DK164704B - 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne - Google Patents

3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK164704B
DK164704B DK331884A DK331884A DK164704B DK 164704 B DK164704 B DK 164704B DK 331884 A DK331884 A DK 331884A DK 331884 A DK331884 A DK 331884A DK 164704 B DK164704 B DK 164704B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
alkyl
triazolo
phenyl
formula
Prior art date
Application number
DK331884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK331884D0 (da
DK331884A (da
DK164704C (da
Inventor
Emilio Occelli
Giorgio Tarzia
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of DK331884D0 publication Critical patent/DK331884D0/da
Publication of DK331884A publication Critical patent/DK331884A/da
Publication of DK164704B publication Critical patent/DK164704B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164704C publication Critical patent/DK164704C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 164704 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3,6-disubstituerede 1,2,4-triazolo- [3,4-a] -ftalazinderivater med den i krav 1's kendetegnende del viste almene for-12 3 mel I, hvor R, R , R , R og n har de sammesteds angivne 5 betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditions salte deraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, ejendommelig ved det 10 i krav 5's kendetegnende del angivne og en udgangsforbin-, delse til brug i denne fremgangsmåde som angivet i krav 6. Endelig angår opfindelsen den i krav 7 angivne anvendelse af forbindelserne med formel I i anxiolytiske lægemidler og et farmaceutisk præparat som angivet i krav 8's 15 kendetegnende del.
I nærværende beskrivelse sigter betegnelsen "substitueret fenyl" til en fenylgruppe hvor et, to eller tre hydrogenatomer er erstattet med grupper der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy, halogen, fenyl, 20 hydroxy, amino, mono- og di-C^_4 alkylamino, ^2-4 alkanoyl- amino og trifluormetyl.
Med betegnelserne "alkyl" og "alkoxy" i og for sig eller som alkyl- eller alkoxydele af andre substituenter indeholdende sådanne dele sigtes der til ligekædede eller forgre-25 nede alkyl- eller alkoxygrupper der indeholder et antal kul stofatomer som angivet med de foranstående talbetegnelser. Udtrykket C^_4 alkyl sigter således til en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe som indeholder 1, 2, 3 eller 4 kulstofatomer .
20 Med betegnelsen "halogen" sigtes der til klor-, brom-, fluor- og jodatomer.
Repræsentative eksempler på mættede 4-, 5-, 6- og 7-leddede heterocykliske ringe i relation til den foreliggende opfindelse er oxazolidinyl, isoxazolidinyl, azetidinyl, pyrro-35 lidinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyrazinidyl, pyrimidinyl, pyridazinidy1, morfolinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, tri-azolidinyl, perhydroazepiny1.og perhydrodiazepinyl.
2
DK 164704 B
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I, som ikke er toxiske, dvs. hvis anion er forholdsvis uskadelig i doser, der er forenelige med god ængstelsesdæmpende ak-5 tivitet hos dyr således at de farmakologiske virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen ikke forringes af mulige bivirkninger af anionen.
Repræsentative eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er syreadditionssaltene af de udvalgte 10 forbindelser med formel I med mineralske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og fosforsyre eller med organiske karboxylsyrer eller sulfonsyrer såsom mælkesyre, ravsyre, oxalsyre, citronsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, bénzensul-fonsyre og metansulfonsyre.
15 En foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen indbefatter sådanne forbindelser med den almene formel I som angivet i henholdsvis krav 2 og 3.
En særligt foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er den i krav 4 angivne.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse viste sig ved afprøvning in vitro ved benzodiazepin-receptorbindings-prøven at virke selektivt på rottehjerne-benzodiazepin-recép-torer der forskyder ^H-diazepam fra denne forbindelses specifikke receptorer med betydelig styrke. Desuden viste forbin-25 delserne ifølge den foreliggende opfindelse sig at være i stand til at forskyde ^H-diazepam fra dets specifikke hjernereceptorer også ved afprøvning in vivo.
Denne aktivitet på benzodiazepin-receptorer vides at reflektere og reflekterer en anti-ængstelsesaktivitet som 30 kan opdages hos dyr ved de farmakologiske prøver der sædvanligvis anvendes på dette område. Denne aktivitet er af særlig interesse ved at den ved de afprøvede effektive doser ikke er ledsaget af de bivirkninger der typisk er knyttet til benzodiazepiner såsom sedation, motorisk manglende 35 koordination og lignende virkninger.
3
DK 164704 B
s-Triazolo-[3,4-a]-ftalazin-ringsystemet blev første gang angivet i litteraturen i 1951 da J. Druey og B.H. Ringier i Helvetica Chimica Acta 34, 195, beskrev syntesen af og de fysisk-kemiske karakteristika for en række s-triazolo-[3,4-5 a]-ftalaziner.
Siden da har studier af dette nye ringsystem udviklet sig betydeligt og ført til syntese af adskillige andre s-tri-azolo-[3,4-a]-ftalazinderivater, idet interessen navnlig har været rettet mod forbindelsernes antihypertensive egenskaber 10 (se fx Chem. Abstracts 80^ 37056 a (1974) og Dissertation
Abstr. Intern. B 32, nr. 7, 3859 (1972). Disse undersøgelser blev yderligere stimuleret af identifikationen af metaboliter af hydralazin og budralazin med triazolo-ftalazinstruktur (se Arzneimittel - Forsch., 1977, II, 21_, 2388-2395; Chem.
