhaltene Lösung wird 1S Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt. Ss erscheinen. Kristalle. Man gibt dann zu der erhal-" tenen Suspension 215 cm einer wäßrigen 21'-£iatriumhydroxid-Lösung-r Die erhaltene Lösung wird in 2150 cm destilliertes Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 1800 cm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte.werden vereinigt, fünfmal mit insgesamt 2000 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck .-(20. mm. Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe .60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Wese 13,4 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in.120 cm siedendem Sthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Piltration.abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm Ethanol,'das auf eine Temperatuitvon nahe 4 0G.gekühlt war, anschließend dreimalmit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in .Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 G getrocknet. Man erhalt auf diese Weise 7,4 g Produkt, IPp =.104 0C. Dieses Produkt, wird mit 3 g eines auf die gleiche Weise in einer anderen, früheren Operation hergestellten Produkts vereinigt und in
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60 crn^ siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 Sntfärbungskohle augegeben und in der Hitze filtriert« Das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 4· 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels filtration, abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cnr Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, und,dreimal mit insgesamt 75 cnr Isopropyloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck.(20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7,9 g 5-(3-Pyridyl)-1Ξ,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolcarboxaldehyd in SOrm von hell-beigen Kristallen, Pp = 104'.0C.
Das 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol wird auf , die folgende Art und Weise hergestellt:
Sine Mischung von 36,9 g 5-(3-Pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/i.2-c7-7-thiazolcarboxylsäure und 1,3 g Kupfer-Pulver wird 3.0 Minuten' lang auf eine Temperatur von nahe 250 0G erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur von nahe 20. 0G abgekühlt und anschließend in 500 cnr Methylenchlorid'aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird zweimal mit insgesamt 200 cm einer wäßrigen 2IT-Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und filtriert. Die .organische Phase wird dekantiert und dreimal mit insgesamt. 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,) 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem · Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von' nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. IJan erhält auf diese, '.Yeise 25,3 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 4 cm Durchmesser, die 250 g Kieselerde (0,063 bis 0,2 mm) enthält, Chromatograph!ert, indem man mit einer Mischung von. Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, YoI.) eluiert
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und Fraktionen au 600 cnr sammelt. Die erste Fraktion wird ,verworfen und die zwei folgenden werden vereinigt und unter vermindertem Drück (20 min Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21,3 g. 5-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiasol in Form von ergangenen Kristallen, Fp = 74 0CV
. /
Die 5-(3-?yridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-th.iazolcarbosylsäure wird wie in Beispiel 3 hergestellt. '
Beispiel 28 ' . . ' :
Zu einer Lösung von 36,8 g 5-(3-Pyridyl)-1E73H~pyrrolQ/l,2-c7-7-thia3olcarbosamid in 500 cm Sssigsäureanhydrid gibt man 14»4 g Methansulfonsäure. Dann fügt man. zu der erhaltenen .Lösung innerhalb von 40 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 20 C tropfenweise eine Lösung von 67 g 3-Chlorperbenzölsäure (85/äig, Gew.) in 1000 cm 'Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 C gerührt und anschließend die Reaktionsmischung innerhalb von 2 Stunden 30 Minuten zu 1200 cmr einer wäßrigen iO3üT-lUatriumhydroxid-Lösung gegeben, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung auf ungefähr 20 0G hält. Der erschienene Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und viermal mit insgesamt 4000 cnr einer Mischung von Chloroformünd. Methanol (80/20, Vol.), viermal mit insgesamt 1000 cm destilliertem Wasser und dreimal mit insgesamt 300 cnr5 Aceton gewaschen, und anschließend-unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPaj 'in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 24,8 g Produkt. Das Filtrat und die ziu-'vor erhaltenen -J schlaugen
werden vereinigt, die organische Phase wird dekantiert, über wasserfreiem 'Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfarbungs-
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kohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur-von nahe 50 0G b*is zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 17,6 g Produkt. Dieses Produkt wird in 150 cnr destilliertem Wasser in Suspension gebracht und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cnr'destilliertem-Wasser und dreimal mit insgesamt 75 cnr Aceton gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa)"in Anwesen- , heit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 °Cgetrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen 3,3 g Produkt werden mit den zuvor .isolierten 24,8 g vereinigt'und in
3 '
1000 cm einer siedenden, wäßrigen 221-Essigsäure-Lösung; gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Sntfärbungskohle zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Piltrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen-Kristalle werden mittels filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm einer wäßrigen 2IT-Essigsäurelösung, dreimal mit insgesamt 300 cnr destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 150 cm Ethanol und dreimal mit. insgesamt 150 cnr Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaiiumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet.<Man erhält auf diese Weise 17 g 5-(3-Pyridyl)-. 1H,3H-pyrrolo/~,2-c7-7-thiazolcarboxamid-2,2-dioxid' in Form von. "olaßgelben Kristallen, ?p = 264 0G.
