JPS6056982A - 3,6−ジ置換トリアゾロ〔3,4−a〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物 - Google Patents
3,6−ジ置換トリアゾロ〔3,4−a〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明け、新規々3.6−ジ置換−1,2,4−トリア
ゾロ[3,4−alフタラジンL% 2jD体、その製
造法及びそれを含有する夛、“Ji学的釦成物に関する
。
ゾロ[3,4−alフタラジンL% 2jD体、その製
造法及びそれを含有する夛、“Ji学的釦成物に関する
。
本発明の新規な1,2.4−トリアゾロ〔3゜4−a〕
フタラジンは、式 〔式中、Rはフェニルを表わすか或いはフェニル環が(
C3〜C4)アルキル、(C,〜C4)アルコキシ、ハ
ロゲン、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ
ー(C,〜c4)アルギルアミノ、(C2〜C4)アル
カノイルアミノ及びトリフルオルメチルから独立に選択
される1、2又は3つの置換基で置換されている置換フ
ェニルを表わし、 R1け弐NR’ R”のアミノ基から選択され、但しR
4及びR1はそれぞれ独立に水素、(C,〜C4)アル
キル、(C2〜C4)アルケニルを表わすか又はヒドロ
キシ、(CI−04)アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
シ及び(C0〜C4)アルコキシカルボニルかう独立に
選択される1又は2つの基で置換された(Ct〜C4)
アルキルを表わすか;又は(01〜C,)7A/キルを
表わすか或いはアルキル部分が上述の如く置換されてい
てよく且つフェニル部分が(C3〜C4)アルキル、(
C。
フタラジンは、式 〔式中、Rはフェニルを表わすか或いはフェニル環が(
C3〜C4)アルキル、(C,〜C4)アルコキシ、ハ
ロゲン、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ
ー(C,〜c4)アルギルアミノ、(C2〜C4)アル
カノイルアミノ及びトリフルオルメチルから独立に選択
される1、2又は3つの置換基で置換されている置換フ
ェニルを表わし、 R1け弐NR’ R”のアミノ基から選択され、但しR
4及びR1はそれぞれ独立に水素、(C,〜C4)アル
キル、(C2〜C4)アルケニルを表わすか又はヒドロ
キシ、(CI−04)アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
シ及び(C0〜C4)アルコキシカルボニルかう独立に
選択される1又は2つの基で置換された(Ct〜C4)
アルキルを表わすか;又は(01〜C,)7A/キルを
表わすか或いはアルキル部分が上述の如く置換されてい
てよく且つフェニル部分が(C3〜C4)アルキル、(
C。
〜C,)アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシ
、アミノ、モノ及びジー(C1〜C4)アルキルアミノ
、(C3〜C4)アルカノイルアミノ及びトリフルオル
メチルから選択される1、2又は3つの置換基で置換さ
れていてよい置換フェニル−(c、〜C4)アルキル基
を表わし、或いはR4及びR1+は隣接する窒素原子と
一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更な
るヘテロ原子を含有していてもよく且つ(c+”C4)
アルキル、フェニル、tt換フェニル、ヒドロキシ、及
びカルボ−(C1〜C4)アルコキシから独立に選択さ
れる1又は2つの置換基を有していてよい飽和の4.5
.6又は7員複素環を表わしてよく、或いはR1は式−
OR’のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わし、
但しR6はヒドロキシ、アミン、モノ又はジー(C1〜
C4)アルキルアミノ、(CI−04)アルコキシ、ハ
ロゲン、オキソ、カルボキシ、及び(CI−C4)アル
コキシカルボニルから独立に選択される1又は2つの基
で置換された(C+〜C,l)アルキル基を示すか、或
いはR6は1つ又はそれ以上のヒドロキシ又は(01〜
C4)アルコキシ基で置換されていてもよい(C3〜C
m)シクロアルキル基であシ、ソシテ R2及びR8はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、(CI
−C4)アルキル又は(C,〜C4)アルコキシを表わ
す〕 Kよって表わされる。
、アミノ、モノ及びジー(C1〜C4)アルキルアミノ
、(C3〜C4)アルカノイルアミノ及びトリフルオル
メチルから選択される1、2又は3つの置換基で置換さ
れていてよい置換フェニル−(c、〜C4)アルキル基
を表わし、或いはR4及びR1+は隣接する窒素原子と
一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更な
るヘテロ原子を含有していてもよく且つ(c+”C4)
アルキル、フェニル、tt換フェニル、ヒドロキシ、及
びカルボ−(C1〜C4)アルコキシから独立に選択さ
れる1又は2つの置換基を有していてよい飽和の4.5
.6又は7員複素環を表わしてよく、或いはR1は式−
OR’のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わし、
但しR6はヒドロキシ、アミン、モノ又はジー(C1〜
C4)アルキルアミノ、(CI−04)アルコキシ、ハ
ロゲン、オキソ、カルボキシ、及び(CI−C4)アル
コキシカルボニルから独立に選択される1又は2つの基
で置換された(C+〜C,l)アルキル基を示すか、或
いはR6は1つ又はそれ以上のヒドロキシ又は(01〜
C4)アルコキシ基で置換されていてもよい(C3〜C
m)シクロアルキル基であシ、ソシテ R2及びR8はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、(CI
−C4)アルキル又は(C,〜C4)アルコキシを表わ
す〕 Kよって表わされる。
本発明の化合物のいくつかは酸付加塩を形成しうる塩基
性官能基(例えばアミン)を有するから、本発明はこれ
らの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩も包含する
。
性官能基(例えばアミン)を有するから、本発明はこれ
らの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩も包含する
。
本明細書に用いる如き「置換フェニル」とけ、1.2又
は3つの水素がそれぞれ独立に(C+〜C4)アルキル
、(CIA−C4)アルコキシ、ハロゲン、フェニル、
ヒドロキシ、アミン、モノ及びジー(C1〜C4)アル
キルアミノ、(C7〜C4)アルカノイルアミノ及びト
リフルオルメチルから構成される装置換されているフェ
ニル基を意味する。
は3つの水素がそれぞれ独立に(C+〜C4)アルキル
、(CIA−C4)アルコキシ、ハロゲン、フェニル、
ヒドロキシ、アミン、モノ及びジー(C1〜C4)アル
キルアミノ、(C7〜C4)アルカノイルアミノ及びト
リフルオルメチルから構成される装置換されているフェ
ニル基を意味する。
「アルキル」又は「アルコキシ」、並びにこれらの残基
を含む他の置換基におけるアルキル又はアルコキシ部分
は、括弧で特定した範囲内の炭素数を含む直鎖又は分岐
鎖のアルキル又はアルコキシを示す。即ち、例えは「(
C0〜C4)アルキル」は炭素数1.2.3又は4の直
鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。
を含む他の置換基におけるアルキル又はアルコキシ部分
は、括弧で特定した範囲内の炭素数を含む直鎖又は分岐
鎖のアルキル又はアルコキシを示す。即ち、例えは「(
C0〜C4)アルキル」は炭素数1.2.3又は4の直
鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。
「ハロゲン」とは塩素、臭素、弗素及びヨウ素原子を示
す。本明細書に定義する如き「飽和の4.5.6又は7
員複素環族環」の代表的な例は、オキサゾリジニル、イ
ミダゾリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニル
、ビリダジニジル、モル7オリニル、イミダゾリジニル
、ピペラジニル、トリアジリジニル、パーヒドロアゼピ
ニル、パーヒドロアゼピニルなどである。
す。本明細書に定義する如き「飽和の4.5.6又は7
員複素環族環」の代表的な例は、オキサゾリジニル、イ
ミダゾリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニル
、ビリダジニジル、モル7オリニル、イミダゾリジニル
、ピペラジニル、トリアジリジニル、パーヒドロアゼピ
ニル、パーヒドロアゼピニルなどである。
「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、無毒性である
、即ち投薬量においてアニオンが比較的無害であシ、動
物において良好な抗不安症活性と適合し、そして本発明
の化合物の薬理効果がアニオンの可能な副作用によって
招なゎれない式Iの化合物の酸付加塩である。製薬学的
に許容しうる酸付加塩の代表的な例は、式■の化合物の
、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸との或い
は有機カルボン酸又はスルポン酸例えば乳酸、コハク酸
、シュウ酸、クエン酸、酒石酌、ρ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルポン酸、メタンスルホン酸などとの酸
付加塩である。
、即ち投薬量においてアニオンが比較的無害であシ、動
物において良好な抗不安症活性と適合し、そして本発明
の化合物の薬理効果がアニオンの可能な副作用によって
招なゎれない式Iの化合物の酸付加塩である。製薬学的
に許容しうる酸付加塩の代表的な例は、式■の化合物の
、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸との或い
は有機カルボン酸又はスルポン酸例えば乳酸、コハク酸
、シュウ酸、クエン酸、酒石酌、ρ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルポン酸、メタンスルホン酸などとの酸
