JPS6056982A - ３，６−ジ置換トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物 - Google Patents

３，６−ジ置換トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物

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JPS6056982A
JPS6056982A JP59141573A JP14157384A JPS6056982A JP S6056982 A JPS6056982 A JP S6056982A JP 59141573 A JP59141573 A JP 59141573A JP 14157384 A JP14157384 A JP 14157384A JP S6056982 A JPS6056982 A JP S6056982A
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ジヨルジヨ・タルジーア
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明け、新規々３．６−ジ置換−１，２，４−トリア
ゾロ［３，４−ａｌフタラジンＬ％　２ｊＤ体、その製
造法及びそれを含有する夛、“Ｊｉ学的釦成物に関する
。
本発明の新規な１，２．４−トリアゾロ〔３゜４−ａ〕
フタラジンは、式 〔式中、Ｒはフェニルを表わすか或いはフェニル環が（
Ｃ３〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシ、ハ
ロゲン、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ
ー（Ｃ，〜ｃ４）アルギルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ４）アル
カノイルアミノ及びトリフルオルメチルから独立に選択
される１、２又は３つの置換基で置換されている置換フ
ェニルを表わし、 Ｒ１け弐ＮＲ’　Ｒ”のアミノ基から選択され、但しＲ
４及びＲ１はそれぞれ独立に水素、（Ｃ，〜Ｃ４）アル
キル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルを表わすか又はヒドロ
キシ、（ＣＩ−０４）アルコキシ、ハロゲン、カルボキ
シ及び（Ｃ０〜Ｃ４）アルコキシカルボニルかう独立に
選択される１又は２つの基で置換された（Ｃｔ〜Ｃ４）
アルキルを表わすか；又は（０１〜Ｃ，）７Ａ／キルを
表わすか或いはアルキル部分が上述の如く置換されてい
てよく且つフェニル部分が（Ｃ３〜Ｃ４）アルキル、（
Ｃ。
〜Ｃ，）アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシ
、アミノ、モノ及びジー（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ
、（Ｃ３〜Ｃ４）アルカノイルアミノ及びトリフルオル
メチルから選択される１、２又は３つの置換基で置換さ
れていてよい置換フェニル−（ｃ、〜Ｃ４）アルキル基
を表わし、或いはＲ４及びＲ１＋は隣接する窒素原子と
一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更な
るヘテロ原子を含有していてもよく且つ（ｃ＋”Ｃ４）
アルキル、フェニル、ｔｔ換フェニル、ヒドロキシ、及
びカルボ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立に選択さ
れる１又は２つの置換基を有していてよい飽和の４．５
．６又は７員複素環を表わしてよく、或いはＲ１は式−
ＯＲ’のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わし、
但しＲ６はヒドロキシ、アミン、モノ又はジー（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルアミノ、（ＣＩ−０４）アルコキシ、ハ
ロゲン、オキソ、カルボキシ、及び（ＣＩ−Ｃ４）アル
コキシカルボニルから独立に選択される１又は２つの基
で置換された（Ｃ＋〜Ｃ，ｌ）アルキル基を示すか、或
いはＲ６は１つ又はそれ以上のヒドロキシ又は（０１〜
Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ
ｍ）シクロアルキル基であシ、ソシテ Ｒ２及びＲ８はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、（ＣＩ
−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシを表わ
す〕 Ｋよって表わされる。
本発明の化合物のいくつかは酸付加塩を形成しうる塩基
性官能基（例えばアミン）を有するから、本発明はこれ
らの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩も包含する
。
本明細書に用いる如き「置換フェニル」とけ、１．２又
は３つの水素がそれぞれ独立に（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル
、（ＣＩＡ−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、フェニル、
ヒドロキシ、アミン、モノ及びジー（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルアミノ、（Ｃ７〜Ｃ４）アルカノイルアミノ及びト
リフルオルメチルから構成される装置換されているフェ
ニル基を意味する。
「アルキル」又は「アルコキシ」、並びにこれらの残基
を含む他の置換基におけるアルキル又はアルコキシ部分
は、括弧で特定した範囲内の炭素数を含む直鎖又は分岐
鎖のアルキル又はアルコキシを示す。即ち、例えは「（
Ｃ０〜Ｃ４）アルキル」は炭素数１．２．３又は４の直
鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。
「ハロゲン」とは塩素、臭素、弗素及びヨウ素原子を示
す。本明細書に定義する如き「飽和の４．５．６又は７
員複素環族環」の代表的な例は、オキサゾリジニル、イ
ミダゾリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニル
、ビリダジニジル、モル７オリニル、イミダゾリジニル
、ピペラジニル、トリアジリジニル、パーヒドロアゼピ
ニル、パーヒドロアゼピニルなどである。