Das 5-(3-Pyridyl).-1H,3H-pyrrolo/T, 2-c7-7-thiazolcarbosamid kann wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt werden.·
Beispiel 29
Sine Lösung von 2,9 g β--[ Garbonylamino/5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7-7-thiazolyl?^ ethyl-hesanoat in einer Mischung,
. : 63 330 11
- 76 -
von 7,5 cm einer wäßrigen 2N-Natriumhydrozid-Lösung und 30 cmJ Ethanol wird 16 Stunden lang.bei einer Temperatur von/nahe 20 0C gerührt. Die Lösung wird dann unter -vermindertem Druck (20 mm Hg;/2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe·60 0C bis zur Trockne konzantriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm Wasser gelöst und die. erhaltene Lösung durch Zugabe von 40 cm ,einer wäßrigen 0,5 !-Salzsäure-Lösung auf:einen pH-Wert von nahe 3 gebracht. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 150 cm destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 3
45 cm Aceton und anschließend zweimal mit insgesamt 30 cm ' Diarylether ge?/aschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 k?a) in Anwesenheit von KaliumhydroxLd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2 g rohes Produkt, Fp = 152 0G. Dieses Produkt wird in 40 cnr5 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle augegeben und in der Hitze filtriert. Das FiItrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe '4 G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 3
10 cnr. Ethanol, anschließend dreimal mit insgesamt 30 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von.Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese. ¥.eise Ί ,5 g 6- ^'Garbony,lamino/5~(3-pyridyl)-iH,3H-pyrrolo/T, 2-c7-7-thiaaolyl7 V-hexanoesäure in Forin von creme-farbenen Kristallen, Fp = 158 0C.
Das 6~[Garbonylainino/5-(3-pyridyi)-iH, 3H-pärrrolo/T, 2-c7-7-thiaaolyl7^ethyl-hexanoat wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Zu einer Suspension von 7,8 g 7-Ghlorformyl-5-(3-pyridyl)· iH,3H-pyrrolo/T,2-c7-thiazol-Hydrochlorid in 130 csr
63 330 11 - 77 -
Methylenchlorid fügt man innerhalb von 10 Minuten/bei einer Temperatur zwischen 22° und 32 C Bine Lösung von 4,1 g 6-Ämino-ethylhexanoat und 5,3 g Triethylamin in 45 cm. Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 G gerührt, anschließend_ mit 150 cnr Methylenchlorid verdünnt, viermal mit insgesamt 300 cm-5 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 k?a) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis- zur.Trockne konsen-'triert. Man erhält auf diese Weise 9,3 g'rohes Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne mit 3 cm Durchmesser, die 100 g Kieselerde (0,06>bis 0,2 mm) enthält, ehromatοgraphiert, indem man mit Mischungen von Methylenchlorid und Methanol eluiert und Fraktionen au 300 ca^ sammelt. Die ersten drei !Fraktionen, die aus der Sluierung mit reinem Methylenchlorid stammen, und die folgenden zwei Fraktionen, die aus der Sluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (98/2, YoI.) stammen, werden verworfen. Die folgenden zwei Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (92/2, Vol.) stammen und die folgende Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (96/4, Vol.) stammt, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg;.2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,9 g 'p-i(Garbonylamino-/5T(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo/",2-c7-7-thiazolyl7j· ethylhexanoat in. Form eines braunen öls. · r .
/Sf = 0,55; Dünnschichtchroniatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Methylenchlorid-riethanol (90/10, Vol.)7»
Das 6-Aminö-ethylhexanoat kann nach 0.3. MARVEL, J. R.SLLIOT, F.S. 30STTHHR und H. YU3EÄ, J. Amer. Ghem. 3oc. 68, 1681 (1946) hergestellt v/erden.
