JP2001525802A - GABAα5リガンドとしての置換1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]フタラジン誘導体 - Google Patents
GABAα5リガンドとしての置換1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]フタラジン誘導体Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記式Iの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 [式中、 R1は、水素、ハロゲンもしくはCN、またはCF3基、OCF3基、C1-4アル キル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4ア ルケニルオキシ基もしくはC2-4アルキニルオキシ基であり;それらの基はそれ ぞれ、未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子またはピリジル環もし くはフェニル環で置換されており;それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独 立に1個もしくは2個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メ チル基もしくはCF3基で置換されていても良く; R2は、水素、ハロゲンもしくはCN、またはCF3、OCF3、 C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C2-4 アルケニルオキシもしくはC2-4アルキニルオキシであり;それらの基はそれぞ れ、未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子で置換されており; Lは、O、SまたはNRnであり;RnはH、C1-6アルキルまたはC3-6シクロ アルキルであり; Xは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個、3個もしくは 4個のヘテロ原子を有する(ただし、それらヘテロ原子のうち酸素または硫黄で あるのは1個以下である)5員のヘテロ芳香環あるいは1個、2個もしくは3個 の窒素原子を有する6員のヘテロ芳香環であり;該5員もしくは6員のヘテロ芳 香環はベンゼン環に融合していても良く、該ヘテロ芳香環は、Rxおよび/また はRyおよび/またはRzによって置換されていても良く;Rxは、ハロゲン、R3 、OR3、OCOR3、NR4R5、NR4COR5、トリ(C1-6アルキル)シリル C1-6アルコキシC1-4アルキル、CNまたはR9であり;Ryは、ハロゲン、R3 、OR3、OCOR3、NR4R5、NR4COR5またはCNであり;Rzは、R3、 OR3またはOCOR3であり;R3は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6シクロアルキル、ヒドロキシC1-6アルキルであり、R3はモ ノ、ジもしくはトリフルオロ化されていても良く;R4およびR5はそれぞれ独立 に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロア ルキルまたはCF3であるか、あるいはR4とR5が、それらの結合している窒素 原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてその窒素原子を有する4〜7員の ヘテロ脂肪環を形成しており;R9は、ベンジルまたは6個の原子(そのうちの 1個、2個もしくは3個が窒素であっても良い)もしくは5個の原子(そのうち の1個、2個もしくは3個が独立に、酸素、窒素および硫黄から選択され、その うちで酸素もしくは硫黄である原子は1個以下である)を有する芳香環であり、 R9はハロゲン原子ならびにC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキ ニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニルオキシ基およびC2-4アルキニル オキシ基から独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されてい ても良く、それらの各基は、未置換であるか、1個、2個もしくは3個のハロゲ ン原子で置換されており;Xがピリジン誘導体の場合、該ピリジン誘導体はN− オキサイドの形を取っていても良く;Xがテトラゾール誘導 体の場合、それはC1-4アルキル基によって保護されており;あるいはXは、ハ ロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよびC3 -6 シクロアルキルから独立に選択される1個、2個もしくは3個の基によって置 換されていても良いフェニルであり; Yは、オキソ基によって置換されていても良い分岐していても良いC1-4アル キリデンであるか、あるいはYは(CH2)jOであって、該酸素原子はX基に隣 接しており、jは2、3または4であり; Zは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個の ヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環(ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄 であるものは1個以下であり、それら原子のうちの1個が酸素もしくは硫黄の場 合には、1個以上の窒素原子が存在する)または2個もしくは3個の窒素原子を 有する6員のヘテロ芳香環であり;Zは、Rvおよび/またはRwによって置換さ れていても良く;Rvは、ハロゲン、R6、NR7R8、NR7COR8、CN、フリ ル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは1個以上の窒素原子を有し 、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしく は3個の他のヘテロ原子を有していても良い5員のヘテロ芳香環(ただし、他の ヘテロ原子で酸素もしくは硫黄であるものは1個以下である)であり;RwはR6 またはCNであり; R6は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロア ルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ 、C2-6アルキニルオキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、CH2FまたはCF3 であり; R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6シクロアルキルまたはCF3であるか、あるいはR7とR8 が、それらの結合している窒素原子と一体となって、単一のヘテロ原子としてそ の窒素原子を有する4〜7員のヘテロ脂肪環を形成している。] 