TWI621609B - 製備４－鹵烷基－３－巰基－取代之２－羥基苯甲酸衍生物 - Google Patents

製備４－鹵烷基－３－巰基－取代之２－羥基苯甲酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明陳述一種用於製備通式(I)的4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物之方法，其係經由式(II)的4-硫基-取代之β-酮基酯類與式(III)的烷氧基乙烯基鹵烷基酮類在鹼存在下反應。
在上式中，X、R1、R2及R3各是氫、鹵基、烷基、烷氧基及環烷基。

Description

製備4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物
本發明係關於一種用於製備4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物之方法以及其作為中間物用於合成化學品及活性農化成份之用途。
式(I)的4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物在多種農學活性物質中構成重要的結構元素，例如陳述在US 2011/0045980 A1及US 2011/0053779 A1中。
但是，在這些文獻中陳述用於製備4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物的方法被限制在實驗室規模進行，因為其有許多缺點且因而無法用於工業化生產：昂貴的起始材料、眾多的反應步驟、在極低的溫度反應。
本發明之目的是提供一種用於製備4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物之方法，其克服先前技藝已知方法之缺點。
現經發現4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物可以藉由4-硫基-取代之β-酮基酯類與烷氧基乙烯基鹵烷基酮類在溫度-30℃及在鹼及溶劑存在下反應而便宜地且在高產量下製備。
本發明據此提供一種用於製備通式(I)的4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物之方法，其特徵是式(II)的4-硫基-取代之β-酮基酯類與式(III)的烷氧基乙烯基鹵烷基酮類在溫度-30℃及在三級胺及溶劑存在下反應，且其中基團、符號及指標各定義如下：
R1、R2及R3各獨立地是(C1-C6)-烷基，其經選自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基及(C3-C7)-環烷基組成的群組之p個基團取代，(C3-C7)-環烷基，其經選自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基及(C3-C7)-環烷基組成的群組之p個基團取代，苯基、1-萘基、2-萘基或5-或6-員雜芳基，其各經選自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-環烷基及(C1-C4)-烷硫基之p個基團取代，其中該雜芳基含有一或兩個選自氧及氮的雜原子，X是鹵基-(C1-C4)-烷基，p是0、1、2、3或4。
在式(I)及下面全部式中，含有兩個以上碳原子之烷基 可以是直鏈或支鏈。烷基是例如甲基、乙基、正或異丙基、正-、異-、第三-或2-丁基、戊基、己基例如正己基、異己基及1,3-二甲基丁基。(C3-C7)-環烷基代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，較佳是氟或氯。
雜芳基代表例如呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基及吡唑基。
當一個基經基團多取代時，此係指此基是經一或多個所提到的那些相同或不同的基團取代。
在根據本發明之方法中，該基團、符號及指標較佳各定義如下：R1、R2及R3各獨立地是(C1-C4)-烷基，其經選自氟、氯、(C1-C2)-烷氧基及(C3-C7)-環烷基組成的群組之p個基團取代，(C3-C7)-環烷基，其經選自氟、氯、(C1-C2)-烷基及(C1-C2)-烷氧基組成的群組之p個基團取代，苯基，其經選自氟、氯、溴、碘、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、(C3-C7)-環烷基及(C1-C2)-烷硫基組成的群組之p個基團取代，X是氟-(C1-C3)-烷基或氯-(C1-C3)-烷基，p是0、1、2、3或4。
在一個特別較佳的具體實施例中，X是CF3、CF2H、CFH2、CFClH、CF2CH3、CF(CH3)2、CF2CF3或CH2CF3。
式(II)及(III)化合物通常是在等莫耳量使用。合適的三級胺是例如三烷基胺例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二乙基苄基胺或二甲基苄基胺；經取代或未經取代之N-烷基六氫吡啶、N-烷基嗎福啉或N-烷基吡咯啶。該三級胺是以單一化合物或以二或多種胺之混合物，在催化或等莫耳量或過量(0.05至5當量，較佳是 0.1至3當量，更佳是0.5至1.5當量)使用，以式(II)及(III)化合物為準。
合適的溶劑是非質子溶劑例如醚類(較佳是四氫呋喃)、腈類(較佳是乙腈及丁腈)、鹵烷類(較佳是二氯甲烷)、酯類(較佳是醋酸乙酯、醋酸丁酯及醋酸異丙酯)及芳族(較佳是甲苯、二甲苯、氯苯、苄腈、茴香醚及三氟甲苯)、及這些該溶劑之混合物。特別較佳是乙腈。
式(II)的4-硫基-取代之β-酮基酯類之製備是陳述在例如WO 2010/59241 A1及US 4,521,613。
