Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ortonskondensowanego pi¬ rolu o wzorze ogólnym 1, w którymi A oznacza atom siarki lub (tlenu lub rodnik metylenowy, m jest równe 1—2 a n jest równe 0-H2, przy czym suma tmi+n jest równa 11—3, R oznacza altom wk doru lulb rodnik alkilowy lub tfenylowy (ewentual¬ nie podstawiony laitomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, aikoksylowym lub itriffluorometylllowyim) a p jest równe 0 lulb 1, przy czyim w definicjach podanych (powyzej oraz w itych, które beda poda¬ ne ponizej, roidmikd lalkdlowe i czesci alkilowe maja lancuch prosty flrulb rozgaleziony d zawieraja, o ile nie zaznaczono inaczej, 1^4 atomów wegla.Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie dzialaniem 2Hchloroakrylonitrylu o wzorze CHa=QdN/01 na produkt o wzorze ogól¬ nym 2, w którym rózne symbole maja znaczenie •podane powyzej.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w bezwodniku octowym przez ogrzewanie w temperaturze 80— 130°C.(Produkty o wzorze ogólnym 2, w którym A, R, g. min maja znaczenie podane poprzednio, moga byc otrzymane przez kondensacje produktu o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Z0 oznacza atom chlo¬ rowca lulb tez tworzy z reszta czasteczki mieszany bezwodnik, z produktem o wzorze ogólnym 4, w którym A, R, m i n mada znaczenie podane po¬ przednio, a nastepnie hydrolize, o ile E oznacza rodnik alkilowy.Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 3 z produktem o wzorze ogólnym 4 prowadzi sie za- • zwyczaj w obojetnymi rozpuszczalniku organicz¬ nym takim jak chloroform, w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak Metyloamina, w temperaturze O-^C.Gdy E oznacza rodnik alkilowy, hydrolize pro- io wadzi sie dowolnym znanym sposobem stosowa¬ nym do przeksztalcania e&tru w kwas, bez naru¬ szania reszty czasteczki, zwlaszcza przez ogrzewa¬ nie w srodowisku alkalicznym w wodzie lulb w rozpuszczalniku wodno^alkoholowym takim jak 15 mieszanina etanol—woda, w temperaturze 20—SO^C. iProdukty o wzorze ogólnym 4 moga byc otrzy¬ mane przez zastosowanie lub adaptacje metod opi¬ sanych przez H. T. Nagasawe, J. A. Eliberlinga, P. S. Erasera d N. S. Naizuno, J. Medl Ghern. 14, M 501 (!197^1) lulb S. Bellesu, J. Med. Clhem. 2, 553 (1960) lulb J. C. Wristona i C. A. McKenzde'go J. Biol. Chem. 225, 607 (1057) lulb S. Wolta, G. M- lditeaio i wspólprac, Tet. Detters, 38(13 (1970) lub H. Gershona i A. Scale, J. Org. Ciheinv 26, 2347 » (196) luib R. Tliemschneddera i G. A. Hpyara^ Z. Na- turfiorsch. 173, 76|5 (H96B) lulb H. Motana i1 C. Kar¬ la, Arch. Plhiarm. 301, 728 (1968) lulb R. K. Hllla, T. H. Clhama i J. A. Joule^, Tetrahedron 21, 147 (¦10015).*• Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 stosowane 142 3223 142 322 4 sa jako pólprodukty w syntezie srodków terapeu¬ tycznie aktywnych o wzorze ogólnym 5, w którym im jest równe 1—2, a n jest równe 0—2, przy czym suma m+n jest równa 1—3, A oznacza atoim sianka lub rodnik metylenowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy badz fenylowy (ewentualnie (podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem al¬ kilowym, alkoksylowym badz trifluorometylowyni), a) Q oznacza atom tlenu lub siarki a M oznacza rodnik o wzonze ogólnym -1NR5R6, w którym kazdy R5 d R6 oznacza atom wodomi luib tez R5 oznacza atom wodoru a R6 oznacza grupe hydroksylowa lub rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 artoniów wegla podstawiony grupa karboksylowa, aminowa, alkiloaminowa, diialkiloaminowa, hydroksyalkilo- amiinowa, rnorfolinowa, iimdd'azoililowa, piperazyny- lowa-1 [ewentualnie podstawiona w pozycji 4 rod¬ nikiem alkilowym, benzylowym (ewentualnie pod¬ stawionym atomem chlorowca lub rodnikiem alki¬ lowym, alkoksylowym badz itrifluoromeitylowym) lub fenylowym (ewentualnie podstawionym ato¬ mem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alko¬ ksylowym badz trifluorometylowym], grupe pipe- rydynowa, parolidynylowa-1 lub tez R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony jedna lub kilkoma grupami hydroksylowymi, karboksylowymi, amino¬ wymi, alkiloaminowymd, lub dialkiloaminowymi, lub itez R5 i R6 tworza z atomem azotu, z którym sa zwiaizane, pierscien o 5 lub 6 czlonach mogacy ponadto zawierac inny heteroatom taki jak atom tlenu, siarki lub azotu, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksykarbonyIowym, hy- droksyalkilowym, arnikioalkilowym, alkiloaminoal¬ kilowym, dialkiloaminoalkilowym, benzylowym (ewentualnie podstawionym atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alkoksylowym badz trifluoro¬ metylowym), pirolidynylowym-1-karbonyloalkilo- wym. b) badz Q i M itworza rym sa zwiazane, rodnik A^2^tiazolinylowy-2 lub A-2nimi)daizoliinylowy-2. iNowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc oczyszczone znanymi metodami, na przyklad przez krystalizacje, chromatografie lub kolejne ekstrakcje w srodowisku kwasnym i zasadowym.