付加塩である。
本発明の化合物の好適な群は、Rがフェニル又は置換フ
ェニルであり、そしてR1が弐NR’R’のアミンであ
り、但しR4及びR6がF述の通りである式Iの化合物
を含む。
ェニルであり、そしてR1が弐NR’R’のアミンであ
り、但しR4及びR6がF述の通りである式Iの化合物
を含む。
更なる好適な化合物の群はRがフェニルであり、そして
R1がNR’R1′であり、但しR4及びR1′が(0
1〜C4)アルキル基又は上述の如く置換された(C1
〜C4)アルキル基を表わし或いはR4及びR5岐隣接
する窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピラゾリジノ
、ピペリジノ、イミダゾリジノ及びモルフォリノ基を表
わす式Iの化合物を含む。
R1がNR’R1′であり、但しR4及びR1′が(0
1〜C4)アルキル基又は上述の如く置換された(C1
〜C4)アルキル基を表わし或いはR4及びR5岐隣接
する窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピラゾリジノ
、ピペリジノ、イミダゾリジノ及びモルフォリノ基を表
わす式Iの化合物を含む。
本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体結合試験に
おいて試験管内で試験した時、かなりの能力でH−ジア
ゼパンをその特異的受容容体から置換することによって
ラットの脳のベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用す
ることを示した。
おいて試験管内で試験した時、かなりの能力でH−ジア
ゼパンをその特異的受容容体から置換することによって
ラットの脳のベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用す
ることを示した。
更に、本発明の化合物は生体内で試験した時も3H−ジ
アゼバンをその特異的な脳の受容体から置換しうろこと
を示した。このベンゾジアゼピン受容体に対する活性は
、この分野において、動物に対して普通に使用される薬
理活性試験で検知できる不安症活性を反映し1つ実際に
反映することが公知である。該活性は、試験する有効投
薬量において、それがベンゾジアゼピンに典型的に関連
した副作用、例えば幀痛、運動失調などを付随しないと
いう点で特に興味深い。
アゼバンをその特異的な脳の受容体から置換しうろこと
を示した。このベンゾジアゼピン受容体に対する活性は
、この分野において、動物に対して普通に使用される薬
理活性試験で検知できる不安症活性を反映し1つ実際に
反映することが公知である。該活性は、試験する有効投
薬量において、それがベンゾジアゼピンに典型的に関連
した副作用、例えば幀痛、運動失調などを付随しないと
いう点で特に興味深い。
S−)リアゾロ[3,4−8]フタシジン環系は、J、
Druey及びB、 H,Ringier、 He1
v。
Druey及びB、 H,Ringier、 He1
v。
Chimica Acta 34.195、がs−)リ
アゾロ(:3.’4−a)フタラジン系の合成及び物理
−化学的性質を記述した1951年に初めて文献に報告
された。その時以来、この新しい環系の研究がかなシ進
歩し、興味が抗高血圧性に対して本質的に向けられたい
くつかの他の3− ) リアゾロ(3,4−c〕フタラ
ジン誘渚体の合成に至った(参照、例えばCI+em、
Absjr、 80.37 (156a(1974)
、及びDiss’ertaiion Abstr。
アゾロ(:3.’4−a)フタラジン系の合成及び物理
−化学的性質を記述した1951年に初めて文献に報告
された。その時以来、この新しい環系の研究がかなシ進
歩し、興味が抗高血圧性に対して本質的に向けられたい
くつかの他の3− ) リアゾロ(3,4−c〕フタラ
ジン誘渚体の合成に至った(参照、例えばCI+em、
Absjr、 80.37 (156a(1974)
、及びDiss’ertaiion Abstr。
In fern、 B 32 (7)、3859(19
72))。
72))。
この研究はトリアゾロ−フタラジン4H造を有するヒド
ララジン及びブトララジンの代謝物の同定によって更に
刺徹された(参照、Arzne団+1ffe1−For
scl+、、 i 979.1127.2388〜95
;Chem、 Pharm、 Bul 1.22 (1
2)、3oo6〜09(1974)及びchem、 P
harm、 Bull、 24(11)、2850〜5
8(1976)。更にいくつかの他のトリアゾロ(3,
4−ad7タラジンが現在までに合成されており、それ
らは異なる薬理活性例えは抗炎症活性(参照、例えば日
本国特願昭49−104949号、特公昭51−032
598号(Derwent : p’arrndoc
33086 X ) )、抗ガン活性(参照、(1:b
em、 Abstr、 81.3864t、x974)
及び気管支拡張活性(参照、Ch em。
ララジン及びブトララジンの代謝物の同定によって更に
刺徹された(参照、Arzne団+1ffe1−For
scl+、、 i 979.1127.2388〜95
;Chem、 Pharm、 Bul 1.22 (1
2)、3oo6〜09(1974)及びchem、 P
harm、 Bull、 24(11)、2850〜5
8(1976)。更にいくつかの他のトリアゾロ(3,
4−ad7タラジンが現在までに合成されており、それ
らは異なる薬理活性例えは抗炎症活性(参照、例えば日
本国特願昭49−104949号、特公昭51−032
598号(Derwent : p’arrndoc
33086 X ) )、抗ガン活性(参照、(1:b
em、 Abstr、 81.3864t、x974)
及び気管支拡張活性(参照、Ch em。
Abstr、 80.37073d(1974))を有
する。
する。
イ10のS−)リアゾロ(3,4−a)フタラジンはC
hem、 Ahstr、 89.146857n、19
78に開示されている。
hem、 Ahstr、 89.146857n、19
78に開示されている。
本発明の化合物の一般的な製造法は、式n項
〔式中、R,R”及びR懺J:171iのシである〕の
シアノ−トリアゾロ−フタラジンのアルコール分解によ
)式I の対応する低級アルキルエステルをplし、これをl順
次式バ の対応するアルコール絖導体に還元することを含んでな
る多段法である。次いで式II’のトリアゾロ−フタラ
ジンのアルコール官能基を良好な脱離基(leavin
g group)官能基、例えはハQゲン原子又はエス
テル反応性官能基で置換1て、式V〔式中、Xは上述の
如き良好な脱離基である〕のトリアゾロ−フタラジン誘
導体を製造する。
シアノ−トリアゾロ−フタラジンのアルコール分解によ
)式I の対応する低級アルキルエステルをplし、これをl順
次式バ の対応するアルコール絖導体に還元することを含んでな
る多段法である。次いで式II’のトリアゾロ−フタラ
ジンのアルコール官能基を良好な脱離基(leavin
g group)官能基、例えはハQゲン原子又はエス
テル反応性官能基で置換1て、式V〔式中、Xは上述の
如き良好な脱離基である〕のトリアゾロ−フタラジン誘
導体を製造する。
この反応工程で使用しうる「エステル反応性官能基」の
例は、スルホン酸エステル例えはメシレ”’−)、トシ
レートなどである。これらの「エステル反応性官能基」
は、反応の基質がn = 2の上式の1,2.41−リ
アゾロ−フタラジンである時に特に好適である。
例は、スルホン酸エステル例えはメシレ”’−)、トシ
レートなどである。これらの「エステル反応性官能基」
は、反応の基質がn = 2の上式の1,2.41−リ
アゾロ−フタラジンである時に特に好適である。
最後に、式Vの上述の1,2,4−トリアゾロ−フタラ
ジンを R4及びR11が上述の通りである式HNR’
R’のアミンと、或いはR6が上述の通シであシ且つM
eがアルカリ金属原子を表わす式MeOR’のアルコキ
シド又はシクロアルコキシドと反応させて、所望の式I
の1 + 2 + 4 h !jアゾローフタラジンを
得る。更に特に、弐Hのシアノ−トリアゾロ−フタラジ
ンのアルコール分解は、低級アルカノール中成■の化合
物の混合物を塩化水素で処理し、このようにして酬たイ
ミノエステル塩酸塩を加水分解して対応す繭カルボン酸
エステルとし、次いでこれを濾過に4って回収し、必要
ならば或いは所望外らは結晶化によって精製することに
よって行なわれる。
ジンを R4及びR11が上述の通りである式HNR’
R’のアミンと、或いはR6が上述の通シであシ且つM
eがアルカリ金属原子を表わす式MeOR’のアルコキ
シド又はシクロアルコキシドと反応させて、所望の式I
の1 + 2 + 4 h !jアゾローフタラジンを
得る。更に特に、弐Hのシアノ−トリアゾロ−フタラジ
ンのアルコール分解は、低級アルカノール中成■の化合
物の混合物を塩化水素で処理し、このようにして酬たイ
ミノエステル塩酸塩を加水分解して対応す繭カルボン酸
エステルとし、次いでこれを濾過に4って回収し、必要
ならば或いは所望外らは結晶化によって精製することに
よって行なわれる。
式Iのエステル訪導体の続く還元は、普通エステル官能
基のアルコール官能基への還元に使用される水素化ホウ
素アルカリ金属、例えばNaBH4又はLiBH4を使
用する。他に他の還元剤、例えばL IA IHイA
IHs 、L r A IH(0CHs )a又はNa
BH(OCHs)sも使用することができる。この反応
は適当な極性で中性の不活性有機溶液の存在下に行なわ
れる。好ましくは反応は還流温度°で数時間性なわれ、
反応過程はTLCで監視される。
基のアルコール官能基への還元に使用される水素化ホウ
素アルカリ金属、例えばNaBH4又はLiBH4を使
用する。他に他の還元剤、例えばL IA IHイA
IHs 、L r A IH(0CHs )a又はNa
BH(OCHs)sも使用することができる。この反応
は適当な極性で中性の不活性有機溶液の存在下に行なわ
れる。好ましくは反応は還流温度°で数時間性なわれ、
反応過程はTLCで監視される。
次いで式■のヒドロキシ中間体を、過剰の還元剤の除去
、溶媒の減圧下での蒸発、粗残渣の水洗及び乾燥を含む
公知の技術によって回収する。得られた式■の粗中間体
化合物はそのま1次の反応工程に使用することができる
。しかしながら、それは常法、例えば結晶化によって精
製してもよい。
、溶媒の減圧下での蒸発、粗残渣の水洗及び乾燥を含む
公知の技術によって回収する。得られた式■の粗中間体
