JPWO2009081970A1 - ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2009081970A1
JPWO2009081970A1 JP2009547127A JP2009547127A JPWO2009081970A1 JP WO2009081970 A1 JPWO2009081970 A1 JP WO2009081970A1 JP 2009547127 A JP2009547127 A JP 2009547127A JP 2009547127 A JP2009547127 A JP 2009547127A JP WO2009081970 A1 JPWO2009081970 A1 JP WO2009081970A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl group
atom
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009547127A
Other languages
English (en)
Inventor
淳 新島
淳 新島
一洋 吉澤
一洋 吉澤
由紀 小坂
由紀 小坂
信也 阿部
信也 阿部
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Publication of JPWO2009081970A1 publication Critical patent/JPWO2009081970A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明の目的は、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の効率的な製造方法を提供する。本発明によれば、 下式（ＩＩＩ）で表される化合物と、溶媒中で、Pd触媒および塩基の存在下、下式（ＩＩ）で表される化合物と、を反応させる工程を含む、下式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する方法：式中、Ｒ１が、水素原子等を意味し；Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基等を意味し；ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；Ｑが、脱離基を意味し；環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子等を意味し；Ｒが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基等を意味し；Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子等を意味し；Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は同時に水素原子とならない。

Description

本発明は、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法に関する。
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増加しているため、日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。したがって、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなることが見込まれている。
抗真菌剤の分野では、従来、例えば、深在性の真菌症の治療にはポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が開発されてきた。すでに上市されている既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く、現在ではアゾール耐性菌等の出現が問題となっている。
近年、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環状ヘキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。
このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
かかる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する関連技術として、特許文献１および２がある。特許文献１および２には、ＧＰＩ（glycosylphosphatidyl-inositol）アンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すピリジン誘導体が記載されている。
このような状況下において、特許文献３には、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤として、ヘテロ環置換ピリジン誘導体が提案されている。
国際公開第０２／０４６２６号パンフレット 国際公開第０５／０３３０７９号パンフレット 国際公開第０７／０５２６１５号パンフレット
本発明の目的は、かかるヘテロ環置換ピリジン誘導体の効率的な製造方法および該へテロ環置換ピリジン誘導体の製造に有用な中間体を提供することにある。
本発明者らは、上記課題に対し鋭意検討を重ねた結果、特定のカップリング反応を用いることにより、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の効率的な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の第１の態様では、
［１］ 下式（ＩＩＩ）
Figure 2009081970

で表される化合物と、溶媒中で、Pd触媒および塩基の存在下、
下式（ＩＩ）
Figure 2009081970

で表される化合物と、を反応させる工程を含む、
下式（Ｉ）
Figure 2009081970

で表わされる化合物を製造する方法：
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
Ｑが、脱離基を意味し；
環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；
Ｒが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、二つのＲがいずれもＣ１−６アルキル基の場合は、一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は同時に水素原子とならない。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
［２］ 前記式（ＩＩＩ）におけるＱが、ハロゲン原子または置換スルホニルオキシ基である、前記[１]記載の製造方法。
［３］ 前記式（Ｉ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記の部分構造である前項［１］または［２］のうち何れか一項に記載の製造方法。
Figure 2009081970
［４］ 前記Ｒ２が、保護基で保護されていてもよいアミノ基の場合、前記保護基を脱保護する工程をさらに含む、前項［１］ないし［３］のうち何れか一項に記載の製造方法。
［５］ 前記下式（ＩＩＩ）
Figure 2009081970
で表わされる化合物は、
Figure 2009081970
で表される化合物を環化反応させる工程と、
還元反応を行う工程と、
次いで、ハロゲン化を行う工程と、
を含む前項［１］ないし［４］のうち何れか一項に記載の製造方法：
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＱは上記と同じ定義であり、
Ｒ１０が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、
Ｒ１３が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味する。）。
［６］前記Ｒ２が保護基を有するアミノ基の場合、前記還元反応の後に、前記保護基を脱保護する工程をさらに含む、前［５］項に記載の製造方法：
［７］ 前記Ｒ２がアミノ基の場合、前記アミノ基を保護する工程をさらに含む、前項［５］または［６］に記載の製造方法、
を提供する。
また、本発明の第２の態様では、
［８］ 下式（ＶＩＩ）
Figure 2009081970
で表される化合物またはその塩：
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味し、
Ｒ１０が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味する。
［９］ 前記式（ＶＩＩ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記の部分構造である前項［８］に記載の化合物またはその塩；
Figure 2009081970
を提供する。
さらに、本発明の第３の態様では、
［１０］ 下式（Ｘ）
Figure 2009081970
で表される化合物またはその塩：
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
Ｗが、水酸基、ハロゲン原子、または置換スルホニルオキシ基を意味し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
［１１］ 前記式（Ｘ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記の部分構造である前項［１０］に記載の化合物またはその塩；
Figure 2009081970
を提供する。
またさらに、本発明の第４の態様では、
［１２］ 下式（ＸＩ）
Figure 2009081970
で表わされる化合物またはその塩：
式中、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ１４が、保護基で保護されたアミノ基を意味し；
ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１およびＲ４は同時に水素原子とならない。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
［１３］ 前記式（ＸＩ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記の部分構造である前項［１２］に記載の化合物またはその塩；
Figure 2009081970
を提供する。
さらにまた、本発明の第５の態様では、
［１４］ 下式（ＸＩＩ）
Figure 2009081970
で表される化合物またはその塩：
式中、
環Ｂが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいベンゼン環を意味し；
Ｕが、−ＣＨ２Ｏ−を意味し；
Ｒが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、二つのＲがいずれもＣ１−６アルキル基の場合は、一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１５が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジン環を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
を提供する。
本発明の製造方法によれば、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の効率的な製造方法、及び該へテロ環置換ピリジン誘導体の製造に有用な中間体が提供され、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の工業的規模での製造を実現することが可能となる。
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
本発明は、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法に関し、
Figure 2009081970

で表わされる化合物は、
下式（ＩＩＩ）
Figure 2009081970

で表される化合物に、溶媒中で、Pd触媒および塩基の存在下、
下式（ＩＩ）
Figure 2009081970

で表される化合物を反応させる工程を含み、前記Ｒ２が保護基で保護されていてもよいアミノ基の場合、前記保護基を脱保護する工程をさらに行うことにより製造できる。
なお、上記式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩ）中における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＲは、前記定義と同意義を意味する。
本発明の製造方法により得られるヘテロ環置換ピリジン誘導体は、前述の特許文献３である、国際公開第０７／０５２６１５号パンフレットにより公知であり、下記式（Ｉ）
Figure 2009081970
により表わされる化合物またはその塩が含まれる。なお、上記式（Ｉ）における環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、前記定義と同意義を意味する。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の製造方法により製造される化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基である。
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。
本明細書において使用する「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、具体的には、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−イソプロピル基、２−ヒドロキシ−イソプロピル基、３−ヒドロキシ−イソプロピル基、１−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等である。
本明細書において使用する「シアノＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、シアノ基で置換した基を意味し、具体的には、シアノメチル基、シアノエチル基、２−シアノエチル基、１−シアノ−ｎ−プロピル基、２−シアノ−ｎ−プロピル基、３−シアノ−ｎ−プロピル基、１−シアノ−イソプロピル基、２−シアノ−イソプロピル基、３−シアノ−イソプロピル基、１−シアノ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基等である。
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」の末端にカルボニル基が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の末端に、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。
本明細書中において使用する「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「脱離基」とは、クロスカップリング反応中、脱離基として作用する基を意味し、ハロゲン原子、置換スルホニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用する「置換スルホニルオキシ基」とは、スルホニルオキシ基に任意の一つの置換基が結合したスルホニルオキシ基を意味する。置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基またはフェニル基で置換されてもよいフェニル基またはＣ１−６アルキル基が挙げられ、具体的には例えば、パラトルエンスルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。
本明細書において使用する「５もしくは６員のヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環を意味する。具体的には例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環等）、テトラゾール環（例えば１Ｈ−テトラゾール環、２Ｈ−テトラゾール環等）、チアゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環等が挙げられ、イソキサゾール環がより好ましい。
本明細書において使用する「５もしくは６員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、フリル基（例えば２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（例えば２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピロリル基（例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、ピリジル基（例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピラジニル基、ピリダジニル基（例えば３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（例えば２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等）、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）、チアゾリル基（例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、ピラゾリル基（例えば３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、オキサゾリル基（例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソキサゾリル基（例えば３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基、５−イソキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する非芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
本明細書中において使用する「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−イソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等である。
本明細書において使用する「置換基を１個または２個有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または２個の置換基を有してもよいことを意味する。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し、特に、水素原子、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基が好ましく、該Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基としては、メトキシメチル基が好ましい。
Ｒ２は、水素原子、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１−６アルキルアミノ基を意味し、保護基で保護されていてもよいアミノ基が好ましい。ここで、「保護基で保護されていてもよいアミノ基」の「保護基」としては、以下に限定されるわけではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート類、または、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアミド基などが挙げられる。Ｒ２が保護基で保護されていてもよいアミノ基の場合、アミノ基の１つの水素を保護基で保護してもよく、またはアミノ基の２つの水素を保護基で保護してもよい。本発明の製造方法で用いるアミノ基の保護基としては、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
ＸおよびＹの一方は、窒素原子を、他方は、窒素原子または酸素原子を意味する。
ＸおよびＹを含む下式（ＩＶ）
Figure 2009081970
で表される部分構造は、下記に表されるようなイソキサゾール骨格を有する構造が好ましい。
Figure 2009081970
例えば、式（Ｖ）の部分構造を有する場合は、本発明の製造方法により製造される化合物の構造は下式のようになる。
Figure 2009081970
環Ａは、ハロゲン原子もしくはＣ１−６アルキル基を１個もしくは２個を有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である場合が好ましく、さらに、ピリジン環、ベンゼン環、またはチオフェン環が好ましく、特に、ピリジン環またはベンゼン環が好ましい。
Ｚは、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し、このうちメチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−が好ましく、特に、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−が好ましい。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５もしくは６員環へテロアリール基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基
Ｒ３として好ましい基を例示すると、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、フリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、チエニル基、ブロモチエニル基、メチルチエニル基、ピリジル基、またはメチルピリジル基が挙げられ、特に、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、またはメチルピリジル基が好ましい。
ＺおよびＲ３は、それぞれ任意の組合せにより、環Ａの置換基を構成することができる。そのように構成される環Ａの置換基としてのＲ３−Ｚ−の好ましい例を例示すると、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、２−フルオロ−ベンジルオキシ基、３−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−ベンジルオキシ基、ピリジン−２−イルオキシメチル基、６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル基、ピリジン−２−イルメトキシ基、６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、ブトキシメチル基、またはシクロプロピルメトキシ基が挙げられる。
本発明の製造方法により製造される、好ましい化合物は、
３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン；
３−（３−（４−フェノキシ−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
６−メトキシメチル−３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン―２−イルアミン；
３−（３−（４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（６−フェノキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン;
３−（３−（４−フェニルアミノメチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−フェノキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−フェニルアミノメチル−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
３−（３−（５−（４−フルオロ−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン；
６−メトキシメチル−３−（３−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
６−メチル−３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール―５−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
３−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン；
等である。
本発明の製造方法に用いる、出発物質としての式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、
Figure 2009081970