「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、無毒性である
、即ち投薬量においてアニオンが比較的無害であシ、動
物において良好な抗不安症活性と適合し、そして本発明
の化合物の薬理効果がアニオンの可能な副作用によって
招なゎれない式Ｉの化合物の酸付加塩である。製薬学的
に許容しうる酸付加塩の代表的な例は、式■の化合物の
、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸との或い
は有機カルボン酸又はスルポン酸例えば乳酸、コハク酸
、シュウ酸、クエン酸、酒石酌、ρ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルポン酸、メタンスルホン酸などとの酸
付加塩である。
本発明の化合物の好適な群は、Ｒがフェニル又は置換フ
ェニルであり、そしてＲ１が弐ＮＲ’Ｒ’のアミンであ
り、但しＲ４及びＲ６がＦ述の通りである式Ｉの化合物
を含む。
更なる好適な化合物の群はＲがフェニルであり、そして
Ｒ１がＮＲ’Ｒ１′であり、但しＲ４及びＲ１′が（０
１〜Ｃ４）アルキル基又は上述の如く置換された（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル基を表わし或いはＲ４及びＲ５岐隣接
する窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピラゾリジノ
、ピペリジノ、イミダゾリジノ及びモルフォリノ基を表
わす式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体結合試験に
おいて試験管内で試験した時、かなりの能力でＨ−ジア
ゼパンをその特異的受容容体から置換することによって
ラットの脳のベンゾジアゼピン受容体に選択的に作用す
ることを示した。
更に、本発明の化合物は生体内で試験した時も３Ｈ−ジ
アゼバンをその特異的な脳の受容体から置換しうろこと
を示した。このベンゾジアゼピン受容体に対する活性は
、この分野において、動物に対して普通に使用される薬
理活性試験で検知できる不安症活性を反映し１つ実際に
反映することが公知である。該活性は、試験する有効投
薬量において、それがベンゾジアゼピンに典型的に関連
した副作用、例えば幀痛、運動失調などを付随しないと
いう点で特に興味深い。
Ｓ−）リアゾロ［３，４−８］フタシジン環系は、Ｊ、
　Ｄｒｕｅｙ及びＢ、　Ｈ，Ｒｉｎｇｉｅｒ、　Ｈｅ１
ｖ。
Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　３４．１９５、がｓ−）リ
アゾロ（：３．’４−ａ）フタラジン系の合成及び物理
−化学的性質を記述した１９５１年に初めて文献に報告
された。その時以来、この新しい環系の研究がかなシ進
歩し、興味が抗高血圧性に対して本質的に向けられたい
くつかの他の３−　）　リアゾロ（３，４−ｃ〕フタラ
ジン誘渚体の合成に至った（参照、例えばＣＩ＋ｅｍ、
　Ａｂｓｊｒ、　８０．３７　（１５６ａ（１９７４）
、及びＤｉｓｓ’ｅｒｔａｉｉｏｎ　Ａｂｓｔｒ。
Ｉｎ　ｆｅｒｎ、　Ｂ　３２　（７）、３８５９（１９
７２））。
この研究はトリアゾロ−フタラジン４Ｈ造を有するヒド
ララジン及びブトララジンの代謝物の同定によって更に
刺徹された（参照、Ａｒｚｎｅ団＋１ｆｆｅ１−Ｆｏｒ
ｓｃｌ＋、、　ｉ　９７９．１１２７．２３８８〜９５
；Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ　１．２２　（１
２）、３ｏｏ６〜０９（１９７４）及びｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２４（１１）、２８５０〜５
８（１９７６）。更にいくつかの他のトリアゾロ（３，
４−ａｄ７タラジンが現在までに合成されており、それ
らは異なる薬理活性例えは抗炎症活性（参照、例えば日
本国特願昭４９−１０４９４９号、特公昭５１−０３２
５９８号（Ｄｅｒｗｅｎｔ　：　ｐ’ａｒｒｎｄｏｃ　
３３０８６　Ｘ　）　）、抗ガン活性（参照、（１：ｂ
ｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　８１．３８６４ｔ、ｘ９７４）
及び気管支拡張活性（参照、Ｃｈ　ｅｍ。
Ａｂｓｔｒ、　８０．３７０７３ｄ（１９７４））を有
する。
イ１０のＳ−）リアゾロ（３，４−ａ）フタラジンはＣ
ｈｅｍ、　Ａｈｓｔｒ、　８９．１４６８５７ｎ、１９
７８に開示されている。
本発明の化合物の一般的な製造法は、式ｎ項 〔式中、Ｒ，Ｒ”及びＲ懺Ｊ：１７１ｉのシである〕の
シアノ−トリアゾロ−フタラジンのアルコール分解によ
）式Ｉ の対応する低級アルキルエステルをｐｌし、これをｌ順
次式バ の対応するアルコール絖導体に還元することを含んでな
る多段法である。次いで式ＩＩ’のトリアゾロ−フタラ
ジンのアルコール官能基を良好な脱離基（ｌｅａｖｉｎ
ｇ　ｇｒｏｕｐ）官能基、例えはハＱゲン原子又はエス
テル反応性官能基で置換１て、式Ｖ〔式中、Ｘは上述の
如き良好な脱離基である〕のトリアゾロ−フタラジン誘
導体を製造する。
この反応工程で使用しうる「エステル反応性官能基」の
例は、スルホン酸エステル例えはメシレ”’−）、トシ
レートなどである。これらの「エステル反応性官能基」
は、反応の基質がｎ　＝　２の上式の１，２．４１−リ
アゾロ−フタラジンである時に特に好適である。
最後に、式Ｖの上述の１，２，４−トリアゾロ−フタラ
ジンを　Ｒ４及びＲ１１が上述の通りである式ＨＮＲ’
Ｒ’のアミンと、或いはＲ６が上述の通シであシ且つＭ
ｅがアルカリ金属原子を表わす式ＭｅＯＲ’のアルコキ
シド又はシクロアルコキシドと反応させて、所望の式Ｉ
の１　＋　２　＋　４　ｈ　！ｊアゾローフタラジンを
得る。更に特に、弐Ｈのシアノ−トリアゾロ−フタラジ
ンのアルコール分解は、低級アルカノール中成■の化合
物の混合物を塩化水素で処理し、このようにして酬たイ
ミノエステル塩酸塩を加水分解して対応す繭カルボン酸
エステルとし、次いでこれを濾過に４って回収し、必要
ならば或いは所望外らは結晶化によって精製することに
よって行なわれる。
式Ｉのエステル訪導体の続く還元は、普通エステル官能
基のアルコール官能基への還元に使用される水素化ホウ
素アルカリ金属、例えばＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４を使
用する。他に他の還元剤、例えばＬ　ＩＡ　ＩＨイＡ　
ＩＨｓ　、Ｌ　ｒ　Ａ　ＩＨ（０ＣＨｓ　）ａ又はＮａ
ＢＨ（ＯＣＨｓ）ｓも使用することができる。この反応