化合物はそのま1次の反応工程に使用することができる
。しかしながら、それは常法、例えば結晶化によって精
製してもよい。
次の反応工程、即ち良好寿脱離基−Xの導入は、Xが塩
素、臭素又はヨウ素原子である時、式IVのヒドロキシ
中間体を適当なハロゲン化水素酸と或いは好ましくは無
機酸ハロゲン化剤である適当なハロゲン化剤、例えば5
OCI、、PCl、、Pct、、POCI、などと反応
させること、またXがスルホン酸官能基である時、式1
vの中間体をスルホン酸活性化特導体、好ましくはスル
ホン酸ハロゲナイドと反応させることを含む公知の技法
によって行なわれる。反応は中性の不活性な有機溶媒例
えばハロゲン化脂肪族炭化水素(例えば塩化メチレン及
びクロロホルム)、テトラヒドロフラン、及び芳香族炭
化水素(例えはベンゼン、トルエン又はキシレン)の存
在−Fに行なわれる。
素、臭素又はヨウ素原子である時、式IVのヒドロキシ
中間体を適当なハロゲン化水素酸と或いは好ましくは無
機酸ハロゲン化剤である適当なハロゲン化剤、例えば5
OCI、、PCl、、Pct、、POCI、などと反応
させること、またXがスルホン酸官能基である時、式1
vの中間体をスルホン酸活性化特導体、好ましくはスル
ホン酸ハロゲナイドと反応させることを含む公知の技法
によって行なわれる。反応は中性の不活性な有機溶媒例
えばハロゲン化脂肪族炭化水素(例えば塩化メチレン及
びクロロホルム)、テトラヒドロフラン、及び芳香族炭
化水素(例えはベンゼン、トルエン又はキシレン)の存
在−Fに行なわれる。
式Vのスルホン酸エステルを製造する場合、反応をハロ
ゲン化水素酸受容体、好ましくは塩基、更に好ましくは
有機3級アミン例えはトリアルキルアミン、ピリジン、
コリジン、ビフリンなどの存在下に行なうことが好適で
ある。
ゲン化水素酸受容体、好ましくは塩基、更に好ましくは
有機3級アミン例えはトリアルキルアミン、ピリジン、
コリジン、ビフリンなどの存在下に行なうことが好適で
ある。
R’ カNR’RI′テ;h 、!l) FiツR’
及U II” ノ少((!:も1つがヒドロキシ(C1
〜C4)アルキル基である式Iの化合物が得られる場合
、これは公知のハロゲン化法によって対応するハロゲン
(C0〜C4)アルキルに変換しうる。これらの式1の
ノ\口(Ct〜Cりアルキル誘導体及び好ましくはクロ
ル(CI〜C4)アルキル誘導体は順次アルカリ金属ア
ルコキシドと反応させて、R4及び/又はR3が(CI
〜C4)アルコキシ(C,−C4)アルキル基とするこ
とができる。
及U II” ノ少((!:も1つがヒドロキシ(C1
〜C4)アルキル基である式Iの化合物が得られる場合
、これは公知のハロゲン化法によって対応するハロゲン
(C0〜C4)アルキルに変換しうる。これらの式1の
ノ\口(Ct〜Cりアルキル誘導体及び好ましくはクロ
ル(CI〜C4)アルキル誘導体は順次アルカリ金属ア
ルコキシドと反応させて、R4及び/又はR3が(CI
〜C4)アルコキシ(C,−C4)アルキル基とするこ
とができる。
他に、R′が基OR’を表わす式■のトリアゾロ−フタ
ラジン誘導体は、式■のアルコール中間体をアルカリ金
属ヒドリドと反応させて対応するアルカリ金属アルコキ
シドとし、次いでこれヲ、R6が上述の通りであり且つ
Yがクロル、ブロム又はヨードを表わす弐Y−R”の化
合物と反応させて式1の所望の生成物とすることによっ
て製造することができる。
ラジン誘導体は、式■のアルコール中間体をアルカリ金
属ヒドリドと反応させて対応するアルカリ金属アルコキ
シドとし、次いでこれヲ、R6が上述の通りであり且つ
Yがクロル、ブロム又はヨードを表わす弐Y−R”の化
合物と反応させて式1の所望の生成物とすることによっ
て製造することができる。
式■のニトリル゛誘導体は常法によシ、即ち対応するハ
ロアルキル又はスルホン酸エステル−トリアゾロ−フタ
ラジンをアルカリ金属又は銅のシアニドと反応させるこ
とによシ或いは式(CI(t)n ICN基を4位に有
する1−7タラジノーヒドラジンを弐RCOCI(但し
Rは上述の通り)の選択したベンゾイルクロライドと反
応させることによって製造することができる。
ロアルキル又はスルホン酸エステル−トリアゾロ−フタ
ラジンをアルカリ金属又は銅のシアニドと反応させるこ
とによシ或いは式(CI(t)n ICN基を4位に有
する1−7タラジノーヒドラジンを弐RCOCI(但し
Rは上述の通り)の選択したベンゾイルクロライドと反
応させることによって製造することができる。
本発明の化合物の薬理活性は、この種のいくつかの代表
的な員を試験管内でのベンゾジアゼピン−受容体結合試
験に供すことによって先ず検討した。この試験は本質的
にl(、MRIT l e r及びT、 Ok a−d
a、 Life 5cience、 20. 2101
〜2110(1977)に記述されている方法に従って
行ない、’H−ジアゼパンに対する試験化合物の親和性
を、ラットの脳膜に結合する特異的な H−ジアゼパン
の試験化合物による′M、lhを測定することによって
、定量的に評価した。この禁止をに、= IC!。/(
1+C/KD) 〔式中、IC,。は特異的 H−ジアゼパンの結合の5
0%を置換させるために必要とされる試験物質の濃度で
あシ、cは3H−ジアゼパンの濃度であシ、そしてKD
は3H−ジアゼパンの、その受容体に対する親和定数(
3,4X10−’M)で6る) として定義される禁止定数に関して表現する。受容体に
対して高親和性を有する化合物は、3H−ジアゼパンを
低濃度(低IC,。値)で置換するから、低に、が特色
である。例えば、この試験において実施例1及び2の化
合物はそれぞれ2X10=及び1.5X10−〇に、値
を示した。
的な員を試験管内でのベンゾジアゼピン−受容体結合試
験に供すことによって先ず検討した。この試験は本質的
にl(、MRIT l e r及びT、 Ok a−d
a、 Life 5cience、 20. 2101
〜2110(1977)に記述されている方法に従って
行ない、’H−ジアゼパンに対する試験化合物の親和性
を、ラットの脳膜に結合する特異的な H−ジアゼパン
の試験化合物による′M、lhを測定することによって
、定量的に評価した。この禁止をに、= IC!。/(
1+C/KD) 〔式中、IC,。は特異的 H−ジアゼパンの結合の5
0%を置換させるために必要とされる試験物質の濃度で
あシ、cは3H−ジアゼパンの濃度であシ、そしてKD
は3H−ジアゼパンの、その受容体に対する親和定数(
3,4X10−’M)で6る) として定義される禁止定数に関して表現する。受容体に
対して高親和性を有する化合物は、3H−ジアゼパンを
低濃度(低IC,。値)で置換するから、低に、が特色
である。例えば、この試験において実施例1及び2の化
合物はそれぞれ2X10=及び1.5X10−〇に、値
を示した。
薬剤の不安症効果を予測するために非常に妥当な方法に
従い、本発明の化合物の、斗争状態の動物における強打
応答(punished responding)を増
加する能力は、A、 S、 Li ppaら、″Anx
i□−1ytics、 Industrial Pha
rmaeology”、第3巻1.)’utura p
ublisl+ing、1979.41〜81頁、によ
って改変されている如きJ、 R,Vo−gel、 B
、 Beer、 D、 E、 C1ody、 Psyc
opharma−cologia 21. 1〜7(1
971)にょυ記述されている方法に従って化合物をラ
ットで試験することによって評価した。簡単に言えば、
ラットから試験前に48時間水を及び20時間餌を断っ
た。試験化合物の投与から60分後に、各ラットを特別
に装備したカゴに入れた。グルコース溶液をカゴの後ろ
に位置する口から与える。一定のパルスのショック電流
を、グリッド形の床と飲み口開を連結する。各ラットに
ショックなしに20秒間飲まさせ、次いで5秒間のショ
ック−断及び5秒間のショック−人のサイクルを始めた
。ショック−人の期間中、飲み口でのびと飲み毎にショ
ックが加えられる。各動物の受けたショック数を記録し
、最小有効投与量を決定した。下表は、本発明のいくつ
かの代表的な化合物に対して、処置した動物と対照動物
とを比較してショック数をかなシ増加させる最小有効投
薬量CMF:D )を示す。
従い、本発明の化合物の、斗争状態の動物における強打
応答(punished responding)を増
加する能力は、A、 S、 Li ppaら、″Anx
i□−1ytics、 Industrial Pha
rmaeology”、第3巻1.)’utura p
ublisl+ing、1979.41〜81頁、によ
って改変されている如きJ、 R,Vo−gel、 B
、 Beer、 D、 E、 C1ody、 Psyc
opharma−cologia 21. 1〜7(1
971)にょυ記述されている方法に従って化合物をラ
ットで試験することによって評価した。簡単に言えば、
ラットから試験前に48時間水を及び20時間餌を断っ
た。試験化合物の投与から60分後に、各ラットを特別
に装備したカゴに入れた。グルコース溶液をカゴの後ろ
に位置する口から与える。一定のパルスのショック電流
を、グリッド形の床と飲み口開を連結する。各ラットに
ショックなしに20秒間飲まさせ、次いで5秒間のショ
ック−断及び5秒間のショック−人のサイクルを始めた
。ショック−人の期間中、飲み口でのびと飲み毎にショ
ックが加えられる。各動物の受けたショック数を記録し
、最小有効投与量を決定した。下表は、本発明のいくつ
かの代表的な化合物に対して、処置した動物と対照動物
とを比較してショック数をかなシ増加させる最小有効投
薬量CMF:D )を示す。
この試験において、実施例1の化合物のMEDは5岬/
に+?、i、 p、である。
に+?、i、 p、である。
「使用」という術語を用いる場合、これは、本新規な化
合物の製薬学的組成物への具体化を含めて工業的に適用
しうるすべての使用の観点及び動作に関するものである
。
合物の製薬学的組成物への具体化を含めて工業的に適用
しうるすべての使用の観点及び動作に関するものである
。
適当な製薬学的組成物は、有機又は無機で、固体又は液
体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合せて本新規な化
合物を含有し、腸内及び非経口投与で使用することがで
きる。適当な賦形剤は、新規な化合物と反応しない物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、植物油、ベンジルアルコール
、ポリアルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経口、筋