下式（ＶＩ）
Figure 2009081970
で表される化合物を環化反応させる工程と、還元反応を行う工程と、次いで、ハロゲン化を行う工程と、を含む製造方法により製造できる。なお、Ｒ２が保護基を有するアミノ基の場合、前述の還元反応の後に、前記保護基を脱保護する工程をさらに行うことによって、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を製造することもできる。かかる場合のアミノ基の保護基としては、以下に限定されるわけではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート類、または、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアミド基などが挙げられ、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、ピバロイル基がより好ましい。
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＱは上記と同じ定義であり、
Ｒ１０が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、
Ｒ１３が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味する。）。
上式中、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表しているが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。
Ｒ１０は、メチル基、エチル基が好ましく、Ｒ１３は水素原子が好ましい。なお、式（ＶＩ）で表わされる化合物の環化反応と、その後に続き還元反応及びハロゲン化反応については、後述する一般的製造方法にて詳述する。
Ｒ２がアミノ基の場合、必要に応じて、前記アミノ基を保護する工程をさらに含むことができる。アミノ基を保護する保護基としては、アセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
式（ＩＩＩ）中、Ｑとしては、ハロゲン原子または置換スルホニルオキシ基が好ましい。Ｑがハロゲン原子の場合、塩素原子、臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。また、Ｑが置換スルホニルオキシ基である場合、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましく、パラトルエンスルホニルオキシ基がより好ましい。
次に、上記式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するにあたり、有用な中間体について説明する。具体的には、本発明の一の態様では、下式（ＶＩＩ）
Figure 2009081970
で表される化合物またはその塩を提供する。
ここで、上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、およびＹは上記と同じ定義であり、Ｒ１０が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味する。
前記式（ＶＩＩ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記に表されるようなイソキサゾール骨格を有する構造であることが好ましい。
Figure 2009081970
また、Ｒ１０は、メチル基、エチル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
また、上記式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するにあたり、別の有用な中間体について説明する。具体的には、本発明の別の態様では、下式（Ｘ）
Figure 2009081970
で表される化合物またはその塩を提供する。
ここで、上記式中、上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、およびＹは上記と同じ定義であり、Ｗが、水酸基、ハロゲン原子、または置換スルホニルオキシ基を意味する。
前記式（Ｘ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記に表されるようなイソキサゾール骨格を有する構造であることが好ましい。
Figure 2009081970
また、Ｗは、水酸基、塩素原子、臭素原子、パラトルエンスルホニルオキシ基が好ましく、水酸基、塩素原子がより好ましい。
さらに、上記式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するにあたり、さらに別の有用な中間体について説明する。具体的には、本発明のさらに別の態様では、下式（ＸＩ）
Figure 2009081970
で表わされる化合物またはその塩を提供する。
ここで、上記式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは上記と同じ定義であり、Ｒ１４が、保護基で保護されたアミノ基を意味する。
ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１およびＲ４は同時に水素原子とならない。
前記式（ＸＩ）における
Figure 2009081970
で表される部分構造が、下記に表されるようなイソキサゾール骨格を有する構造であることが好ましい。
Figure 2009081970
また、Ｒ１４におけるアミノ基を保護する保護基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート類、または、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアミド基などが挙げられる。Ｒ１４が保護基で保護されたアミノ基の場合、アミノ基の１つの水素を保護基で保護してもよく、またはアミノ基の２つの水素を保護基で保護してもよく、ピバロイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
くわえて、上記式（Ｉ）で表わされる化合物を製造するにあたり、さらに別の有用な中間体について説明する。具体的には、本発明のさらに別の態様では、下式（ＸＩＩ）
Figure 2009081970
で表される化合物またはその塩を提供する。
上記式中、環Ｂが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいベンゼン環を意味し；
Ｕが、−ＣＨ２Ｏ−を意味し；
Ｒが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、二つのＲがいずれもＣ１−６アルキル基の場合は、一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１５が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジン環を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
環Ｂは無置換のベンゼン環が好ましく、Ｒは水素原子、または二つのＲが一緒になって、下記に表されるような環を形成することが好ましく、
Figure 2009081970
Ｒ１５は無置換のピリジン環であることが好ましい。
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。そして、本発明に係る化合物の塩にはその塩の無水物と水和物等のその塩の溶媒和物とが包含される。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
［一般製造方法］
本発明で用いる上記式（１）で表わされる化合物（１４）の製造方法について説明する。なお、以下のスキームで用いる略号の意味は以下のとおりである。
Ｂｏｃ・・・ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｐｉｖ・・・ピバロイル
Ａｃ・・・ アセチル
Figure 2009081970
上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｚ、Ｒ１０およびＲは、前記定義と同意義を意味する。
なお、式（１）で表わされる化合物を、化合物（１）と表わし、他の式で表わされる化合物も同様に表記する。化合物（１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１］
本工程は、化合物（１）とＢｏｃ化剤とを反応させて化合物（２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いるＢｏｃ化剤としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイトなどを用いることができる。かかるＢｏｃ化剤は、化合物（１）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１から２４時間である。
［工程２］
本工程は、塩基存在下において、工程１で得られた化合物（２）と、シュウ酸ジエステルとを反応させ、次いで、得られた反応溶液に塩酸ヒドロキシルアミンを加えて化合物（３）を経由して、塩基存在下において化合物（４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本発明に用いるシュウ酸ジエステルとしては、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなどを用いることができる。シュウ酸ジエステルは、化合物（２）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。本反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどを用いることができる。塩基は、化合物（２）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。塩酸ヒドロキシルアミンは、化合物（２）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１から２４時間である。
［工程３］
本工程は、化合物（４）を還元して化合物（５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム−塩化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウムに対して、塩化アルミニウムは１当量から１．５当量用いる。）、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。還元剤は、化合物（４）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程４］
本工程は、化合物（１）とＰｉｖ化剤とを反応させて化合物（６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いるＰｉｖ化剤としては、塩化ピバロイルなどを用いることができる。かかるＰｉｖ化剤は、化合物（１）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１から２４時間である。
［工程５］
本工程は、塩基存在下において、工程４で得られた化合物（６）と、シュウ酸ジエステルとを反応させ、次いで、得られた反応溶液に塩酸ヒドロキシルアミンを加えて化合物（７）を経由して、塩基存在下において化合物（８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本発明に用いるシュウ酸ジエステルとしては、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなどを用いることができる。シュウ酸ジエステルは、化合物（６）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。本反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどを用いることができる。塩基は、化合物（６）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。塩酸ヒドロキシルアミンは、化合物（６）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１から２４時間である。
［工程６］
本工程は、化合物（８）を還元して化合物（５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ―メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム−塩化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウムに対して、塩化アルミニウムは１当量から１．５当量用いる。）、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。還元剤は、化合物（８）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。本工程では、還元反応の後、アミノ基の保護基を脱保護することもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に使用する酸は、反応を促進することができる限り特に制限されないが、たとえば、塩酸、硫酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類などを挙げることができ、好適には塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸である。使用する塩基は、反応を促進することができる限り特に制限されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類を挙げることができる。
かかる試薬は、化合物（８）に対して、０．１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から５０当量用いる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程７］
本工程は、化合物（５）と塩化チオニルとを反応させて化合物（９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩化チオニルは、化合物（５）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程８］
本工程は、アミノ基保護化剤存在下、化合物（９）を反応させて化合物（１０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる保護化剤としては、塩化アセチル、塩化ピバロイル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイトなどを用いることができる。アミノ保護化剤は、化合物（９）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程９］
本工程は、不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒、及び塩基存在下、化合物（１０）と｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸誘導体である化合物（１１）とを反応させて化合物（１２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる化合物（１１）は、目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、Ｖは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ）２または−ＢＦ３Ｍ（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウムを意味する。）を意味する。例えば、化合物（１１）として、好ましくは｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸、２−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ピリジンなどが挙げられ、より好適には２−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ピリジンである。
この化合物（１１）は化合物（１０）に対して、０．５当量から１０当量用いることができ、好ましくは０．５当量から３当量用いる。本反応に用いるパラジウム触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるかまたは、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。
即ち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルフォスフィン）、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等を挙げることができる。
上記パラジウム触媒（０）は、化合物（１０）１モルに対し、０．０１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは、０．０１〜０．１倍モル当量である。
また、本反応に用いる塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチルアミンのような有機塩基類等を挙げることができ、好適には炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。塩基は、化合物（１０）に対して、０．５当量から１００当量用いることができ、好ましくは０．５当量から３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程１０］
本工程は、化合物（１２）のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（１３）を経由して化合物（１４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いるアミノ基の保護基を脱保護させる方法としては、公知の脱保護反応を用いることができるが、例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．６６−６８，１９９９などに記載された方法を、また、保護基がアセチル基である場合には、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｐｐ４５９３，１９７８などに記載された方法を用いてアミノ基の脱保護を行うことができる。
使用する酸は、反応を促進することができる限り、制限されないが、たとえば、塩酸、硫酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類などを挙げることができ、好適には塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸である。
使用する塩基は、反応を促進することができる限り、制限されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ヒドラジン、アルキルアミン等の有機塩基を挙げることができる。
かかる試薬は、化合物（１１）に対して、０．１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から５０当量用いる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程１１］
本工程は、化合物（１５）とパラトルエンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドとを反応させて、化合物（１０）を得る工程である。この場合に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラトルエンスルホニルクロリドは、化合物（１５）に対して、１当量から１００当量用いることができ、好ましくは１当量から１０当量用いる。反応温度は−２０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
Figure 2009081970
上記スキーム中、Ｒ３、環Ａ、ＺおよびＲは、前記定義と同意義を意味する。
化合物（１７）、化合物（１８）、化合物（１９）は化合物（１６）から公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４５， Ｎｏ．７， １８５９−１８８５ページ， １９８９．等）で製造することができる。
［工程１２］
本工程は、有機金属試薬と化合物（１６）との反応により生成するアニオン化した化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続いて酸を加えることにより反応混合物を中和することにより化合物（１７）を製造する工程である。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記有機金属試薬とは、例えば、グリニャール試薬、ｎ−ブチルリチウムやs−ブチルリチウム等を意味するが、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムである。反応温度は、グリニャール試薬の調製には３０〜１２０℃が、リチオ化には−８０〜−５０℃が、ボロン酸エステル化には−８０〜３０℃が、加水分解には−２０〜３０℃がそれぞれ好ましい。上記ボロン酸エステルとは、例えば、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等を意味するが、好ましくは、トリイソプロピルボレートである。上記酸とは、例えば、塩化アンモニウム水溶液、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸−酢酸エチル溶液、塩酸−メタノール溶液、塩酸等を意味するが、好ましくは、塩化アンモニウム水溶液、塩酸である。
［工程１３］
本工程は、有機金属試薬と化合物（１６）との反応により生成するアニオン化した化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続いて酸を加えることにより反応混合物を中和し、最後にアルコール類、またはピナコールやネオペンチルグリコール等のジオール類と反応させ化合物（１８）を製造する工程である。本反応は、化合物（１６）とボロン酸エステルとの混合物に有機金属試薬を加え、化合物（１６）のアニオンの生成と同時にボロン酸エステルと反応させることもできる。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記ボロン酸エステルとは、例えば、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等を意味するが、好ましくは、トリイソプロピルボレートである。上記有機金属試薬とは、例えば、グリニャール試薬、ｎ−ブチルリチウムやs−ブチルリチウム等を意味するが、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムである。反応温度は、グリニャール試薬の調製には３０〜１２０℃が、リチオ化には−８０〜−５０℃が、ボロン酸エステル化には−８０〜３０℃が、加水分解には−２０〜３０℃がそれぞれ好ましい。上記ボロン酸エステルとは、例えば、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等を意味するが、好ましくは、トリイソプロピルボレートである。上記酸とは、例えば、塩化アンモニウム水溶液、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸−酢酸エチル溶液、塩酸−メタノール溶液、塩酸等を意味するが、好ましくは、塩化アンモニウム水溶液、塩酸である。
［工程１４］
本工程は、有機金属試薬と化合物（１６）との反応により生成するアニオン化した化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続いてハイドロゲンフルオリド塩（ポタシウム ハイドロゲンフルオリドまたはソジウム ハイドロゲンフルオリド等）と反応させることにより化合物（１９）を製造する工程である。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記ボロン酸エステルとは、例えば、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等を意味するが、好ましくは、トリイソプロピルボレートである。上記有機金属試薬とは、例えば、グリニャール試薬、ｎ−ブチルリチウムやs−ブチルリチウム等を意味するが、好ましくは、ｎ−ブチルリチウムである。反応温度は、グリニャール試薬の調製には３０〜１２０℃が、リチオ化には−８０〜−５０℃が、ボロン酸エステル化には−８０〜３０℃が、加水分解には−２０〜３０℃がそれぞれ好ましい。上記ボロン酸エステルとは、例えば、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等を意味するが、好ましくは、トリイソプロピルボレートである。
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。なお、以下の実施例では、上記スキームに従って合成される化合物を、スキームの記載された番号を使用して、例えば、「化合物１」等と表記する。
［製造例１］ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセチルピリジン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ，３６８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（１２０ｇ，５５２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、析出している固体を濾取し、標記化合物（７７ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.54(9H,s), 2.64(3H,s), 7.03(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.16(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.63(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz), 10.82(1H,brs).
［実施例１］エチル ５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレートの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセチルピリジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（６６９ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。トルエン（５．０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５７ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合液へ塩酸ヒドロキシルアミン（４７７ｍｇ，６．８７ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、水（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９２ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４４３ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.45(3H,t,J＝7.2Hz), 4.49(2H,q,J＝7.2Hz), 5.40(2H,brs), 6.79(1H,dd,J＝5.2,7.6Hz), 6.91(1H,s), 7.81(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.21(1H,dd,J＝2.0,5.2Hz).
［実施例２］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、エチル ５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（３８１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）とエタノール（３．８ｍＬ）の懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、２０℃で２１時間撹拌した。氷水浴冷却下、反応混合液へ２Ｎ塩酸（２．４６ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間、室温で３０分間撹拌した。氷水浴冷却下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に懸濁し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（１．４ｍＬ）で洗い込んだ。室温で１時間撹拌した後、６０℃で５時間撹拌した。氷水浴冷却下、反応混合液へ１Ｎ塩酸（１．６３ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間、室温で３０分間撹拌した。氷水浴冷却下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):4.56(2H,d,J＝5.6Hz), 5.54(1H,t,J＝5.6Hz), 6.27(2H,brs), 6.72(1H,dd,J＝4.8,7.6Hz), 6.90(1H,s), 7.90(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.10(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
製造例２〜４、実施例３〜５は、実施例１および２の別途合成法である。
［製造例２］ Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドの合成
Figure 2009081970
１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタノン（２７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）の混合物に室温で塩化ピバロイル（０．５２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間、６０℃で５時間攪拌した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル ピバレート＊の生成を確認後、反応混合物に水（２ｍＬ）および５Ｎ塩酸（０．８ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を分液し、水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、トルエンで抽出した。溶媒を減圧下留去し、途中析出した固形分を濾過し、標記化合物（４１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.33(9H,s), 2.64(3H,s), 7.10(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.17(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.64(1H,dd,J=2.0,4.8Hz).