2. R1およびR2が水素である請求項1に記載の化合物。 3. Xが、ハロゲン原子もしくはR3基、OR3基、NR4R5基または1個、2 個もしくは3個の窒素原子を有する5員のヘテロ芳香環で置換されていても良い ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはピリミジニル(Xはベンゼン環に 融合していても良い);酸素、硫黄および窒素から選択される2個もし くは3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環(そのヘテロ原子で酸素また は硫黄であるのは1個以下であり、該環は未置換であるか、ハロゲンおよびR3 から独立に選択される1個、2個もしくは3個の基によって置換されており、あ るいは該環は、環が1個、2個もしくは3個のハロゲン原子またはC1-6アルキ ル基もしくはCF3基によって独立に置換されていても良いピリジル環、フェニ ル環もしくはベンジル環によって置換されている);あるいは1個、2個もしく は3個の独立に選択されるハロゲン原子によって置換されていても良いフェニル である、請求項1または2に記載の化合物。 4. YがCH2である請求項1、2または3に記載の化合物。 5. Lが、O、NHまたはNHMeである請求項1ないし4のいずれかに記載 の化合物。 6. Zが、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イ ソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基およ びチアジアゾリル基であり、これらの基がR6基、チエニル基、フリル基、ピリ ジル基またはNR7R8基によって置換されていても良い請求項1ないし5のいず れかに記載の化合物。 7. Zが、メチル、CH2OHまたはCH2Fで置換されていても良いイソオキ サゾールまたはオキサジアゾールである請求項1ないし6のいずれかに記載の化 合物。 8. Zが5−メチルイソオキサゾール−3−イルまたは3−メチルイソオキサ ゾール−5−イルである請求項7に記載の化合物。 9. Xが、メチルで置換されていても良いピリダジルまたはピリジルである請 求項1ないし8のいずれかに記載の化合物。 10. 3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−6−(2−ピリジル )メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]フタラジンまたは該化 合物の医薬的に許容される塩。 11. Xが、未置換であるか、メチル、CF3および塩素から独立に選択され る1個、2個または3個の基によって置換された1,2,4−トリアゾリルであ る請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物。 12. 3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−6−(1−メチル− 1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ [3,4−a]フタラジンまたは該化合物の医薬的に許容される塩。 13. 3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−6−(1−メチル− 1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ [3,4−a]フタラジンまたは該化合物の医薬的に許容される塩。 14. Xが、未置換であるか、メチル、CF3および塩素から独立に選択され る1個、2個または3個の基によって置換されたイミダゾリルである請求項1な いし8のいずれかに記載の化合物。 15. 3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−6−(1−メチルイ ミダゾール−4−イル)メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a] フタラジンまたは該化合物の医薬的に許容される塩。 16. Xが、未置換であるか、メチル、CF3および塩素から独立に選択され る1個、2個または3個の基によって置換された1,2,3−トリアゾリルであ る請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物。 17. 3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−6−(1−メチル− 1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ [3,4−a]フタラジン または該化合物の医薬的に許容される塩。 18. 請求項1ないし17のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬的 に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。 19. ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用される、請求項1ないし17の いずれかに記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 20. 認識力強化用の医薬品製造のための、請求項1ないし17のいずれかに 記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。 21. アルツハイマー病を患うヒトでの認識力強化のための、請求項20に記 載の使用。 22. 認識力低下を患う患者の治療方法であって、該患者に対して、有効量の 請求項1ないし17のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬的に許容さ れる塩を投与する段階を有する方法。 23. 前記認識力低下が、アルツハイマー病によって生じるものである請求項 22に記載の方法。 24. 下記式IIIの化合物を下記式IVの化合物と反応さ せる段階を有する、請求項1ないし17のいずれかに記載の化合物の製造方法。 [式中、R1、R2、XおよびYは上記で定義の通りであり;Gは脱離基であり ;BはLHであり;Lは上記で定義した通りであり;Z1は上記で定義のZ基で あるか、またはさらに別の反応によってZ基に変換することができる部分である 。] 25. 下記式VIIIの化合物を下記式IXの化合物と反応させる段階を有す る、LがOである請求項1ないし17のいずれかに記載の化合物の製造方法。 [式中、R1、R2、X、YおよびZは上記で定義の通りであり、Jはハロゲン 原子などの好適な脱離基を表す。] 26. 下記式IIIの化合物。 [式中、 R1は、水素、ハロゲンもしくはCNまたはCF3基、OCF3基、C1-4アルキ ル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アル ケニルオキシ基もしくはC2-4アルキニルオキシ基であり;それらの基はそれぞ れ、未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子またはピリジル環もしく はフェニル環で置換されており;それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立 に1個もしくは2個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチ ル基もしくはCF3基で置換されていても良く; R2は、水素、ハロゲンもしくはCNまたはCF3基、OCF3基、C1-4アルキ ル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アル ケニルオキシ基もしくはC2-4アルキニルオキシ基であり;それらの基はそれぞ れ、 未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子で置換されており; Zは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個の ヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環(ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄 であるものは1個以下であり、該ヘテロ原子のうちの2個が窒素である場合、酸 素もしくは硫黄も存在し、それら原子のうちの1個が酸素もしくは硫黄の場合に は、1個以上の窒素原子か存在する)または2個もしくは3個の窒素原子を有す る6員のヘテロ芳香環であり;Zは、Rvおよび/またはRwによって置換されて いても良く;Rvは、ハロゲン、R6、NR7R8、NR7COR8、CN、フリル、 チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは1個以上の窒素原子を有し、酸 素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個の他のヘテロ 原子を有していても良い5員のヘテロ芳香環(ただし、他のヘテロ原子で酸素も しくは硫黄であるものは1個以下である)であり;RwはR6またはCNであり; Gは脱離基である。] 27. 下記式VIIIの化合物。 [式中、 R1は、水素、ハロゲンもしくはCNまたはCF3基、OCF3基、C1-4アルキ ル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アル ケニルオキシ基もしくはC2-4アルキニルオキシ基であり;それらの基はそれぞ れ、未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子またはピリジル環もしく はフェニル環で置換されており;それらの環はそれぞれ、未置換であるか、独立 に1個もしくは2個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ基、アミノ基、メチ ル基もしくはCF3基で置換されていても良く; R2は、水素、ハロゲンもしくはCNまたはCF3基、OCF3基、C1-4アルキ ル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アル ケニルオキシ基もしくはC2-4アルキニルオキシ基であり;それらの基はそれぞ れ、未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子で置換され ており; Zは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個の ヘテロ原子を有する5員のヘテロ芳香環(ヘテロ原子のうちで酸素もしくは硫黄 であるものは1個以下であり、該ヘテロ原子のうちの2個が窒素である場合、酸 素もしくは硫黄も存在し、それら原子のうちの1個が酸素もしくは硫黄の場合に は、1個以上の窒素原子が存在する)または2個もしくは3個の窒素原子を有す る6員のヘテロ芳香環であり;Zは、Rvおよび/またはRwによって置換されて いても良く;Rvは、ハロゲン、R6、NR7R8、NR7COR8、CN、フリル、 チェニル、フェニル、ベンジル、ピリジルまたは1個以上の窒素原子を有し、酸 素、窒素および硫黄から独立に選択される1個、2個もしくは3個の他のヘテロ 原子を有していても良い5員のヘテロ芳香環(ただし、他のヘテロ原子で酸素も しくは硫黄であるものは1個以下である)であり;RwはR6またはCNである。 ] 28. R1が、水素、ハロゲンもしくはCN、またはC1-4アルキル基、C2-4アルケ ニル基、C2-4アルキニル基、C1-4アル コキシ基、C2-4アルケニルオキシ基もしくはC2-4アルキニルオキシ基であり; それらの基はそれぞれ、未置換であるか、1個もしくは2個のハロゲン原子また はピリジル環もしくはフェニル環で置換されており;それらの環はそれぞれ、未 置換であるか、独立に1個もしくは2個のハロゲン原子またはニトロ基、シアノ 基、アミノ基、メチル基もしくはCF3基で置換されていても良く; R2は、水素、ハロゲンもしくはCN、またはC1-4アルキル、C2-4アルケニ ル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシもしくはC2-4 アルキニルオキシであり;それらの基はそれぞれ、未置換であるか、1個もしく は2個のハロゲン原子で置換されており; Lは、O、SまたはNHであり; R3は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロア ルキル、ヒドロキシC1-6アルキルまたはCF3であり; Rxは、ハロゲン、R3、OR3、OCOR3、NR4R5、NR4COR5、CNま たはR9であり; Zにおけるヘテロ原子のうちの2個が窒素の場合、酸素原子 または硫黄原子も存在し; Rxは、ハロゲン、R3、OR3、OCOR3、NR4R5、NR4COR5、CNま たはR9である、請求項1に記載の化合物。
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