は適当な極性で中性の不活性有機溶液の存在下に行なわ
れる。好ましくは反応は還流温度°で数時間性なわれ、
反応過程はＴＬＣで監視される。
次いで式■のヒドロキシ中間体を、過剰の還元剤の除去
、溶媒の減圧下での蒸発、粗残渣の水洗及び乾燥を含む
公知の技術によって回収する。得られた式■の粗中間体
化合物はそのま１次の反応工程に使用することができる
。しかしながら、それは常法、例えば結晶化によって精
製してもよい。
次の反応工程、即ち良好寿脱離基−Ｘの導入は、Ｘが塩
素、臭素又はヨウ素原子である時、式ＩＶのヒドロキシ
中間体を適当なハロゲン化水素酸と或いは好ましくは無
機酸ハロゲン化剤である適当なハロゲン化剤、例えば５
ＯＣＩ、、ＰＣｌ、、Ｐｃｔ、、ＰＯＣＩ、などと反応
させること、またＸがスルホン酸官能基である時、式１
ｖの中間体をスルホン酸活性化特導体、好ましくはスル
ホン酸ハロゲナイドと反応させることを含む公知の技法
によって行なわれる。反応は中性の不活性な有機溶媒例
えばハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば塩化メチレン及
びクロロホルム）、テトラヒドロフラン、及び芳香族炭
化水素（例えはベンゼン、トルエン又はキシレン）の存
在−Ｆに行なわれる。
式Ｖのスルホン酸エステルを製造する場合、反応をハロ
ゲン化水素酸受容体、好ましくは塩基、更に好ましくは
有機３級アミン例えはトリアルキルアミン、ピリジン、
コリジン、ビフリンなどの存在下に行なうことが好適で
ある。
Ｒ’　カＮＲ’ＲＩ′テ；ｈ　、！ｌ）　ＦｉツＲ’　
及Ｕ　ＩＩ”　ノ少（（！：も１つがヒドロキシ（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル基である式Ｉの化合物が得られる場合
、これは公知のハロゲン化法によって対応するハロゲン
（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルに変換しうる。これらの式１の
ノ＼口（Ｃｔ〜Ｃりアルキル誘導体及び好ましくはクロ
ル（ＣＩ〜Ｃ４）アルキル誘導体は順次アルカリ金属ア
ルコキシドと反応させて、Ｒ４及び／又はＲ３が（ＣＩ
〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ４）アルキル基とするこ
とができる。
他に、Ｒ′が基ＯＲ’を表わす式■のトリアゾロ−フタ
ラジン誘導体は、式■のアルコール中間体をアルカリ金
属ヒドリドと反応させて対応するアルカリ金属アルコキ
シドとし、次いでこれヲ、Ｒ６が上述の通りであり且つ
Ｙがクロル、ブロム又はヨードを表わす弐Ｙ−Ｒ”の化
合物と反応させて式１の所望の生成物とすることによっ
て製造することができる。
式■のニトリル゛誘導体は常法によシ、即ち対応するハ
ロアルキル又はスルホン酸エステル−トリアゾロ−フタ
ラジンをアルカリ金属又は銅のシアニドと反応させるこ
とによシ或いは式（ＣＩ（ｔ）ｎ　ＩＣＮ基を４位に有
する１−７タラジノーヒドラジンを弐ＲＣＯＣＩ（但し
Ｒは上述の通り）の選択したベンゾイルクロライドと反
応させることによって製造することができる。
本発明の化合物の薬理活性は、この種のいくつかの代表
的な員を試験管内でのベンゾジアゼピン−受容体結合試
験に供すことによって先ず検討した。この試験は本質的
にｌ（、ＭＲＩＴ　ｌ　ｅ　ｒ及びＴ、　Ｏｋ　ａ−ｄ
ａ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　２０．　２１０１
〜２１１０（１９７７）に記述されている方法に従って
行ない、’Ｈ−ジアゼパンに対する試験化合物の親和性
を、ラットの脳膜に結合する特異的な　Ｈ−ジアゼパン
の試験化合物による′Ｍ、ｌｈを測定することによって
、定量的に評価した。この禁止をに、＝　ＩＣ！。／（
１＋Ｃ／ＫＤ） 〔式中、ＩＣ，。は特異的　Ｈ−ジアゼパンの結合の５
０％を置換させるために必要とされる試験物質の濃度で
あシ、ｃは３Ｈ−ジアゼパンの濃度であシ、そしてＫＤ
は３Ｈ−ジアゼパンの、その受容体に対する親和定数（
３，４Ｘ１０−’Ｍ）で６る） として定義される禁止定数に関して表現する。受容体に
対して高親和性を有する化合物は、３Ｈ−ジアゼパンを
低濃度（低ＩＣ，。値）で置換するから、低に、が特色
である。例えば、この試験において実施例１及び２の化
合物はそれぞれ２Ｘ１０＝及び１．５Ｘ１０−〇に、値
を示した。
薬剤の不安症効果を予測するために非常に妥当な方法に
従い、本発明の化合物の、斗争状態の動物における強打
応答（ｐｕｎｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ）を増
加する能力は、Ａ、　Ｓ、　Ｌｉ　ｐｐａら、″Ａｎｘ
ｉ□−１ｙｔｉｃｓ、　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｅｏｌｏｇｙ”、第３巻１．）’ｕｔｕｒａ　ｐ
ｕｂｌｉｓｌ＋ｉｎｇ、１９７９．４１〜８１頁、によ
って改変されている如きＪ、　Ｒ，Ｖｏ−ｇｅｌ、　Ｂ
、　Ｂｅｅｒ、　Ｄ、　Ｅ、　Ｃ１ｏｄｙ、　Ｐｓｙｃ
ｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｉａ　２１．　１〜７（１
９７１）にょυ記述されている方法に従って化合物をラ
ットで試験することによって評価した。簡単に言えば、
ラットから試験前に４８時間水を及び２０時間餌を断っ
た。試験化合物の投与から６０分後に、各ラットを特別
に装備したカゴに入れた。グルコース溶液をカゴの後ろ
に位置する口から与える。一定のパルスのショック電流
を、グリッド形の床と飲み口開を連結する。各ラットに
ショックなしに２０秒間飲まさせ、次いで５秒間のショ
ック−断及び５秒間のショック−人のサイクルを始めた
。ショック−人の期間中、飲み口でのびと飲み毎にショ
ックが加えられる。各動物の受けたショック数を記録し
、最小有効投与量を決定した。下表は、本発明のいくつ
かの代表的な化合物に対して、処置した動物と対照動物
とを比較してショック数をかなシ増加させる最小有効投
薬量ＣＭＦ：Ｄ　）を示す。
この試験において、実施例１の化合物のＭＥＤは５岬／
に＋？、ｉ、　ｐ、である。
「使用」という術語を用いる場合、これは、本新規な化
合物の製薬学的組成物への具体化を含めて工業的に適用
しうるすべての使用の観点及び動作に関するものである
。
適当な製薬学的組成物は、有機又は無機で、固体又は液
体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合せて本新規な化
合物を含有し、腸内及び非経口投与で使用することがで