15 Pharm. Bull. 22, nr. 12, 3006-3009 (1974) og Chem. Pharm.
Bull. 2j4, nr. 11, 2850-2858 (1976)). Desuden er der indtil nu blevet syntetiseret adskillige andre triazolo-[3,4-a]-ftalaziner med en anden farmakologisk aktivitet såsom anti-inflammatorisk virkning (se fx japansk patentansøgning nr.
20 104949/74, Kokai nr. 51/032598 (Derwent:Farmdoc 33086 X)), anti-cancer-aktivitet (se Chem. Abstr. 8JL, 3864 t, 1974) og bronkodilaterende virkning (se Chem. Abstr. £H), 37073 d, 1974). Andre s-triazolo-[3,4-a]-ftalaziner er angivet i Chem. Abstr. 89, 146857η, 1978.
25 En almen fremgangsmåde til fremstilling af forbindel
serne ifølge opfindelsen er en mangetrins-fremgangsmåde som omfatter alkoholyse af et cyano-triazolo-ftalazin med den almene formel II
τη o N—N
Rl 1' '1
Pv R (CH2}n-l-CN 35 2 3
hvor R, R og R har de i krav 1 angivne betydninger, til dannelse af den tilsvarende lavere alkylester med den almene formel III
DK 164704B
4
_ N---N
P J i QJij> 111 5 R^l ^CR2)n_i“C00(lavere alkyl)
der derefter reduceres til det tilsvarende alkoholderivat med den almene formel IV
m 02 N—N
Pr (CH-) -OH 2 n 15
Den alkoholiske funktion i triazolo-ftalazinderivatet med formel IV substitueres derefter med en "god fraspaltelig gruppe"-funktion såsom et halogenatom eller en ester-reaktiv funktion til dannelse af triazolo-ftalazinderivat med formel
20 V
N---N
WJVU
py
25 R
(CH,) -X 2 n hvor X er en "god fraspaltelig gruppe" som defineret lige foran.
Eksempler på "esterreaktive funktioner", der kan bruges 30 i dette reaktionstrin er sulfonsyreestere såsom mesylatet, tosylatet og lignende grupper. Disse "esterreaktive funktioner" foretrækkes i særlig grad når substratet for reaktionen er et 1,2,4-triazolo-ftalazin med den foranstående formel, hvor n betegner tallet 2.
^ Endelig omsættes ovennævnte 1,2,4-triazoloftalazin med formel V som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som defineret i krav 5.
DK 164704B
5
Mere udførligt beskrevet gennemføres alkoholysen af cyano-triazolo-ftalazinet med formel II ved at man behandler en blanding af forbindelsen med formel II og en lavere alkanol med hydrogenklorid og hydrolyserer det derved vundne imino-5 ester-hydroklorid til dannelse af den tilsvarende karboxylsy-reester, der udvindes ved filtrering og renses, om nødvendigt eller ønsket ved krystallisation.
Ved den påfølgende reduktion af esterderivatet med formel III anvendes der et alkalimetalborhydrid såsom NaBH^ 10 eller LiBH^, der sædvanligvis bruges ved reduktion af esterfunktioner til alkoholfunktioner. Det er imidlertid også muligt at bruge andre reduktionsmidler såsom LiAlH^, AlH^, LiAlH(OCH3)3 eller NaBH(OCH3)3-
Denne reaktion udføres i nærværelse af et passende 15 polært aprotisk inert organisk opløsningsmiddel. Fortrinsvis gennemføres reaktionen ved tilbagesvalingstemperaturen i nogle timer idet reaktionens forløb overvåges ved hjælp af TLC (tynd-lagskromatografering).
Hydroxy-mellemproduktet med formel IV udvindes deref-20 ter ved hjælp af i og for sig kendt teknik der kan indbefatte fjernelse af overskud af reduktionsmiddel, afdampning af opløsningsmiddel under nedsat tryk, vask af den rå remanens med vand og tørring deraf. Det vundne rå mellemprodukt, forbindelsen med formel IV, kan bruges som sådant i det påføl-25 gende reaktionstrin. Man kan imidlertid også rense dette mellemprodukt ved sædvanlig teknik som fx krystallisation.
Næste reaktionstrin, indførelse af den "gode fraspaltelige gruppe" X udføres ved i og for sig kendt teknik som indbefatter, når X er et klor-, brom- eller jodatom, omsæt-30 ning af hydroxy-mellemproduktet med formel IV med vedkommende halogenbrintesyre eller fortrinsvis med et passende halogene-ringsmiddel som er et uorganisk syrehalogenid såsom SOC^, PC15, PC13, P0C13 eller lignende halogeneringsmiddelj eller når X er en sulfonsyre-funktionel gruppe, omsætning af mellem-35 produktet med formel IV med et aktiveret sulfonsyrederivat,
DK 164704B
6 fortrinsvis et sulfonsyrehalogenid.
Reaktionen udføres i nærværelse af et aprotisk inert organisk opløsningsmiddel såsom en halogeneret alifatisk kulbrinte, fx metylenklorid eller kloroform, tetrahydrofuran 5 eller en aromatisk kulbrinte som fx benzen, toluen eller xylen.
Når man fremstiller sulfonsyreestre med den almene formel V foretrækkes det at gennemføre reaktionen i nærværelse af en halogenbrintesyre-acceptor, fortrinsvis en base og i særlig grad foretrukket en organisk tertiær amin såsom tri-10 alkylamin, pyridin, kollidin eller pikolin.