肉内又は静脈内的に投与できる。経口投与が最も好適で
ある。経口投与に対しては、本物質を錠剤、分散性粉末
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキサ−剤及
び溶液剤のような形態で処方できる。静脈内又は筋肉内
投与に対しては、活性成分を注射しうる投薬形中に導入
する。そのような組成物は技術的に公知の如く処方され
る。
体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合せて本新規な化
合物を含有し、腸内及び非経口投与で使用することがで
きる。適当な賦形剤は、新規な化合物と反応しない物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、植物油、ベンジルアルコール
、ポリアルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経口、筋
肉内又は静脈内的に投与できる。経口投与が最も好適で
ある。経口投与に対しては、本物質を錠剤、分散性粉末
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキサ−剤及
び溶液剤のような形態で処方できる。静脈内又は筋肉内
投与に対しては、活性成分を注射しうる投薬形中に導入
する。そのような組成物は技術的に公知の如く処方され
る。
本発明の化合物の、抗不安症の処置に対する投薬量は、
用いる化合物、投薬経路、及び処置方法を含む種々の因
子に依存しよう。良好な結果は、本発明の化合物を約0
,1〜約2.0gの1日の投薬量範囲で、好ましくは分
割投与で投与することによって得ることができる。しか
しながら、上述の範囲以上の1日の投薬量も、処置すべ
き対象の個々の状態に依存して使用できることは明白で
ある。
用いる化合物、投薬経路、及び処置方法を含む種々の因
子に依存しよう。良好な結果は、本発明の化合物を約0
,1〜約2.0gの1日の投薬量範囲で、好ましくは分
割投与で投与することによって得ることができる。しか
しながら、上述の範囲以上の1日の投薬量も、処置すべ
き対象の個々の状態に依存して使用できることは明白で
ある。
従って本発明は活性成分としての本発明の化合物1種2
5〜250りを、製薬学的に許容しうる担体と一緒に含
有する治療学的組成物を提供する。
5〜250りを、製薬学的に許容しうる担体と一緒に含
有する治療学的組成物を提供する。
例として、式!の活性化合物は次のように処方すること
ができる: サッカローズ 35m2 ポリビニルピロリドン 5即 ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.8 Tn9
ステアリン酸マグネシウム 1omy トウモロコシ殿粉 全300 mgとするのに十分な員 サッカローズ 30ダ ボリビニルピロリドン 511+jJ ジオクチルスルホコノ・り酸ナトリ 1.4■ウム ステアリン酸マグネシウム 8■ 次の実施例は、本発明のいくつかの代表的な化合物の製
造法を記述する。例示する方法は一般に単に適当な物質
を本開示の教示に従って選択することによシ適用可能で
あるから、次の実施例は本発明の範囲を限定するものと
見做されない。
ができる: サッカローズ 35m2 ポリビニルピロリドン 5即 ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.8 Tn9
ステアリン酸マグネシウム 1omy トウモロコシ殿粉 全300 mgとするのに十分な員 サッカローズ 30ダ ボリビニルピロリドン 511+jJ ジオクチルスルホコノ・り酸ナトリ 1.4■ウム ステアリン酸マグネシウム 8■ 次の実施例は、本発明のいくつかの代表的な化合物の製
造法を記述する。例示する方法は一般に単に適当な物質
を本開示の教示に従って選択することによシ適用可能で
あるから、次の実施例は本発明の範囲を限定するものと
見做されない。
実施例1
6−((2−メトキシエトキシ)メチル〕−3=(4−
メトヤシフェニル)−1,2,4−トリアゾロ(314
−15)フタラジン 、4) 3−(4−メトキシフェニル)−1,2゜4−
トリアゾロ(3,4−6〕フタラジン−6−カルボニト
リル(26F)を冷無水エタノール(s s otnt
)に懸濁させ、この冷混合物を塩化水素で飽和し、ゆつ
くシ還流するまで加熱し、還流温度に2時間維持した。
メトヤシフェニル)−1,2,4−トリアゾロ(314
−15)フタラジン 、4) 3−(4−メトキシフェニル)−1,2゜4−
トリアゾロ(3,4−6〕フタラジン−6−カルボニト
リル(26F)を冷無水エタノール(s s otnt
)に懸濁させ、この冷混合物を塩化水素で飽和し、ゆつ
くシ還流するまで加熱し、還流温度に2時間維持した。
次いでエタノール約200−を減圧下に留去し、新しい
無水エタノールで置きかえた。混合物を還流するまで加
熱し、そしてゆつくシ塩化水素を流しながらこの温度に
約14〜16時間維持した。次いで溶媒を減圧下に蒸発
させ、残渣を氷−水(200me )に入れ、混合物の
pHを炭酸水素ナトリウムの添加によって約7.5に調
節した。数分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、集め
た固体をエタノール/クロロホルムから結晶化させ、3
−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾo
(3,4−a〕7タラジンー6−カルボン酸エチルエス
テル(27g)を得た。融点iso〜182℃。
無水エタノールで置きかえた。混合物を還流するまで加
熱し、そしてゆつくシ塩化水素を流しながらこの温度に
約14〜16時間維持した。次いで溶媒を減圧下に蒸発
させ、残渣を氷−水(200me )に入れ、混合物の
pHを炭酸水素ナトリウムの添加によって約7.5に調
節した。数分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、集め
た固体をエタノール/クロロホルムから結晶化させ、3
−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾo
(3,4−a〕7タラジンー6−カルボン酸エチルエス
テル(27g)を得た。融点iso〜182℃。
B) NaBH,(3,8g、0.1モル)を、無水の
条件の、近々に蒸留したジグライム(120mlりに溶
解した。無水のLiBr (8,7#、0.1モ/’)
を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。上記工程
Aで得たエステル誘導体(23&、O,066モル)の
ジグライム(SO+V)中温合物を一部ずつ添加した。
条件の、近々に蒸留したジグライム(120mlりに溶
解した。無水のLiBr (8,7#、0.1モ/’)
を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。上記工程
Aで得たエステル誘導体(23&、O,066モル)の
ジグライム(SO+V)中温合物を一部ずつ添加した。
この混合物を10時間約80℃に加熱し、次いで冷却し
、水(800m/)中に注ぎ、得られた混合物のpHを
酢酸で約7にした。20分間攪拌した後、混合物を濾過
し、回収した固体をエタノール/クロロホルムから結晶
化し、3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−ト
リアゾロ〔3,4−α〕フタラジンー6−メタノール1
1、1 #を得た。融点225〜227℃。
、水(800m/)中に注ぎ、得られた混合物のpHを
酢酸で約7にした。20分間攪拌した後、混合物を濾過
し、回収した固体をエタノール/クロロホルムから結晶
化し、3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−ト
リアゾロ〔3,4−α〕フタラジンー6−メタノール1
1、1 #を得た。融点225〜227℃。
C) 上述のように製造した3−(4−メトキシフェニ
ル)−112,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フタラジ
ン−6−メタノールの一部分(xo、gII)、無水ク
ロロホルム(t o o−)及びジメチルホルムアミド
1滴を6時間還流温度に加熱し、次いで溶媒を蒸発させ
、残渣を希水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、濾過しだ
。集めた固体をエタノール/クロロホルムから結晶化し
て6−(クロロメチル)−a−(4−メトキシフェニル
)−1,2,4−)シアゾo(3,4−11)フタラジ
ン(10,3Jil )を得た。融点203〜206℃
。
ル)−112,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フタラジ
ン−6−メタノールの一部分(xo、gII)、無水ク
ロロホルム(t o o−)及びジメチルホルムアミド
1滴を6時間還流温度に加熱し、次いで溶媒を蒸発させ
、残渣を希水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、濾過しだ
。集めた固体をエタノール/クロロホルムから結晶化し
て6−(クロロメチル)−a−(4−メトキシフェニル
)−1,2,4−)シアゾo(3,4−11)フタラジ
ン(10,3Jil )を得た。融点203〜206℃
。
D) ナトリウム(0,41! )を攪拌しながら無水
のメチルセロソルブ(60−)に溶解し、次いで上で製
造した如き6−(クロロメチル)−3−(4−メトキシ
フェニル)−1,2,4−トリアゾロC3,4−(1)
フタラジン4.5gを迅速に添加した。混合物を約5時
間約120℃に加熱し、残渣を少量の水で洗浄し、メタ
ノール/水からの結晶化によ、り6−((2−メトキシ
エトキシ)メチル)−a−(a−メトキシフェニル)
−1,2゜4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラジン(
3Ii)を得た。融点129〜131℃。
のメチルセロソルブ(60−)に溶解し、次いで上で製
造した如き6−(クロロメチル)−3−(4−メトキシ
フェニル)−1,2,4−トリアゾロC3,4−(1)
フタラジン4.5gを迅速に添加した。混合物を約5時
間約120℃に加熱し、残渣を少量の水で洗浄し、メタ
ノール/水からの結晶化によ、り6−((2−メトキシ