きる。適当な賦形剤は、新規な化合物と反応しない物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、植物油、ベンジルアルコール
、ポリアルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経口、筋
肉内又は静脈内的に投与できる。経口投与が最も好適で
ある。経口投与に対しては、本物質を錠剤、分散性粉末
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキサ−剤及
び溶液剤のような形態で処方できる。静脈内又は筋肉内
投与に対しては、活性成分を注射しうる投薬形中に導入
する。そのような組成物は技術的に公知の如く処方され
る。
本発明の化合物の、抗不安症の処置に対する投薬量は、
用いる化合物、投薬経路、及び処置方法を含む種々の因
子に依存しよう。良好な結果は、本発明の化合物を約０
，１〜約２．０ｇの１日の投薬量範囲で、好ましくは分
割投与で投与することによって得ることができる。しか
しながら、上述の範囲以上の１日の投薬量も、処置すべ
き対象の個々の状態に依存して使用できることは明白で
ある。
従って本発明は活性成分としての本発明の化合物１種２
５〜２５０りを、製薬学的に許容しうる担体と一緒に含
有する治療学的組成物を提供する。
例として、式！の活性化合物は次のように処方すること
ができる： サッカローズ　３５ｍ２ ポリビニルピロリドン　５即 ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム　１．８　Ｔｎ９
ステアリン酸マグネシウム　１ｏｍｙ トウモロコシ殿粉　全３００　ｍｇとするのに十分な員 サッカローズ　３０ダ ボリビニルピロリドン　５１１＋ｊＪ ジオクチルスルホコノ・り酸ナトリ　１．４■ウム ステアリン酸マグネシウム　８■ 次の実施例は、本発明のいくつかの代表的な化合物の製
造法を記述する。例示する方法は一般に単に適当な物質
を本開示の教示に従って選択することによシ適用可能で
あるから、次の実施例は本発明の範囲を限定するものと
見做されない。
実施例１ ６−（（２−メトキシエトキシ）メチル〕−３＝（４−
メトヤシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ（３１４
−１５）フタラジン 、４）　３−（４−メトキシフェニル）−１，２゜４−
トリアゾロ（３，４−６〕フタラジン−６−カルボニト
リル（２６Ｆ）を冷無水エタノール（ｓ　ｓ　ｏｔｎｔ
）に懸濁させ、この冷混合物を塩化水素で飽和し、ゆつ
くシ還流するまで加熱し、還流温度に２時間維持した。
次いでエタノール約２００−を減圧下に留去し、新しい
無水エタノールで置きかえた。混合物を還流するまで加
熱し、そしてゆつくシ塩化水素を流しながらこの温度に
約１４〜１６時間維持した。次いで溶媒を減圧下に蒸発
させ、残渣を氷−水（２００ｍｅ　）に入れ、混合物の
ｐＨを炭酸水素ナトリウムの添加によって約７．５に調
節した。数分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、集め
た固体をエタノール／クロロホルムから結晶化させ、３
−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾｏ
（３，４−ａ〕７タラジンー６−カルボン酸エチルエス
テル（２７ｇ）を得た。融点ｉｓｏ〜１８２℃。
Ｂ）　ＮａＢＨ，（３，８ｇ、０．１モル）を、無水の
条件の、近々に蒸留したジグライム（１２０ｍｌりに溶
解した。無水のＬｉＢｒ　（８，７＃、０．１モ／’）
を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。上記工程
Ａで得たエステル誘導体（２３＆、Ｏ，０６６モル）の
ジグライム（ＳＯ＋Ｖ）中温合物を一部ずつ添加した。
この混合物を１０時間約８０℃に加熱し、次いで冷却し
、水（８００ｍ／）中に注ぎ、得られた混合物のｐＨを
酢酸で約７にした。２０分間攪拌した後、混合物を濾過
し、回収した固体をエタノール／クロロホルムから結晶
化し、３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−ト
リアゾロ〔３，４−α〕フタラジンー６−メタノール１
１、１　＃を得た。融点２２５〜２２７℃。
Ｃ）　上述のように製造した３−（４−メトキシフェニ
ル）−１１２，４−）リアゾロ〔３，４−α〕フタラジ
ン−６−メタノールの一部分（ｘｏ、ｇＩＩ）、無水ク
ロロホルム（ｔ　ｏ　ｏ−）及びジメチルホルムアミド
１滴を６時間還流温度に加熱し、次いで溶媒を蒸発させ
、残渣を希水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、濾過しだ
。集めた固体をエタノール／クロロホルムから結晶化し
て６−（クロロメチル）−ａ−（４−メトキシフェニル
）−１，２，４−）シアゾｏ（３，４−１１）フタラジ
ン（１０，３Ｊｉｌ　）を得た。融点２０３〜２０６℃
。
Ｄ）　ナトリウム（０，４１！　）を攪拌しながら無水
のメチルセロソルブ（６０−）に溶解し、次いで上で製
造した如き６−（クロロメチル）−３−（４−メトキシ
フェニル）−１，２，４−トリアゾロＣ３，４−（１）
フタラジン４．５ｇを迅速に添加した。混合物を約５時
間約１２０℃に加熱し、残渣を少量の水で洗浄し、メタ
ノール／水からの結晶化によ、り６−（（２−メトキシ
エトキシ）メチル）−ａ−（ａ−メトキシフェニル）　
−１，２゜４−トリアゾロ〔３，４−α〕フタラジン（
３Ｉｉ）を得た。融点１２９〜１３１℃。
ＮＭＲ及びＩＲスペクトルは意図する構造と一致した。
実施例２ ３−（４−メトキシフェニル）−６−（（１−ピロリジ
ニル）メチル）−”＋２＋４−）’ファン。
口〔３，４−α〕フタラジン ６−（クロロメチル）−３−（４−メトキシフェニル）
−１，２，４−）リアゾロ〔３，４−α〕フタラジン（
３ｇ）及びピロリジン（３０ｍｌ）を、オートクレーブ
中において１００℃に８時間加熱した。過剰のアミンを
除去し、酢酸エチルから結晶化させることにより、３−
（４−メトキシフェニル）−６−（（１−ピロリジニル
）メチル〕−１，２，４−）リアゾロ〔３，４−α〕フ
タラジン（１，７９）を得た。融点１８４〜１８６℃。
実施例３ Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（４−メト
キシフェニル）−１，２，４−）リアゾロ［：３，４−
α〕フタラジンー６−メタナミン塩酸塩 ６−（クロロメチル）−３−（４−メトキシフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［：ａ、ｓ−ａ］フタラジン