＊２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−イル ピバレート
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.09(9H,s), 1.32(9H,s), 2.05(3H,s), 7.14(1H,dd,J＝4.8,7.6Hz), 7.71(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.51(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
製造例３〜４は、製造例２の別途合成法である。
［製造例３］２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの合成
Figure 2009081970
２−アミノニコチン酸（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５．８ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリドン（１４０ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で塩化ピバロイル（２４．１ｇ，２００ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘプタンを加え、０℃で懸濁撹拌した後、濾過し、標記化合物（１６．６ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,s), 7.48(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.52(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.97(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［製造例４］Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドの合成
Figure 2009081970
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１０．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（０．９７Ｍ テトラヒドロフラン溶液，１００ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、途中析出した固形分を濾過し、標記化合物（９．１ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.33(9H,s), 2.64(3H,s), 7.10(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.17(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.64(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例３］エチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレートの合成
Figure 2009081970
Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミド（８．０８ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（１０．０ｍＬ，７３．４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３６ｍＬ）の混合物に−２５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．２３ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加え、−２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（７２ｍＬ）を加えて室温で攪拌後、トルエン（３６ｍＬ）を加えて分層し、得られた水層をさらにトルエン（３６ｍＬ）で洗浄した。５Ｎ塩酸（１４ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５．１０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加え、トルエンで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にエタノール（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、８０℃から８５℃で６時間攪拌した。反応混合物にｎ−ヘプタン（１０５ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、標記化合物（６．９０ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):1.19(9H,s), 1.32(3H,t), 4.37(4H,q), 7.12(1H,s), 7.46(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.25(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.58(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz), 10.03(1H,s).
［実施例４］Ｎ−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２ジメチルプロパナミドの合成
Figure 2009081970
エチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１１１ｇ，３５０ｍｍｏｌ）、エタノール（１１０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）の混合物に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１３．２ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水（３５０ｍＬ）および５Ｎ塩酸（９０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液で抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノールが一部混入した標記化合物（８３．８ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):1.20(9H,s), 4.52(2H,d,J＝6.0Hz), 5.53(1H,t,J＝6.0Hz), 6.70(1H,s), 7.44(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.19(1H,dd,J＝5.6,7.6Hz), 8.53(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz), 9.89(1H,brs).
［実施例５］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
Figure 2009081970
実施例４にて得たＮ−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２，２ジメチルプロパナミド（８２．８ｇ）およびメタノール（３５０ｍＬ）の混合物に室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加え、５７〜６０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、標記化合物（４２．２ｇ）を灰白色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,s), 5.57(1H,brs), 6.25(2H,brs), 6.71(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 6.90(1H,s), 7.90(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz), 8.09(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz).
製造例５、実施例６および７は、製造例２〜４、実施例３〜５の別途合成法である。
［製造例５］ Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドの合成
Figure 2009081970
１５００Ｌ反応缶に１−（２−アミノピリジン−３−イル）エタノン（４０．０ｋｇ，２９４ｍｏｌ）を加えた後、トルエン（約１５ｋｇ）で洗い込んだ。続いて、トルエンが合計３４７ｋｇになるようにトルエンを加えた後、塩化ピバロイル（５３．１ｋｇ，１．５Ｍ／Ｍ）を加えた。トリエチルアミン（２３．８ｋｇ，０．８Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下し、内温２０〜３０℃で１時間以上撹拌した。再びトリエチルアミン（２３．８ｋｇ，０．８Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下後、内温２０〜３０℃で２時間以上攪拌し、反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した。
ブライン冷却下、水（１００Ｌ）を内温３０℃以下で滴下し、続いて、３５％塩酸（４９．０ｋｇ，１．６Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下した。反応溶液を５分間攪拌後、１５分間以上静置し、下層（ａ）をポリ容器に取り分けた。水（１００Ｌ）を加え、５分間攪拌した後、１５分以上静置した。下層（ｃ）をポリ容器に取り分け、上層（ｄ）を取り出した後、下層（ａ）および下層（ｃ）を１５００Ｌ反応缶へ戻した。ブライン冷却下、酢酸エチル（２８９ｋｇ）を加え、続いて４８．７％水酸化ナトリウム水溶液（４３．４ｋｇ，１．８Ｍ／Ｍ）を内温３０℃以下で滴下し、５分間攪拌後、下層のｐＨが８〜９であることをＵＮＩＶ試験紙にて確認した。１５分以上静置した後、下層（ｅ）、上層（ｆ）をそれぞれ取り分け、下層（ｅ）を１５００Ｌ反応缶へ戻した。酢酸エチル（１４４ｋｇ）を加え、５分間攪拌後、１５分間以上静置し、下層（ｇ）、上層（ｈ）をそれぞれ取り分けた。下層（ｇ）を１５００Ｌ反応缶へ戻して酢酸エチル（１４４ｋｇ）を加え、５分間攪拌後、１５分以上静置した。下層（ｉ）を取り出した後、上層（ｆ）と上層（ｈ）を１５００Ｌ反応缶へ戻し、酢酸エチル（約１５ｋｇ）で洗い込んだ。
１５００Ｌ反応缶に戻した有機層を減圧濃縮し（温水５０℃）、濃縮液が約２００Ｌになった時点で濃縮を一旦終了した。濃縮液をＳＵＳ容器に取り出し、缶内をトルエン（１７ｋｇ）で洗い出した。取り出した濃縮液の約半量を３００Ｌ反応缶へ入れ，トルエン（９ｋｇ）で洗い込んだ。濃縮液をさらに減圧濃縮し（温水５０℃）、コンデンサーからの留出量が減ったところで残りの濃縮液を３００Ｌ反応缶へ入れ、トルエン（９ｋｇ）で洗い込んだ。減圧濃縮を再開した（温水５０℃〜７０℃）。留出が殆んど無くなった時点で、水冷却を開始し、内温５０℃以下でトルエン（５２ｋｇ）を加えた。減圧濃縮を再開した（温水５０〜８０℃）。外温８０℃、減圧度−０．０９０ＭＰａ以上で留出を認めなくなった時点で濃縮を終了し、内温２０〜３０℃でエタノール（６１ｋｇ）を加えた。
窒素雰囲気下，缶内のエタノール溶液をＳＵＳ容器に取り出し、エタノール（１３ｋｇ）で洗い出した。取り出した溶液を１５００Ｌ反応缶へ加えた後、エタノール（１３ｋｇ）で洗い込み、標記化合物のエタノール溶液（目的物を６９．４ｋｇ含有，収率：１０７．３％）を得た。
ＨＰＬＣ条件 カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm, 150x4.6mmI.D., YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム=３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。
［実施例６］エチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレートの合成
Figure 2009081970
窒素気流下、１５００Ｌ反応缶中のＮ−（３−アセチルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパナミドのエタノール溶液（前工程の収率を１００％と仮定、２９４ｍｏｌ）にシュウ酸ジエチル（６４．４ｋｇ，１．５Ｍ／Ｍ）を加えた。ブライン循環を開始し、予め冷却しておいた２２％ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムエタノール溶液（２１２．５ｋｇ，１．４５Ｍ／Ｍ）を内温１０℃以下で滴下した。内温−５〜１０℃で３０分以上攪拌後、反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した。
次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．８ｋｇ，２．０Ｍ／Ｍ）を内温１０℃以下で加え、内温１０℃以下で１時間以上攪拌した。次に、予め調製し冷却しておいた含水エタノール（エタノール（１５．３ｋｇ）／水（５．２ｋｇ））を発熱に注意しながら内温２０℃以下で滴下し、水（５８２Ｌ）を内温３０℃以下で滴下した。温水（２８℃）循環に切り替え、内温２０〜３０℃でエチル ４−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−（ヒドロキシイミノ）−４−オキソブタノエイト（約１０ｇ）を加えた。目視にて固体の析出を確認した後、内温１５〜２５℃で終夜攪拌した。反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した後、溶液のｐＨが６．５０〜７．００になるまで４８．７％水酸化ナトリウム水溶液を内温１０〜２５℃で滴下した（１８．１ｋｇ使用）。内温１０〜２０℃で３時間以上攪拌後、６回に分けて遠心分離機で固液分離を行った。各遠心毎に、予め調製した含水エタノール（エタノール（２．４ｋｇ）／水（１２ｋｇ））でケーキを洗浄した後、洗液の色が無色透明になるまで水（約２００Ｌ）で洗浄した。さらに３０分以上遠心分離を行った後、ｗｅｔ固体をポリ袋に取り出した。次いで、棚式乾燥機にて、４５〜５０℃の温水循環下、減圧乾燥し、固体（７１．５２ｋｇ）を得た。