エトキシ)メチル)−a−(a−メトキシフェニル)
−1,2゜4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラジン(
3Ii)を得た。融点129〜131℃。
NMR及びIRスペクトルは意図する構造と一致した。
実施例2
3−(4−メトキシフェニル)−6−((1−ピロリジ
ニル)メチル)−”+2+4−)’ファン。
ニル)メチル)−”+2+4−)’ファン。
口〔3,4−α〕フタラジン
6−(クロロメチル)−3−(4−メトキシフェニル)
−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フタラジン(
3g)及びピロリジン(30ml)を、オートクレーブ
中において100℃に8時間加熱した。過剰のアミンを
除去し、酢酸エチルから結晶化させることにより、3−
(4−メトキシフェニル)−6−((1−ピロリジニル
)メチル〕−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フ
タラジン(1,79)を得た。融点184〜186℃。
−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フタラジン(
3g)及びピロリジン(30ml)を、オートクレーブ
中において100℃に8時間加熱した。過剰のアミンを
除去し、酢酸エチルから結晶化させることにより、3−
(4−メトキシフェニル)−6−((1−ピロリジニル
)メチル〕−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フ
タラジン(1,79)を得た。融点184〜186℃。
実施例3
N、N−ビス(2−メトキシエチル)−3−(4−メト
キシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ[:3,4−
α〕フタラジンー6−メタナミン塩酸塩 6−(クロロメチル)−3−(4−メトキシフェニル)
−1,2,4−トリアゾロ[:a、s−a]フタラジン
(参照、実施例11工程C;4g)及びビス−N−(2
−メトキシエチル)アミン(40即)の混合物を約14
0℃に30時間加熱した。
キシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ[:3,4−
α〕フタラジンー6−メタナミン塩酸塩 6−(クロロメチル)−3−(4−メトキシフェニル)
−1,2,4−トリアゾロ[:a、s−a]フタラジン
(参照、実施例11工程C;4g)及びビス−N−(2
−メトキシエチル)アミン(40即)の混合物を約14
0℃に30時間加熱した。
次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水中で粉々にし
、塩化メチレンで抽出した。分離した有機相を減圧下に
蒸留し、得られた油状残渣を、クロロホルム中05チメ
タノールで流出させるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する両
分(ヘッド・フラクション)の溶媒を減圧下に蒸留して
油状残渣を得、これを塩化水素で塩にしてN、N−ビス
(2−メトキシエチル)−a−(4−メトキシフエニル
)−1,2,4−1リアゾロ〔3,4−α〕7タラジン
ー6−メタナミン塩酸塩(3,6g)とした。これをエ
タノール/エチルエーテルから結晶化した。融点204
〜206℃。
、塩化メチレンで抽出した。分離した有機相を減圧下に
蒸留し、得られた油状残渣を、クロロホルム中05チメ
タノールで流出させるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する両
分(ヘッド・フラクション)の溶媒を減圧下に蒸留して
油状残渣を得、これを塩化水素で塩にしてN、N−ビス
(2−メトキシエチル)−a−(4−メトキシフエニル
)−1,2,4−1リアゾロ〔3,4−α〕7タラジン
ー6−メタナミン塩酸塩(3,6g)とした。これをエ
タノール/エチルエーテルから結晶化した。融点204
〜206℃。
このNMR及びIRスペクトルは意図する構造と一致し
た。
た。
実施例4
N、N−ビス−(2−メトキシエチル)−3−(4−メ
トキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−
α〕フタラジンー6−ニタンアミン塩酸塩 A) a−(4−メトキシフェニル)−11214−ト
リアゾロ〔3,4−α〕フタラジン−6−アセトニトリ
ル(o、 a s I )を無水エタノール(10m/
り中に懸濁させ、冷却した混合物を塩化水素で飽和し、
還流温度に約8時間加熱し、乾固するまで濃縮した。こ
の残渣を水(5m/りと一緒にし、炭酸水素ナトリウム
でp177.5にしだ。混合物を濾過し、回収した固体
をエタノール/クロロホルムから結晶化して、3−(4
−メトキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ(3,
4−(Z)フタラジン−6−酢酸エチルエステル(o、
ry 5f/ )を得た。融点201〜202℃。
トキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−
α〕フタラジンー6−ニタンアミン塩酸塩 A) a−(4−メトキシフェニル)−11214−ト
リアゾロ〔3,4−α〕フタラジン−6−アセトニトリ
ル(o、 a s I )を無水エタノール(10m/
り中に懸濁させ、冷却した混合物を塩化水素で飽和し、
還流温度に約8時間加熱し、乾固するまで濃縮した。こ
の残渣を水(5m/りと一緒にし、炭酸水素ナトリウム
でp177.5にしだ。混合物を濾過し、回収した固体
をエタノール/クロロホルムから結晶化して、3−(4
−メトキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ(3,
4−(Z)フタラジン−6−酢酸エチルエステル(o、
ry 5f/ )を得た。融点201〜202℃。
B) 上記化合物の一部(0,3g )を無水ジグライ
ム(5rnlり中LiBH4(0,05g)の溶液に添
加し、混合物を90℃に8時間加熱した。次いでこれを
室温まで冷却し、酢酸で酸性にし、乾固するまで濃縮し
た。この残渣を水洗し、メチルセロソルブから結晶化し
て3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリア
ゾロ〔3,4−〇〕フタラジンー6−ニタンー2−オー
ル(0,17g )を得た。融点240〜243℃。
ム(5rnlり中LiBH4(0,05g)の溶液に添
加し、混合物を90℃に8時間加熱した。次いでこれを
室温まで冷却し、酢酸で酸性にし、乾固するまで濃縮し
た。この残渣を水洗し、メチルセロソルブから結晶化し
て3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリア
ゾロ〔3,4−〇〕フタラジンー6−ニタンー2−オー
ル(0,17g )を得た。融点240〜243℃。
C) 3−(4−メトキ・ンフェニル) −1、2゜4
−トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−酢酸エチ
ルエステル(o、log)及び)リエチルアミン(o、
41 )を塩化メチレンHsmg)に溶解シ、メタン
スルホニルクロライド(0,4g )を添加した。この
反応混合物を1.5時間加熱(水浴)し、次いで氷−水
(150tql )中に注°ぎ、油生成物が混合物から
分離する時まで攪拌した。この油状生成物は固化した。
−トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−6−酢酸エチ
ルエステル(o、log)及び)リエチルアミン(o、
41 )を塩化メチレンHsmg)に溶解シ、メタン
スルホニルクロライド(0,4g )を添加した。この
反応混合物を1.5時間加熱(水浴)し、次いで氷−水
(150tql )中に注°ぎ、油生成物が混合物から
分離する時まで攪拌した。この油状生成物は固化した。
次いでこれを濾過によって回収し、冷たい希塩酸で、次
いで冷水性水酸化ナトリウムで、最後に中性になるまで
水で洗浄した。
いで冷水性水酸化ナトリウムで、最後に中性になるまで
水で洗浄した。
この残液をメタノールから結晶化して3−(4−メトキ
シフェニル) −1,214−トリアゾロ〔3,4−α
〕フタラジンー6−ニタンー2−オールメタンスルホネ
ート0.71/ e44Jり。
シフェニル) −1,214−トリアゾロ〔3,4−α
〕フタラジンー6−ニタンー2−オールメタンスルホネ
ート0.71/ e44Jり。
1) ) 上に得た3−(4−メトキシフェニル)−1
,2,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フタラジンー6−
ニタンー2−オールメタンスルホネートを6−(クロル
メチル)−3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4
−)リアゾロ(a、4−α〕フタラジンの代シに用いる
以外本質的に実施例3の方法に従い、表題の生成物(即
ち、’# 、 #−ビスー(2−メトキシエチル)−3
−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ
〔3゜4−α〕フタラジンー6−ニタンアミン塩酸塩)
を得だ(収率43%)。
,2,4−)リアゾロ〔3,4−α〕フタラジンー6−
ニタンー2−オールメタンスルホネートを6−(クロル
メチル)−3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4
−)リアゾロ(a、4−α〕フタラジンの代シに用いる
以外本質的に実施例3の方法に従い、表題の生成物(即
ち、’# 、 #−ビスー(2−メトキシエチル)−3
−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ
〔3゜4−α〕フタラジンー6−ニタンアミン塩酸塩)
を得だ(収率43%)。
本質的に上記実施例の方法に従い、弐Nの沃化合物を得
だ: −一一一 −哨 −734− 一 −−鳴 町 虫 Cal % C’l CQCQ CQ 出発物質の製造 3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾ
ロ〔3,4−α〕フタラジン−6−カルボニトリルの製
造 、() so$A’aH(6JF)を1ノのフラスコ中