（参照、実施例１１工程Ｃ；４ｇ）及びビス−Ｎ−（２
−メトキシエチル）アミン（４０即）の混合物を約１４
０℃に３０時間加熱した。
次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水中で粉々にし
、塩化メチレンで抽出した。分離した有機相を減圧下に
蒸留し、得られた油状残渣を、クロロホルム中０５チメ
タノールで流出させるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する両
分（ヘッド・フラクション）の溶媒を減圧下に蒸留して
油状残渣を得、これを塩化水素で塩にしてＮ、Ｎ−ビス
（２−メトキシエチル）−ａ−（４−メトキシフエニル
）−１，２，４−１リアゾロ〔３，４−α〕７タラジン
ー６−メタナミン塩酸塩（３，６ｇ）とした。これをエ
タノール／エチルエーテルから結晶化した。融点２０４
〜２０６℃。
このＮＭＲ及びＩＲスペクトルは意図する構造と一致し
た。
実施例４ Ｎ、Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−（４−メ
トキシフェニル）−１，２，４−）リアゾロ〔３，４−
α〕フタラジンー６−ニタンアミン塩酸塩 Ａ）　ａ−（４−メトキシフェニル）−１１２１４−ト
リアゾロ〔３，４−α〕フタラジン−６−アセトニトリ
ル（ｏ、　ａ　ｓ　Ｉ　）を無水エタノール（１０ｍ／
り中に懸濁させ、冷却した混合物を塩化水素で飽和し、
還流温度に約８時間加熱し、乾固するまで濃縮した。こ
の残渣を水（５ｍ／りと一緒にし、炭酸水素ナトリウム
でｐ１７７．５にしだ。混合物を濾過し、回収した固体
をエタノール／クロロホルムから結晶化して、３−（４
−メトキシフェニル）−１，２，４−）リアゾロ（３，
４−（Ｚ）フタラジン−６−酢酸エチルエステル（ｏ、
　ｒｙ　５ｆ／　）を得た。融点２０１〜２０２℃。
Ｂ）　上記化合物の一部（０，３ｇ　）を無水ジグライ
ム（５ｒｎｌり中ＬｉＢＨ４（０，０５ｇ）の溶液に添
加し、混合物を９０℃に８時間加熱した。次いでこれを
室温まで冷却し、酢酸で酸性にし、乾固するまで濃縮し
た。この残渣を水洗し、メチルセロソルブから結晶化し
て３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリア
ゾロ〔３，４−〇〕フタラジンー６−ニタンー２−オー
ル（０，１７ｇ　）を得た。融点２４０〜２４３℃。
Ｃ）　３−（４−メトキ・ンフェニル）　−１、２゜４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−酢酸エチ
ルエステル（ｏ、ｌｏｇ）及び）リエチルアミン（ｏ、
　４１　）を塩化メチレンＨｓｍｇ）に溶解シ、メタン
スルホニルクロライド（０，４ｇ　）を添加した。この
反応混合物を１．５時間加熱（水浴）し、次いで氷−水
（１５０ｔｑｌ　）中に注°ぎ、油生成物が混合物から
分離する時まで攪拌した。この油状生成物は固化した。
次いでこれを濾過によって回収し、冷たい希塩酸で、次
いで冷水性水酸化ナトリウムで、最後に中性になるまで
水で洗浄した。
この残液をメタノールから結晶化して３−（４−メトキ
シフェニル）　−１，２１４−トリアゾロ〔３，４−α
〕フタラジンー６−ニタンー２−オールメタンスルホネ
ート０．７１／　ｅ４４Ｊり。
１）　）　上に得た３−（４−メトキシフェニル）−１
，２，４−）リアゾロ〔３，４−α〕フタラジンー６−
ニタンー２−オールメタンスルホネートを６−（クロル
メチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４
−）リアゾロ（ａ、４−α〕フタラジンの代シに用いる
以外本質的に実施例３の方法に従い、表題の生成物（即
ち、’＃　、　＃−ビスー（２−メトキシエチル）−３
−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−）リアゾロ
〔３゜４−α〕フタラジンー６−ニタンアミン塩酸塩）
を得だ（収率４３％）。
本質的に上記実施例の方法に従い、弐Ｎの沃化合物を得
だ： −一一一　−哨 −７３４− 一　−−鳴　町　虫 Ｃａｌ　％　Ｃ’ｌ　ＣＱＣＱ　ＣＱ 出発物質の製造 ３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ〔３，４−α〕フタラジン−６−カルボニトリルの製
造 、（）　ｓｏ＄Ａ’ａＨ（６ＪＦ）を１ノのフラスコ中
の無水ジメチルホルムアミド３００　ｍｅに懸濁させ、
約１０分間攪拌し、次いで１０℃まで冷却した後、これ
に無水ジメチルホルムアミド（６ｏ＊）に溶解したエタ
ンチオール（９ｄ）を添加した。
反応混合物を３０分間攪拌し、次いで６−クロル−３−
（４−メトキシフェニル）トリアゾロ〔３゜４−（Ｚ：
１７タ２ジン３８．６９を一部ずつ添加した。
得られた混合物を５０℃で約５時間攪拌し、冷却し、固
体を濾過によって集め、６−エチルチオー３−（４−メ
トキシフェニル）−１，２，４−）リアゾロ〔３，４−
０３７２２２７３０ｇを得た。
母液の溶媒を蒸発させることにより固体を得、己れを水
に入れ、濾過によって集めて６−ニチルチオー３−（４
−メトキシフェニル）−１，２゜４−トリアゾロ〔３，
４−α〕フタラジンを更に７ｇ得た。これらの２つの部
分を集め、メタノール／エチルエーテル（１：１）の混
合物から結晶化して純粋な生成物３６ＩＩを得た。融点
１７６〜１７８℃。
Ｂ）　上記生成物３５５９を氷酢酸４５０−及びａ６％
（ｒ／Ｆ）過酸化水素（３７ｍｌ）中に懸濁させた。時
々攪拌しながら反応５日後に、反応混合物を水（１５０
０ｍ７り中に注ぎ、生成した沈殿を濾過によって回収し
て３−（４−メトキシフェニル）−６−（エチルスルホ
ニル）−１＋２＋４−トリアゾロ〔３，４−α〕フタラ
ジ／（３５Ｉ）を得た。融点２１０〜２１３℃。
Ｃ）　この生成物を順次熱ジメチルホルムアミド（４０
０’ｍ／）に溶解し、得られた溶液を約３０℃まで冷却
し、シアン化カリウム（１ｔ、Ｓｇ）を添加した。この
混合物を室温で約５時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に
蒸留した。この残渣を少量の水に入れ、エタノール／ク
ロロホルムかう結晶化して３−（４−メトキシフェニル
）−１，２゜４−トリアゾロ（３，４−ａ）フタラジン
−６−カルボニトリル２Ｇ＆を得た。融点２３０〜２３
２℃０ ６−クロル−３−（４−メトキシフェニル）−トリアゾ
ロ（３，４−ａ）フタラジンはヨーロッパ特許願第８３
１００２３２．４に記述されている。