次に、１５００Ｌ反応缶に上記で得られた固体（７１．４５ｋｇ）を加え、エタノール（約７ｋｇ）で洗い込んだ。続いて、エタノールを合計２２６ｋｇになるように加え、トリエチルアミン（２１．６ｋｇ，１Ｍ／Ｍ）を加えた。温水（７５℃）循環を開始し、内温７０〜７５℃で１４〜１６時間攪拌し、反応が終了していることをＨＰＬＣにて確認した。次いで、ｎ−ヘプタン（４８８．７ｋｇ）を内温５５〜７５℃で滴下した。その後、内温５０〜５３℃でエチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（約５ｇ）を加え、内温４５〜５０℃で固体が析出していることを目視にて確認した。次いで、温水の温度を徐々に下げ、内温１５℃以下まで冷却した後、さらに、ブラインもしくは冷水冷却により内温０〜１０℃で終夜攪拌した。ろ過機を用いて懸濁液をろ過し、ｎ−ヘプタン／エタノール混合溶液（ｎ−ヘプタン（７０ｋｇ）／エタノール（１０ｋｇ））、次いでｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）で洗浄した。窒素にて１５分以上乾燥を行った後、ｗｅｔ固体をＳＵＳ容器に取り出した。ｗｅｔ固体を棚式乾燥機にて、４５〜５０℃の温水循環下、減圧乾燥し、標記化合物（５４．５５ｋｇ，収率：５８．６％）を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):1.19(9H,s), 1.32(3H,t), 4.37(4H,q), 7.12(1H,s), 7.46(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.25(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.58(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz), 10.03(1H,s).
ＨＰＬＣ条件 カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm, 150x4.6mmI.D., YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム＝３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。
［実施例７］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
Figure 2009081970
窒素気流下，１５００Ｌ反応缶にエチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（５４．５ｋｇ，１７２ｍｏｌ）を加え、メタノール（４．９ｋｇ）で洗い込んだ。続いて、メタノールが合計１０８ｋｇになるようにメタノールを加え、トリエチルアミン（８．７ｋｇ，０．５Ｍ／Ｍ）を連続して加えた。温水（６０℃）循環を開始後、内温５０〜６０℃で２時間以上攪拌し、反応が終了していることをＨＰＬＣ（条件１）にて確認した。
次いで、水冷却を開始し、内温３０℃以下でテトラヒドロフラン（１２１ｋｇ）を加えた。ブライン冷却に切り替え、窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（７．１５ｋｇ，１．１Ｍ／Ｍ）を内温０〜１０℃で５時間以上かけて分割添加した。水素化ホウ素ナトリウムの添加終了後、ジャケットを冷水（４．０℃）循環に切り替え、内温０〜１０℃で終夜攪拌した。翌日、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｋｇ，０．２Ｍ／Ｍ）を内温０〜１０℃で１時間以上かけて分割添加した。ジャケットを冷水に切り替え、３時間以上かけて内温を２０〜３０℃に昇温し、さらに、そのまま内温２０〜３０℃で終夜攪拌を行った。翌日、反応の進行具合をＨＰＬＣにて確認したが、反応はほとんど進行していなかったため、再度冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｋｇ，０．２Ｍ／Ｍ）を内温０〜１０℃で分割添加した。内温０〜１０℃で１時間以上攪拌した後、ジャケットを冷水循環に切り替え、２時間以上かけて内温１５〜２５℃に昇温した。１時間以上攪拌した後、反応が終了していることをＨＰＬＣ（条件１）にて確認し、終夜攪拌した。
翌日、４８．７％水酸化ナトリウム水溶液（７１ｋｇ，５Ｍ／Ｍ）を内温５０℃以下で滴下後、続いて水（１３３Ｌ）を内温５０℃以下で滴下した。温水（５０〜８０℃）循環を開始し、内温５０〜６０℃で２０時間以上攪拌した後、反応が終了していることをＨＰＬＣ（条件２）にて確認した。
次いで、水冷却下、水（７３Ｌ）を滴下した。冷水（１５℃）冷却に切り替え、内温１５〜３０℃で[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールを加え、固体の析出を確認後、水（２１８Ｌ）を滴下し、続いてブライン冷却下、３５％塩酸（１１５ｋｇ）を内温１５〜３０℃で滴下し、水（３Ｌ）で洗い込んだ。内温１５〜３０℃で５分以上攪拌した後、ｐＨメーターにて反応溶液のｐＨが４．００〜５．００であることを確認し、内温１５〜３０℃で１時間以上攪拌した。次いで、溶液のｐＨが７．００〜８．００になるまで４８．７％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し（１７．１ ｋｇ使用）、終夜静置した。翌日、撹拌および減圧を開始し、コンデンサーからの留出を確認後、温水（４０℃）循環を開始した。温水（３５〜４５℃）、減圧度６８ｃｍＨｇ以上、内温３０℃以上の条件下、１時間以上濃縮を行った。窒素にて減圧を解除し、水（約２０Ｌ）で缶壁に付着した固体を洗い込んだ。内温１５〜３０℃で３時間以上撹拌し、終夜静置した。翌日、内温１５〜２５℃の範囲内にあることを確認し、スラリー液を２回にわけて遠心分離機で固液分離した。各遠心毎に、水（約２００Ｌ）で洗浄し、液切れ後１時間遠心分離を行った後、ｗｅｔ固体をポリ袋に取り出した。次いで、棚式乾燥機にて、４５〜５０℃の温水循環下、減圧乾燥し、標記化合物（２６．５７ｋｇ，収率：８０．９％）を得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,s), 5.57(1H,brs), 6.25(2H,brs), 6.71(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 6.90(1H,s), 7.90(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz), 8.09(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz).
ＨＰＬＣ条件１ カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm, 150x4.6mmI.D., YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム=３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。
ＨＰＬＣ条件２ カラム：YMC-Pack ODS-AQ (5μm, 150x4.6mmI.D., YMC)，移動相：アセトニトリル／水／８５％リン酸／１−オクタンスルホン酸ナトリウム=１６１．３／８３８．７／１／１．１〜９００／１００／１／１．１（ｖ／ｖ／ｖ／ｗ）。
実施例８〜９は、実施例５の別途合成法である。
［実施例８］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノール シュウ酸塩の合成
Figure 2009081970
エチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（３．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温にて終夜攪拌した。反応混合物を５等分したうちの１つに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５５℃にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液で抽出し、有機層にシュウ酸（０．１８ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。析出した固体を濾過し、標記化合物（０．３９ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):4.54(2H,s), 6.31(2H,brs), 6.72(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 6.89(1H,s), 7.90(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.09(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例９］[５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル]メタノールの合成
Figure 2009081970
［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノール シュウ酸塩（０．３９ｇ）および水（２ｍＬ）の混合物に室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、標記化合物（０．１８ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：4.54(2H,s), 5.57(1H,brs), 6.25(2H,brs), 6.71(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 6.90(1H,s), 7.90(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz), 8.09(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz).
［実施例１０］３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミンの合成
Figure 2009081970
［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノール（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（０．１５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（０．２６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を氷冷下にて加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．２１ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm):4.84(2H,s), 6.31(2H,brs), 6.72(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 7.04(1H,s), 7.91(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz), 8.11(1H,dd,J＝1.2,4.8Hz).
［実施例１１］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−アミン（４２０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６．８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）の混合物に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（９２４ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。２５時間後、反応液へ水を加えトルエンで抽出した後、有機層を５％食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（８８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s), 4.63(2H,s), 6.66(1H,s), 7.45(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.62(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
実施例１２〜１５は、実施例４〜５および１０〜１１の別途合成法である。
［実施例１２］ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメイトの合成
Figure 2009081970
エチル ５−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．５９ｇ，５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（１．３１ｇ，６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に室温で４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物にエタノール（２．５ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌後、室温終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s), 4.83(2H,s), 6.63(1H,s), 7.17(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 7.58(1H,s), 7.97(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.51(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例１３］ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメートの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、ベンゾトリアゾール（３．５５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、塩化チオニル（２．０６ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、塩化チオニル−ベンゾトリアゾール（１：１．１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を調製した。