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz otrzy¬ mywane z nich produkty terapeutycznie aktywne o wzorze ogólnym 5 imoga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami dzialaniem kwasu w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany. Utwo¬ rzona sól wytraca sie, ewentualnie po zatezeniu roztworu lub oddziela przez filtracje lob dekan- tacje.Produkty terapeutycznie aktywne o wzorze ogól¬ nym 5, okreslonym jak poprzednio, otrzymywane ze zwiazków o wizorze 1, posiadaja interesujace wlasnosci farmakologiczne, co czyni je przydatnymi w profilaktyce i leczeniu choroby zakrzepicowej.Produkty te wykazuja aktywnosc przy stezeniach ponizej 50 mg/1 w tescie pomiaru aktywnosci inhi- bitujacej in vitro wobec aglomeracji plytkowej wywolanej kolagenem wedlug techniki G. V. R.Borna i wspólprac. J. Physiol. 168, 178 (1963).Dawka toksyczna tych zwiazków dla myszy (LD50) droga doustna wynosi zazwyczaj 300—900 mg/kg. iW medycynie ludzkiej produkty o wzorze 5, zde¬ finiowanym powyzej, sa szczególnie przydatne w traktowaniu profilaktycznym i w leczeniu schorze¬ nia izakrzepicowego. Dawki izaleza od oczekiwane¬ go wyniku i czasokresu leczenia, i na ogól izawarte sa w zakresie 100—d000 mg dziennie droga doustna dla doroslych w jednej lub wielu porcjach i 10— 100 img droga pozajelitowa dla doroslych w jednej lub wielu dawkach. iW lecznictwie mozna stosowac produkity tera¬ peutycznie aktywne o wizorze ogólnym 5, jako ta¬ kie badz w postaci soli farmaceutycznie dopusz¬ czalnych, tzn. nie toksycznych we wskazanych dawkach.Jako przyklady soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, lub z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzo¬ esany, fuimarany, maleiniany, metanosulfoniany, izotioniany, teofiilino-octany, salicylany, fenolofta- leimiany, metyleno-ibiis-(PHhydroksynafitoesany luib produkty podstawienia tych zwiazk6w. O ile mo¬ glyby istniec, mozna jeszcze przytoczyc sole z me¬ talami alkalicznymi takie jak sole sodowe, pota¬ sowe luib litowe, z metalami ziem alkalicznych takie jak sole wapniowe luib magnezowe oraz sole addycyjne z zasadami organicznymi takie jak sole etanoloaminy lub lizyny.Jako sole, w które mozna przeksztalcic produkty 0 wzorze ogólnym 1, mozna przytoczyc sole tera¬ peutycznie dopuszczalne wymienione powyzej dla produktów o wzorze ogólnym 5.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Zawiesine 403 g kwasu N-niko- tynoilotiazolidynokarboksylowego^4 w mieszaninie i 350 ml 2^chloroakrylonitrylu i 1750 ml bezwodni¬ ka octowego ogrzanego w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin 40 minut. W tym okresie zaobser¬ wowano przejscie przez jednorodna przejrzysta fa¬ ze po uplywie 30 minut, nastepnie wytracenie Bie osadu w 10 minut pózniej. Po Oizieibaeiniu w tem¬ peraturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je dwa razy lacznie 200 'ml bezwodnika octowego, nastepnie 3 razy lacznie 300 ml acetonu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. Tak otrzymany produkt zawieszono w 2400 ml wodnego 2,N roztworu wodorotlenku sodowego.Po mieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny i 30 minut, odsaczono wytracone krysz¬ taly, przemyto je 5 razy lacznie 1250 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 1200 ml etanolu, 3 ra¬ zy lacznie 900 ml eteru dieityiowego i wysusizono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe^ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku po¬ tasu w pastylkach. Otrzymano 159,7 g 5-^|pirydylo- -3/HlH,3HHpirolo[l,2^c]Htiazol(okarhonitrylu-7 w po¬ staci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 170°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 142 322 6 Kwas N^kotynodlo-tdazolidynoka^ otrzymano iw sposób nastepujacy.Do roztworu 400 g kwasu tiazolddynokarboksylo- weigo-4 d 6)13 g trdetyloaiminy w 4500 mil chlorofor¬ mu dodano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 30—i52°C, 534 g chlorowodorku chlorku nikotynodlu.Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze okolo 64°C w ciagu 4 godzin. Po (mieszaniu w tem¬ peraturze okolo 20°C w ciaigiu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 3 razy laczrie 1500 ml chloroformu, nastepnie 3 razy lacznie 1500 md eteru dfietylowego i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem {2,7 kPa) 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. Otrzymano 403 g kwasu N-nikotynoilo41iazo- lidynokarboksylowego-4 w (postaci kryszitalów bar¬ wy bialej o temperaturze topnienia 190°IC.Przyklad II. Zawiesine 44 g N^nikotyncilo- -L-proliny w mdeszaniinde 160 mil 2Hchioroakryllo- nitrylu i 200 ml bezwodnika octowego ogrzano stopniowo do .tempera/tury 90°C. iPo rozpuszczeniu reagentów w srodowisku reakcji zaobserwowano wytracanie sie osadu, dajace poczatek zawiesinie.Ogrzewanie zawiesiny kontynuowano w ciagu 3 go¬ dzin 30 mfinut w temperaturze okolo 00°C. Po ozie¬ bieniu w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 go¬ dziny odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 2 razy lacznie 50 ml bezwodnika octowego, 3 rszy lacznie 300 ml acetonu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 fePa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. Do otrzymanego produktu dodano 500 mil wodnego IN roztworu wodorotlenku sodu. Wytra¬ cony olej rozpuszczono w 250 iml octanu etylu.Faze organiczna oddzielono przez dekantacje a fa¬ ze wodna eksitraihowano 3 razy lacznie 750 ml octa¬ nu etyilu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze¬ myto 3 razy lacznie 750 mi wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym weglanem potasu, doda¬ no 1 g -Wegla odbarwiajacego, przesaczono i zate- zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C.Otrzymano 25,2 g produktu surowego, kitóry chromaltografowano na kolumnie o srednicy 4 cm, zawierajacej 250 g krzemionki (0,-063—0,2 ram), elu- ujac octanem etylu i zbierajac frakcje po 400 ml.Dwie (pierwsze frakcje odrzucono, trzy frakcje dal¬ sze polaczono i zatezono do socha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 2,1 g produktu, który rozpuszczono w 100 rnl wrzacego etanolu. Otrzymany roztwór oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 go¬ dziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu ozdejbronego do tem¬ peratury okolo 4°C, nastepnie 3 razy lacznie 150 mi tlenku izopropylu. Otrzymano 16,1 g 5-ilpLrydy- lo^-a,3-dihydro™lH-pirolizynokarboni!trylu-7 w po¬ staci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 112°C.N-nikotynoilo^L-prolline otrzymano sposobem we¬ dlug F. Costou i R Bellegarde (opiis patentowy REN nr 2537500).Przyklad III. Zawiesine 13,12 g kwasu N-[3- ipdr^ylo^ •w mtfjeeeamnie 30,6 ml 2-cWoroakrylonitrylu i 52 iml bezwodnika octowego ogrzewano w tercipeartu- rze okolo 83°C w ciagu 4 godzin. Po ozdejbieniu w ciagu 16 godzin w temperaturze 4°C wytracono krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 10 5 mil bezwodnika octowego i trzy razy lacznie 60 nil acetonu. Otrzymany produkt zawieszono w 70 ml wody destylowanej. Mieszanine doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu w temperateze 10 okolo 20°C wUfciagu 1 godziny odsaczono wytra¬ cone krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 60 ml wody destylowanej, 2 fazy lacznie 40 ml acetonu, 2 razy lacznie 40 ml eteru dietylowego d wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w - 1S temperaiturze okolo 20QC w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano mieszanine 6-icy- jano- i 7-cyjano^5-[2-/lpirydylo-3l/winylo]-ilH^(Hipi- rolo[l,2HC]tiazolu w postaci krysztalów barwy be¬ zowej o temperaturze topnienia 170°C. 20 Kwas N-,[!3h/|parydylo-Q^ lowy-4 otrzymano w sposób nastejpujaicy: Do roztworu 22,5 g kwasu tdazoiddynokartookisylo- wego-4 w mdeszaninde 47 ml trdetyloaminy i 250 ml chloroformu dodano w ciagu 30 minut, w tem- 25 peraturze 20-^36^, 34,1 g chlorowodorku chlorku 3n/lparydylo-3/akryloilu. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w temperaturze i wrzenia pod1 chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). 80 Otrzymana pozostalosc, po dodaniu 500 mi wody destylowanej, ogrzano do wrzenia, dodano 1 g wegla odbarwiajacego, rozitwór przesaczono na go¬ raco a przesacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly ód- 35 saczono, przemyto 2 razy lacznie 100 mi wody de¬ stylowanej, raz 30 ml etanolu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem {2,7 k!Pa) w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach,- w temperaitu¬ rze okolo 20°C. Otrzymano 21,1 g produktu suro- 40 wego o temtperaturze topnienia 173°C. iBrodukt ten rozpuszczono w 400 mil wrzacego etanolu, do otrzymanego roztworu dodano 1 g we¬ gla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Prze¬ sacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 45 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto 2 razy lacznie 40 ml etanolu i wysuszono pod 'zmniejszonym cisnieniem (2,7 kiPa) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku po¬ tasu w pastylkach. Otrzymano 13,5 g kwasu N-[3- w n1pirydylo^akryttodilo]feiazo^ o