３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾ
ロｒ：ａ　、　４−ａ〕フタラジン−６−アセトニトリ
ルの製造 Ａ）　３．４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン
−アセトニトリル（１２６ｇ）を無水の条件下に無水ピ
リジン（１３００ｍ／りに懸濁させた。この懸濁液にＰ
、Ｓ、　（２３０ｇ）を室温で且つ攪拌しながら一部ず
つ添加し、次いで混合物をゆっくり還流温度まで加熱し
、この温度に約２時間保った。次いでピリジンを減圧下
に蒸発させ、残渣を水（３１）中に注いだ。分離した固
体を濾過によって回収し、先ず水で、次いで冷たい希求
性アンモニアで完全に洗浄した。回収した固体を炉で乾
燥し、４−メルカプト−１−フタラジン−アセトニトリ
ル（ｔｔｏＦｌ）を得た。
Ｂ）　上記生成物（１ｇ）を、ジオキサン（１５−）中
ヒドラジンハイドＶ−）（１，９）の溶液に５０℃で添
加した。混合物を還流温度に１時間加熱し、活性炭を添
加した。反応混合物の濾過後に残る溶液を乾固するまで
濃縮し、得られた固体物質を水中に入れ、濾過によって
回収し、４−ヒドラジノ−１−フタラジン−アセトニト
リル０．９１ｇを得た。融点１８７〜１９０℃。
Ｃ）　４−ヒドラジノ−１−フタラジン−アセトニトリ
ル（０，７１／　）、トリエチルアミン（０，４１）、
ｐ−メトキシベンゾイルクロライド（０，６８１）、ジ
オキサン（１０ｍ）の混合物を還流下に５時間加熱し、
次いでこれを冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残液を
水中に入れ、済過によって回収し、エタノール／クロロ
ホルムから結晶化させて、３−（４−メトキシフェニル
）−１１ス４−トリアゾロ〔３，４−α〕フタラジンー
６＝アセトニトリルを得た。融点２５２〜２５４℃。
出発物質３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジ
ン−アセトニトリルを次の方法に従い、無水フタル酸か
ら製造した：微粉末の無水フタル酸（４００ｍ６）、シ
アノ酢酸（２６０ｐ）、無水ピリジン（３６０ｍ）を、
攪拌しながら６０〜７０℃に６時間加熱した。反応物質
を夜通し放置し、次いで着水性塩酸（１１）中に入れ、
３０分分間時攪拌し、濾過した。回収した固体を水洗し
、酢酸から結晶化した。次いでこれをエタノール（１，
４１）中に懸濁させ、ヒドラジンノーイドレート（６０
ｍｌりをゆっくり添加し、得られた透明な溶液を還流下
に約４時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却
させ、生成した固体沈殿を分離し、メタノールで洗浄し
、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン−ア
セトニトリル１６０１１を得た。融点２３８〜２４０℃
（エタノール／クロロホルムから）。
手続補正書 昭和５９年　８月２９日 特許庁長盲　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特＃１−鳩第１４１，５７３号２、発明の名
称 ３．６−ジ１都喚トリアゾロ〔３，４−σ〕フタラジン
綿樽体、その製法および製薬学的組成物３、補正をする
者 事例との関係　特許出願人 名称　グルレボ・レベチット・上ス・ビー゛エイ（氏　
名） ４、代　理　人〒１０７ ６、補正の対象 （１）明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する
。
（２）同第１４頁３行目の「表わす」を、１表わし、そ
して′ｒＬは１又は２の整数である」と訂正する。
（３）同第２０頁２行目の「Ｒ，Ｒ”及びＲ８」を、「
Ｒ，Ｒ１、Ｒ８及びｎ」と訂正する。
以上 〔特許請求の範囲〕 １式 〔式中、Ｒけフェニルを表わすか或いはフェニル環が（
Ｃ，〜Ｃａ）アルキル、ＩＣ，〜Ｃ４）アルコキシ、ハ
ロケ９ン、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及び
ジー（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ，４１
アルカノイルアｉ）及びトリフルオルメチルから独立に
選択される１、２又は３つの置換基で置換されている置
換フェニルを表わし；Ｒ１は弐ＮＲ’Ｒ１１のアミン基
から選択され、但しＲ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素
、Ｉ　Ｃ，＋＋Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ＜）アルケ
ニルを表わすか又はヒドロキシ、（６１〜Ｃ４）アルコ
キシ、ハロゲン、カルゴキシＥｔヒｌ　ＣｌＮＣｍ　）
アルコキシカルボニルから独立に選択される１又は２つ
の基で置換されたＩＣ，〜Ｃ４）アルキルを表わすが；
又Ｉ／１（Ｃ１〜Ｃ°４）アルキルを表わすか或いはア
ルキル部分が上述の如く置換されていてよく且つフェニ
ル部分力（’Ｚ’　１〜Ｃ４）フルキル、（（１’ｌ〜
Ｃ４）アルコキシ、ハロヶ◆ン、フェニル、ヒドロキシ
、アミノ、モノ及びジー１（１’１−Ｃ４）アルキルア
ミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルアミノ及びトリフル
オルメチルから選択される１、２又は３つの置換基で置
換されていてよい置換フェニル−ＩＣ，−Ｃ４）アルキ
ル基を表わ１−１或いはＲ４及びＲ１１Ｆｉ隣接する窒
素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れる更なるヘテロ原子を含有していてもよく且つ（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキ
シ、及ヒカル？−（Ｃ＋”４）アルコキシから独立に選
択されるｌ又ｌｉ２つの置換基を有していてよい飽和の
４．５．６又は７員複素環を表わしてよく、或いはＲｉ
ｒｔ式−〇Ｒ６のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を
表わし、但しＲ６はヒドロキシ、アミン、モノ又はジー
ＩＣ，〜Ｃｉ）アルキルアミノ、（Ｃ゛１〜Ｃ＜）アル
コキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、及び（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシカルボニルから独立に選択されるｌ又