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（７８１ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．７ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、上記した塩化チオニル−ベンゾトリアゾール（１：１．１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した後、室温で撹拌した。１時間２０分後、氷水冷下、塩化チオニル−ベンゾトリアゾール（１：１．１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（２．２ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。氷水冷下、反応液へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、塩基性とした後、抽出した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、５％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗体（９５３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s), 4.65(2H,s), 6.67(1H,s), 7.20(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 7.44(1H,brs), 8.01(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.52(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例１４］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバメートの粗体（１．１３ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（７６１ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（３．０ｍＬ）で洗い込んだ。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（３９．１ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で撹拌した。５時間後、氷水冷下、反応液へ酢酸エチルと５％食塩水を加え、抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．１４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H,s), 4.63(2H,s), 6.66(1H,s), 7.45(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.62(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例１５］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
窒素気流下、５００Ｌ反応缶１に［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノール（２６．００ｋｇ，１３６．０ｍｏｌ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１４３ｋｇ，５．５ｗ／ｗ，洗い込み用に一部取分け）を加え、攪拌を開始した。内温３５〜４５℃で１時間以上攪拌し、［５−（２−アミノピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−イル］メタノールの溶解後、冷却した．内温５〜２５℃で塩化チオニル（１９．４０ｋｇ，１６３．１ｍｏｌ，１．２Ｍ／Ｍ）を滴下した。滴下終了後、取分けた１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンで塩化チオニルを洗い込み、内温５〜２５℃で１２時間以上攪拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、内温０〜２５℃で約３６％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム水溶液（１５．９ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１９０．８ ｍｏｌ，１．４Ｍ／Ｍ）と水（５．３ｋｇ，０．２ｗ／ｗ）の混液）を滴下し、次いで内温１５〜３５℃で酢酸エチル（１６４ｋｇ，６．３１ｗ／ｗ）および水（７４．２ｋｇ，２．８５ｗ／ｗ）を滴下した。さらに、内温０〜２５℃で約８％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム溶液（１３．６ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１６３．２ｍｏｌ，１．２０Ｍ／Ｍ）と水（６８．０ｋｇ，２．６ｗ／ｗ）の混液）を滴下し、内温を１５〜３０℃に調整した後、同温度範囲で３０分以上攪拌し、３０分以上静置した。下層と上層を別々に取出し、それぞれ１／２重量ずつを５００Ｌ反応缶１及び５００Ｌ反応缶２に加えた。
５００Ｌ反応缶１の後処理は以下のように実施した。攪拌を開始して水（５２ｋｇ，２ｗ／ｗ）を加えた後、内温０〜２５℃で約８％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１．３ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１３５．６ｍｏｌ，１．０Ｍ／Ｍ）と水（５６．５ｋｇ，２．１７ｗ／ｗ）の混液）を少しずつ滴下し、下層のｐＨを７．００〜８．５０（実測値：ｐＨ７．８４）に調整した。この時、約８％水酸化ナトリウム水溶液は３５．５５ｋｇ使用した。続いて、内温を１５〜３０℃に調整し、３０分以上攪拌後、終夜静置した。翌日、ｐＨがｐＨ７．５９であることを再度確認した後、上層と下層をそれぞれ分取し、下層のみを５００Ｌ反応缶１に戻した後、酢酸エチル（８２ｋｇ，３．１５ｗ／ｗ）を加えた。内温１５〜３０℃で５分攪拌後、３０分以上静置し、下層（ｐＨ７．５５）を除去した。缶に残した上層に分取しておいた上層および５％食塩水（食塩（３．３ｋｇ，０．１３ｗ／ｗ）と水（６１８ｋｇ，２．３８ｗ／ｗ）の混液）を加え、内温１５〜３０℃で５分攪拌後、３０分以上静置して下層（ｐＨ８．２３）を除去した。さらに、水（６５ｋｇ，２．５ｗ／ｗ）を加えて、内温１５〜３０℃で５分攪拌後、終夜静置して下層（ｐＨ７．０４）を除去した。
５００Ｌ反応缶２の後処理は、５００Ｌ反応缶１の操作と並行して同じ作業を実施した。
次に、５００Ｌ反応缶２の上層を５００Ｌ反応缶１に移送し、温水４５〜５５℃、減圧度−０．０７０〜−０．０８５ＭＰａで内容液が約２００Ｌとなるまで減圧濃縮した。ここに酢酸エチル（１４１ｋｇ，５．４２ｗ／ｗ）を加えて、再び同条件で減圧濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した後、４度目の酢酸エチル（１４１ｋｇ，５．４２ｗ／ｗ）を添加する前後でのＨＰＬＣ分析により内容液の３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミン含量を確認し、内溶液中の３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミン含有量（２３．３５ｋｇ，１１１．４ｍｏｌ）とその収率（８１．９％）を算出した。続いて、もう一度同じ条件で３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミン含量が１０．０〜１３．０％になるまで減圧濃縮を行い、３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミンの酢酸エチル溶液を得た。
窒素気流下，５００Ｌ反応缶１内の３−[３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル]ピリジン−２−アミンの酢酸エチル溶液（前工程で得た全量，２３．３５ｋｇ（１１１．４ｍｏｌ）を含有）を攪拌し、内温１５〜２５℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネイト（５３．４７ｋｇ，２４５．０ｍｏｌ，２．２Ｍ／Ｍ）を加え、酢酸エチル（２ｋｇ）で洗い込んだ。ここに、あらかじめ調製した４−ジメチルアミノピリジンの酢酸エチル溶液（４−ジメチルアミノピリジン（０．４０９ｋｇ，３．３５ｍｏｌ，０．０３Ｍ／Ｍ）と酢酸エチル（８ｋｇ）の混液）を加え、酢酸エチル（１ｋｇ）で洗い込んだ後、内温１０〜３０℃で２２時間以上攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応の終了を確認した後、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｋｇ，２．１２ｗ／ｗ）を加えた。４５〜５５℃の温水循環下、減圧度−０．０９２ＭＰａ以上かつ液留出が弱まるまで減圧濃縮し、ＧＣ分析により酢酸エチル含量が７．０％であることを確認後、内温３０℃以下まで冷却し、終夜静置した。翌日、濃縮残渣にメタノール（１１１ｋｇ，４．７４ｗ／ｗ）を加えて１０分以上攪拌し、固体が析出していないことを確認後、溶液を２分割した。次に２分割した溶液を５００Ｌ反応缶１及び２にそれぞれ加え、それぞれメタノール（各９ｋｇ，各０．４ｗ／ｗ）で洗い込んだ。この際、２分割する前の溶液（２２５．６５ｋｇ）をＨＰＬＣ分析した結果、目的のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート含量は１９．３７％、含まれているジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート重量は４３．７１ｋｇ（１０６．６ｍｏｌ，収率：９５．７％）であった。
５００Ｌ反応缶１について、以下のように処理した。攪拌を開始後、内温３５〜４５℃で水（３５ｋｇ，１．５ｗ／ｗ）を３０分以上かけて滴下し、内温３５〜４０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（０．０１０ｋｇ）を加えた。内温３５〜４０℃で３０分以上攪拌後、固体の析出を確認し、さらに同温度範囲で１時間以上攪拌した。続いて、内温３５〜４５℃で水（３５ｋｇを３回，各１．５ｗ／ｗ）をそれぞれ３０分以上かけて滴下した後、３時間以上かけて内温５〜１５℃まで冷却し、同温度範囲で１２時間以上攪拌した。遠心分離機で２回に分けて固液分離し、含水メタノール（メタノール（１回につき７ｋｇ，０．３ｗ／ｗ）と水（１回につき２７ｋｇ，１．１４ｗ／ｗ）の混液）で洗浄した。洗浄終了後、３０分以上遠心分離を行い、標記化合物のｗｅｔ固体（２５．８０ｋｇ）を得た。このｗｅｔ固体を混合型真空乾燥機に投入し、外温４５〜５５℃で２４時間以上真空乾燥し、標記化合物（２１．０９ｋｇ）を淡黄色固体として得た。
５００Ｌ反応缶２について、上記と並行して同じ操作を行い、標記化合物（２１．２２ｋｇ）を淡黄色固体として得た。
以上より、標記化合物（４２．３１ｋｇ，収率：９２．７％）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.33(18H,s), 4.63(2H,s), 6.66(1H,s), 7.45(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.62(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
ＨＰＬＣ条件 カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm, 150x4.6mmI.D., YMC)，移動相：アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム=３００／７００／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｗ）。
ＧＣ条件 カラム：DB-624 (30m, 0.53mmI.D., Film 3μm, Agilent)。
［製造例６］エチル ５−｛２−［（２、２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート
Figure 2009081970
国際公開第０８／１３６２７９号パンフレットの明細書製造例３−３−１に記載の方法で合成した４−メチレン−２−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシリック アシッド ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２．７１ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２mＬ、３０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍL）の混合物に０℃でエチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２時間かけて加えた後、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルが１：１の混合液で懸濁して洗浄し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.44(3H,t,J=6.8Hz), 1.46(9H,s), 4.47(4H,q,J＝7.2Hz), 6.95(1H,s), 7.22(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 7.42(1H,bs), 8.05(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.52(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例１６］エチル ５−｛２−［ビス（２、２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート
Figure 2009081970
エチル ５−｛２−［（２、２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物に室温で４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１ついで１：１）にて精製し、標記化合物（１．９６ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.36(18H,s), 1.46(3H,t,J＝6.8Hz), 4.47(4H,q,J＝6.8Hz), 6.93(1H,s), 7.46(1H,dd,J＝4.8,7.6Hz), 8.29(1H,d,J＝7.6Hz), 8.64(1H,d,J＝4.8Hz).
［実施例１７］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート
Figure 2009081970
エチル ５−｛２−［ビス（２，２−ジメチルプロポキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．７３ｇ，４ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混合液を加えて懸濁撹拌した後、濾過し、標記化合物（１．０２ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s), 4.81(2H,s), 6.60(1H,s), 7.43(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.27(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.60(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例１８］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ブロモメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート
Figure 2009081970