temperaturze topnienia 176°C.Chlorowodorek chlorku 3-4»!rydylo-8/ak!ryloilu otrzymano w sposób nastepujacy.Do 50 g kwasu 3-/lpirydylo-3/akryiowego dodano w w ciagu 15 minut, 200 ml chlorku tionylu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymywano w tem(peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin; Oddestylowano nadmiar chlorku tionylu a nastep¬ nie mieszanine poreakcyjna zatezono do sucha po 60 dodaniu 300 ml bezwodnego cykloheksanu. Te ostatnia operacje powtórzono jeszcze raz. Do otrzy¬ manej pozostalosci dodano 200 ml chloroformu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Rozitwór oziebiono, 85 wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 1 raz142 322 50 ml chloroformu, 2 razy lacznie 200 ml heksanu, po czyim wysuszono ipod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 55 g chlorowodorku chlorku 3n/lpirydylo-3/akryloilu o 5 temperaturze topnienia 187°C.Kwas 3ipirydylo-3/akrylowy otrzymano wedlug L. Panizzona, Helv. Ghiim. Acta, 24, 24E (194)1).Przyklad IV. Zawiesine 36,3 g kwasu Nnni- kotynoilo-l2-metylo-tiazolidynoka^ w 10 mieszaninie 115 md 2-chloroakrylonirtrylu i 200 mil bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 90°C w ciagu 3 godzin. Otrzymany roztwór zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 70°C. Do pozosta- 15 losci dodano 200 ml wody destylowanej. Otrzymana zawiesine doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie 80 ml wodnego 10N roztworu wodorotlen¬ ku sodu, utrzymujac mieszanine reakcyjna w tem¬ peraturze okolo 20°C. Do uzyskanej zawiesiny do- 20 dano 250 ml chlorku metylenu i mieszano w tem¬ peraturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje a faze wodna ekstrahowano 5 razy lacznie 500 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze- K myto 5 razy lacznie 500 ml wody destylowanej i 5 razy lacznie 400 mi wodnego 2N roztworu kwasu solnego. Faze wodna oddzielono przez de¬ kantacje, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, prze¬ saczono, doprowadzono do pH okolo 10 przez do- 30 danie wodnego 10N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano 5 razy lacznie 500 ml chlorku me¬ tylenu.Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g M wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 19,3 g pro¬ duktu surowego, który chromatografowano na ko¬ lumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej g krze- 40 mdonki (0,04—0,063 mm). Eluowano mieszanina cy¬ kloheksanu i octanu etylu (50-^50 objejtosciowo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 200 ml. Odrzucono 8 frakcji poczatkowych, 8 nastep¬ nych frakcji polaczono, zatezono do sucha pod tó zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze okolo 50°C, otrzymujac 17,6 g mieszaniny 6ncy- jano- i 7-cyjano-3-metylo-5-4irydyio-3/-ilH,3H-pi- roio[l,2Hc]tiazolu w postaci jasnozóltego oleju, w stosunku 50—60 (wedlug widma NMR). [Rf=0,35 w i 0,4; chromatografiia cienkowarstwowa na siMka- zelu; rozpuszczalnik: cykloheksan—octan e/tylu (50—50 objetosciowo)].Kwas N^nikotynoilo-2-metylo-tiazolidynokaribo- ksyiowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy. M Do zawiesiny 44,1 g kwasu 2-etyloHtiiazollidyno- karboksyiowego-4 i 61,& g trietyloamdny w 500 ml chloroformu dodano w ciagu 25 minut, w tempe¬ raturze 20—47°C, 53,4 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymana zawiesine ogrzewano w w temperaturze okolo 65°C w ciagu 1 godziny 46 mi¬ nut. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym odparo¬ wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Pozostalosc w zawieszono w 300 ml acetonu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 2 razy lacznie 400 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymany staly produkt zawieszono w 260 ml wody destylowanej. Wytracone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto 3 razy lacznie 450 ml wody destylo¬ wanej i 3 razy lacznie 60 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku po¬ tasu w pastylkach. Ortzymano 36,5 g kwasu N-ni- kotynodlo^2-^metylo^tiazol)ildynoka^boksylowego-4 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 190°C.Kwas 2nmetylojtiazolidynokarboksylowy-4 otrzy¬ mano wg H. T, Nagasawy, D. J. W. Goona, R. T.Zera i D. L. Yuzona, J. Med. Ohem. 25, 489 tfl9G2).Przyklad V. Zawiesine 45,2 g kwasu Nnni- kotynoilo-2Hfenylo-)tóazolidync4carboksyiowego-4 w mieszaninie 116 ml 2Hchloroakryloniitrylu i 180 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 90°C w ciagu 3 godzin. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem {2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C a do pozostalosci dodano w temperaturze okolo 4aC mieszanine 300 ml wody destylowanej, 400 ml wodnego 10N roztworu wodorotlenku sodu i 500 ml octanu etylu. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje a faze wodna ekstrahowano 3 ra¬ zy lacznie 1500 ml octanu etylu i 4 razy lacznie 2000 ml chlorku metylenu.Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 4 razy lacznie 1000 mi wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 33,8 g pro- dukitu surowego, który chromatografowano na ko¬ lumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krze¬ mionki (0,04—0,063 mm). Eluowano mieszanina cy¬ kloheksanu i octanu etylu (50—60 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 100 ml. Odrzucono 17 frakcji poczatkowych, 14 frakcji dalszych polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 11,3 g mieszaniny 6-cyjano- i 7- -cyjano-6n/^ydylo-3MH,3H-ipirolo[l^Hc](ti'azolu w stosunku 20—80 (wedlug widma NMR) w postaci oleju barwy brazowej [Rf=0,<36 i 0,4; chromato¬ grafia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym; rozpuszczalnik: cykloheksan—octan etylu (50—50 objetosciowo)].Kwas N-nakotynoilo-2-fenylo-tiazolidynokarbo- ksyflowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 94,2 g. kwasu 2-fenylO^tiazolSdyno- karboksylowego-4 i 100 g trietyloaminy w 1120 ml chloroformu dodano w ciagu 20 minult, w tempera¬ turze 32—54°C, 88,1 g chlorowodorku chlorku ni¬ kotynoilu. Otrzymany roztwór ogrzewano w tem¬ peraturze okolo 63°C w ciagu 5 godzin, po czym mieszano w (temperaturze okolo 20°C w ciaglu 16 godzin. Po wykrystalizowaniu produktu zawiesine142322 10 oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 go¬ dziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 300 mi chloroformu i wysuszono pod amnieijjszonyim cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodoroitlenku po- 5 tasu w pastylkach. Otrzymano 145 g produktu su¬ rowego o temperaturze topnienia 150°C. Produkt ten zawieszono w 7150 ml wody destylowanej. Od¬ saczono krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 7150 ml wody destylowanej i wysuszono na powietrzu. 10 Otrzymano 90,0 g produktu o temperaturze top¬ nienia 182°C. Czesc tego produktu (15 g) rozpusz¬ czono w 200 ml wrzacego etanolu.Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wezla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz „ u oziebiono w temperaturze okolo 4aC w ciagu 1 go- dziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto / 2 razy lacznie 50 ml etanolu i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze *° okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,4 g kwasu, N-nikotyno- ilo-2-ifenylotiazolidynokarboksyloweigo^4 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 180*0. * Kwas 2-fenyio^tiiazolltidynokarboksylowy-4 otrzy¬ mano metoda wedlug IR. Rdemschneidera i C. A.Hbyera, Z. Naturforsch., 178, 765 (1062).Przyklad VI. Zawiesine 114,7 g kwasu N-ni- kotynoiiopdperydynofcarfooksylowego-2 w mieszani- 3° nie 50 ml 2nchloroakrylDnitryllu i 65 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 90°C w ciagu 4 godzin. Po il6 godlzdnach mieszania w temperaturze okolo 20°C odsaiczono wytracone krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 75 ml bez- M wodnika octowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.W 100 ml wody destylowanej rozpuszczono 10 g tak otrzymanego produktu. Po dodaniu w tempe- 40 raturze okolo 10°C 50 ml wodnego 10N roztworu wodorotlenku sodu otrzymano zawiesine, która mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny, po czym ekstrahowano 3 razy lacznie 450 ml octanuetylu. * Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 8,8 g pro¬ duktu, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki (0,04—0,063 mm), eluuijac octanem etylu pod cis¬ nieniem 51 kPa i zbierajac frakcje po 100 ml. M Odrzucono 14 frakcji poczatkowych, 6 dalszych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem <2,7 fePa) w temperaturze okolo 60PC. Otrzymano 5,2 g 3^pirydyio-3/-5^,7,8-tetra- hydroindolizynokarbonitrylu-1 w postaci krysztalów OT barwy kasztanowej o temperaturze topnienia 112°C.Kwas Nniikotynoilo-piperyidynokariboksylowy-2 otrzymano w sposób nastepiujajcy.Roztwór 34,1 g N-nikotynoilo-piperydynokarbo- ksylanu-2 etylu w mieszaninie 130 mi wodnego w 2N roztworu wodorotlenku sodu i 3(26 ml etanolu mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 gadzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze okolo 60°C. Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml wody destylowanej. Do otrzymanego metnego roz¬ tworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i prze¬ saczono. Przesacz, utrzymywany w temperaturze okolo 20°C, doprowadzono do pH okolo 3 przez dodanie 80 ml wodnego 4N roztworu kwasu sol¬ nego. Otrzymana zawiesine mieszano w tempera¬ turze okolo 20°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 4 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 150 ml ace¬ tonu i 1 raz 50 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 14,8 g kwasu Nnnikotynoiio-fyiperyidynokarboksylowego^ w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 104°C.N-nikotynodlo-poperyidynokarboksyflan^ etyki otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 72,0 g piperydynokarboksyianu-2 etylu w 1120 ml chloroformu dodano najpierw 182 g trietylloaminy w temperaturze 20-^31aC, a na¬ stepnie w temperaturze 2G^90°!C, w oiagu 315 mi¬ nut, 160,2 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym przemyto 5 razy lacznie 1500 mi wody destylowanej, wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezu, do¬ dano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 174 g produktu surowego, który chromatografowa¬ no na kolumnie o srednicy 8 cm, zawierajacej 1740 g krzemionki (0,063—0,2 mm), eluujac mie¬ szaninami cykloheksanu i octanu etylu i zbierajac frakcje po 1000 ml. Odrzucono 5 frakcja poczat¬ kowych pochodzacych z eluowania mieszanina cy¬ kloheksanu i octanu etylu (80—20 objetosciowo), 5 frakcji dalszych pochodzacych z eluowania mie¬ szanina cykloheksanu i octanu etylu (70—30 obje¬ tosciowo), 7 kolejnych frakcja pochodzacych z elu¬ owania mieszanina cykloheksanu i octanu etyki (60—40 objetosciowo) oraz nastejpna frakcje pocho¬ dzaca z eluowania mieszanina cykloheksanu i octa¬ nu etaylu (50—50 objetosciowo). Osiem kolejnych frakcji pochodzacych z eluowania mieszanina cy¬ kloheksanu i octanu etylu (5(P-50 objetosciowo) i 7 frakcji pochodzacychJ z eluowania czystym octanem etylu polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 90,3 g N-ndkotynofiflo-plipe- ryidynokanboksyilaniUH2 etylu w potstaoLolejoj o bar¬ wie pomaranczowej (Rf=0,46; chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym; eluent: octan etylu).Przyklad VII. Zawiesine 27,0 g kwasu N-ni- kotynoilo^3,5,6Htetrahydro^l,4-rtdaizyno-karboksylo-- wego-3 w mieszaninie 80 ml 2-chloroakrylonitrylu i 117 ml bezwodnika octowego ogrzano stopniowo do temperatury 70°C. W tym momencie zaobser¬ wowano szybki wzrost temperatury do 90°C i rOz-142 322 11 12 puszczenie, po którym, po uplywie 5 minut w tem¬ peraturze 90°C nastapila krystalizacja dajaca po¬ czatek zawiesinie. Kontynuowano ogrzewanie w ciaigu 2 godzin w temperaturze okolo 90°C, po czym rmeszanine reakcyjna oziebiono do tempera- 5 tury okolo 20°C. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 75 ml bezwodnika octo¬ wego, nastepnie 3 razy lacznie 150 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wo- 10 dorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 6,3 * produfotu, który zawieszono w 100 ml wody desty¬ lowanej. Do otrzymanej zawiesiny dodano 50 ml wodnego 3N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano 3 razy lacznie 300 ml octanu etylu. 15 Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 150 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w 20 temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 5 g 6-tlpiry- dylo-3A3,4idihydro^lH-pd]rolo[2,lHC]tiaeyno-l,4-kar- bonitryiu-s w postaci krysztalów o barwie jasno- -ipoimaranczowej i temperaturze topnienia 150°C.Kwas N^nikotynoilo-2,3,5,6-tetrahydro-l,4^tiazyno- *5 Hkarboksyiowy^3 otrzymano w sposób nastepujacy.Roztwór 2,8 g NHnikotynoilo-2,3,5,6-tetrahydro- -tl,4HtiazynoJkarboksylanu-3 etylu w mieszaninie 25 ml etanolu i 10 md wodnego 2N roztworu wo¬ dorotlenku sodu mieszano w temperaturze okolo 30 20°C w ciaigu 3 godfein. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymany pro¬ dukt rozpuszczono w 30 ml wody destylowanej i oczyszczono przez przepuszczenie tego roztworu 35 przez 30 g zywicy Dowex 50WX-2 (0,207—0,149 mm) umieszczonej w kolumnie o srednicy 1,6 cm.Usunieto pierwsza frakcje, pochodtzaca z eluowa- nia woda destylowana, druga frakcje pochodzaca z eluowania metanolem i trzecia frakcje pocho- *° dzaca z eluowania woda destylowana a takze dal¬ sze 2 frakcje pochodzace z eluowania wodnym roztworem pirydyny o stezeniu 2% (obj./obj.). Dwie nastepne frakcje pochodzace z eluowania pirydyna o stezeniu 2°/p (obj./obij.) polaczono i zatezono do « sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 2*3 g pro¬ duktu surowego, który rozpuszczono w 50 ml wrza¬ cego metanolu. Uzyskany roztwór oziebiono w tem¬ peraturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone 50 krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 100 ml metanolu, nastepnie 3 razy lacznie 4*5 ml tlen¬ ku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. 