63 330 11
Beispiel-'30 . ,
Man erhitzt eine Suspension von 5,2 g 3-(3~Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-1-carbonitril und 7,7 g Kaliumhydroxid-Pulver in 120 cm-3 tert.Butylalkohol 13 Stunden lang auf eine' Temperatur von nahe 80 0G. Die Suspension wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird
3 in 200 cm destilliertem Wasser aufgenommen und die erhaltene Suspension 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels
! 3
tration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt .250 cnr destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit -von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur.von nahe 20 0G getrocknet. Man. erhält auf diese Weise 4,1 g rohes Produkt, Fp = 180 0G* Dieses Produkt,' vereinigt mit 1,t g eines auf die gleiche Weise in einer an-
' 3 '
deren. Operation hergestellten Produkts, wird in 160 cm siedendem Acetonitril gelöst, Der erhaltenen trüben Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle.zugegeben und in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird-2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 °G .gekühlt, die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm
3 Acetonitril und dreimal mit insgesamt 75 cnr Isoprop.yloxid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit, von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4 g 3-(3-Py^idyl)-5,o,7,8-tetrahydro-indolizin-1-carboxamid in Form von hell-beigen Kristallen, Fp = 184 G.
Das 3-(3-Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydrd-indoli2in-1-carbonitril kann auf die folgende Art und weise hergestellt werden:
Bine Suspension von 14,7a .}f-17ikotinoyl-piperidin-2-carboxyl-
• ' Ώ 3 '
saure in einer Mischung von 50 cm 2-Chlor-acrylnitril
63 330 11 - 79 -
und 65 cm Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 90 0G erhitzt· Hach 16 Stunden Rühren bei· einer Temperatur von nahe 20 0C werden die Kristalle' mittels filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cm Essigsäureanhydrid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastilfen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Die 10 g auf diese Weise erhaltenes Produkt werden in 100 cmr destilliertem Wasser gelöst» Hach Zugabe von 50 cirr einer ,wäßrigen 10lT-STatriumhydrosid-Lösung bei einer Temperatur von nahe 10 0C, erhält man eine Suspension, die man 1 Stunde lang bei.einer Temperatur von nahe 20 0C und anschließend dreimal mit insgesamt 450 cm/ Ethylacetat extrahiert.·, Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt ,
3 ' 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5/g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert.und unter vermindertem Druck (20 um Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von. nahe 60 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,8 g Produkt, das man über eine Kolonne-mit 6 cm Durchmesser, die 480 g Kieselerde (0,04 -...0,063 mm) enthält, chromatographiert, indem man mit Ethylacetat1 unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) eluiert und Fraktionen au 100 cm sammelt. Die ersten 14 Fraktionen werden verworfen, die folgenden 6 Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; s,7 kPa) bei einer , Temperatur von nahe 60 0G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,2 g 3-(3-Pyridyi)-5>6,7»8-' tetrahydro-indolizin-1-carbonitril in Fovrn'-von kastanienbraunen Kristallen, I'p = 112 0G.
Die H-lTikotinoyl-piperid.in-2-carbosylsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 34,1 g lT-iTikotinoyl-piperiäin-2-ethylcarboxylat
' 63 330 11
- 80 -
in einer MisChung von 130 cnr einer wäßrigen 23£-£iatriumhydoxid Lösung und 325 cm Ethanol wird 1 β Stunden lang.bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt. Das Lösungsmittel wird . dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0G verdampft. Der erhaltene Rückstand
3 ' '
wird in .250 cm· destilliertem Wasser gelöst. Der erhaltenen trüben Lösung werden 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und filtriert. Das Piltrat wird auf einer Temperatur von. nahe 20 0G gehalten, und durch Zugabe von 80 cnr einer wäßrigen ^-Salzsäure-Lösung auf einen pH-Y/ert von nahe 3 gebracht. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20 pC gerührt und die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser, dreimal mit insgesamt 150 cm 'Aceton und einmal mit
Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 am Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14,8 g H-Nikοtinoyl-piperidin-2-carbo:sylsäure in Form von weißen Kristallen, , j?p = 194 0G.