式(III)的烷氧基乙烯基鹵烷基酮類之製備是陳述在例如US 2008/269059 A1。
進行根據本發明之方法通常是先將式(II)及(III)化合物添加至有機溶劑中並在冷卻下逐滴加入胺。進行根據本發明之方法也可以先將式(II)化合物及胺添加至有機溶劑中並在冷卻下逐滴加入式(III)化合物。後者的變化是較佳。
通常，根據本發明之方法是在-30℃及50℃之間進行，較佳的範圍是從-10℃至30℃。
根據本發明之方法通常是在環境壓力或多達2巴之壓力下進行。在環境壓力下進行是較佳。
式(II)化合物也可以在鹽的形式例如鈉或鉀鹽在根據本發明之方法中使用。
通常，添加全部的共同反應物後，將混合物放置並攪拌達另96小時，較佳是0.05至24小時。
反應結束後，可能有利於使用鹼水溶液例如氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液處理而純化反應混合物。
在這種情形下，式(I)化合物是經由從事此項技藝者已知的慣用方法處理並分離。
在本發明的上下文中，經發現式(II)及(III)化合物先反應而得到式(Ia)之加成產物，其與其互變異構物在平衡下存在，且隨後進一步反應而得到式(I)化合物。
式(Ia)之加成產物是新穎且也形成本發明主題之一部份。
如果式(II)化合物是以其鹽的形式使用，式(Ia)化合物據此也是以其鹽的形式存在。
下面的實例詳細說明根據本發明之方法。
1.製備4-三氟甲基-3-甲硫基-2-羥基苯甲酸乙酯
將100克的4-(甲硫基)-3-酮基丁酸乙酯及27.8克的三乙胺先添加至260毫升甲苯中並在氮氣壓下冷卻至0℃。然後，在0-7℃在30分鐘內逐滴加入102.8克的4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮並將混合物攪拌另5小時。經16小時後，使反應溫熱至18℃。將反應混合物濃縮，與150毫升乙腈混合並在5毫巴濃縮。將粗產物與2當量的10%氫氧化鈉溶液在攪拌及冰-水冷卻下混合並攪拌1小時，將固體吸氣過濾，用50毫升的3.5%氫氧化鈉溶液清洗三次並經由吸氣而乾燥。然後將固體與150毫升的水及150毫升的甲苯混合，並使用約 150毫升的10%HCl調整至pH 1，持續攪拌並再計量加入HCl直到pH保持低於3。然後將過濾的液層分離並將水層用甲苯再萃取一次。將合併的甲苯層乾燥並濃縮：產量122.3克(78%理論值)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=11.77ppm(1H,s),7.93ppm(1H,d),7.23ppm(1H,d),4.47ppm(2H,q),2.44ppm(3H,s),1.45ppm(3H,t)。
2.製備4-二氟甲基-3-甲硫基-2-羥基苯甲酸乙酯
將60克的4-(甲硫基)-3-酮基丁酸乙酯及61.3克的4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮先添加至312克的乙腈中並在氮氣壓下冷卻至0℃。在30分鐘內，在0℃逐滴加入17.2克的三乙胺且隨後將混合物在0℃持續攪拌2小時。將反應在20℃攪拌過夜，濃縮並與265克的10%氫氧化鈉溶液混合，將混合物攪拌1小時，將固體吸氣過濾，用50毫升的3.5%氫氧化鈉溶液清洗三次並經由吸氣而乾燥。然後將固體與250毫升的水及250毫升的甲苯混合，並使用10%HCl調整至pH 1，持續攪拌並再計量加入HCl直到pH保持低於3。然後將過濾的液層分離並將水層用甲苯再萃取一次。將合併的甲苯層乾燥並濃縮：產量53.7克(60.1%理論值)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=11.73ppm(1H,s),7.95ppm(1H,d),7.22ppm(1H,d),7.11-7.25-7.39ppm(1H,t,CHF2),4.46ppm(2H,q),2.41ppm(3H,s),1.44ppm(3H,t)。
3.製備4-(氯二氟甲基)-3-甲硫基-2-羥基苯甲酸乙酯
將1.1克的4-(甲硫基)-3-酮基丁酸乙酯及0.294克的三乙胺在氬氣壓下先添加至3.3毫升的甲苯中並冷卻至0℃。在15分鐘內，在0-7℃逐滴加入1.385克的4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮。使反應溫熱至20℃並攪拌過夜。將溶劑濃縮並在用冰冷卻下將殘留 物與4.64克的NaOH(10%強度)混合，並攪拌6小時。使用POR3多孔玻璃器將沈澱物吸氣過濾，並用少量冰-水清洗且隨後用正庚烷清洗。將10%HCl添加至仍然溼潤的固體中，並將混合物用甲苯覆蓋且攪拌(2小時)直到形成兩個透明層。將液層分離並將水層用甲苯再萃取一次。將合併的甲苯層乾燥並濃縮：產量1.25克(70.5%理論值)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=11.79(1 H,s),7.91(1H,d),7.20(d,1H),4.47(2 H,q),2.45(3H,s),1.44ppm(3H,t)。
4.製備4-(氯二氟甲基)-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基苯甲酸乙酯
類似於上面實例3，4-(氯二氟甲基)-3-(4-氟苯硫基)-2-羥基苯甲酸乙酯是在57.6%產量(理論值)下製備。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=11.64ppm(1H,s),8.01ppm(1H,d),7.32ppm(1H,d),7.23-7.28ppm(2H,m),6.90-6.99ppm(2H,m),4.44ppm(2H,q),1.43ppm(3H,t)。