55 Otrzymano 1,5 g kwasu N-nikotynoilo-2,3,5,6Htetra- hydro-l,4-tiaizyno-karboksylowego-3 w postaci kry¬ sztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 212°C. iN^ikotynóilo-2,3,5,6-tetrahydro-l,4^tiazyno-kar- * boksylan-3 etylu otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 8,8 g tiazyno-l,4Hkarboksylanu-3 etylu i 10,1 g trietyloamdny w 125 ml chloroformu dodano w ciagu 25 minut, w temperaturze 24— 38°C, 8,9 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. 65 Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C po czym dodano ko¬ lejno 10,1 g trietyloaminy a nastepnie, w ciagu 15 minut, w temperaturze 24—36°C, 8,0 g chloro¬ wodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 20°C, nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszamine reakcyjna oziebiono do tem¬ peratury okolo 20°C i dodano mieszanine 260 ml chloroformu i 100 ml wody destylowanej. Faze. organiczna oddzielono przez dekantacje, przemyto 100 ml wody destylowanej, nastepnie 2 razy lacz¬ nie 300 ml wodnego 2N ^roztworu wodorotlenku sodu i 2 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, # wysuszono nad bezwodnym weglanem potasu, do¬ dano 0,5 g wegla odlbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 6'0°C. Otrzymano 17,5 g produktu surowego, który chromatografo- wano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki (0,04—0,064 mim). Eluowano mie¬ szanine octanu etylu i metanolu (90—2 objetoscio¬ wo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 100 ml. Pierwszych 14 frakcji usunieto, 9 dalszych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 9,6 g N-nikotynoilo-2,3,5,6-tetra- hydro-l,4^tiazyno-karboksylanu^3 etylu w postaci zóltego oleju [Rf=0,35; chromatografia cienkowar¬ stwowa na zelu krzemionkowym, rozpuszczalnik: octan etylu^metanol (98-H2 objetosciowo)]. 2,3,5,€Htetrahydro-il,4-(tiazolo-karboksylan^3 etylu otrzymano wedlug B. Belieau, J. Med. Pharm.Ghem, 2, 533 (1980).Przyklad VIII. Przez okres 3 godizin 30 mi¬ nut ogrzewano w temperaturze okolo 96°C zawie¬ sine 34,6 g kwasu N^mkoltynoilo^^AGHtetrahydro- J2H-ftiazyno-l,34car:boksyiowego-4 i 119 g 2nchioro- akrylonitrylu w 600 ml bezwodnika octowego.Otrzymany roztwór ochlodzono, w trakcie miesza¬ nia, do temperatury olkolo 4°C przez okres 1 go¬ dziny. Krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 2-ikrotnie lacznie 10 ml bezwodnika octo¬ wego ochlodzonego do temperatury okdlo 4°C i 2- ^krotnie lacznie 30 ml tlenku izopropylu, po czym osuszono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach. Tak otrzymano 16,4 g 6-/pirydylo-3/-l^-dimydro^Hipiroiotl,2-c]tiazyno- Hl,34carboni(trylu-8 w stanie chlorowodorku, w po¬ staci krysztalów koloru ochry o temperaturze top¬ nienia 195°C.Roztwór 0,8 g tego ostatniego produktu w 25 ml wody destylowanej doprowadzono do pH okolo 10 za pomoca In roztworu wodnego wodorotlenku so¬ du i ekstrahowano 3-krotnie lacznie 100 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 90 ml wody destylowanej, osuszo¬ no nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,1 g wegila aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze okolo 50°C. W ten sposób otrzymano 0,5 g 6-/pirydyio^-1,2-ldilhydro-4H-pirolo(l,2hcJtia- zyno-l,3Hkarbonitryiu^8 w postaci krysztalów ko¬ loru, ochry o temperaturze topnienia 156°.142 322 13 14 Kwas NnnikotyndiilJO-3,4,5^^tetrahydro-aH-(tiazy- nOHl$4car'boksyiowy-4 sporzadzono w sposób na¬ stepujacy: Roztwór 37,8 g NHnikotynoilo-3,4,5,6Htetrahydro- i2H-.tiazyno-d,3-k'atfboksylanu-4 etylu w mieszani- nde 80 ml 5n roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 80 ml etanolu mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 100 ml wody destylowanej i oczyszczono przez .przeprowadzenie roztworu otrzyimanego przez zywice Dowex 50WX-2 (0,102—0y18fi mim) zawartej w kolumnie o srednicy 4,5 cm. Eluowano 4000 ml wody destylowanej a nastepnie 1000 ml mieszaniny wody i metanolu (50—50 objetosciowo); po czyim 200i0 ml metanolu i nastepnie 2000 ml wody desty¬ lowanej. Wszystkie odjpowiednie frakcje odrzuco¬ no, 6 nastepnych frakcji o objetosci 1000 ml kazda, polchodzace z eluowania 2% objetosciowo roztwo¬ rem wodnymi pirydyny polaczono, zatezono do sucha pod Obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze okolo 50°C. Pozostalosc rozprowadzano w 150 ml etanolu i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze okolo 50°C. Operacje te powtórzono jeszcze raz. Odebrana w koncu pozostalosc rozpuszczono w 35)0 ml wrzacej mieszaniny etanolu i wody (60— 40 objetosciowo). Do otrzymanego roztworu doda¬ no 0,5 g wegla aktywnego i przesaczono na