Das S"-!iikotinoyl-piperldin-2-ethylcarbosylat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 72,9 g Piperidin-2-eth5rlcarboxylat in 1120 cm Chloroform gibt man zuerst 182 g Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 20 ° und 31 0C, und anschließend innerhalb von 35 Minuten.bei einer Temperatur zwischen 26 und 50 °G, i60,2g ITikotinoylchlorid-Hydrochlorid. Die erhaltene . Suspension wird 1.6 Stunden lang bei einer Tempera- ' tür von nahe 20 0C gerührt, anschließend fünfmal mit insgesamt 1500 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Sntfärrbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (200 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer. Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne
. , 63 330 11
- 81 -
konzentriert, Man erhält auf diese Weise I7f S rohes Produkt, das man über eine Kolonne mit 8 cm Durchmesser, die 1740 g Kieselerde (0,063 - 0,2 ram) enthält, chromatographiert, indem man mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat eluiert und.Fraktionen zu 1000 cm sammelt. Die erst© 5 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (80/20, Vol.) stammen,die folgenden 5 Fraktionen, die aus der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (70/30/ YoI.) stammen, die folgenden : 7 Fraktionen, die aus.der Eluierung mit einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (60/40, Vol.) stammen und die^ folgende Fraktion, die aus der Eluierung mit einer Mischung' von Cyclohexan und EthyIacetat (50/50, Vol.) stammt, werden verworfen. Die folgenden 8 Fraktionen,die aus der Sluierung mit einer Mischungvon -Cyclohexan und Ethylacetat (50/50, Vol.) stammen und die folgenden 7 Fraktionen, die aus der Eluierung mit reinem Sthylacetat stammen, werden vereinigt und·unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise S8,3 g li-Hikotinoyl-piperidin-2-ethylcarbo:cylat in Form eines organgenen GIs.
(Rf = 0,46; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Eluant: Ethylacetat). ,.. '
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Arzneimittel, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel I'bestehen,, in freier Form oder in Form eines Additionssalaes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, in reinem Sustand oder in Form einer Zusammensetzung-, in der es mit einem völlig aneren pharmazeutisch verträglichen Produkt verbunden ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die· erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteralem, rekta-
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lern oder lokalem Weg angewendet v/erden.
Als feste. Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können 'Tabletten, Pillen, Pulver"'(insbesondere-in, Gelatinekapseln oder Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusaromens et zungen. wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mitanem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Stärke, Zellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen'können ebenfalls noch andere Substanzen enthalten, die keine Verdünnungsmittel sind, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, ein Umhüllungsraittel (Dragees) oder eine Glasur. ' .
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, kann man Losungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und pharmazeutisch annehmbare Elixiere verwenden,, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie. Wasser, Ethanol, Glycerin, ; Pflanzenöle oder Iraffinöl. .
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Substanzen enthalten, die keine Verdünnungsmittel sind, beispielsweise Peuchtigkeitsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren,
Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise in Pora von wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen, Suspensionen oder~Emulsionen vorliegen.. Als Lösungsmittel oder Füllstoff kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylesglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injisierbare organische Ester, z» B. Ethylöleat oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Die Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe, insbesondere Feuchtigkeitsmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Disper-
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gatoren und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere. Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in. fester, steriler Porm hergestellt werden, die im Moment ihrer Anwendung in dem sterilen Injektionsmedium aufgelöst werden.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositori-en oder Rektal-Kapseln, die außer dem.Wirkstoff noch Füllstoffe enthalten, wie Kakao-Butter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
Die Zusammensetzungen für die örtliche Anwendung können beispielsweise Cremes, Salben, lotionen, Augentropfen, Mundwasser, Hasentropfen oder Aerosole sein. .
In der. Human-Therapeutik sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere nützlich bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von thrombotischen Erkrankungen. Die angewendeten Dosierungen richten sich nach.der gesuchten Wirkung und der Dauer der Behandlung; sie betragen· im allgemeinen zwischen 100 und 1000 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, in einer oder in mehreren Einzelgaben und zwi-. sehen 10 und 100 mg auf parenteralem We^, in einer oder .in mehreren Injektionen beim Erwachsenen. . .
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die, . er für die geeignetste hält,- in Abhängigkeit von Alter, C-esricht und allen anderen Paktoren, die der au behandelnde Patient aufweist. - v,'
Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele veranschaulichen.die arfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
63 330 11 · . --84 Beispiel A -
Man stellt nach üblicher Technologie Tabletten mit 200 mg Wirkstoff her,, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
7-carboxamid 200 mg
- Stärke ' .... 60 mg
-Lactose 50 .mg
- Magnesiumstearat . 2 mg
Beispiel B .