の無水ジメチルホルムアミド300 meに懸濁させ、
約10分間攪拌し、次いで10℃まで冷却した後、これ
に無水ジメチルホルムアミド(6o*)に溶解したエタ
ンチオール(9d)を添加した。
だ: −一一一 −哨 −734− 一 −−鳴 町 虫 Cal % C’l CQCQ CQ 出発物質の製造 3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾ
ロ〔3,4−α〕フタラジン−6−カルボニトリルの製
造 、() so$A’aH(6JF)を1ノのフラスコ中
の無水ジメチルホルムアミド300 meに懸濁させ、
約10分間攪拌し、次いで10℃まで冷却した後、これ
に無水ジメチルホルムアミド(6o*)に溶解したエタ
ンチオール(9d)を添加した。
反応混合物を30分間攪拌し、次いで6−クロル−3−
(4−メトキシフェニル)トリアゾロ〔3゜4−(Z:
17タ2ジン38.69を一部ずつ添加した。
(4−メトキシフェニル)トリアゾロ〔3゜4−(Z:
17タ2ジン38.69を一部ずつ添加した。
得られた混合物を50℃で約5時間攪拌し、冷却し、固
体を濾過によって集め、6−エチルチオー3−(4−メ
トキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−
037222730gを得た。
体を濾過によって集め、6−エチルチオー3−(4−メ
トキシフェニル)−1,2,4−)リアゾロ〔3,4−
037222730gを得た。
母液の溶媒を蒸発させることにより固体を得、己れを水
に入れ、濾過によって集めて6−ニチルチオー3−(4
−メトキシフェニル)−1,2゜4−トリアゾロ〔3,
4−α〕フタラジンを更に7g得た。これらの2つの部
分を集め、メタノール/エチルエーテル(1:1)の混
合物から結晶化して純粋な生成物36IIを得た。融点
176〜178℃。
に入れ、濾過によって集めて6−ニチルチオー3−(4
−メトキシフェニル)−1,2゜4−トリアゾロ〔3,
4−α〕フタラジンを更に7g得た。これらの2つの部
分を集め、メタノール/エチルエーテル(1:1)の混
合物から結晶化して純粋な生成物36IIを得た。融点
176〜178℃。
B) 上記生成物3559を氷酢酸450−及びa6%
(r/F)過酸化水素(37ml)中に懸濁させた。時
々攪拌しながら反応5日後に、反応混合物を水(150
0m7り中に注ぎ、生成した沈殿を濾過によって回収し
て3−(4−メトキシフェニル)−6−(エチルスルホ
ニル)−1+2+4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラ
ジ/(35I)を得た。融点210〜213℃。
(r/F)過酸化水素(37ml)中に懸濁させた。時
々攪拌しながら反応5日後に、反応混合物を水(150
0m7り中に注ぎ、生成した沈殿を濾過によって回収し
て3−(4−メトキシフェニル)−6−(エチルスルホ
ニル)−1+2+4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラ
ジ/(35I)を得た。融点210〜213℃。
C) この生成物を順次熱ジメチルホルムアミド(40
0’m/)に溶解し、得られた溶液を約30℃まで冷却
し、シアン化カリウム(1t、Sg)を添加した。この
混合物を室温で約5時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に
蒸留した。この残渣を少量の水に入れ、エタノール/ク
ロロホルムかう結晶化して3−(4−メトキシフェニル
)−1,2゜4−トリアゾロ(3,4−a)フタラジン
−6−カルボニトリル2G&を得た。融点230〜23
2℃0 6−クロル−3−(4−メトキシフェニル)−トリアゾ
ロ(3,4−a)フタラジンはヨーロッパ特許願第83
100232.4に記述されている。
0’m/)に溶解し、得られた溶液を約30℃まで冷却
し、シアン化カリウム(1t、Sg)を添加した。この
混合物を室温で約5時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に
蒸留した。この残渣を少量の水に入れ、エタノール/ク
ロロホルムかう結晶化して3−(4−メトキシフェニル
)−1,2゜4−トリアゾロ(3,4−a)フタラジン
−6−カルボニトリル2G&を得た。融点230〜23
2℃0 6−クロル−3−(4−メトキシフェニル)−トリアゾ
ロ(3,4−a)フタラジンはヨーロッパ特許願第83
100232.4に記述されている。
3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾ
ロr:a 、 4−a〕フタラジン−6−アセトニトリ
ルの製造 A) 3.4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン
−アセトニトリル(126g)を無水の条件下に無水ピ
リジン(1300m/りに懸濁させた。この懸濁液にP
、S、 (230g)を室温で且つ攪拌しながら一部ず
つ添加し、次いで混合物をゆっくり還流温度まで加熱し
、この温度に約2時間保った。次いでピリジンを減圧下
に蒸発させ、残渣を水(31)中に注いだ。分離した固
体を濾過によって回収し、先ず水で、次いで冷たい希求
性アンモニアで完全に洗浄した。回収した固体を炉で乾
燥し、4−メルカプト−1−フタラジン−アセトニトリ
ル(ttoFl)を得た。
ロr:a 、 4−a〕フタラジン−6−アセトニトリ
ルの製造 A) 3.4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン
−アセトニトリル(126g)を無水の条件下に無水ピ
リジン(1300m/りに懸濁させた。この懸濁液にP
、S、 (230g)を室温で且つ攪拌しながら一部ず
つ添加し、次いで混合物をゆっくり還流温度まで加熱し
、この温度に約2時間保った。次いでピリジンを減圧下
に蒸発させ、残渣を水(31)中に注いだ。分離した固
体を濾過によって回収し、先ず水で、次いで冷たい希求
性アンモニアで完全に洗浄した。回収した固体を炉で乾
燥し、4−メルカプト−1−フタラジン−アセトニトリ
ル(ttoFl)を得た。
B) 上記生成物(1g)を、ジオキサン(15−)中
ヒドラジンハイドV−)(1,9)の溶液に50℃で添
加した。混合物を還流温度に1時間加熱し、活性炭を添
加した。反応混合物の濾過後に残る溶液を乾固するまで
濃縮し、得られた固体物質を水中に入れ、濾過によって
回収し、4−ヒドラジノ−1−フタラジン−アセトニト
リル0.91gを得た。融点187〜190℃。
ヒドラジンハイドV−)(1,9)の溶液に50℃で添
加した。混合物を還流温度に1時間加熱し、活性炭を添
加した。反応混合物の濾過後に残る溶液を乾固するまで
濃縮し、得られた固体物質を水中に入れ、濾過によって
回収し、4−ヒドラジノ−1−フタラジン−アセトニト
リル0.91gを得た。融点187〜190℃。
C) 4−ヒドラジノ−1−フタラジン−アセトニトリ
ル(0,71/ )、トリエチルアミン(0,41)、
p−メトキシベンゾイルクロライド(0,681)、ジ
オキサン(10m)の混合物を還流下に5時間加熱し、
次いでこれを冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残液を
水中に入れ、済過によって回収し、エタノール/クロロ
ホルムから結晶化させて、3−(4−メトキシフェニル
)−11ス4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラジンー
6=アセトニトリルを得た。融点252〜254℃。
ル(0,71/ )、トリエチルアミン(0,41)、
p−メトキシベンゾイルクロライド(0,681)、ジ
オキサン(10m)の混合物を還流下に5時間加熱し、
次いでこれを冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残液を
水中に入れ、済過によって回収し、エタノール/クロロ
ホルムから結晶化させて、3−(4−メトキシフェニル
)−11ス4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラジンー
6=アセトニトリルを得た。融点252〜254℃。
出発物質3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジ
ン−アセトニトリルを次の方法に従い、無水フタル酸か
ら製造した:微粉末の無水フタル酸(400m6)、シ
アノ酢酸(260p)、無水ピリジン(360m)を、
攪拌しながら60〜70℃に6時間加熱した。反応物質
を夜通し放置し、次いで着水性塩酸(11)中に入れ、
30分分間時攪拌し、濾過した。回収した固体を水洗し
、酢酸から結晶化した。次いでこれをエタノール(1,
41)中に懸濁させ、ヒドラジンノーイドレート(60
mlりをゆっくり添加し、得られた透明な溶液を還流下
に約4時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却
させ、生成した固体沈殿を分離し、メタノールで洗浄し
、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン−ア
セトニトリル16011を得た。融点238〜240℃
(エタノール/クロロホルムから)。
ン−アセトニトリルを次の方法に従い、無水フタル酸か
ら製造した:微粉末の無水フタル酸(400m6)、シ
アノ酢酸(260p)、無水ピリジン(360m)を、
攪拌しながら60〜70℃に6時間加熱した。反応物質
を夜通し放置し、次いで着水性塩酸(11)中に入れ、
30分分間時攪拌し、濾過した。回収した固体を水洗し
、酢酸から結晶化した。次いでこれをエタノール(1,
41)中に懸濁させ、ヒドラジンノーイドレート(60
mlりをゆっくり添加し、得られた透明な溶液を還流下
に約4時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却
させ、生成した固体沈殿を分離し、メタノールで洗浄し
、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−フタラジン−ア
セトニトリル16011を得た。融点238〜240℃
(エタノール/クロロホルムから)。
手続補正書
昭和59年 8月29日
特許庁長盲 志 賀 学 殿
1、事件の表示
昭和59年特#1−鳩第141,573号2、発明の名
称 3.6−ジ1都喚トリアゾロ〔3,4−σ〕フタラジン