Når der vindes en forbindelse med formel I, hvor R^ 4 5,. 4 er en gruppe NR R hvor mindst den ene af grupperne R og 5 R er en hydroxy-C^_4 alkylgruppe, kan den omdannes til det tilsvarende halogen-C-^_4 alkylprodukt ved hjælp af i og for 15 sig kendte halogeneringsteknikker. Disse halogen-C1_4 alkyl- derivater med formel I, fortrinsvis klor-C1_4 alkylderivater- ne, kan for deres vedkommende omsættes med et alkalimetalal- koxyd til dannelse af et tilsvarende derivat med formel I, 4 5 hvor R og/eller R er en C^_4 alkoxy-C^_4 alkylgruppe.
20 Triazolo-ftalazinderivater med den almene formel I, hvor R er en gruppe OR , kan på den anden side fremstilles
ved at man omsætter alkohol-mellemproduktet med formel IV
med et alkalimetalhydrid til dannelse af det tilsvarende al- kalimetalalkoxyd, der derefter omsættes med en forbindelse 6 6 25 med formlen Y-R hvor R har den i krav! angivne betydning og Y betegner et klor-, brom- eller jodatom, hvorved man vinder ' det ønskede produkt med formel I.
Nitrilderivater med formel II kan fremstilles ved sædvanlig procedure, enten ved.at man omsætter det tilsvarende 30 halogenalkyl- eller sulfonsyreester-triazolo-ftalazin med et alkalimetal- eller kobbercyanid eller ved omsætning af et 1-ftalazinohydrazin som indeholder en gruppe med formlen (CH2)n_i~CN i stilling 4, med det valgte benzoylklorid med formlen RC0C1, hvor R har den i krav 1 angivne betydning.
35 De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen blev først undersøgt ved at man underkastede nogle repræsentative medlemmer af denne klasse forbindelser benzo-· diazepin-receptor-bindingsprøven in vitro. Ved denne prøve, 7
DK 164704 B
der udførtes ved at man fulgte i det væsentlige den metode der er beskrevet af H. Mohler og T. Okada i Life Sciences, bind 20, 2101-2110 (1977) blev affiniteten af testforbindel- 3 sen til H-diazepam-receptoren bedømt kvantitativt ved at 5 man målte den af testforbindelserne fremkaldte inhibering 3 af specifik H-diazepam-binding til rottehjernemembraner.
Inhiberingen udtrykkes ved en inhiberingskonstant , der er defineret ved ligningen 10 K. = ic50/(i + C/KD), hvor ICcn er den koncentration af teststoffet, der behøves -3° .3 til at fortrænge 50% af den specifikke H-diazepam-bmding, 3 C betegner koncentrationen af H-diazepam og K er affinitets- 3 U -9 15 konstanten hos H-diazepam til dens receptor (3,4 x 10 M).
Forbindelser med høj affinitet til receptoren vil fortrænge 3 H diazepam ved lave koncentrationer (lave 1C,-g-værdier) og er derfor karakteriseret ved en lav værdi af . Fx udviste ved denne test forbindelserne ifølge eksemplerne 1 og 2 K.~ o —8 —7 20 værdier på henholdsvis 2 x 10 og 1,5 x 10
Evnen hos forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse til at forøge straffet respons hos dyr i en konfliktsituation, en procedure med høj værdi med hensyn til at forudsige lægemidlers anxiolytiske virkning, blev bedømt ved 25 afprøvning af disse forbindelser hos rotter i henhold til den metode der er beskrevet af J.R. Vogel, B. Beer og E.D.
Clody i Psychopharmacologia _21, 1-7 (1971), som modificeret af A.S. Lippa et al. i "Anxiolytics, Industrial Pharmacology", bind 3, Futura Publishing 1979, side 41-81. Kort fortalt be-30 røves rotter vand i 48 timer og føde i 20 timer forud for afprøvningen. 60 minutter efter indgift af testforbindelsen anbringes hver rotte i et særligt udstyret bur. Der er en glukoseopløsning til rådighed fra en hane anbragt i burets bageste ende. Der er forbundet en konstant pulserende choke-35 rende strøm mellem gittergulvet og hanen. Hver rotte får 20 sekunder ikke-chokgivende drikketid, og derefter begyndte der kredsløb på 5 sekunder med chokvirkningen frakoblet og 8
DK 164704 B
5 sekunder med chokvirkningen tilkoblet. I perioden med chokvirkningen tilkoblet ledsages hvert slik på hanen af chok.
Det antal chok der modtages af hvert dyr opnoteres og mindste effektive doser bestemmes.
5 Den mindste effektive dosis (MED) er den mindste dosis, der signifikant forøger antallet af chok hos de behandlede dyr i sammenligning med kontroldyrene. MED for forbindelsen ifølge eksempel 1 ved denne prøve er 5 mg/kg intraperitoneal (i.p.) - 10 Med udtrykket "anvendelse" eller "nytte” sigtes der til alle industrielt udnyttelige aspekter og handlinger ved sådan anvendelse, herunder inkorporering af de omhandlede hidtil ukendte forbindelser i farmaceutiske præparater. Egnede farmaceutiske præparater indeholder en eller flere af så-15 danne forbindelser i blanding med eller sammen med organiske eller uorganiske, faste eller flydende farmaceutiske excipi-enter og kan benyttes til enteral eller parenteral indgift. Egnede excipienter er stoffer som ikke reagerer med disse forbindelser, fx vand, gelatine, laktose, stivelsesarter, 20 magniumstearat, talkum, vegetabilske olier, benzylalkohol, polyalkylenglykoler og andre kendte medicinske excipienter. Disse forbindelser kan indgives ad forskellige veje; selv om den foretrukne indgiftvej er den orale, kan der også bruges intramuskulær eller intravenøs indgift. Til oral indgift 25 oparbejdes stofferne i sådanne former som tabletter., disper-gerbare pulvere, kapsler, granuler, saft, eliksirer og opløsninger. Til intravenøs eller intramuskulær indgift inkorporeres de virksomme forbindelser i injicerbare dosisformer.