Man stellt eine Injektionslösung-.mit 20 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweist:
- 6-(3-Pyridyl)-i,2-dihydro-4H-pyrrolo/T,2-c7-
1,3-thiasin-8-carbos:amid ,*,. 20 mg
- Methansulfonsäure,: 0,1 Ji ...........0,77 cm
- injisierbare Trägerlösung zu ................. 2' cm

Claims (1)

  1. ;ί<· "j τ
    63 330 11
    Erfindungsanspruch' *
    Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel I
    - CH . S__L_(aMH) -<' ^) (D
    in der m die Zahl 1 oder 2 darstellt und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe m + η gleich 1, oder 3 ist, A ein Schwefel- oder Sauerstoff-Atom oder ein, Methylen-, SuIfinyl- oder Sulfonyl-Radikal darstellt, R-ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein· Alkyl-, Alkoxy- οderTrifluormethy!-Radikal substituiertes Alkyl- oder -Phenyl-Radika! bedeutet und
    a) X entweder ein'Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder ein Imino- oder Hydroxyimino-Radikal darstellt, ρ die Zahl 0 oder 1 ist und Y ein Radikal der allgemeinen Formel II
    (ID .' .
    bedeutet, in der R. und Rp, beide jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, oder R1 ein Wasserstoffatom ist und Rp ein Hydrosy-Radikal oder ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein Carboxy-, Amino-, Alky!amino-, Dialkylainino-, Hydroxyalky!amino-, Morpholino-, Imidazolyl-, 1-?iperazinyl-(gegebenenfalls in 4-3tellung substituiert durch ein Alkyl-, Benzyl-, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy- oder
    86
    Trifluormethyl-Radikal, oder Phenyl-Radikal, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyl-; oxy- oder Trifluormethyl-radikal), Piperidino- oder 1-Pyrrolidinyl-Radikal, oder Rp ein Phenyl-Radikal, substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-Radikale, darstellt, oder auch Rx, und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen fünf- oder sechsgliedrigen ' Ring bilden, der außerdem ein anderes- Heteroatom-wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten.kann, . gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-, Alkyloxy- carbonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalky1-,. Dialkylaminoalkyl-, Benzyl- (gegebenenfalls substituiert' durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Älkyloxy- oder Trifluormethyl-Radikal) oder 1-Pyrrolidinyl^carbonylalkyl-Radikal, . .
    - i
    b) oder Z ein Dialkylhydrazono-Radikal darstellt, I ein Amino-Radikal bedeutet und ρ die Zahl 0 oder 1 ist,
    c) oder Σ und X zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das : sie gebunden sind,.ein 2—6 2-Thiazolinyl- oder 2-Λ 2-Imidazolinyl-Radikal bilden und ρ die Zahl 0 oder 1 ist,
    d) oder X ein Sauerstoffatom darstellt, T ein Wasserstoffatom bedeutet und ρ gleich. 0 ist,
    mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale oder Alkyl-Seile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und, außer bei spezieller Erwähnung," 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie der tautomeren .Formen der Produkte, wenn. Σ ein Imino-, Hydroxyimino- oder DiaLsyl-.hydrazono-Radikal darstellt und T ein Radikal der allgemei- nen formel II bedeutet, in der Rx. ein Wasserstoffatoin ist oder.wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und I ein'Radikal a«r allgemeinen Formel II bedeutet, in
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    8h
    der R1 ein Wasserstoffatom ist oder wenn Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom "bedeutet und Y ein Radikal der .allgemeinen Formel II "bedeutet, in der R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 ein Hydrosy-Radikal darstellt, sowie der Additionssalze mit Säuren und, wenn diese existieren, ihrer Metallsalze und ihrer . Additionssalze mit Stickstoff-Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    A - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R, wie vorstehend definiert sind und die anderen Symbole wie unter a) definiert sind, mit! der Ausnahme,,daß X ein Schwefelatom oder ein Imino- oder Hvdrosyimino-Radikal darstellt, Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel .
    KEi
    in der R1 und Rp wie unter a) definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    umsetzt, in der m-, n, A und R_ wie vorstehend definiert sind und ρ gleich 0 oder 1 ist, anschließend das erhaltene· Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder gegebenenfalls in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase umwandelt, oder daß man .