綿樽体、その製法および製薬学的組成物3、補正をする
者 事例との関係 特許出願人 名称 グルレボ・レベチット・上ス・ビー゛エイ(氏
名) 4、代 理 人〒107 6、補正の対象 (1)明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する
。
称 3.6−ジ1都喚トリアゾロ〔3,4−σ〕フタラジン
綿樽体、その製法および製薬学的組成物3、補正をする
者 事例との関係 特許出願人 名称 グルレボ・レベチット・上ス・ビー゛エイ(氏
名) 4、代 理 人〒107 6、補正の対象 (1)明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する
。
(2)同第14頁3行目の「表わす」を、1表わし、そ
して′rLは1又は2の整数である」と訂正する。
して′rLは1又は2の整数である」と訂正する。
(3)同第20頁2行目の「R,R”及びR8」を、「
R,R1、R8及びn」と訂正する。
R,R1、R8及びn」と訂正する。
以上
〔特許請求の範囲〕
1式
〔式中、Rけフェニルを表わすか或いはフェニル環が(
C,〜Ca)アルキル、IC,〜C4)アルコキシ、ハ
ロケ9ン、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及び
ジー(C1〜C4)アルキルアミノ、(C2〜C,41
アルカノイルアi)及びトリフルオルメチルから独立に
選択される1、2又は3つの置換基で置換されている置
換フェニルを表わし;R1は弐NR’R11のアミン基
から選択され、但しR4及びR5はそれぞれ独立に水素
、I C,++C4)アルキル、(C2〜C<)アルケ
ニルを表わすか又はヒドロキシ、(61〜C4)アルコ
キシ、ハロゲン、カルゴキシEtヒl ClNCm )
アルコキシカルボニルから独立に選択される1又は2つ
の基で置換されたIC,〜C4)アルキルを表わすが;
又I/1(C1〜C°4)アルキルを表わすか或いはア
ルキル部分が上述の如く置換されていてよく且つフェニ
ル部分力(’Z’ 1〜C4)フルキル、((1’l〜
C4)アルコキシ、ハロヶ◆ン、フェニル、ヒドロキシ
、アミノ、モノ及びジー1(1’1−C4)アルキルア
ミノ、(C1〜C4)アルカノイルアミノ及びトリフル
オルメチルから選択される1、2又は3つの置換基で置
換されていてよい置換フェニル−IC,−C4)アルキ
ル基を表わ1−1或いはR4及びR11Fi隣接する窒
素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れる更なるヘテロ原子を含有していてもよく且つ(C1
〜C4)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキ
シ、及ヒカル?−(C+”4)アルコキシから独立に選
択されるl又li2つの置換基を有していてよい飽和の
4.5.6又は7員複素環を表わしてよく、或いはRi
rt式−〇R6のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を
表わし、但しR6はヒドロキシ、アミン、モノ又はジー
IC,〜Ci)アルキルアミノ、(C゛1〜C<)アル
コキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、及び(C1〜
C4)アルコキシカルボニルから独立に選択されるl又
は2つの基で置換されたlC,〜C′6)アルキル基を
示すか或いはR6は1つ又はそ゛れ以上のヒドロキシ又
は(C°1〜Czlアルコキシ基で置換されていてもよ
い(Cs〜C,)シクロアルキル基′であり、 R2及びRsFiそれぞれ独立に水素、ノ・ロケ゛ン、
(C,〜C4)アルキル又は(C,〜C4)アルコキシ
を表わし、そして の1.2.4−トリアゾロ(a 、 4− ’a ]フ
タ2ジン及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩、。
C,〜Ca)アルキル、IC,〜C4)アルコキシ、ハ
ロケ9ン、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及び
ジー(C1〜C4)アルキルアミノ、(C2〜C,41
アルカノイルアi)及びトリフルオルメチルから独立に
選択される1、2又は3つの置換基で置換されている置
換フェニルを表わし;R1は弐NR’R11のアミン基
から選択され、但しR4及びR5はそれぞれ独立に水素
、I C,++C4)アルキル、(C2〜C<)アルケ
ニルを表わすか又はヒドロキシ、(61〜C4)アルコ
キシ、ハロゲン、カルゴキシEtヒl ClNCm )
アルコキシカルボニルから独立に選択される1又は2つ
の基で置換されたIC,〜C4)アルキルを表わすが;
又I/1(C1〜C°4)アルキルを表わすか或いはア
ルキル部分が上述の如く置換されていてよく且つフェニ
ル部分力(’Z’ 1〜C4)フルキル、((1’l〜
C4)アルコキシ、ハロヶ◆ン、フェニル、ヒドロキシ
、アミノ、モノ及びジー1(1’1−C4)アルキルア
ミノ、(C1〜C4)アルカノイルアミノ及びトリフル
オルメチルから選択される1、2又は3つの置換基で置
換されていてよい置換フェニル−IC,−C4)アルキ
ル基を表わ1−1或いはR4及びR11Fi隣接する窒
素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れる更なるヘテロ原子を含有していてもよく且つ(C1
〜C4)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキ
シ、及ヒカル?−(C+”4)アルコキシから独立に選
択されるl又li2つの置換基を有していてよい飽和の
4.5.6又は7員複素環を表わしてよく、或いはRi
rt式−〇R6のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を
表わし、但しR6はヒドロキシ、アミン、モノ又はジー
IC,〜Ci)アルキルアミノ、(C゛1〜C<)アル
コキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、及び(C1〜
C4)アルコキシカルボニルから独立に選択されるl又
は2つの基で置換されたlC,〜C′6)アルキル基を
示すか或いはR6は1つ又はそ゛れ以上のヒドロキシ又
は(C°1〜Czlアルコキシ基で置換されていてもよ
い(Cs〜C,)シクロアルキル基′であり、 R2及びRsFiそれぞれ独立に水素、ノ・ロケ゛ン、
(C,〜C4)アルキル又は(C,〜C4)アルコキシ
を表わし、そして の1.2.4−トリアゾロ(a 、 4− ’a ]フ
タ2ジン及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩、。
2、Rがフェニル又は置換フェニルであり、そしてR1
が式NR4R’のアミンであり、そしてR4及びR1の
定義が上記のとおりである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。
が式NR4R’のアミンであり、そしてR4及びR1の
定義が上記のとおりである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。
3、Rがフェニルであり、そしてRIがNR4R6であ
り、R4及びR5が(C1〜C4)アルキル基又は上記
の如く置換された(C6〜C4)アルキル基を表わすか
或いFiR’及びR5が隣接する窒素原子と一緒になっ
てピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、イはダゾリ
ジノ及びモルフォリノ基を表わす特許請求の範囲第1項
記載の化合物。
り、R4及びR5が(C1〜C4)アルキル基又は上記
の如く置換された(C6〜C4)アルキル基を表わすか
或いFiR’及びR5が隣接する窒素原子と一緒になっ
てピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、イはダゾリ
ジノ及びモルフォリノ基を表わす特許請求の範囲第1項
記載の化合物。
4、6−[+2−メトキシエトキシ)メチル〕−3−+
4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[a
、4−a〕フタラジンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。
4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[a
、4−a〕フタラジンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。
5、式■
〔式中、l?、)?t、R”および−nFi%許請求の
範囲第1項記載と同義であ凱そしてXは塩素、臭素又は
ヨウ素原子及びスルホン酸エステル基から選択される良
好な脱離基である〕 の1,2.4−)リアゾロ[a、4−a]フタラジン中
間体を、式HNR4R”(但し、R4及びR@は特許請
求の範囲第1項記載と同義である)のアミンと或いは式
MeOR6(但しR6Vi特+t’F[求の範囲第1項
記載と同義であり、Me #iアルカ1)金属である)
のアルカリ金属のアルコキシド°又はシクロアルコキシ
ドと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第1項
記載の化合物を製造する方法。
範囲第1項記載と同義であ凱そしてXは塩素、臭素又は
ヨウ素原子及びスルホン酸エステル基から選択される良
好な脱離基である〕 の1,2.4−)リアゾロ[a、4−a]フタラジン中
間体を、式HNR4R”(但し、R4及びR@は特許請
求の範囲第1項記載と同義である)のアミンと或いは式
MeOR6(但しR6Vi特+t’F[求の範囲第1項
記載と同義であり、Me #iアルカ1)金属である)
のアルカリ金属のアルコキシド°又はシクロアルコキシ
ドと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第1項
記載の化合物を製造する方法。
6、a)式■
の範囲第1項記載と同義である〕
のシアノ−トリアゾロ−フタラジンを処理]、て式の対
応する低級アルキルエステル誘導体にし、b)この低級
アルキルエステル誹導体を式tVの対応するアルコール
誘導体に還元し、C)式1vのこのアルコール誘導体を
式V〔式中、Xt′i塩素、臭素又はヨウ素原子及びス
ルホ/酸エステル基から選択される良好な脱離基である