goraco.Przesacz chlodzono w temperaturze 4°C przez go- dlzine. Krysztaly, które sie pojawily odsaczono, przemyto 34orotnie lacznie GO ml mieszaniny eta¬ nolu i wody (60—40 objetosciowo), nastepnie 3- -kirotnie lacznie 60 mi etanolu i osuszono pod obni¬ zonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 2'0°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. Tak otrzymano 24,2 g kwasu N^nikotynoilo- ^3,4,i5,6nte w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 214°C. iN^nikotynoilo-3,4,5,6-itetrahydron2HMtiazyno-l,3- nkarfooksyian-4 etylu mozna sporzadzic w sposób nastepujacy: Do zawiesiny 37,2 g chlorowodorku 3,4,5,6-tetra- hydro-^2H^tiazyno-l,34carboksylanu-4 etylu w 350 ml chloroformu dodano w przeciagu 15 minut, w temperaturze okolo 2iO°C mieszanine 75 g trietylo- aminy i 100 ml chloroformu. Do tak otrzymanego roztworu dodano w przeciagu 10 minut, w tempe¬ raturze okolo 20°e, 50,4 g chlorowodorku chlorku nikotynoiiu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze okolo 65°C przez okres 1 godziny 45 minut, potem mieszano w temperaturze okolo 20°C przez 16 godizim. Mieszanine reakcyjna prze- myito 3-fcrotnie lacznie 600 ml wody destylowanej, potem 3-krotnie lacznie 600 ml wodnego nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu potasu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zadano 0,5 g wegla aktywnego, przesaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze okolo 50°C. Tak otrzymano 52 g produktu.Produkt ten chrornatografowano na kolumnie o srednicy 5,2 cm zawierajacej 520 g krzemionki (0,063—0,2 mm) zbierajac frakcje o objetosci 5Ó0 mi.Pierwsza frakcje pochodzaca z eluowania mie¬ szanina cykloheksanu i octanu etylu (50—t50 obje- * tosciowo) odrzucono. 3 nastepne frakcje pocho¬ dzace z eluowania mieszanina octanu etylu i cyklo¬ heksanu (50—<50 objetosciowo), 2 nastepne frakcje pochodzace z eluowania mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (70—&0 objetosciowo) i frakcje na- 10 stepna pochodzaca z eluowania mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (80—00 objetosciowo) pola¬ czono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze ckolo 50°C. Tak otrzymano 37,8 g N-nikOtynoilo-3,4,5,6^tatrahyidro- W -2HHtiazynoHl,3-karboksylanu-4 etylu w postaci zól¬ tego oleju [Rf~0,33, chromatografia cienkowarstwo¬ wa na zelu krzemionkowym, rozpuszczalnik: octan etylu^cykioheksan (8<0-h20 objetosciowo)].Chlorowodorek 3,4,i5,6-lteltrahytdro-2H-ftiazyno-l,3- 20 Hkarboksylanu-4 etylu sporzadzono w sposób na¬ stepujacy: Nasycano przez 4 godziny w temperaturze okolo 20°C zawdjesine 47,7 g kwasu 3,4y5,6-teitrahydro-2H- HtiazynoHl,3-fcarboksylowego-4 w 650 ml etanolu, 25 za pomoca przeplywajacego suchego chlorowodoru.Zawiesine mieszano przez 3 dni w temperaturze okolo 20°C, potem ogrzewano mieszajac w tempe¬ raturze okolo 80°C przez 3 godziny i 20 minut.Po ochlodzeniu otrzymanego roztworu do tempe- 30 ratury okolo 4°C, krysztaly, które sie pojawily, odsaczono, przemyto 3-krotnie lacznie 30 ml eta¬ nolu ochlodzonego do temperatury okolo 4°C, po¬ tem 3-krotnie lacznie 120 ml eteru etylowego i osu- \ szono pod obnizonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem- 35 peraturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. W ten sposób otrzymano 3*7,2 g chlorowodorku 3,4,i5,6-tetrahydro-i2H-itiazyno- -l,3-karboksylanu-4 etylu w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 185°C. 40 Kwas 3,4,5,'6Htetrahydro-2H^tiazyno-!l^-karboksy¬ lowy- mozna otrzymac sposobem wedlug J. C.Wristona Jr. i C. C. McKenzie, J. Biol. Chem. 2125, 607 (1957). 45 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych orto- Hskondensowanego pirolu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom siarki lufo rodnik mety- go lenowy, m jest równe 1—2, a n jest równe 0—2, przy czym suma m+n jest równa 1^3, R oznacza atom wodoru lufo rodnik alkilowy badz fenjylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, alkoksylowym badz triflu- 55 oroimetylowym, p jest róiwne zero lufo 1, przy czym rodniki alkilowe lufo czesci alkilowe maja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja 1—4 atomów wegla, a takze ich soli addycyjnych z kwasami, ich soli z metalami i ich soli addycyjnych z za- 00 sadami azotowymi, znamienny tym, ze dziala sie 2-cMoroakryloniitrylem na produkt o wzorze ogól¬ nym 2, w którym A, R, m, n i p maja znaczenie podane powyzej, po czym wydziela sie produkt i ewentualnie przeksztalca go w sól.142 322 R-m h—1 CCH^5n -(CH=CH)p-^ // W /Yzcr 7 a^cooh N R-CH NCO (CH-CH)p-W Vitor 3 R-CH NH tCH21n R-CH XN UCH=CH)p- Wzór 4 Wzór 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 720/87 Cena 130 zl PL PL PL