    3 -'.zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen
    63-330 11
    Formel I, in der m, η, A und R,, wie vorstehend definiert sind, ρ gieÜL'O oder 1 ist, Z ein Sauerstoffatom darstellt und Y ein Radikal der allgemeinen Formel
    /R.
    bedeutet, in der R-und Rp beide Jeweils ein Wasserstoffatom sind, ein Uitril der allgemeinen Formel
    , . CN ' . v [
    R--CH N —-—(GH=CH)
    3— VU J.» I4WiA-WXi/
    v / . P
    hydrolysiert, in der ρ gleich 0 oder 1 ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind,.... anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssals mit einer Säure umwandelt, oder daß man ;
    C - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der'in, n, A und R-, wie vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder 1 ist, X ein Sauerstoffatom darstellt und Y ein Radikal der allgemeinen Formel
    bedeutet, in der R und R^ beide jeweils ein Wasserstoffatom sind, 2-Ghloracrylamid mit einer Säure der allgemeinen Formel
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    ^iCH2 )m
    R3-GH
    (CH2)n
    GOOH
    GO-(GH=CH)1
    kondensiert, in der ρ gleich 0 oder 1 ist and die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man
    .D - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen formel I, in der m, n, A und L wie vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder 1 ist, X ein Schwefelatom darstellt und Y wie vorstehend unter a) definiert ist, mit der Ausnahme, daß es ein Radikal der allgemeinen Formel
    *"1
    ein Wasserstoffatom ist und R0 sin
    darstellt, in. der
    Hydroxy-Radikal bedeutet, ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt und die anderen Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen, das heißt, ein Produkt der allgemeinen·Formel
    GON 1 ·
    R3-GH
    -(GH=CH)
    durch 'Thiohation umwandelt,'anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionsaals mit
    63 330 11
    einer Säure oder gegebenenfalls in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase umwandelt, oder daß man
    Ξ - zur Herstellung eines Produkts der 'allgemeinen-Formel I, in der in, n, A und R^ wie vorstehend, definiert sind, Σ ein Hydrosyimino-Hadikal darstellt und Y und ρ wie vorstellend, unter a) definiert sind, Hydroxylamin mit einem Produkt der allgemeinen Formel I» in der m,, n, A-und R-, wie vorstehend definiert sind, X ein Schwefelatom darstellt und Y und ρ wie vorstehend unter a) definiert sind, das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel v .. ,
    GSlT · 1
    IU-GH . ' : Έ-.
    1-5-uu . υ . CGH=Gn)
    zur-Reaktion bringt, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder gegebenenfalls in ein Metallsals oder in ein Additionssala mit einer Stickstoffbase umwandelt, oder daß
    F' - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel X, in der m,:n, A und R_ wie vorstehend definiert sind, X ein Imino-Radikal darstellt und Y und ρ wie vorstehend unter a) definiert sind, Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel
    ^ R1
    in der R„ und Rn die vorstehend für das Radikal der allgemein
    63 330 11
    et
    nen Formel II gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Iminothioether der allgemeinen Formel
    (CH=GH)
    umsetzt, in der R ein Alky!radikal darstellt, ρ gleich O oder 1 ist und die anderenSymbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder gegebenenfalls in ein Metallsalz oder-in ein Additionssalz mit einer Stickstoff base umwandelt, oder daß man
    G -·, -zur Herstellung eines Produkts'der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R- wie vorstehend definiert sind, X ein Schwefelatom darstellt, Y ein. Radikal der allgemeinen Formel
    - Έ
    bedeutet, in.der R1' und R2 beide jeweils ein Wasserstoffatom sind und ρ gleich 0 ist, ein 2Titril der allgemeinen Pormel
    A
    /
    in der die verschiedenen Symbole wie vorstehend definiert sind, nach einer an sich bekannten Methode umwandelt, um von
    63 330 11
    einem Hitril zu einem Thioamid zu gelangen, ohne den Rest des. Moleküls zu beeinflussen, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt,oder daß man - . . t
    H - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I,, in der m, n, A und R- wie vorstehend unter b) definiert sind, ein Dialkylhydrazin. der allgemeinen Formel
    R'
    Rn .- .
    in der R' and S" gleiche oder verschiedene Alkyl-Radikale darstellen, mit einem Iminothioether der allgemeinen Formel
    -CH=CH )p
    zur Reaktion bringt, in der R ein Alkyl-Radikal darstellt, ρ gleich 0 oder 1 ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man
    I - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen'Formel I, in der m, n, A. und R, wie vorstehend definiert sind, ρ gleich 0 oder T*ist, X ein. Sauerstoffatom darstellt und T ein Radikal der allgemeinen Formel .