Sådanne farmaceutiske præparater fremstilles på måder 30 som er velkendte i farmacien. Dosisområdet for forbindelserne ifølge opfindelsen ved anvendelse til en anti-ængstelsesbe-handling vil afhænge af forskellige faktorer, herunder den særlige forbindelse der anvendes, den påtænkte indgiftvej og den type behandling der tilsigtes. Der kan imidlertid op-35 nås gode resultater ved indgift af en forbindelse ifølge opfindelsen i et dagligt dosisområde mellem ca. 0,1 og ca. 2,0 g, fortrinsvis administreret i deldoser. Det er imidlertid
DK 164704B
9
Klart at der også kan komme dagsdoser ud over det foran angivne område på tale, alt i afhængighed af den særlige tilstand af den til behandling værende patient. Ifølge opfindelsen er der således tilvejebragt et terapeutisk præparat der inde-5 holder fra ca. 25 til ca. 250 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen som virksom bestanddel, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
som eksempel kan nævnes at en virksom forbindelse med formel I kan oparbejdes til farmaceutisk præparat som følger: 10 En kapsel fremstilles med 6-[(2-metoxyætoxy)-metyl]-3-(4-metoxy- fenyl)-1,2,4-triazolo-[ 3,4~a]-ftalazin 200 mg sakkarose 35 mg polyvinylpyrrolidon 5 mg 15 natriumdioktylsulfosuccinat 1,8 mg magniumstearat 10 mg majsstivelse indtil 300 mg
En tablet kan fremstilles med 20 6-[(2-metoxyætoxy)-metyl]-3-(4-metoxy- fenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin 150 mg sakkarose 30 mg polyvinylpyrrolidon 5 mg natriumdioktylsulfosuccinat 1,4 mg 25 magniumstearat 8 mg majsstivelse indtil 250 mg
De følgende eksempler beskriver nærmere fremstilling af nogle repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.
30 De eksemplificerede fremgangsmåder er generelt anven delige simpelt hen ved passende valg af det korrekte substrat i henhold til forslagene i nærværende beskrivelse.
35 10
DK 164704 B
Eksempel 1 6-[(2-Metoxyætoxy)-metyl]-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[ 3,4-a] -ftalazin__ A) 26 g 3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftala-5 zin-6-karbonitril suspenderes i 550 ml kold vandfri ætanol, den afkølede blanding mættes med hydrogenklorid, opvarmes langsomt til tilbagesvalingstemperaturen og holdes på tilbagesvalingstemperaturen i 2 timer. Derefter afdestilleres der ca. 200 ml ætanol under nedsat tryk og de erstattes med frisk .10 vandfri ætanol. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling og holdes på denne temperatur i ca. 14-16 timer under en langsom hydrogenkloridstrøm. Derefter afdampes opløsningsmidlet under nedsat tryk, remanensen optages i 200 ml isvand og blan-dingens pH-værdi reguleres til ca. 7,5 ved tilsætning af natriumbikarbonat. Efter omrøring i nogle få minutter filtreres reaktionsblandingen og det opsamlede faste stof krystalliseres fra ætanol/kloroform, hvorved der vindes 3-(4-metoxyfenyl) -1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-karboxylsyreætyl-^ ester i en mængde på 27 g og med smp. 180-182°C.
B) 3,8 g (0,1 mol) NaBH^ opløses i 120 ml frisk destilleret diglyme under vandfri betingelser. Der tilsættes 8,7 g (0,1 mol) vandfrit LiBr og blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. 23 g (0,066 mol) af det i foregående trin, trin A, vundne esterderivat i 50 ml diglyme tilsættes portionsvis. Derefter opvarmes den dannede blanding til ca. 80QC i 10 timer hvorpå den afkøles og udhældes i 800 ml vand og den resulterende blandings pH-værdi reguleres til ca. 7 med ^ eddikesyre. Efter omrøring i ca. 20 minutter filtreres blandingen og det udvundne faste stof krystalliseres fra ætanol/ kloroform, hvorved der vindes 11,1 g 3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-metanol med smp. 225-227°C.
C) En portion på 10,8 g af den ovennævnte forbindelse 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-metanol, 5 ml tioylklorid, 100 ml vandfri kloroform og en dråbe dimetylformamid opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer hvorefter opløsningsmidlet afdam- 1 1
DK 164704 B
pes, remanensen brydes itu med fortyndet vandigt natriumbikarbonat og filtreres. Det opsamlede faste stof krystalliseres fra ætanol/kloroform hvorved der vindes 10,3 g 6-(klormetyl)- 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin med smp.
5 203-206°C.
D) 0,4 g natrium opløses i 60 ml vandfri metylcellosolve under omrøring hvorpå der hurtigt tilsættes en portion på 4,5 g 6-(klormetyl)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-10 a]-ftalazin, vundet som beskrevet ovenfor. Blandingen opvary mes til ca. 120°C i ca. 5 timer, opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk og remanensen vaskes med en ringe mængde vand og krystalliseres fra metanol/vand hvorved der vindes 3 g 6-[(2-metoxyætoxy)-metyl]-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-15 [3,4-a]-ftalazin med smp. 129-131°C. NMR- og IR-spektrene er i overensstemmelse med den antagne struktur.