Claims (10)

  1. 一種用於製備通式(I)的4-鹵烷基-3-巰基-取代之2-羥基苯甲酸衍生物之方法，其特徵是式(II)的4-硫基-取代之β-酮基酯類與式(III)的烷氧基乙烯基鹵烷基酮類在溫度-30℃及在三級胺及溶劑存在下反應，且其中基團、符號及指標各定義如下： R1、R2及R3各獨立地是(C1-C6)-烷基，其經選自氟、氯、(C1-C4)-烷氧基及(C3-C7)-環烷基組成的群組之p個基團取代，(C3-C7)-環烷基，其經選自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基及(C3-C7)-環烷基組成的群組之p個基團取代，苯基、1-萘基、2-萘基或5-或6-員雜芳基，其各經選自氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-環烷基及(C1-C4)-烷硫基組成的群組之p個基團取代，其中該雜芳基含有一或兩個選自氧及氮組成的群組之雜原子，X是鹵基-(C1-C4)-烷基，p是0、1、2、3或4。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中基團、符號及指標各定義如下：R1、R2及R3各獨立地是(C1-C4)-烷基，其經選自氟、氯、(C1-C2)-烷氧基及(C3-C7)-環烷 基組成的群組之p個基團取代，(C3-C7)-環烷基，其經選自氟、氯、(C1-C2)-烷基及(C1-C2)-烷氧基之p個基團取代，苯基，其經選自氟、氯、溴、碘、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、(C3-C7)-環烷基及(C1-C2)-烷硫基之p個基團取代，X是氟-(C1-C3)-烷基或氯-(C1-C3)-烷基，p是0、1、2、3或4。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X是CF3、CF2H、CFH2、CFClH、CF2CH3、CF(CH3)2、CF2CF3或CH2CF3。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中是使用0.1至3當量的三級胺。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中是使用0.5至1.5當量的三級胺。
  6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中是使用乙腈作為溶劑。
  7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(II)化合物及胺是先添加至有機溶劑中，並在冷卻下逐滴加入式(III)化合物。
  8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該反應是在-30℃至50℃的溫度進行。
  9. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該反應是在-10℃至30℃的溫度進行。
  10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該反應混合物是在反應結束後用NaOH水溶液或KOH水溶液處理。
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