    bedeutet, in der R ein Wasserstoffatom ist und Rp ein durch
    63 330 11
    - 93-
    ein Hydroxyalkylamino-Radikal substituiertes Alkyl-Radikal darstellt, mit der Mai3gabe, daß das Alkyl-Radikal und der Alkylüüeil des Hydroxyalkylamino-Radikals die gleiche Anzahl. Kohlenstoffatome enthalten, einen Amino -^Alkohol der allgemeinen Formel · ' r
    an
    in der Q ein Alkyl-Radikal darstellt, mit einem Mitr.il der allgemeinen Formel
    CU · '
    (CH=CH)
    zur Reaktion bringt, in der ρ gleich 0 oder 1 ist und die anderen-Symbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein ,.. Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß· man .
    J - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in. der m, n, A und R-, wie Torstehend definiert sind, und Σ, Y und ρ wie vorstehend unter c) definiert sind, ein Produkt der allgemeinen Formel . - -
    in der 2 ein Schwefelatom oder ein Imino-Radikal darstellt, 'mit einem ilitril der allgemeinen Formel
    . -:cn
    R3-CH
    (CH=CH),
    zur Reaktion bringt, in der ρ gleich 0 oder Ί ist und
    63.330 11
    die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt .,isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man .
    K - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der ms n, A und R-, wie vorstehend definiert sind, X und' Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein.2-A2-Imidazolinyl-Radikal bilden und ρ gleich 0 ist, Ethylendiamin mit einem Dithioester der allgemeinen Formel ,
    GSSR
    m J
    R3-CH
    /—
    umsetzt, in der R ein Alkyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls inein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man
    L- zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der m, n, A und R- wie vorstehend definiert sind und X, Y und ρ wie vorstehend unter d) definiert sind, ein Produkt der allgemeinen Formel
    CCH2)a
    formyliert, nach an sich bekannten Methoden zur Formylierung eines Pyrrol-Kerns, ohne den Rest des Moleküls zu berühren, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man
    r* ♦
    ι» β · ο
    63 330 11
    95-
    M - zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen formel I, in der A ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Σ ein Schwefelatom bedeutet und daß ρ gleich ist, ein Produkt der allgemeinen JOrmel I, in der A ein-, Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen, das heißt, ein Produkt der allgemeinen pormel ^X -
    (CH2)n
    osydiert, durch ein dem Fachmann bekanntes Mittel, um ein Sulfid in ein SuIfoxid oder in ein SuIfon zu überführen, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer oder gegebenenfalls in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stick-.stoffbase umwandelt, oder daß man
    U - zur Herstellung eines Produkts der aUgemeinen formel I, in der A ein Sulfinyl-, oder SuIfonyl-Radikal darstellt, X ein Schwefelatom bedeutet, ρ gleich O ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen formel
    HU
    in der R. und Rp 7r^e vorstehend unter a) definiert sind, mit einem Dithioester der allgemeinen Formel"
    63 330 11
    GSSH
    (0) S R^-GH
    zur Reaktion "bringt,
    in der R ein Alkyl-Radikal darstellt, q gleich 1 oder 2
    ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind,' anschließend das erhaltene- Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder gegebenenfalls in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz .,mit einer Stickstoffbase umwandelt, oder daß man
    0 - zur Herstellung eines Produkts der.allgemeinen Formel I, in. der m, n, A und R- wie vorstehend definiert sind, Σ
    und ρ wie vorstehend unter a) definiert sind und Y ein Radikal der allgemeinen Formel
    darstellt, in der R ein Wasserstoffatom ist und Rp
    durch ein Garboxy-Radikal substituiertes Alkyl-Radikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Produkt der
    allgemeinen Formel .^
    -HH-W-GOOAIc
    /^ x"2. m ^ ^r\
    A
    R ο -GH ?I · I · (GH=CH) -
    -> \ s^ P
    (CH2>n
    verseift, in der m, n, A, R-, und ρ wie vorstehend definiert sind, Σ wie vorstehend unter a). definiert ist, AIc ein
    Alkyl-Radikal darstellt und W ein Alkylen-Radikal bedeutet, anschließend 'das erhaltene Produkt isoliert und
    gegebenenfalls.in ein Additbnssalz mit einer Säure, in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoff-
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