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（０．７８ｇ，２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物に０℃で三臭化リン（０．３７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌後、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s), 4.45(2H,s), 6.63(1H,s), 7.43(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 8.28(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.61(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［実施例１９］（５−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2009081970
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（０．１７０ｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１μＬ，０．６５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホニルクロリド（０．１０４ｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。１５時間後、トリエチルアミン（４０μＬ，０．２８７ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホニルクロリド（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を追加し室温撹拌した。５時間３０分後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（０．１５１ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm):1.33(18H,s), 2.45(3H,s), 5.14(2H,s), 6.61(1H,s), 7.38(2H,d,J＝8.0Hz), 7.43(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz), 7.83(2H,d,J＝8.0Hz), 8.22(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.61(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz).
［製造例７］２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジンの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール（１８ｇ，９４．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８５ｍＬ）溶液に、室温下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．５ｇ，９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え１０分間撹拌した。この溶液に、水浴冷却下、２−フルオロピリジン（１２．３ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルと５％食塩水を加え抽出した。有機層を水、５％食塩水で順次洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２４．３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H,s), 6.87−6.70(1H,m), 6.98−7.02(1H,m), 7.38−7.44(2H,m), 7.55−7.60(2H,m), 7.71−7.76(1H,m), 8.15−8.18(1H,m).
製造例８は、製造例７の別途合成法である。
［製造例８］２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジンの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール（６００ｇ，３．２１ｍｏｌ）と２−フルオロピリジン（３４３ｇ，３．５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０６９ｍＬ）溶液に、７℃冷却下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９６ｇ，３．５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２０８ｍＬ）溶液を滴下した（６３ｍｉｎ，９．２〜２０．５℃）。２２℃で３時間撹拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム：１６０ｇと水：３２０８ｍＬから調製）を滴下した（２０ｍｉｎ，２１．０〜２３．９℃）。次いでヘプタン（３２２０ｍＬ）を加え抽出、有機層を水（８００ｍＬ）で洗浄した。減圧濃縮（約３２００ｍＬまで）、エタノール（１６０４ｍＬ）を加え、減圧濃縮した（約３２００ｍＬまで）。次いで、ヘプタン（３２００ｍＬ）を加え減圧濃縮、さらにヘプタン（３２００ｍＬ）を加え減圧濃縮し、標記化合物のヘプタン溶液（目的物を７８９ｇ含有，２６０３ｇ）を褐色油状物として得た（収率：９３．２％）。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H,s), 6.87−6.70(1H,m), 6.98−7.02(1H,m), 7.38−7.44(2H,m), 7.55−7.60(2H,m), 7.71−7.76(1H,m), 8.15−8.18(1H,m).
［実施例２０］｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸の合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジン（５０ｇ，１９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２．６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８８ｍＬ，２２８ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間撹拌した後、同温でトリメトキシボラン（２９．６ｇ，２８５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水の混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣へアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、７０℃で３０分間懸濁撹拌した後、冷却し、４℃で終夜撹拌した。析出している固体を濾過し、標記化合物（１１．２ｇ）を白色固体として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.62(2H,s), 5.42(2H,s), 6.83(1H,d,J＝8.4Hz), 6.87−6.92(1H,m), 7.50(2H,d,J＝8.0Hz), 7.57−7.62(1H,m), 7.75(2H,d,J＝8.0Hz), 8.16−8.19(1H,m).
［実施例２１］２−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ピリジンの合成
Figure 2009081970
２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジン（７８９ｇ，２．９９ｍｏｌ）のヘプタン溶液（２６０３ｇ）にヘプタン（９３９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１１９９ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、撹拌しながらドライアイス／エタノールバスでゆっくりと冷却した。４５分後、冷却を中断、内温：−１２℃で２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピリジン（０．９ｇ）を加えた。冷却を再開、−２０℃／ｈで冷却した。約３時間後、１．６６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１９８０ｍＬ，３．２９ｍｏｌ）を滴下した（８０ｍｉｎ，−６７．０〜６１．４℃）。０．５時間撹拌した後、同温でトリイソプロポキシボラン（６７４ｇ，３．５６ｍｏｌ）を滴下した（１３４ｍｉｎ，−６８．２〜６０．３℃）。同温で０．５時間撹拌後、氷水バス冷却に換え、終夜撹拌した（外温：０℃）。翌日、水（５６００ｍＬ）を滴下、分液装置に移して水層へ抽出した（ｐＨ：１１．２）。酢酸エチル（４８００ｍＬ）を加え、撹拌しながら濃塩酸（約２８０ｍＬ）を滴下し（内温２０℃以下）、ｐＨ：７．１に調整した。有機層を分液、５％食塩水（約９００ｇ）で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（３３００ｍＬ）を加え減圧濃縮、さらにイソプロピルアルコール（３３００ｍＬ）を加え減圧濃縮し、｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（６４６ｇ）のイソプロピルアルコール溶液（２６７１ｇ）を得た（収率：９４．４％）。得られた溶液を６０℃に加熱し、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（３５４ｇ，３．４１ｍｏｌ）の入った容器へ吸引濾過して不溶物を除去ながら加え、次いでイソプロピルアルコール（６８５ｍＬ）で洗い込んだ。溶解確認後、バス温度：２０℃で撹拌、内温：２８．８℃で結晶析出を確認した。１．５時間後、バス温度：−２０℃とし、終夜撹拌した。析出した結晶を濾過、０℃に冷却した少量のイソプロピルアルコールで結晶を洗浄した。減圧乾燥し、標記化合物（７７９ｇ）を白色結晶として得た（収率：９２．２％）。
1H−NMR Spectrum (DMSO−d6)δ(ppm)：0.94(6H,s), 3.74(4H,s), 5.35(2H,s), 6.87(1H,d,J＝8.4Hz), 6.96−7.00(1H,m), 7.39(2H,d,J＝8.0Hz), 7.67−7.74(3H,m), 8.14−8.17(1H,m).
［実施例２２］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（１６４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（１３８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．９ｍｇ，５ｍｏｌ％）、および１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタンコンプレックス（１６．４ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに４．５時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルと５％食塩水を加え、不溶物を濾過した後、濾液を分液ロートへ移し分層した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.23(9H,s), 4.05(2H,s), 5.34(2H,s), 6.32(1H,s), 6.76−6.79(1H,m), 6.86−6.90(1H,m), 7.28(2H,d,J＝8.0Hz), 7.38−7.43(3H,m), 7.55−7.60(1H,m), 8.15−8.18(1H,m), 8.27(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.57(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz).
［実施例２３］３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2009081970
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート（２８．８ｍｇ，５１．６μｍｏｌ）をアセトニトリル（０．６ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、濃塩酸（６０μＬ，６９０μｍｏｌ）を滴下し同温で１時間撹拌した。さらに濃塩酸（１４０μＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間、２０℃で３．５時間撹拌した。氷水冷下、反応液に０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１８．３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s), 5.37(2H,s), 5.42(2H,brs), 6.25(1H,s), 6.71(1H,dd,J＝5.2,7.6Hz), 6.80(1H,d,J＝8.4Hz), 6.87−6.91(1H,m), 7.30(2H,d,J＝7.6Hz), 7.44(2H,d,J＝7.6Hz), 7.56−7.61(1H,m), 7.70(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.14(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz), 8.16−8.19(1H,m).
実施例２４および実施例２５は、実施例２２の別途合成法である。
［実施例２４］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ブロモメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．０ｍＬ）の混合物に酢酸パラジウム（１．７ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルと水を加え、混合物を分液ロートへ移し分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（ブロモメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートとの混合物（５４ｍｇ，モル比＝５３：３６：１１）を黄色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.23(9H,s), 4.05(2H,s), 5.34(2H,s), 6.32(1H,s), 6.76−6.79(1H,m), 6.86−6.90(1H,m), 7.28(2H,d,J＝8.0Hz), 7.38−7.43(3H,m), 7.55−7.60(1H,m), 8.15−8.18(1H,m), 8.25−8.30(1H,ｍ), 8.57(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz).
［実施例２５］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