Eksempel 2 2Q 3-(4-Metoxyfenyl)-6-((1-pyrrolidinyl)-metyl]-1,2,4-triazolo- [3,4-a]-ftalazin_ 3 g 6-(klormetyl)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin og 30 ml pyrrolidin opvarmes til 100°C i 8 timer i en autoklav. Overskuddet af amin fjernes og reraa-2^ nensen vaskes med en ringe mængde vand og krystalliseres fra ætylacetat? der fremkommer 1,7 g 3-(4-metoxyfenyl)-6-[(1-pyrrolidinyl) -metyl]-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin med smp. 184-186°C.
Eksempel 3 N,N-Bis-(2-metoxyætyl)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4- a]-ftalazin-6-metanamin-hydroklorid_
En blanding af 4 g 6-(klormetyl)-3-(4-metoxyfenyl)- 1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin (se eksempel 1, trin C) og
3 S
40 ml bis-N-(2-metoxyætyl)-amin opvarmes til ca. 140°C i 30 timer. Derefter afdampes opløsningsmidlet under nedsat tryk og remanensen sønderbrydes i vand og ekstraheres med metylen- 12
DK 164704 B
klorid. Den fraskilte organiske fase destilleres under nedsat tryk og den vundne olieagtige remanens renses ved søjle-kromatografering på silikagel under eluering med 0,5% metanol i kloroform. Opløsningsmidlet i de fraktioner som indeholder 5 det ønskede produkt (topfraktionerne) destilleres under nedsat tryk hvorved der fremkommer en olieagtig remanens som omdannes til salt med hydrogenklorid, hvorved der vindes 3,6 g N,N-bis-(2-metoxyætyl)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-metanamin-hydroklorid, der krystalliserer 10 fra ætanol/ætylæter og har smp. 204-206°C. NMR- og IR-spektre-ne er i overensstemmelse med den antagne struktur.
Eksempel 4 ^ N,N-Bis-(2-metoxyætyl)-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4- a]-ftalazin-6-ætanamin-hydroklorid_ A) 0,65 g 3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftala-zin-6-acetonitril suspenderes i 10 ml absolut ætanol og den afkølede blanding mættes med hydrogenklorid, opvarmes til 2Q tilbagesvaling i ca. 8 timer og koncentreres til tørhed. Remanensen optages i 5 ml vand og bringes til pH 7,5 med natriumbikarbonat. Blandingen filtreres og det udvundne faste stof krystalliseres fra ætanol/kloroform, hvorved der vindes 0,55 g 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-eddik-kesyreætylester med smp. 201-202°C.
B) En portion på 0,3 g af ovennævnte forbindelse sættes til en opløsning af 0,05 g LiBH^ i 5 ml vandfri diglyme hvorpå blandingen opvarmes til 90°C i 8 timer. Så afkøles den ^ til stuetemperatur, syrnes med eddikesyre og koncentreres
til tørhed. Remanensen vaskes med vand og krystalliseres fra metylcellosolve hvorved der vindes 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-ætan-2-ol i en mængde på 0,17 g og med smp. 240-243°C
35 C) 0,10 g 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftala- zin-6-ætan-2-ol . og 0,4 g triætylamin opløses i 15 ml metylenklorid og der tilsættes 0,4 g metansulfon.ylklorid.
13
DK 164704 B
Reaktionsblandingen opvarmes på et vandbad i 1,5 time og udhældes derefter i 150 ml isvand og omrøres indtil der udskiller sig et olieagtigt produkt fra blandingen. Dette olieagti-ge produkt størkner og udvindes derefter ved filtrering, va-5 skes med kold fortyndet saltsyre og derefter med tyndt vandigt natriumhydroxyd og til slut med vand til neutralitet.
Denne remanens krystalliseres fra metanol hvorved der vindes 0,7 g 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-ætan-2-ol-metansulfonat.
10 D) Ved at man i det væsentlige går frem som beskrevet i eksempel 3, men anvender det i henhold til det ovenstående vundne 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-ætan-2-ol-metansulfonat i stedet for 6-(klormetyl)-3-(4-meto-15 xyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin vinder man det i overskriften angivne produkt, dvs. N,N-bis-(2-metoxyætyl)- 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[ 3,4-a]-ftalazin-6-ætanamin-hydroklorid i et udbytte på 43%.