は２つの基で置換されたｌＣ，〜Ｃ′６）アルキル基を
示すか或いはＲ６は１つ又はそ゛れ以上のヒドロキシ又
は（Ｃ°１〜Ｃｚｌアルコキシ基で置換されていてもよ
い（Ｃｓ〜Ｃ，）シクロアルキル基′であり、 Ｒ２及びＲｓＦｉそれぞれ独立に水素、ノ・ロケ゛ン、
（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシ
を表わし、そして の１．２．４−トリアゾロ（ａ　、　４−　’ａ　］フ
タ２ジン及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩、。
２、Ｒがフェニル又は置換フェニルであり、そしてＲ１
が式ＮＲ４Ｒ’のアミンであり、そしてＲ４及びＲ１の
定義が上記のとおりである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
３、Ｒがフェニルであり、そしてＲＩがＮＲ４Ｒ６であ
り、Ｒ４及びＲ５が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基又は上記
の如く置換された（Ｃ６〜Ｃ４）アルキル基を表わすか
或いＦｉＲ’及びＲ５が隣接する窒素原子と一緒になっ
てピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、イはダゾリ
ジノ及びモルフォリノ基を表わす特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
４、６−［＋２−メトキシエトキシ）メチル〕−３−＋
４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［ａ
、４−ａ〕フタラジンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
５、式■ 〔式中、ｌ？、）？ｔ、Ｒ”および−ｎＦｉ％許請求の
範囲第１項記載と同義であ凱そしてＸは塩素、臭素又は
ヨウ素原子及びスルホン酸エステル基から選択される良
好な脱離基である〕 の１，２．４−）リアゾロ［ａ、４−ａ］フタラジン中
間体を、式ＨＮＲ４Ｒ”（但し、Ｒ４及びＲ＠は特許請
求の範囲第１項記載と同義である）のアミンと或いは式
ＭｅＯＲ６（但しＲ６Ｖｉ特＋ｔ’Ｆ［求の範囲第１項
記載と同義であり、Ｍｅ　＃ｉアルカ１）金属である）
のアルカリ金属のアルコキシド°又はシクロアルコキシ
ドと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の化合物を製造する方法。
６、ａ）式■ の範囲第１項記載と同義である〕 のシアノ−トリアゾロ−フタラジンを処理］、て式の対
応する低級アルキルエステル誘導体にし、ｂ）この低級
アルキルエステル誹導体を式ｔＶの対応するアルコール
誘導体に還元し、Ｃ）式１ｖのこのアルコール誘導体を
式Ｖ〔式中、Ｘｔ′ｉ塩素、臭素又はヨウ素原子及びス
ルホ／酸エステル基から選択される良好な脱離基である
〕 の１．２．４−）リアゾロ−フタラジン中間体に変換し
、 ｄ）この１，２．４−トリアゾロ〔３，４−α〕フタラ
ジン中間体を弐ＨＮＩ？’Ｒ”（但（、Ｒ４及びＲ’は
特許請求の範囲第１項記載と同義であろ）のアミンと又
は式Ｍｇ０Ｒ６（但し！く６は特許請求の範囲第１項記
載と同義であり、Ｍｅはアルカリ金属でｆりる）のアル
カリ金属のアルコキシド又はシフ白アルコキシドと反応
させる、ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
化合物を製造する方法。
７、式 （低級アルキル） ■ｉｌｌ 〔式中、Ｒｔｄフェニル又は置換フェニルであり、ｎは
１又ｉｆ　２であり、Ｒ２及び７？　＊　ｎ特許請求の
範囲第１項記載と同義であり、そしてＸは塩素、臭素又
はヨウ素原子及びスルホン酸エステル基から選択される
良好な脱離基で委る〕 の１つを有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物を
製造する方法における中間体化合物。
８　抗不安症剤として用いろための特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
９、特許請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分とし
て、製薬学的に許容しうる賦形斉１と混合し１含有する
製薬学的組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、Ｒはフェニルを表わすか或いはフェニル環が（
    Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハ
    ロゲン、フェニル、ヒドロキシ、アミン、モノ−及びジ
    ー（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ９〜Ｃ４）アル
    カノイルアミノ及びトリフルオルメチルから独立に選択
    される１、２又＃ｉ３つの置換基で置換されている置換
    フェニルを表わし； Ｒ１は弐ＮＲ’Ｒ’のアミノ基から選択され、但しＲ４
    及びＲ２はそれぞれ独立に水素、（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキ
    ル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルを表わすか又はヒドロキ
    シ、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ
    及ヒ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルから独立に選
    択される１又は２つの基で置換された（ＣＩ〜Ｃ４）ア
    ルキルを表わすか；又け（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わ
    すか或いはアルキル部分が上述の如く置換されていてよ
    く目、つフェニル部分が（Ｃ８〜Ｃ４）アルキル、（０
    １〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ヒドロキ
    シ、アミン、モノ及びジー（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルアミ
    ノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルアミノ及びトリフルオ
    ルメチルから選択される１、２又は３つの置換基で置換