窒素雰囲気下、（５−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、｛４−［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］フェニル｝ボロン酸（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．０ｍＬ）の混合物に酢酸パラジウム（１．７ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルと水を加え、混合物を分液ロートへ移し分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物：（５−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝イソキサゾール−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの混合物（６３ｍｇ，モル比＝５９：３３：８）を淡黄褐色油状物として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：1.23(9H,s), 4.05(2H,s), 5.34(2H,s), 6.32(1H,s), 6.76−6.79(1H,m), 6.86−6.90(1H,m), 7.28(2H,d,J＝8.0Hz), 7.38−7.43(3H,m), 7.55−7.60(1H,m), 8.15−8.18(1H,m), 8.27(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz), 8.57(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz).
実施例２６〜２７は、実施例２２〜２３の別途合成法である。
［実施例２６］ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートの合成
Figure 2009081970
１バッチ目は以下のように実施した。あらかじめ窒素置換した５００Ｌ反応缶２に、窒素気流下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［３−（クロロメチル）イソキサゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝イミドジカーボネート（２０．８０ｋｇ，５０．７５ｍｏｌ）、２−｛［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ピリジン（１９．６１ｋｇ，６６．００ｍｏｌ，１．３０Ｍ／Ｍ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．３６７ｋｇ，２．５４ｍｏｌ，０．０５Ｍ／Ｍ）、炭酸カリウム（９．１１ｋｇ，６５．９１ｍｏｌ，１．３０Ｍ／Ｍ）を加えた後、缶内を再度窒素置換してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４７ｋｇ，７．０８ｗ／ｗ）を加え、攪拌を開始した。次いで、内温１５〜２５℃で、−０．０９０ＭＰａ以上の減圧度で３〜５分維持してから、窒素で減圧を解除した。この操作を合計５回繰り返して溶液の脱気をした。脱気終了後、酢酸パラジウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（酢酸パラジウム（０．５７０ｋｇ，２．５４ｍｏｌ，０．０５Ｍ／Ｍ）と脱気済のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．８ｋｇ，０．５ｗ／ｗ，洗い込み用に一部取分け）の混液）を加え、取分けた脱気済のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗い込んだ。続けて、１０分攪拌した後、直ちに内温２０〜３０℃で脱気済の水（１０．４ｋｇ，０．５ｗ／ｗ）を滴下し、減圧度−０．０８７ＭＰａまで減圧して窒素で減圧を解除する操作を３回繰り返した。その後、速やかに約６０℃の温水を循環して内温を５５〜６５℃に調節し、加熱開始から３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応の終了を確認した後、内温０〜２５℃でトルエン（９０ｋｇ，４．３４ｗ／ｗ）を加え、同温度範囲で水（１５６ｋｇ，７．５ｗ／ｗ）を滴下した。続いて、内温１５〜３０℃で３０分攪拌後、３０分以上静置して下層を除去した。缶内の上層に水（１０４ｋｇ，５．０ｗ／ｗ）を加え、内温１５〜３０℃で５分攪拌後、終夜静置し、不溶物を含まない下層のみを除去した。上層と不溶物を含む下層をセライト５０３ＲＶ（２．８ｋｇ，０．１３５ｗ／ｗ）を敷いたろ過器で加圧ろ過し、トルエン（１８．０ｋｇ，０．８６７ｗ／ｗ，送り出し、洗い込み用に一部取分けた）で缶及びろ過器をかけ洗った。得られたろ液及び洗液を５００Ｌ反応缶２に戻し、先に取分けたトルエンで洗い込んだ。その後、内温を１５〜３０℃に調整した後、３０分以上静置して下層を除去した。攪拌速度をほぼ最大に調節し、内温１５〜３０℃でｎ−ヘプタン（１５２ｋｇ，７．３２ｗ／ｗ）を１時間以上かけて滴下した後、同温度範囲で２時間以上攪拌した。続いて、内温１５〜３０℃でチオシアヌル酸（０．９０ｋｇ，５．０８ｍｏｌ，０．１Ｍ／Ｍ）を３０分以上かけて分割投入後、同温度範囲で１時間以上攪拌した。再び内温１５〜３０℃でチオシアヌル酸（０．９０ｋｇ，５．０８ｍｏｌ，０．１Ｍ／Ｍ）を３０分以上かけて分割投入し、同温度範囲で終夜攪拌した。終夜攪拌後、缶の内容液を、あらかじめ準備しておいたろ過器で活性炭ろ過し、ｎ−ヘプタン−トルエン混液（ｎ−ヘプタン（１３０ｋｇ）とトルエン（８３ｋｇ）の混液，一部活性炭（精製白鷺）の湿潤用に取分け）で缶及びろ過器を洗い込んだ。再度、チオシアヌル酸（１．８０ｋｇ，１０．１６ｍｏｌ，０．２Ｍ／Ｍ）を投入した後、同量のセライト５０３ＲＶ、活性炭（精製白鷺）及びｎ−ヘプタン−トルエン混液を用いて活性炭ろ過処理を行なった。そこで，得られたろ液及び洗液を５００Ｌ反応缶１に加え、４０〜７０℃の温水循環下、内容液が目視で約１００Ｌとなるまで減圧濃縮した。なお、濃縮残渣は２バッチ目の活性炭ろ過が終了するまで、窒素雰囲気下、内温３０℃以下で静置した。
２バッチ目として上記と同様の操作を実施した。２バッチ目のろ液及び洗液を５００Ｌ反応缶１に加え、１バッチ目の濃縮残渣と合わせて減圧濃縮を開始した。６０〜７０℃の温水循環下、留出が弱まったところで、トルエン（１４４ｋｇ）を添加した後、再度、６０〜７０℃の温水循環下、留出が弱まるまで減圧濃縮した。ここで、濃縮残渣を分析し、濃縮残渣中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネート含量及びトルエン含量からトルエン／目的物の比率（０．１６７ｗ／ｗ）を算出した。トルエン（２９．６６ｋｇ，トルエン／目的物の比率０．７００ｗ／ｗ相当）を添加し、内温１５〜３０℃で３０分以上攪拌して、標記化合物のトルエン溶液（目的物を４２．３７ｋｇ含有，収率：７４．７％）を得た。
ＨＰＬＣ条件 カラム：CAPCELL PAK C18 MGII (5μm, 150x4.6mmI.D., SHISEIDO)，移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=１８０／８２０／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）。
［実施例２７］３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2009081970
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（３−｛４［（ピリジン−２−イロキシ）メチル］ベンジル｝イソキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］イミドジカーボネートのトルエン溶液（４２．３７ｋｇ（７５．８５ ｍｏｌ）含有）に内温−５〜２０℃でギ酸（１８１ｋｇ，４．２７ｗ／ｗ）を滴下し、内温を２２〜３２℃で１９〜２０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後、内温−５〜１０℃まで冷却し、内容液を２分割して５００Ｌ反応缶１及び２にそれぞれ加えた。
５００Ｌ反応缶１について、以下のように後処理を実施した。攪拌下、内温−５〜２０℃で水（７４ｋｇ，１．７５ｗ／ｗ）を滴下し、さらに内温０〜２５℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１．４ｋｇ，０．７４ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（２９．０ｋｇ，０．６８４ｗ／ｗ）を加えた。内温１５〜２５℃で５分攪拌し、３０分以上静置して下層を分取した。下層を缶に戻し、再び内温０〜２５℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１．４ｋｇ，０．７４ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（２９．０ｋｇ，０．６８４ｗ／ｗ）を加え、内温１５〜２５℃で５分攪拌後、３０分以上静置して、もう一度下層を分取した。下層を缶に戻し、まず、内温０〜２５℃で４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１６ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１３９２．０ｍｏｌ，１８．３５Ｍ／Ｍ）を滴下した。次に、同温度範囲で酢酸エチル（９６ｋｇ，２．２６ｗ／ｗ）を加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液（２０．５ｋｇ，水酸化ナトリウムとして２４６．０ｍｏｌ，３．２４Ｍ／Ｍ）を滴下した。さらに、ここに同温度範囲で約８％水酸化ナトリウム水溶液（４８％水酸化ナトリウム水溶液（１２．７ｋｇ，水酸化ナトリウムとして１５２．４ｍｏｌ，２．００Ｍ／Ｍ）と水（６４ｋｇ，１．５ｗ／ｗ）の混液）を下層のｐＨがｐＨ８．００〜９．００，実測値：ｐＨ８．５８）となるまで滴下した（０．７５ｋｇ使用）。その後、内温２０〜３０℃で１時間以上攪拌してから終夜静置後、下層のｐＨを再確認（実測値ｐＨ８．２９）し、下層を除去した。缶に残った上層に約５％炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム（５．３ｋｇ，６３．０９ｍｏｌ）と水（１０１ｋｇ，２．３７５ｗ／ｗ）の混液）を加え、内温２０〜３０℃で１時間以上攪拌後、３０分以上静置した。下層（ｐＨ８．６０）を除去した後、上層に水（１０６ｋｇ，２．５ｗ／ｗ）を加え、内温２０〜３０℃で１時間以上攪拌後、３０分以上静置して、再び下層（ｐＨ７．１７）を除去した。
５００Ｌ反応缶２について、５００Ｌ反応缶１と並行して同様の後処理を実施した。
５００Ｌ反応缶１の内容液を５００Ｌ反応缶２に移送し、５５〜６５℃の温水循環下、内容液が約１００Ｌとなるまで減圧濃縮した。次に、濃縮残渣にエタノール（４２ｋｇ，１．０ｗ／ｗ）と酢酸エチル（９６ｋｇ，２．２６ｗ／ｗ）を加え５分攪拌した後、５５〜６５℃の温水循環下、減圧度−０．０９２ＭＰａ以上でほぼ留出を認めなくなるまで減圧濃縮した。ここで、結晶の析出を認めたため、結晶が完全に溶解するまで少しずつ酢酸エチルを加えた（１３．８５ｋｇ使用）。さらにエタノール（１８．３ｋｇ）及び酢酸エチル（６．７ｋｇ）を加えた後、内温を５０〜５５℃に調整し、結晶が溶解していることを目視にて確認後、内温４５〜５５℃でｎ−ヘプタン（３３．５ｋｇ，０．７９ｗ／ｗ）を３０分以上かけて滴下した。続いて、内温４５〜５０℃で、国際公開第０８／１３６２７９号パンフレットの明細書実施例18に記載の方法で合成できる３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０１１ｋｇ）を加え、結晶の析出を確認後、同温度範囲で１時間以上攪拌した。内温４５〜５５℃でｎ−ヘプタン（６６．９ｋｇ，１．５８ｗ／ｗ）を１時間以上かけて滴下した後、４時間以上かけて内温０〜１０℃まで冷却し、同温度範囲で５時間以上攪拌した。内容液をサンプリングし、目的物の結晶化率が９４％であることを確認した後、懸濁液を加圧ろ過し、結晶をエタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘプタン混液（エタノール（３．６０ｋｇ，０．０８５ｗ／ｗ）と酢酸エチル（４．１５ｋｇ，０．０９８ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（１８．８１ｋｇ，０．４４４ｗ／ｗ）の混液）、エタノール−ｎ−ヘプタン混液（エタノール（７．２５ｋｇ，０．１７１ｗ／ｗ）とｎ−ヘプタン（１８．８１ｋｇ，０．４４４ｗ／ｗ）の混液）の順にかけ洗いを行い、標記化合物のｗｅｔ粗結晶（３６．５２ｋｇ）を微黄色結晶として得た。
あらかじめ窒素置換した５００Ｌ溶解缶に、得られた３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンのｗｅｔ粗結晶（３６．５２ｋｇ）およびエタノール（５７．９ｋｇ，２．３７ｗ／ｗ）を順次加え、内温７０〜７５℃まで加熱し、結晶を溶解させた。この溶解液を保温したままＳＵＳフィルターを通じて５００Ｌ晶析缶へ移送し、外温約６５℃で温めておいたエタノール（１９．３ｋｇ，０．８ｗ／ｗ）で５００Ｌ溶解缶及びＳＵＳフィルターを洗い込んだ。次に、ろ液を内温５５〜６０℃に調整して、缶内の溶液が均一であることを確認した。その後、内温をゆっくりと４８〜５１℃まで冷却したところ、結晶が析出した。再度、内温５５〜６０℃まで加熱して結晶を溶解した後、速やかに内温４８〜５１℃まで冷却し、直ちに、国際公開第０８／１３６２７９号パンフレットの明細書実施例18に記載の方法で合成できる３−（３−（４−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−イソキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０１１ｋｇ）を加えた。続いて、内温４５〜５０℃で結晶の析出を目視にて確認後、内温４３〜４７℃で１時間〜１時間３０分攪拌し、４時間以上かけて内温０〜１０℃まで冷却した。ここで、析出した結晶をサンプリングし、その結晶形が標準品と同一であることを確認した後、同温度範囲で終夜攪拌した。翌日、結晶形が標準品と同一であることを確認した後、結晶を遠心分離機で２回に分けて固液分離し、それぞれエタノール１９．３ｋｇの約１／２量でかけ洗い、目的物のｗｅｔ結晶（２４．２３ｋｇ）を得た。このｗｅｔ結晶を混合型真空乾燥機に投入し、外温２０〜３０℃で６時間以上、外温３５〜４５℃で１２時間以上減圧乾燥し、標記化合物（２３．５２ｋｇ，６５．６３ｍｏｌ，収率：８６．８％）を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm)：4.07(2H,s), 5.37(2H,s), 5.42(2H,brs), 6.25(1H,s), 6.71(1H,dd,J＝5.2,7.6Hz), 6.80(1H,d,J＝8.4Hz), 6.87−6.91(1H,m), 7.30(2H,d,J＝7.6Hz), 7.44(2H,d,J＝7.6Hz), 7.56−7.61(1H,m), 7.70(1H,dd,J＝2.0,7.6Hz), 8.14(1H,dd,J＝2.0,4.8Hz), 8.16−8.19(1H,m).
ＨＰＬＣ条件 カラム：CAPCELL PAK C18 MGII (5μm, 150x4.6mmI.D., SHISEIDO)，移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸=１８０／８２０／１〜９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）。
本発明の製造方法によれば、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の効率的な製造方法が提供され、ヘテロ環置換ピリジン誘導体の工業的規模での製造することができるという、産業上の利用可能性がある。