20 Ved i det væsentlige at gå frem som beskrevet i de
foranstående eksempler vindes følgende forbindelser med formel I
N-N
R2 [I i ΓΛΑ 1
R
3Q Eks. R n R1 R2 R3
5 °CH3 1 H H
6 h^^-0CH3 1 -N 7-OCH3 8-OCH3 35 /—\
7 —Vw 1 -OCH0CH0OCH0 Η H
Λ=/ 2 2 3
DK 164704 B
1 4
Eks. R n R1 R2 R3
8 1 -och2ch2och2ch3 H H
5 9 -^~~^-0CH3 1 Η H
och3
10 Λ-ΟΟΗ, 1 -N (CH-CH-OCH-,) _ Η H
\—/ och3 J ^ 10 11 i hQ> ch3 ^
12 —^ F 1 -l/_\> Η H
15 13 Λ-€Η3 1 -iT~~\-CH3 Η H
<S'CH3
14 ^y0CH3 2 -N^ 7-OCH3 H
15 -M OCH-. 2 Η H
20 V=/ 3 VJ
och3 _
16 -<^~~^-0CH3 2 -N HH
17 '0CH3 2 -N(CH2CH2OCH3) 2 Η H
25
18 _<Q_N(CH3)2 1 -/ 8-OCH3 H
19 J/ V_N(CH3)2 1 -N HH
20 v)_och3 i -tf\-c6h5 H H
_,och3
21 _/^_OCH3 1 -N^ 9-OCH3 H
35 .Cl
22 -^~y 1 -N(CH2CH2OCH3) 2 Η H
DK 164704 B
15
Eks. R n R1 R2 R3
2 3 V_CH3 1 -N(CH3)2 Η H
V(:H3
24 -<^~~^-CH3 2 -OCH2CH3 Η H
CH3
25 -^~y-°CH3 2 -0-CH2CH3 8-C1 H
1 0 26 -^~y0CH3 2 -N(CH2CH3)2 9-Cl H
27 ^~y0CH3 2 -N(CH2CH2OCH3)2 9-CH3 H
28 2 -n"~ Η H
2 9 -fy-0CH3 1 -/ y-COOC2H5 Η H
3 0 1 -N(CH2CH3)2 H H
20 31 2 -N O Η H
v=/ w
32 _/~Y-OCH3 2 -OCH2CH2OCH3 Η H
“ och3
25 33 -^~y_OCH3 1 -N(CH3)CH2CH3 Η H
34 -Q-n(ch3)2 2 ~n(ch3)2 H H
/CH3
30 35 ^_y-N(CH3}2 2 H H
35
Fremstilling af udgangsmaterialer
Fremstilling af 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftal- §2in-6-karbonitril__________________________________________
DK 164704B
16 A) 6 g 50%s NaH suspenderes i 300 ml vandfrit dimetylform-^ amid i 1 liter stor kolbe og omrøres i ca. 10 minutter hvorpå der efter afkøling til 10°C tilsættes 9 ml ætantiol opløst i 60 ml vandfrit dimetylformamid. Reaktionsblandingen omrøres i ca. 30 minutter hvorpå der portionsvis tilsættes 38,6 g 6-klor-3-(4-metoxyfenyl)-triazolo-[3,4-a]-ftalazin. Den resul-^ terende blanding omrøres i ca. 5 timer ved 50°C og afkøles,-hvorpå der ved filtrering opsamles et fast stof som udgør 30 g 6-ætyltio-3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazolo-[3,4-a]-fta-lazin.
Ved afdampning af opløsningsmidlet fra moderludene 1 5 vindes der et fast stof som optages i vand og opsamles ved filtrering, hvorved der opnås et yderligere udbytte på 7 g 6-ætyltio-3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin. Disse to portioner slås sammen og krystalliseres fra en blanding af metanol og ætylæter 1:1, hvorved der vindes 36 g rent produkt med smp. 176-178°C.
B) 35,5 g af ovennævnte produkt suspenderes i 450 ml iseddikesyre og 37 ml 36 rumfangs%s hydrogenperoxyd. Efter 5 dages reaktion under omrøring fra tid til tid udhældes reak-tionsblandingen i 1500 ml vand og det derved dannede bundfald udvindes ved filtrering, hvorved der fremkommer 35 g 3-(4-metoxyfenyl)-6-(ætylsulfonyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin med smp. 210-213°C.
C) Dette produkt opløses for sit vedkommende i 400 ml varmt dimetylformamid, den resulterende opløsning afkøles til ca. 30°C og der tilsættes 11,5 g kaliumcyanid. Denne blanding omrøres ved stuetemperatur i ca. 5 timer hvorpå opløsningsmidlet destilleres under nedsat tryk. Remanensen optages i en ringe mængde vand og krystalliseres fra ætanol/kloroform, hvorved der fremkommer 26 g 3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-karbonitril med smp. 230-232°C.
DK 164704B
17 §iKlor;3; M-metoxYfenYl).-triazolo-[_3,4-a}-ftalazin er beskrevet i europæisk patentbeskrivelse nr. 85840.
Fremstilling af 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-f3,4-a]-5 ll-Él§5i0l§-acetonitril__________________________________ A) 126 g 3,4-dihydro-4-oxo-l-ftalazin-acetonitril suspenderes i 1300 ml vandfrit pyridin under vandfri betingelser. Der tilsættes portionsvis 230 g ?2S5 denne suspension ved stuetemperatur og under omrøring, hvorpå blandingen langsomt opvarmes til tilbagesvalingstemperatur og holdes på denne temperatur i ca. 2 timer. Derpå afdampes pyridin under nedsat tryk og remanensen udhældes i 3 liter vand. Det faste stof der udskiller sig udvindes ved filtrering, vaskes grundigt først med vand og derefter med koldt fortyndet ammo-
1 C
makvand. Det udvundne faste stof ovntørres og giver 110 g 4-merkapto-l-ftalazin-acetonitril.
B) 1 g af ovennævnte produkt sættes til en opløsning af 1 g hydrazinhydrat i 15 ml dioxan ved 50°C. Blandingen opvar-7 Π mes til tilbagesvaling i 1 time og der tilsættes aktiveret kul. Den opløsning der bliver tilbage efter filtrering af reaktionsblandingen koncentreres til tørhed, den vundne faste masse optages i vand, udvindes ved filtrering og krystalliseres fra ætanol/kloroform hvorved der fremkommer 0,91 g 4-hy-25 drazino-l-ftalazin-acetonitril med smp. 187-190°C.
C) En blanding af 0,7 g 4-hydrazino-l-ftalazin-acetoni-tril, 0,4 g triætylamin, 0,68 g p-metoxybenzoylklorid og 10 ml dioxan opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer hvorpå blan- 50 dingen afkøles, opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk og remanensen optages i vand, udvindes ved filtrering og kry-stallisers fra ætanol/kloroform; der vindes 3-(4-metoxyfenyl)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-6-acetonitril med smp. 252-254°C.