〕 の1.2.4−)リアゾロ−フタラジン中間体に変換し
、 d)この1,2.4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラ
ジン中間体を弐HNI?’R”(但(、R4及びR’は
特許請求の範囲第1項記載と同義であろ)のアミンと又
は式Mg0R6(但し!く6は特許請求の範囲第1項記
載と同義であり、Meはアルカリ金属でfりる)のアル
カリ金属のアルコキシド又はシフ白アルコキシドと反応
させる、ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の
化合物を製造する方法。
応する低級アルキルエステル誘導体にし、b)この低級
アルキルエステル誹導体を式tVの対応するアルコール
誘導体に還元し、C)式1vのこのアルコール誘導体を
式V〔式中、Xt′i塩素、臭素又はヨウ素原子及びス
ルホ/酸エステル基から選択される良好な脱離基である
〕 の1.2.4−)リアゾロ−フタラジン中間体に変換し
、 d)この1,2.4−トリアゾロ〔3,4−α〕フタラ
ジン中間体を弐HNI?’R”(但(、R4及びR’は
特許請求の範囲第1項記載と同義であろ)のアミンと又
は式Mg0R6(但し!く6は特許請求の範囲第1項記
載と同義であり、Meはアルカリ金属でfりる)のアル
カリ金属のアルコキシド又はシフ白アルコキシドと反応
させる、ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の
化合物を製造する方法。
7、式
(低級アルキル)
■ill
〔式中、Rtdフェニル又は置換フェニルであり、nは
1又if 2であり、R2及び7? * n特許請求の
範囲第1項記載と同義であり、そしてXは塩素、臭素又
はヨウ素原子及びスルホン酸エステル基から選択される
良好な脱離基で委る〕 の1つを有する、特許請求の範囲第1項記載の化合物を
製造する方法における中間体化合物。
1又if 2であり、R2及び7? * n特許請求の
範囲第1項記載と同義であり、そしてXは塩素、臭素又
はヨウ素原子及びスルホン酸エステル基から選択される
良好な脱離基で委る〕 の1つを有する、特許請求の範囲第1項記載の化合物を
製造する方法における中間体化合物。
8 抗不安症剤として用いろための特許請求の範囲第1
項記載の化合物。
項記載の化合物。
9、特許請求の範囲第1項記載の化合物を活性成分とし
て、製薬学的に許容しうる賦形斉1と混合し1含有する
製薬学的組成物。
て、製薬学的に許容しうる賦形斉1と混合し1含有する
製薬学的組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 〔式中、Rはフェニルを表わすか或いはフェニル環が(
C+〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハ
ロゲン、フェニル、ヒドロキシ、アミン、モノ−及びジ
ー(C+〜C4)アルキルアミノ、(C9〜C4)アル
カノイルアミノ及びトリフルオルメチルから独立に選択
される1、2又#i3つの置換基で置換されている置換
フェニルを表わし; R1は弐NR’R’のアミノ基から選択され、但しR4
及びR2はそれぞれ独立に水素、(C+〜C,)アルキ
ル、(C2〜C4)アルケニルを表わすか又はヒドロキ
シ、(CI−C4)アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ
及ヒ(C1〜C4)アルコキシカルボニルから独立に選
択される1又は2つの基で置換された(CI〜C4)ア
ルキルを表わすか;又け(C1〜C4)アルキルを表わ
すか或いはアルキル部分が上述の如く置換されていてよ
く目、つフェニル部分が(C8〜C4)アルキル、(0
1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ヒドロキ
シ、アミン、モノ及びジー(C+〜C4)アルキルアミ
ノ、(C1〜C4)アルカノイルアミノ及びトリフルオ
ルメチルから選択される1、2又は3つの置換基で置換
されていてよい置換フェニル−(C1”’C4)アルキ
ル基を表わし、或いはR4及びR3は隣接する窒素原子
と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更
なるヘテロ原子を含有していてもよく且つ(CI−C4
)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、及
びカルボ−(C1〜C4)アルコキシから独立に選択さ
れる1又#′i2つの置換基を有していてよい飽和の4
.5.6又は7員複素環を表わしてよく、或いはR1は
式−OR’のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わ
し、但しR6はヒドロキシ、アミノ、モノ又はジー(0
1〜C4)アルキルアミノ、(C,〜C4)アルコキシ
、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、及び(C1〜C4)
アルコキシカルボニルから独立に選択されるl又は2つ
の基で置換された( CI−Ca )アルキル基を示す
か或いはR6は1つ又はそれ以上のヒドロキシ又は(C
I〜C4)アルコキシ基で置換されていてもよい(cl
l〜cs)シクロアルキル基であシ、そして R2及びI尤3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、(C
I−C4)フルキル又は(c+ 〜C4)アルコキシを
表わす〕 の1.2.4−)リアゾロ[:3,4−a]フタラジン
及びその製薬学的に許容しうる酸4=)加塩。 2、Rがフェニル又は置換フェニルであり、そしてR1
が式NR’R’のアミンであり、そしてR4及びR11
の定義が上記のとおりである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 3、Rがフェニルであシ、そしてR′がNR’ R’
Tあり、R4及びRsカ(C1〜C4)アルキル基又は
上記の如く置換された(C+=Ca)アルキル基を表わ
すか或いはR4及びR3が隣接する窒素原子と一緒にな
ってピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、イミダゾ
リジノ及びモルフォリノ基を表わす特許請求の範囲第1
項記載d化合物。 4.6−((2−メトキシエトキシ)メチル〕−3−(
4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[3
,4−a)フタラジンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 5、式V 〔式中、R,R″、R”は特許請求の範囲第1項記載と
同義であシ、そして又は塩素、臭累又はヨウ素原子及び
スルホン酸エステル基から選択される良好な脱離基であ
る〕の1.2.4−トリアゾ” (3* 4 a )
7タラジン中間体を、式HNR’R’(但し、R4及び
R5は特許請求の範囲第1項記載と同義である)のアミ
ンと或いは式MeOR’ (但しR6は特許請求の範囲
第1項記載と同義であり、Meはアルカリ金属である)
のアルカリ金属のアルコキシド又はシクロアルコキシド
と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第1項記
載の化合物を製造する方法。 6.8)式■ 〔式中、R,R”及びR3は特許請求の範囲第1項記載
と同義である〕 のシアノ−トリアゾロ−7タラジンを処理して式I の対応する低級アルキルエステル誘導体にし、+3 )
この低級アルキルエステル訪導体を式■の対応するア
ルコール誘導体に還元し、C) 式IVのこのアルコー
ル誘導体を式V〔式中、Xは塩素、島素又はヨウ素原子
及びスルホン酸エステル茫から選択される良好な脱離基
である〕 の1,2.4−トリアゾロ−フタラジン中間体に変換し
、 d) この1,2.4−)シアノo[3,4−a:]7
タラジン中間体を式HNR’R’ (但しR4及びR1
は特許請求の範囲第1項記載と同義である)のアミンと
又は式Me OR’ (4,Ej、 L、、 R’は特
許請求の範囲第1項記載と同義であり、Meはアルカリ
金属である)のアルカリ金属のアルコキシド又はシクロ
アルコキシドと反応させる、ことを特徴とする特許請求
の範囲第1項記載の化合物を製造する方法。 7、式 (低級アルキル) ■ 置 ■v 〔式中、Rはフェニル又は置換フェニルであり、nは1
又は2であり、R2及びR3は特許請求の範囲第1項記
載と同義でちり、そしてXは塩素、爽素又はヨウ素原子
及びスルホン酸エステル基から選択される良好な脱離基
」である〕 の1つを有する、特許請求の範囲第1項記載の化合物を
製造する方法における中間体化合物。 8、抗不安症剤として用いるだめの特許請求の範囲第1
項記載のfヒ金物。 9、%許請求の範囲第1須記載の化合物を活性成分とし
て、製薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含有する製
薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22014/83A IT1194310B (it) | 1983-07-12 | 1983-07-12 | Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti |
IT22014A/83 | 1983-07-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6056982A true JPS6056982A (ja) | 1985-04-02 |
JPH051267B2 JPH051267B2 (ja) | 1993-01-07 |
Family
ID=11190206
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59141573A Granted JPS6056982A (ja) | 1983-07-12 | 1984-07-10 | 3,6−ジ置換トリアゾロ〔3,4−a〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4783461A (ja) |
EP (1) | EP0134946B1 (ja) |
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