    されていてよい置換フェニル−（Ｃ１”’Ｃ４）アルキ
    ル基を表わし、或いはＲ４及びＲ３は隣接する窒素原子
    と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更
    なるヘテロ原子を含有していてもよく且つ（ＣＩ−Ｃ４
    ）アルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、及
    びカルボ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから独立に選択さ
    れる１又＃′ｉ２つの置換基を有していてよい飽和の４
    ．５．６又は７員複素環を表わしてよく、或いはＲ１は
    式−ＯＲ’のアルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わ
    し、但しＲ６はヒドロキシ、アミノ、モノ又はジー（０
    １〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシ
    、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）
    アルコキシカルボニルから独立に選択されるｌ又は２つ
    の基で置換された（　ＣＩ−Ｃａ　）アルキル基を示す
    か或いはＲ６は１つ又はそれ以上のヒドロキシ又は（Ｃ
    Ｉ〜Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてもよい（ｃｌ
    ｌ〜ｃｓ）シクロアルキル基であシ、そして Ｒ２及びＩ尤３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、（Ｃ
    Ｉ−Ｃ４）フルキル又は（ｃ＋　〜Ｃ４）アルコキシを
    表わす〕 の１．２．４−）リアゾロ［：３，４−ａ］フタラジン
    及びその製薬学的に許容しうる酸４＝）加塩。 ２、Ｒがフェニル又は置換フェニルであり、そしてＲ１
    が式ＮＲ’Ｒ’のアミンであり、そしてＲ４及びＲ１１
    の定義が上記のとおりである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３、Ｒがフェニルであシ、そしてＲ′がＮＲ’　Ｒ’　
    Ｔあり、Ｒ４及びＲｓカ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基又は
    上記の如く置換された（Ｃ＋＝Ｃａ）アルキル基を表わ
    すか或いはＲ４及びＲ３が隣接する窒素原子と一緒にな
    ってピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、イミダゾ
    リジノ及びモルフォリノ基を表わす特許請求の範囲第１
    項記載ｄ化合物。 ４．６−（（２−メトキシエトキシ）メチル〕−３−（
    ４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［３
    ，４−ａ）フタラジンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ５、式Ｖ 〔式中、Ｒ，Ｒ″、Ｒ”は特許請求の範囲第１項記載と
    同義であシ、そして又は塩素、臭累又はヨウ素原子及び
    スルホン酸エステル基から選択される良好な脱離基であ
    る〕の１．２．４−トリアゾ”　（３＊　４　ａ　）　
    ７タラジン中間体を、式ＨＮＲ’Ｒ’（但し、Ｒ４及び
    Ｒ５は特許請求の範囲第１項記載と同義である）のアミ
    ンと或いは式ＭｅＯＲ’　（但しＲ６は特許請求の範囲
    第１項記載と同義であり、Ｍｅはアルカリ金属である）
    のアルカリ金属のアルコキシド又はシクロアルコキシド
    と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の化合物を製造する方法。 ６．８）式■ 〔式中、Ｒ，Ｒ”及びＲ３は特許請求の範囲第１項記載
    と同義である〕 のシアノ−トリアゾロ−７タラジンを処理して式Ｉ の対応する低級アルキルエステル誘導体にし、＋３　）
    　この低級アルキルエステル訪導体を式■の対応するア
    ルコール誘導体に還元し、Ｃ）　式ＩＶのこのアルコー
    ル誘導体を式Ｖ〔式中、Ｘは塩素、島素又はヨウ素原子
    及びスルホン酸エステル茫から選択される良好な脱離基
    である〕 の１，２．４−トリアゾロ−フタラジン中間体に変換し
    、 ｄ）　この１，２．４−）シアノｏ［３，４−ａ：］７
    タラジン中間体を式ＨＮＲ’Ｒ’　（但しＲ４及びＲ１
    は特許請求の範囲第１項記載と同義である）のアミンと
    又は式Ｍｅ　ＯＲ’　（４，Ｅｊ、　Ｌ、、　Ｒ’は特
    許請求の範囲第１項記載と同義であり、Ｍｅはアルカリ
    金属である）のアルカリ金属のアルコキシド又はシクロ
    アルコキシドと反応させる、ことを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載の化合物を製造する方法。 ７、式 （低級アルキル） ■　置 ■ｖ 〔式中、Ｒはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは１
    又は２であり、Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲第１項記
    載と同義でちり、そしてＸは塩素、爽素又はヨウ素原子
    及びスルホン酸エステル基から選択される良好な脱離基
    」である〕 の１つを有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物を
    製造する方法における中間体化合物。 ８、抗不安症剤として用いるだめの特許請求の範囲第１
    項記載のｆヒ金物。 ９、％許請求の範囲第１須記載の化合物を活性成分とし
    て、製薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含有する製
    薬学的組成物。
JP59141573A 1983-07-12 1984-07-10 ３，６−ジ置換トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物 Granted JPS6056982A (ja)

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