35 18
DK 164704 B
Den som udgangsmateriale anvendte 3,4-dihydro-4-oxo-l-ftalazin-acetonitril fremstilles ud fra ftalylanhydrid i henhold til følgende metode: 400 ml finpulveriseret ftalylanhydrid, 250 g cyaneddikesyre og 360 ml vandfrit pyridin opvar-5 mes til 60-70°C under omrøring i 6 timer. Reaktionsmassen henstår natten over og optages derefter i 1 liter fortyndet vandig saltsyre og omrøres kold i 30 minutter og filtreres.
Det udvundne faste stof vaskes med vand og krystalliseres fra eddikesyre. Derefter suspenderes det i 1,4 liter ætanol, 10 der tilsættes langsomt 60 ml hydrazinhydrat og den resulterende klare opløsning opvarmes til tilbagesvaling i ca. 4 timer. Derpå får reaktionsblandingen lov til at afkøle til stuetemperatur og det faste bundfald der danner sig fraskilles og vaskes med metanol hvorved der vindes 160 g 3,4-dihydro-15 4-oxo-l-ftalazin-acetonitril med smp. 238-240°C (fra ætanol/ kloroform).
20 25 30 35

Claims (8)

19 DK 164704 B 1. 1,2,4-Triazolo-[3,4-a)-ftalaziner, kendete g- 5 net ved at de har den almene formel 1 2 R2 S—Ϊ \ τη 1 j 3 9 γλτ* R I 8 10 3 7 I 6 1 R (CH2)n-R hvor R betegner en fenylgruppe der eventuelt er substitueret med en, to eller tre substituenter der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt C^_4 alkyl, alkoxy, halogen, fenyl, hydroxy, amino, mono- og di-C^_4 alkylamino, C2_4 alkanoyl-amino og trifluormetyl, 1 4 5 4 5 R er en ammogruppe med formlen NR R hvor R og R uafhængigt af hinanden hver betegner hydrogen, C, . alkyl, 20 14 C2_^ alkenyl, C^_4 alkyl som er substitueret med en eller to grupper der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt hydroxy, alkoxy, halogen, karboxy og C-^_4 alkoxykarbonyl; en usubstitueret eller substitueret fenyl-C^_4 alkylgruppe hvor alkyldelen eventuelt er substitueret som ovenfor og fenyl-25 delen eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 substi tuenter udvalgt blandt C^_4 alkyl, C^_4 alkoxy, halogen, fenyl, hydroxy, amino, mono- og di-C^_4 alkylamino, C^_4 alkanoyl-amino eller trifluormetyl, eller hvor R^ og R^ tilsammen og sammen med det nabostillede nitrogenatom er en mættet 4-, 30 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring som kan indeholde et yderligere heteroatom udvalgt blandt nitrogen, oxygen og svovl og som eventuelt bærer en eller to substituenter der uafhængigt af hinanden er udvalgt blandt C^_4 alkyl, fenyl, substitueret fenyl, hydroxy og karbo-C, . alkoxy, eller hvor 35 1 1-4 R er en alkoxygruppe eller cykloalkoxygruppe med formlen 6 6 -OR hvor R er en alkylgruppe som eventuelt er substi tueret med en eller to grupper der uafhængigt af hinanden 20 DK 164704 B er udvalgt blandt hydroxy, alkoxy og alkoxykarb- onyl eller hvor R6 er en C5_g cykloalkylgruppe, n er tallet 1 eller 2 og 2 3 R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, 5 halogen, C^_4 alkyl eller C^_4 alkoxy, idet forbindelsen eventuelt udgøres af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2 N-N
15 R3 ((!η,) -X 2 n hvor R er en fenyl- eller substitueret fenylgruppe som defi- 2 3 neret i krav 1, n er tallet 1 eller 2, R og R har de i krav 20 i angivne betydninger og X er en fraspaltelig rest udvalgt blandt klor-, brom- og jodatomer og sulfonsyreestergrupper,
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at R er en fenylgruppe eller substitueret fenylgruppe og R^ 10 4 5 4 5 u en ammgruppe med formlen NR R , hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 1 4 5 4 5 at R er en fenylgruppe og R en gruppe NR R hvor R og R hver betegner alkylgrupper eller C,* alkylgrupper sub- I C . . 4 5 13 stitueret som defineret i krav 1, eller hvor R og R tilsammen og sammen med det nabostillede nitrogenatom er en pyrroli-din-, pyrazolidin-, piperidin-, imidazolidin- eller morfolin-gruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 20 at den er 6-[(2-metoxyætoxy)-metyl]-3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4- triazolo-[3,4-a]-ftalazin.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse som defineret i krav 1, kendetegnet ved at man omsætter et 1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazin-mellemprodukt med den 25 almene formel r2 h—jl V/p V 30 3 R (CH0) -X 2 n 2 3 hvor R, R og R har de i krav 1 angivne betydninger og X X er en fraspaltelig gruppe udvalgt blandt klor-, brom- og jodatomer og sulfonsyreestergrupper, med en amin med den 35 4 5 almene HNR R eller med et alkalimetalalkoxyd eller -cykloal- 21 DK Ί 64704 B koxyd med formlen MeOR^, idet R^, R3 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger og Me betegner et alkalimetalatom, hvorpå man om ønsket omdanner det vundne produkt til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 5
6. Udgangsforbindelse til anvendelse i den i krav 5 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved, at den har den almene formel 10
7. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som virksomt stof i anxiolytisk virkende lægemidler.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at 25 det indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf som virksom bestanddel i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller excipient. 30 35
DK331884A 1983-07-12 1984-07-06 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne DK164704C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22014/83A IT1194310B (it) 1983-07-12 1983-07-12 Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti
IT2201483 1983-07-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK331884D0 DK331884D0 (da) 1984-07-06
DK331884A DK331884A (da) 1985-01-13
DK164704B true DK164704B (da) 1992-08-03
DK164704C DK164704C (da) 1992-12-21