Claims (14)

  1. 下式（ＩＩＩ）
    Figure 2009081970

    で表される化合物と、溶媒中で、Pd触媒および塩基の存在下、
    下式（ＩＩ）
    Figure 2009081970

    で表される化合物と、を反応させる工程を含む、
    下式（Ｉ）
    Figure 2009081970

    で表わされる化合物を製造する方法：
    式中、
    Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
    Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
    ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
    Ｑが、脱離基を意味し；
    環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
    Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；
    Ｒが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、二つのＲがいずれもＣ１−６アルキル基の場合は、一緒になって環を形成してもよく；
    Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
    ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は同時に水素原子とならない。
    ［置換基群α］
    ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
  2. 前記式（ＩＩＩ）におけるＱが、ハロゲン原子または置換スルホニルオキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記式（Ｉ）における
    Figure 2009081970
    で表される部分構造が、下記の部分構造である請求項１または請求項２のうち何れか一項に記載の製造方法。
    Figure 2009081970
  4. 前記Ｒ２が、保護基で保護されていてもよいアミノ基の場合、前記保護基を脱保護する工程をさらに含む、請求項１ないし３のうち何れか一項に記載の製造方法。
  5. 前記下式（ＩＩＩ）
    Figure 2009081970

    で表される化合物は、
    下式（ＶＩ）
    Figure 2009081970
    で表される化合物を環化反応させる工程と、
    還元反応を行う工程と、
    次いで、ハロゲン化を行う工程と、
    を含む請求項１ないし４のうち何れか一項に記載の製造方法：
    （上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、及びＱは上記と同じ定義であり、
    Ｒ１０が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、
    Ｒ１３が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味する。）。
  6. 前記前記Ｒ２が保護基を有するアミノ基の場合、前記還元反応の後に、前記保護基を脱保護する工程をさらに含む、請求項５に記載の製造方法
  7. 前記Ｒ２がアミノ基の場合、前記アミノ基を保護する工程をさらに含む、請求項５または６に記載の製造方法。
  8. 下式（ＶＩＩ）
    Figure 2009081970
    で表される化合物またはその塩：
    式中、
    Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
    Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
    ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味し、
    Ｒ１０が、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味する。
  9. 前記式（ＶＩＩ）における
    Figure 2009081970
    で表される部分構造が、下記の部分構造である請求項８に記載の化合物またはその塩。
    Figure 2009081970
  10. 下式（Ｘ）
    Figure 2009081970
    で表される化合物またはその塩：
    式中、
    Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
    Ｒ２が、水素原子、Ｃ１-６アルキル基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、またはジＣ１-６アルキルアミノ基を意味し；
    ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
    Ｗが、水酸基、ハロゲン原子、または置換スルホニルオキシ基を意味し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
  11. 前記式（Ｘ）における
    Figure 2009081970
    で表される部分構造が、下記の部分構造である請求項１０に記載の化合物またはその塩。
    Figure 2009081970
  12. 下式（ＸＩ）
    Figure 2009081970
    で表わされる化合物またはその塩：
    式中、
    Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｒ１１−ＮＨ−（Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基を意味する。）、Ｒ１２−（ＣＯ）−ＮＨ−（Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１-６アルキル基、シアノＣ１-６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
    Ｒ１４が、保護基で保護されたアミノ基を意味し；
    ＸおよびＹの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し；
    環Ａが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよい、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
    Ｚが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、または−ＳＣＨ２−を意味し；
    Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員へテロアリール基、または５もしくは６員の非芳香族系へテロ環式基を意味し；
    Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
    ただし、Ｚが単結合である場合またはＲ３が水素原子である場合に、Ｒ１およびＲ４は同時に水素原子とならない。
    ［置換基群α］
    ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
  13. 前記式（ＸＩ）における
    Figure 2009081970
    で表される部分構造が、下記の部分構造である請求項１２に記載の化合物またはその塩。
    Figure 2009081970
  14. 下式（ＸＩＩ）
    Figure 2009081970
    で表される化合物またはその塩：
    式中、
    環Ｂが、ハロゲン原子もしくはＣ１-６アルキル基を１個もしくは２個有していてもよいベンゼン環を意味し；
    Ｕが、−ＣＨ２Ｏ−を意味し；
    Ｒが、水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を意味し、二つのＲがいずれもＣ１−６アルキル基の場合は、一緒になって環を形成してもよく；
    Ｒ１５が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個もしくは２個有していてもよいピリジン環を意味する。
    ［置換基群α］
    ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基。
JP2009547127A 2007-12-26 2008-12-25 ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法 Pending JPWO2009081970A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1679107P 2007-12-26 2007-12-26
US61/016,791 2007-12-26
PCT/JP2008/073545 WO2009081970A1 (ja) 2007-12-26 2008-12-25 ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2009081970A1 true JPWO2009081970A1 (ja) 2011-05-06

Family

ID=40801269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009547127A Pending JPWO2009081970A1 (ja) 2007-12-26 2008-12-25 ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8410277B2 (ja)
EP (1) EP2226320A4 (ja)
JP (1) JPWO2009081970A1 (ja)
CN (1) CN101910159B (ja)
BR (1) BRPI0821689A2 (ja)
CA (1) CA2709664A1 (ja)
IL (1) IL206391A0 (ja)
RU (1) RU2474581C2 (ja)
WO (1) WO2009081970A1 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2008035726A1 (fr) 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
KR20100015897A (ko) 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US20110201649A1 (en) * 2008-09-19 2011-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited agricultural composition
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
WO2011051198A2 (de) 2009-10-30 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Pyridin-derivate als pflanzenschutzmittel
US9234112B2 (en) * 2013-06-05 2016-01-12 Korea Institute Of Machinery & Materials Metal precursor powder, method of manufacturing conductive metal layer or pattern, and device including the same
JP2016164126A (ja) * 2013-07-02 2016-09-08 日本曹達株式会社 アミノピリジン誘導体および農園芸用殺菌剤
CN109721640A (zh) * 2017-10-31 2019-05-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种卡泊芬净中间体及其合成方法
DK3720438T3 (da) 2017-12-07 2023-10-02 Amplyx Pharmaceuticals Inc Svampedræbende midler, der er afledt af heterocyklus-substitueret pyridin
AU2019294474A1 (en) 2018-06-25 2021-02-11 Basilea Pharmaceutica International Ag, Allschwil Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and amino group
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001525802A (ja) * 1997-05-08 2001-12-11 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ＧＡＢＡα５リガンドとしての置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体
WO2007052615A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3844227A1 (de) 1988-12-29 1990-07-05 Basf Ag 3(2h)-pyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen
GB2276161A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
US5444050A (en) 1994-04-29 1995-08-22 Texas Biotechnology Corporation Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa
FR2737721B1 (fr) 1995-08-08 1997-09-05 Roussel Uclaf Nouveaux composes biphenyles, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19917979A1 (de) 1999-04-21 2000-10-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl-boronsäuren
RU2286387C2 (ru) 2000-07-07 2006-10-27 Эйсай Ко., Лтд. Ген синтеза клеточной стенки грибков
DK1373263T3 (da) 2001-04-05 2005-03-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Heterocycliske forbindelser til aldringsrelaterede og diabetesbetingede vaskulære sygdomme
AU2002344885C1 (en) * 2001-06-27 2006-11-09 Merck Frosst Canada Ltd Substituted 8-arylquinoline PDE4 Inhibitors
CN1617706A (zh) 2002-01-18 2005-05-18 巴斯福股份公司 用于防止皮肤受到过氧化物损害的化妆品或皮肤病学制剂
MY137509A (en) * 2002-05-28 2009-02-27 Dimensional Pharm Inc Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
EP1515967B1 (de) 2002-06-10 2006-11-02 Bayer HealthCare AG 2-heteroarylcarbonsäureamide
AU2003243870B2 (en) 2002-06-25 2008-11-20 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl) quinoline PDE4 inhibitors
RS20050814A (en) 2003-04-30 2008-04-04 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Substituted amino carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
JP2006528685A (ja) * 2003-05-06 2006-12-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規化合物
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
JP2006248938A (ja) 2005-03-09 2006-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含ホウ素キナゾリン誘導体
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
RU2380365C1 (ru) * 2005-10-31 2010-01-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Гетероциклические замещенные производные пиримидина и содержащий их противогрибковый агент
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
PE20121506A1 (es) * 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
AU2007281747B2 (en) 2006-08-07 2013-11-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP2056844A4 (en) * 2006-08-24 2010-11-24 Wockhardt Research Center NEW MACROLIDS AND KETOLIDS WITH ANTIMICROBIAL EFFECT
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
KR20100015897A (ko) 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤테로환 치환 피리딘 유도체의 염 또는 그의 결정
PL2155717T3 (pl) * 2007-05-11 2013-03-29 Lilly Co Eli 2-[4-(PIRAZOL-4-ILOALKILO)PIPERAZYN-1-YLO]-3-FENYLO PIRAZYNY I PIRYDYNY I 3-[4-(PIRAZOL-4-ILOALKILO)PIPERAZYN-1-YLO]-2-FENYLO PIRYDYNY JAKO ANTAGONIŚĆI RECEPTORA 5-HT<sub>7</sub>
US20090197880A1 (en) 2007-07-13 2009-08-06 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
WO2009071504A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001525802A (ja) * 1997-05-08 2001-12-11 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ＧＡＢＡα５リガンドとしての置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体
WO2007052615A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009014477; ＣＨＡＮＧ，Ｋ．Ｙ． ｅｔ ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ-ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ ｗｉｔｈ ３-ｐｙｒａｚｏｌｙ' Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．１０， Ｎｏ．１１, 2000, ｐ．１２１１-１２１４ *
JPN6009014479; ＰＬＡＴＥ，Ｒ． ｅｔ ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ３-（Ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）-１，２，５，６-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ' Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４， Ｎｏ．２, 1996, ｐ．２２７-３７ *
JPN6009014481; ＶＲＺＨＥＳＨＣＨ，Ｐ．Ｖ． ｅｔ ａｌ: 'Ｓｕｐｅｒｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ： Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｄｙｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ， ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｕｐｅｒｃｏｏｐ' ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．３５１， Ｎｏ．２, 1994, ｐ．１６８-７０ *
JPN6014000917; Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ: ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ, 19990816, ｐ．５７３-５７４, Ａ ＷＩＬＥＹ-ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ ＰＵＢＬＩＣＡＴＩＯＮ *
JPN7009001638; ＬＵＫＥＶＩＣＳ，Ｅ． ｅｔ ａｌ: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｉｌｙｌ- ａｎｄ ｃａｒｂｏｎｙｌ-ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ' Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｖｏｌ．３６， Ｎｏ．１０, 2000, ｐ．１２２６-１２３１ *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101910159B (zh) 2013-06-19
RU2474581C2 (ru) 2013-02-10
WO2009081970A1 (ja) 2009-07-02
US20110263845A1 (en) 2011-10-27
EP2226320A4 (en) 2012-07-11
CA2709664A1 (en) 2009-07-02
EP2226320A1 (en) 2010-09-08
RU2010125902A (ru) 2012-02-10
CN101910159A (zh) 2010-12-08
US8410277B2 (en) 2013-04-02
IL206391A0 (en) 2010-12-30
BRPI0821689A2 (pt) 2015-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2009081970A1 (ja) ヘテロ環置換ピリジン誘導体の製造方法
US10344016B2 (en) Bromotriazole intermediates
JP5244821B2 (ja) ヘテロ環およびホスホノキシメチル基が置換したピリジン誘導体ならびにそれらを含有する抗真菌剤
JP5107721B2 (ja) ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
JP5693239B2 (ja) ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
WO2010047120A1 (ja) ヘテロ環及びγ－グルタミルアミノ基が置換したピリジン誘導体並びにそれらを含有する抗真菌剤
AU2006309762B2 (en) Heterocyclic substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CA2684503A1 (en) Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
JP2005035933A (ja) 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
TWI621609B (zh) 製備４－鹵烷基－３－巰基－取代之２－羥基苯甲酸衍生物
US7714127B2 (en) Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
JP5077927B2 (ja) 芳香族化合物の製造方法
KR20170044166A (ko) 3-페닐/헤테로아릴-6-페녹시-8-알킬아미노-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체의 제조 방법
CA2797604A1 (en) Method for producing substituted pyridin-2-one
GB2450016A (en) Process for production of aromatic compound

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130531

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140114

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140605