Family

ID=11190206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK331884A DK164704C (da) 1983-07-12 1984-07-06 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4783461A (da)
EP (1) EP0134946B1 (da)
JP (1) JPS6056982A (da)
AT (1) ATE28874T1 (da)
AU (1) AU560726B2 (da)
CA (1) CA1234114A (da)
DE (1) DE3465309D1 (da)
DK (1) DK164704C (da)
IT (1) IT1194310B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0915877A1 (en) * 1996-07-25 1999-05-19 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABA A?$g(a)5 RECEPTOR SUBTYPE
ATE236904T1 (de) 1996-07-25 2003-04-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte triazolo-pyridazin-derivate als liganden von gaba-rezeptoren
CA2288789C (en) * 1997-05-08 2009-07-21 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands
GB9715977D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9726701D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726699D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9723999D0 (en) 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
EP1047697A1 (en) * 1998-01-14 2000-11-02 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9801202D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801208D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801234D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801210D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6579875B1 (en) * 1998-01-21 2003-06-17 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB9801397D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
CZ291302B6 (cs) 1998-02-25 2003-01-15 Merck Sharp & Dohme Limited Substituovaný 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinový derivát
IT1303272B1 (it) * 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
AU1816900A (en) 1998-11-12 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
GB9824897D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
ES2195943T3 (es) * 1999-11-12 2003-12-16 Neurogen Corp Compuestos heteroaromaticos biciclicos y triciclicos.
GB0028583D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
ES2397082T3 (es) * 2005-01-05 2013-03-04 Nycomed Gmbh Triazoloftalazinas como inhibidores de PDE2
WO2006072615A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines as pde2-inhibitors
ES2428236T3 (es) 2009-01-29 2013-11-06 Basf Se Agente absorbente que contiene aminoácido y promotor ácido para la eliminación de gases ácidos

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB629177A (en) * 1945-12-21 1949-09-14 Ciba Ltd Manufacture of new hydrazine compounds and derivatives thereof
US2484029A (en) * 1945-12-21 1949-10-11 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazine derivatives of pyridazine compounds
US3711481A (en) * 1970-04-24 1973-01-16 G Hardtmann 6-aryl-imidazo(2,1-a)phthalazines
US3694442A (en) * 1970-07-28 1972-09-26 William J Houlihan SUBSTITUTED TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO{8 1,2-b{9 PHTHALAZINES
US3704300A (en) * 1971-04-09 1972-11-28 Sandoz Ag Imidazo(2,1-a)phthalazines
JPS603080B2 (ja) * 1976-08-10 1985-01-25 三菱化学株式会社 Ｓ―トリアゾロ〔３，４ ―α〕〔５，６，７，８〕テトラヒドロ フタラジン類
GR70309B (da) * 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co
PH21834A (en) * 1982-01-18 1988-03-17 Lepetit Spa New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
US4485106A (en) * 1982-07-12 1984-11-27 The Dow Chemical Company Substituted tetrahydrotetrazolo[5,1-a]phthalazines
US4391807A (en) * 1982-07-12 1983-07-05 The Dow Chemical Company 6-Substituted tetrahydroimidazo[2,1-a]phthalazines and use as bronchodilators
US4487930A (en) * 1982-09-07 1984-12-11 The Dow Chemical Company 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0134946B1 (en) 1987-08-12
ATE28874T1 (de) 1987-08-15
AU560726B2 (en) 1987-04-16
US4783461A (en) 1988-11-08
IT8322014A0 (it) 1983-07-12
DE3465309D1 (de) 1987-09-17
CA1234114A (en) 1988-03-15
IT1194310B (it) 1988-09-14
JPS6056982A (ja) 1985-04-02
JPH051267B2 (da) 1993-01-07
DK331884D0 (da) 1984-07-06
DK331884A (da) 1985-01-13
AU3022484A (en) 1985-01-17
DK164704C (da) 1992-12-21
EP0134946A1 (en) 1985-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
CN116265462B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
JPWO2020158762A1 (ja) 複素環化合物
CA2104883A1 (fr) Derives d&#39;acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
WO2012140114A1 (en) Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent
CS277611B6 (en) 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives
CN106995443A (zh) 新组合物、用途和制备它们的方法
CN115038707B (zh) 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
JP2025500886A (ja) 大環状ｂｔｋ阻害剤
KR20230002721A (ko) Egfr 억제제로서의 삼환계 화합물
JPH03209382A (ja) 縮合ジアゼピノン類、その調製方法およびこれら化合物を含有する薬剤組成物
EP1572698B1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung
JPWO2019151269A1 (ja) 複素環化合物
DD216019A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclisch ankondensierter pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-one
DE3835842A1 (de) Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EA003332B1 (ru) Замещенное производное триазолопиридазина, фармацевтические композиции, приготовленные на его основе
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
JPWO2020022237A1 (ja) 縮環ラクタム誘導体
KR20170132278A (ko) 암 치료에 유용한 1-(사이클로) 알킬 피리딘-2-온의 트리사이클릭 융합 유도체
KR20010042904A (ko) 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
TW462964B (en) Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same
CN110684048A (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN113045569A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN116375728B (zh) 噻吩吡咯并三嗪酮类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed