WO2007052615A1 - ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤 - Google Patents

ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤 Download PDF

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WO2007052615A1
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group
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Keigo Tanaka
Satoshi Inoue
Norio Murai
Masayuki Matsukura
Kazutaka Nakamoto
Shuji Shirotori
Shinya Abe
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic-substituted pyridine derivatives and antifungal agents containing them.
  • Patent Documents 1 and 2 are related technologies related to antifungal agents based on a powerful new mechanism.
  • the GPI (glycosylphosphatidyl-inositol) anchor protein transport process to the cell wall is inhibited to inhibit the expression of the cell wall surface protein, the cell wall assembly is inhibited, and the fungus adheres to the cell.
  • Pyridine derivatives are described that have an effect on the onset, progression, and persistence of infectious diseases by inhibiting the pathogen from exhibiting pathogenicity.
  • the compound group disclosed in Patent Document 1 has 2-benzylpyridine as a common structure, and is clearly different in structure from the compound according to the present invention.
  • the compound group disclosed in Patent Document 1 exhibits activity in vitro, it has problems such as being easily metabolized in the body.
  • the compound group disclosed in Patent Document 2 shows excellent antifungal activity, but the following formula
  • a 1 optionally substituted 3-pyridyl or quinolyl, etc.
  • E furyl, thienyl, pyrrolyl, phenyl, pyridyl, tetrazolyl, thiazolyl, or pyrazolyl
  • the compound group is limited to those having a pyridine ring skeleton, the compound group is bonded to a single ring at the 3-position of the pyridine ring with the amidomethylene group as a linker.
  • the common structure is clearly different in structure from the compound according to the present invention in that respect.
  • Patent Documents 3 to 5 are related techniques that approximate the structure of the compound according to the present invention.
  • Patent Documents 3 and 4 describe a pyridine derivative substituted with a pyrazole ring used as a glycine transporter inhibitor or a 5-HT receptor ligand
  • Patent Document 5 describes an AGE disruption and inhibitor.
  • Patent Documents 3 to 5 do not describe the compounds according to the present invention, and the compounds disclosed in Patent Documents 3 to 5 are commonly used in human mycosis. No antifungal action against Candida, Aspergillus, Taryptococcus, etc., which are species, is disclosed.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z04626
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 05Z033079
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z031435 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.04Z089931 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 02Z085897 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide an antifungal agent that has an excellent antifungal action not found in conventional antifungal agents and is excellent in physical properties, safety, and metabolic stability.
  • a novel pyridine characterized in that a pyridine ring and a 5- or 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring are bonded with a 5-membered heteroaryl ring as a linker.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing derivatives (hereinafter referred to as compounds of the present invention), and found that these compounds have an excellent antifungal action, thereby completing the present invention.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, R 11 — NH— (R 11 force C alkyl group,
  • Lubonyl C means an alkyl group.
  • 1-6 1 -6 1 -6 1-6 means a kill group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, an amino group, or a di C alkylamino group
  • X and Y means a nitrogen atom, and the other means a nitrogen atom or an oxygen atom; the ring ⁇ ⁇ has one or two halogen atoms or the same alkyl group! ,, Five
  • Z is a single bond, methylene group, ethylene group, oxygen atom, sulfur atom, -CH 2 O-, -OC
  • R 3 may have a hydrogen atom, a halogen atom, or one or two substituents each selected from substituent group ⁇ , C alkyl group, C cycloalkyl group, C
  • 1-6 3-8 6-10 means aryl group, 5- or 6-membered heteroaryl group, or 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a C alkyl group, a C alkoxy group, or
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino group
  • One of X and Y represents a nitrogen atom and the other represents a nitrogen atom or an oxygen atom;
  • ring A represents a 5- or 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring;
  • Z is a methylene group, an oxygen atom, —CH 2 O—, —OCH 1, NH—, —NHCH 1, Or CH NH—means;
  • Each R 3 may have one or two substituents selected from the substituent group a, a C alkyl group, a C cycloalkyl group, a C aryl group, or a 5- or 6-membered group.
  • Halogen atom C alkyl group, C alkoxy group, C cycloalkyl group, C
  • [17] A method for preventing and / or treating fungal infection by administering a pharmacologically effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims [1] to [13] ;
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention 1) inhibits cell wall surface protein expression based on inhibition of fungal GPI biosynthesis, inhibits cell wall assembly, and attaches to cells. By preventing the pathogen from exerting its pathogenicity, it has an effect on the onset, progress and persistence of infectious diseases, and also 2) physical properties, safety and metabolic stability It is excellent and extremely useful as a preventive or therapeutic agent for fungal infections.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • 1S The present invention is based on all geometric isomers that can occur in the structure of a compound, asymmetric carbon. It includes isomers such as optical isomers, stereoisomers, rotational isomers, tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience. Good. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may exist in an optically active form and a racemic form, but is not limited in the present invention and includes both.
  • crystal polymorph may exist, but it is not limited in the same manner, and any single crystal form or a mixture of two or more crystal form strengths may be used.
  • the compounds of the present invention include anhydrides and solvates such as hydrates.
  • C alkyl group means an aliphatic carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkenyl group includes 1 to 2 double bonds.
  • V may mean a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, an ethyl group, a 1-probe group, and a 2-probe group.
  • C alkynyl group includes 1 to 2 triple bonds.
  • V may mean a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, for example, an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, 1-Butulyl group, 2-butyl group, 3-butyl group, pentyl group, hexyl group, hexanediyl group, etc. are preferable, preferably ethynyl group, 1-propyl group, 2-propynyl group 1 butyl group, 2 butyl group, 3 butyl group and the like.
  • C cycloalkyl group is a cyclic group having 3 to 8 carbon atoms.
  • cyclopropyl group examples thereof include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc., preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • C alkoxy group means the above-defined “C alkyl group”.
  • hydroxy C alkyl group is defined as “C alkyl group”.
  • 1-6 represents a group in which any hydrogen atom in 1-6 kill group is replaced with a hydroxyl group.
  • C alkoxycarbonyl group used herein is defined as "C alkoxycarbonyl group”.
  • 1-6 1-6 alkoxy group means that a carbo group is bonded to the terminal, specifically, for example, methoxy carbo ol group, ethoxy carbo ol group, n propoxy carbo ol. Group, an isopropoxycarbol group, etc. are mentioned.
  • 1-6 1-6 means a combined group, and specific examples include a methoxycarboromethyl group, a methoxycarboleethyl group, an ethoxycarboromethyl group, and an ethoxycarboruethyl group.
  • C aryl group refers to an aromatic charcoal having 6 to 10 carbon atoms.
  • a hydrogen fluoride cyclic group specifically, a phenyl group, a 1 naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indenyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group, etc., preferably a phenyl group, 1 —Naphthyl group, 2-naphthyl group and the like.
  • C alkoxy C alkyl group means the above definition
  • Group specifically, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-propoxymethyl, methoxyethyl group, ethoxyethyl group and the like.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • heteroatom means a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom.
  • the term "5- or 6-membered heteroaryl ring” means that the number of atoms constituting the ring is 5 or 6, and one to a plurality of heteroatoms in the atoms constituting the ring Including The aromatic ring which has.
  • tetrazole rings for example, 1H-tetrazole ring, 2H-tetrazole ring, etc.
  • the term "5- or 6-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 or 6, and 1 to 2 atoms in the atoms constituting the ring. Means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from an aromatic ring containing a heteroatom.
  • furyl group for example, 2 furyl group, 3 furyl group, etc.
  • cheryl group for example, 2 chenyl group, 3 chenyl group, etc.
  • pyrrolyl group for example, 1 pyrrolyl group, 2 pyrrolyl group, 3 pyrrolyl group) Group
  • pyridyl group for example, 2 pyridyl group, 3 pyridyl group, 4 pyridyl group, etc.
  • pyradyl group, pyridazyl group for example, 3-pyridazyl group, 4-pyridazinyl group, etc.
  • pyrimidinyl group for example, 2 Pyrimidyl group, 4 pyrimidyl group, 5 pyrimidyl group, etc.
  • triazolyl group eg 1, 2, 3 triazolyl group, 1, 2, 4 triazolyl group etc.
  • tetrazolyl group eg 1H-te
  • the term "5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 or 6, and the atoms constituting the ring A monovalent group derived by removing one hydrogen atom at any position from a non-aromatic ring containing 1 to 2 heteroatoms. Specific examples include pyrrolidinyl group, piperazinyl group, piperidyl group, morpholinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrobiral group and the like. [0065] As used herein, "di-C alkylamino group” refers to two amino groups in an amino group.
  • the term "having one or two substituents may be used" means that one or two substituents are arbitrarily combined at a substitutable site. It may mean that
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a C alkyl group, a C alkoxy group, C
  • -6 1 -6 1 -6 1 -6 means a kill group, especially a hydrogen atom, an amino group, or a C alkoxy C alkyl group
  • the C alkoxy C alkyl group is preferably a methoxymethyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an amino group, or a di-C alkylamino group.
  • One of X and Y represents a nitrogen atom, and the other represents a nitrogen atom or an oxygen atom.
  • [Chemical 16] Have a structure as shown below, and each left end has a single bond. It is preferable that it is bonded to the 3-position of the pyridine ring via the methylene group and the right end is bonded to the A ring.
  • one of X and Y is a nitrogen atom and the other is an oxygen atom, or a case where both X and Y are nitrogen atoms.
  • One of X and Y is a nitrogen atom.
  • the other is an oxygen atom, the following formula (II) containing X and Y
  • the partial structure represented by the formula has a structure represented by the following formula (III) or (IV), and the left end is bonded to the 3-position of the pyridine ring via a single bond, and the right end Is preferred to be bound to the A ring via a methylene group.
  • [Chemical 21] Have a structure represented by the following formula (V) or (VI), each having the left end bonded to the 3-position of the pyridine ring via a single bond, and the right end: Is preferred to bind to the ring via a methylene group.
  • Ring A may have one or two halogen atoms or C alkyl groups
  • Means a 5- or 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring and is preferably a pyridine ring, a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, or a pyrrole ring, and further, a pyridine ring, a benzene ring, or a thiophene ring In particular, a pyridine ring or a benzene ring is preferable.
  • Z is a single bond, methylene group, ethylene group, oxygen atom, sulfur atom, CH 2 O 3, 1 OC
  • an oxygen atom —CH 2 O—, or OCH— is preferable.
  • R 3 may have a hydrogen atom, a halogen atom, or one or two substituents each of which a substituent group a force is also selected, a C alkyl group, a C cycloalkyl group, C
  • 1-6 3-8 6-1 means an aryl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group.
  • R 3 include n-butyl group, cyclopropyl group, phenol group, fluorofurol group, furyl group, black furyl group, methylfuryl group, chael group. , A bromophenyl group, a methylphenyl group, a pyridyl group, or a methylpyridyl group, and particularly an n-butyl group, a cyclopropyl group, a phenol group, a fluorophenyl group, a pyridyl group, or a methylpyridyl group. I like it!
  • Z and R 3 can form a substituent of ring A by any combination.
  • R 3 —Z as a substituent of ring A thus configured include phenoxy group, benzyloxy group, 2 fluoro-benzyloxy group, 3 fluoro-benzyloxy group, 4 fluoro-benzyloxy group, pyridine 2— An oxymethyl group, 6-methyl-pyridine-2-yloxymethyl group, pyridine-2-ylmethoxy group, 6-methyl-pyridine-2-ylmethoxy group, 4-methyl-pyridine-2-ylmethoxy group, butoxymethyl group, or cyclopropylmethoxy group Can be mentioned.
  • Preferred compounds in the present invention are:
  • the "salt" used in the present specification includes, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, etc. Among them, a pharmacologically acceptable salt is preferable. .
  • the salt of the compound according to the present invention includes an anhydride of the salt and a solvate of the salt such as a hydrate.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with organic acid include acetic acid, for example.
  • Preferable salts with acidic amino acids include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Preferred examples of salts with basic amino acids include, for example, arginine, lysine, and ortin. And the like.
  • antifungal agent means a prophylactic agent and a Z or therapeutic agent for fungal infection.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof or a hydrate thereof is converted into a tablet, powder, fine granule, granule, coated tablet, capsule, syrup, troche or inhalant by a conventional method.
  • excipients can be used.
  • ingredients used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended.
  • Is formulated For example, to produce an oral preparation, the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent. After adding the drug, etc., it is made into powders, fine granules, condylar granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. by conventional methods.
  • these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; for example, hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene, and solid paraffin; for example, ester oils such as otatildodecyl myristate and isopropyl myristate; For example, higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behelic alcohol; silicone resin; silicone oil; for example, polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene Surfactants such as oxyethylene hardened castor oil and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; for example, hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyview Water-soluble polymers such as lupyrrolidone and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydr
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include, for example, polybulal alcohol, polybutyl ether, methylcellulose, ethyl Cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, meglumine, etc.
  • Disintegrators include, for example, starch, agar, gelatin powder , Crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose 'Calcium Equilibrium Lubricants include, for example, magnesium stearate Nesym, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • examples of the flavoring agents that are permitted to be added to pharmaceuticals include cocoa powder, coconut powder, koji brain, aroma powder, heart power oil, dragon brain, and cinnamon powder. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, etc. if necessary.
  • the method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. can be used.
  • the base material to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric alcohols. Materials, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc., and further, for example, pH adjusters, anti-oxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, perfumes.
  • the base material of the external preparation according to the present invention is not limited to these.
  • components having a differentiation-inducing action, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be blended as necessary.
  • the amount of added calories of the above-mentioned base material is an amount that is a concentration that is normally set in the manufacture of external preparations.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is administered, its form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • a commonly used method for example, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, ear drops, papps It can be formulated and administered as an agent such as an agent or lotion.
  • the dosage of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form's salt type, specific type of disease, and the like.
  • the dose varies significantly depending on the patient's disease type, symptom severity, patient age, gender difference, susceptibility to drugs, etc., but in the case of oral preparations, it is usually 1 to 10 per day as an adult.
  • Administer OOOmg preferably 10-2000mg, once a day in several divided doses. In the case of injections, it is usually 0.1 mg / lOOOOmg per adult as a normal adult, preferably lmg-2 OOOmg.
  • a method for producing a compound represented by formula (I) (hereinafter referred to as compound (I)) according to the present invention will be described.
  • the compound according to the present invention can be synthesized using ordinary organic synthesis means.
  • the following formula (la), formula (2a), formula (3a) Formula (4a), Formula (5a), Formula (6a-1), Formula (6a-3), Formula (7a), Formula (8a), Formula (9a) and Formula (10a)
  • compound (la), compound (2a), compound (3a), compound (4a), compound (5a), compound (6a-1), compound (6a-3), compound (7a), compound (8a), Compound (9a) and Compound (10a) can be synthesized by the methods shown in [Production Method 1] to [Production Method 10] below.
  • R 4 and Z are as defined above.
  • a commercially available product can be used as it is, or it can be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be produced using the production examples in the examples or the method described in [Production method 12-1] or the like.
  • Compound (lc) can also be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be produced using the production examples in the examples or the method described in [Production Method 1 3-1] or the like. [0099] [Step 1]
  • compound (lb) and compound (lc) are reacted in the presence of a base to obtain compound (la).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether can be used.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, alcohol solvents such as methanol and ethanol, water, methylene chloride, black mouth form, ethyl acetate, Dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • compound (lc) can be used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (lb).
  • the base is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (lc).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as defined above, Hal represents a halogen atom, and R 5 and R 6 each independently represent a C alkyl group. ]
  • Compound (lb-1) may be a commercially available product, or can be produced from the commercially available product by a known method.
  • This step is a step of obtaining a compound (lb-2) by reacting the compound (lb-1) with an ethynylsilane derivative.
  • a compound (lb-2) can be obtained by reacting the compound (lb-1) with an ethynylsilane derivative in the presence of a palladium catalyst, a base and a copper catalyst.
  • phosphine ligands may be added.
  • the solvent used in this reaction is one that dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof
  • Etulsilane derivatives include, for example, trimethylsilylacetylene, triethylsilyl
  • the radium catalyst examples include palladium ( ⁇ ) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (triophosphine) palladium. (Ii), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or the like can be used.
  • the base for example, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, pyridine or the like can be used.
  • phosphine ligand triphenylphosphine, tri-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, or the like can be used.
  • This reaction can also be performed by adding a copper catalyst. Copper, copper iodide (1), copper bromide (1), copper chloride (1), etc. can be used as the copper catalyst.
  • Etulsylan derivatives use 5 equivalents of 1 equivalent to compound (lb-1).
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 equivalent to 0.3 equivalent to the compound (lb-1).
  • the base is used in the amount of 2 to 5 equivalents based on the compound (lb-1).
  • the phosphine ligand is used in an amount equivalent to 0.01 to 1.2 equivalents with respect to the compound (lb-1).
  • the copper catalyst is used in an equivalent amount of 0.001 equivalent force to compound (lb-1).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lb) by reacting the compound (lb-2) with a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, methanol, ethanol, etc.
  • Alcohol solvents such as N, N dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base include potassium carbonate, sodium hydroxide, tetraptyl ammonium.
  • Mufluoride, potassium fluoride, cesium fluoride and the like can be used.
  • the base is used in the amount of 0.05 to 10 equivalents based on the compound (lb-2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as defined above, and R 7 represents a C alkyl group.
  • the compound (lb-3) a commercially available product can be used as it is, and it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of obtaining the compound (lb-4) by esterifying the compound (lb-3) in the presence of an acid.
  • an acid As the solvent used in this reaction, alcohol solvents such as methanol and ethanol are preferable.
  • the acid sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like can be used.
  • the acid is used in a catalytic amount / solvent amount relative to the compound (lb-3).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 1 hour to 72 hours.
  • the compound (lb-3) can also be obtained as a compound (lb-4) by the method described in the following alternative method (1), (2), or (3).
  • Compound (lb-4) can be obtained by converting compound (lb-3) into a methyl ester using diazomethane or trimethylsilyldiazomethane V.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction. However, it is not limited, but a solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, benzene, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as methanol, alcohol solvents such as methanol, ethanol, methylene chloride, hexane, or mixed solvents thereof Can be.
  • Diazomethane or trimethylsilyldiazomethane is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on the compound (lb-3).
  • the reaction temperature is 0 ° C and room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • Alternative method (2) Compound (lb-3) can be converted to compound (lb-4) using an alkylating agent in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether can be used.
  • a phase transfer catalyst such as tetraptylammonium promide can be added.
  • the base used in this reaction potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride and the like can be used.
  • the alkylating agent odomethane, odoethane, dimethyl sulfate and the like can be used.
  • the base is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (lb-3).
  • the alkylating agent is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on the compound (lb 3).
  • the reaction temperature is 0 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is 1 to 72 hours.
  • Alternative method (3) Compound (lb-3) can be converted into acid salt (lb-4) by adding halogen to the acid salt compound and then adding alcohol. it can.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used.
  • Solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, acetonitrile, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a halogenating agent can also be used as a solvent.
  • phase transfer catalyst such as benzyltriethylammonium chloride or pyridine
  • a catalytic amount of phase transfer catalyst such as benzyltriethylammonium chloride or pyridine
  • the halogenating agent sodium chloride, phosphorus pentachloride or the like can be used.
  • the alcohol methanol, ethanol or the like can be used.
  • the halogenating agent is used in the amount of 1 to 20 equivalents based on the compound (lb-3).
  • Alcohol is a compound Use 1 to 20 equivalents of (lb-3).
  • the reaction temperature for conversion to the acid chloride is from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction temperature when the alcohol is reacted is 0 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • alcohol can also be used as a solvent.
  • the compound (lb-4) can be obtained by adding a halogenating agent to the mixture of the solvent and the compound (lb-3).
  • the reaction temperature is 0 ° C and room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of reducing the compound (lb-4) to obtain the compound (lb-5).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but tetrahydrofuran is preferably used.
  • the reducing agent used in this reaction lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride aluminum chloride (aluminum chloride is used in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to lithium aluminum hydride), lithium polohydride, etc. may be used. it can.
  • the reducing agent is used in an equivalent force of 4 equivalents with respect to the compound (lb-4).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • the compound (lb-6) is obtained by oxidizing the compound (lb-5).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents, alcohol solvents such as methanol and ethanol, methylene chloride, acetone, hexane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Oxidizing agents used in this reaction include manganese dioxide, pyridinium black chromate, pyridinium nichromate, dimethylsulfoxide activator, tetrapropyl ammonium pearlatenate, dichlorotris (triphenylphosphine).
  • the oxidizing agent is used in an amount of 20 equivalents based on the amount of the catalyst (lb-5).
  • the activator is acetic anhydride or Can be used acid anhydrides such as trifluoroacetic anhydride, acid chlorides such as oxalyl chloride and chlorochloride, chlorine, N-chlorosuccinimide and the like.
  • Dimethyl sulfoxide is used in an amount of 1 to 20 equivalents based on the activator.
  • An oxidizing agent such as can be used at the same time.
  • the reaction temperature is from 78 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 72 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lb) from the compound (lb-6) using a diazo compound in the presence of a base.
  • the diazo compound used in this reaction include trimethylsilyl diazomethane, (1-diazo-2-oxopropyl) -phosphoric acid dimethyl ester, diazomethyl phosphoric acid dimethyl ester, and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as methanol, alcohol solvents such as methanol and ethanol, methylene chloride, hexane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • n-butyllithium or lithium diisopropylamide can be used as the base.
  • a phosphate derivative such as (1 diazo-2-oxopropyl) -phosphoric acid dimethyl ester or diazomethylphosphoric acid dimethyl ester
  • the base is carbonated lithium or potassium t-butoxide.
  • Etc. can be used.
  • the diazo compound is used in an amount of 1 to 1.5 equivalents relative to the compound (lb-6).
  • the base should be used in an equivalent amount of 2 equivalents to the compound (lb-6).
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • compound (lb) can be obtained from compound (lb-6) by the method described in the following alternative method (1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether can be used.
  • System solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, hexane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Reagents for converting compound (lb-6) to dihaloalkenes include (dichloromethyl) monophosphoric acid dimethyl ester, dibromomethyltriphenylphosphonium bromide (Tetrahedron Letters, Vol. 40, No. 49, 8575- 8578). ), Etc. can be used.
  • lithium diisopropylamide or potassium t-butoxide can be used as the base used in this reaction.
  • the reagent to convert to dihaloalkene is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents relative to compound (lb-6).
  • the base is used in the amount of 1 to 2 equivalents to compound (lb-6).
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Triphenylphosphine can be used in the amount of 2 to 4 equivalents based on compound (lb-6).
  • One equivalent of zinc can be used with respect to carbon tetrabromide.
  • the reaction temperature is 0 ° C force room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 12 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Ether solvents such as jetyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, hexane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • As the base used in this reaction n-butyllithium, t-butyllithium, potassium t-butoxide and the like can be used.
  • Two bases for Gino and Roalkene Use 3 equivalents of the amount.
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • R 2 and Hal are as defined above, and R 8 is a C alkyl group.
  • the compound (lb-7) a commercially available product can be used as it is, and it can also be produced from a commercially available product by a known method (for example, WO2005Z033079 A1, 85-86 etc.).
  • compound (lb-8) is obtained by reacting compound (lb-7) with an alcohol in the presence of a base.
  • This step can be carried out with reference to [Step 1-39] or Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 46, No. 5, 702-715.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base sodium hydride, potassium t-butoxide, potassium hexamethyldisilazide and the like can be used.
  • This reaction can also be performed with the addition of a copper catalyst.
  • a copper catalyst copper, copper (I) iodide, copper (I) bromide, copper (I) chloride, and the like can be used.
  • the base can be used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lb-7).
  • Alcohol can be used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lb-7).
  • the copper catalyst can be used in an amount of 0.01 equivalent to the compound (lb-7) and 0.3 equivalent.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
  • R 2 , R 7 and Hal are as defined above, and R 9 is a C alkyl group.
  • Compound (lb-9) may be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • a commercially available product can be used as it is, and the commercially available product can also be produced by a known method (for example, WO2005Z033079 A1, pages 82-84, etc.).
  • compound (lb-9) is reacted with compound (lb-9 1) in the presence of a palladium catalyst to obtain compound (lb-10).
  • phosphine coordination can be added.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran are used.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Palladium catalysts include palladium ( ⁇ ) acetate, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium (0), dichlorobis (triphosphine) palladium ( ⁇ ), bismuth bis (trio-tolylphosphine) palladium ( ⁇ ) Bis (tri-tert-butylphosphine) noradium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1,1,1bis (diphenylphosphinephlocene) dichloropalladium ( ⁇ ), etc. Can do.
  • phosphine ligand triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, diphenylphosphinophenecene and the like can be used.
  • Compound (lb-9-1) is used in an amount of 1 to 3 equivalents with respect to compound (lb-9).
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 equivalent to 0.3 equivalent based on the compound (lb-9).
  • the phosphine ligand is used in the amount of 0.01 to 1.2 equivalents based on compound (lb-9).
  • the reaction temperature is room temperature, reflux temperature, Response time is 10 minutes to 24 hours.
  • the product can be used as it is, or can be produced from a commercial product by a known method.
  • compound (lb-9) is reacted with compound (lb-9 2) in the presence of a palladium catalyst and alkylated to obtain compound (lb-11).
  • Compound (lb-11) can be produced by the same method as in [Step 18].
  • compound (lb-3) a commercially available product can be used as is, or it can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of reducing the compound (lb-3) to obtain the compound (lb-5).
  • a compound (lb-5) can be produced in the same manner as in [Step 1-4].
  • R 12 is a hydrogen atom, hydroxy ⁇ group, OR 7 (R 7 has the same meaning as defined above). ]
  • Compound (lb-12) can be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of obtaining the compound (lb-13) by substituting the hydrogen atom on the pyridine ring of the compound (lb-12) with a no and a rogen atom.
  • This step can be performed with reference to, for example, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, No. 6, 531-536, or Journal of Organic Chemistry, Vol. 49, No. 26, 5237-5243. it can.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated solvents such as chloroform and dichloromethane, tetrahydrofuran , Ether solvents such as jetyl ether, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, acid solvents such as acetic acid and hydrogen chloride aqueous solution, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or a mixed solvent thereof may be used. it can.
  • halogenated solvents such as chloroform and dichloromethane, tetrahydrofuran , Ether solvents such as jetyl ether, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, acid solvents such as acetic acid and hydrogen chloride aqueous solution, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or a mixed solvent thereof may be used. it can.
  • the halogenated reagent N-alkyl rosuccinimide, N-bromosuccinimide, chlorine and bro
  • Compound (lb-14) can be produced using the method described in [Production Method 1 2-4].
  • This step is a step of reducing the compound (lb-14) to obtain the compound (lb-15).
  • the compound (lb-15) can be produced in the same manner as [Step 1-4].
  • Step 1-13 the compound (lb-16) is obtained by oxidizing the compound (lb-15).
  • a compound (lb-16) can be produced in the same manner as in [Step 15].
  • the compound (lb-16) is reacted with boron tripromide to obtain a compound (lb-17).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, benzene, etc.
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or a mixed solvent thereof can be used.
  • Boron tripromide can be used in the amount of 1 to 5 equivalents, preferably 3 equivalents, relative to compound (lb-16).
  • the reaction temperature is from -20 ° C to room temperature, preferably 0 ° C.
  • the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • n 2 or 3.
  • Each compound in the said process drawing can also use a commercial item as it is, and can also manufacture it by a well-known method from a commercial item. Further, it can be produced using the methods described in the production examples in the examples and the methods described in [Manufacturing method 13-1] and [Manufacturing method 13-23]. [0147] [Step 1-15]
  • the halogen atom of compound (lc 1) is substituted with a metal atom to form an organometallic compound, and then a formylation reagent is allowed to act to obtain compound (lc-6).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether are preferred.
  • organometallic compounds include organolithium compounds obtained by the action of bases such as n-butyllithium, sbutyllithium, t-butyllithium, and lithium diisopropylamide, or magnesium metal, ethylmagnesium promide, isopropylmagnesium chloride, and the like.
  • bases such as n-butyllithium, sbutyllithium, t-butyllithium, and lithium diisopropylamide
  • magnesium metal ethylmagnesium promide, isopropylmagnesium chloride, and the like.
  • Grignard reagents obtained by the action. When preparing Grignard reagents using metallic magnesium, add catalytic amounts of iodine or dibromoethane.
  • the temperature for preparing the organolithium compound is ⁇ 78 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 78 ° C.
  • reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • the temperature at which Grignard reagent is prepared using magnesium metal is room temperature, the solvent reflux temperature, and metal magnesium is used in an amount of 1 to 2 equivalents to compound (lc 1), and the reaction time is 30 minutes to 12 hours. It is.
  • Ethylmagnesium bromide is isopropylmagnesium
  • the temperature at which Grignard reagent is prepared using promide is -60 ° C, and the reflux temperature is refractory, and ethylmagnesium bromide is isopropylmagnesium chloride to the compound (lc-l).
  • reaction time is from 5 minutes to 12 hours.
  • formylation reagent dimethylformamide, N-formylpiperidine, N-formylmorpholine, N-methylformaldehyde, etc. can be used. 1 to 20 equivalents of the formylation reagent may be used relative to the organometallic compound, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the reaction temperature between the organometallic compound and the formylation reagent is 78 ° C for the organic lithium compound, room temperature, and the reaction time is 5 minutes to 6 hours. To the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • an acetal of compound (lc 2) is reacted with an acid to deprotect the compound (lc 2).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether can be used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid
  • organic acids such as citrate, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid
  • the acid is used in a catalytic amount to an excess amount relative to the compound (lc-2), the reaction temperature is 0 ° C, the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (lc-6) is obtained by oxidizing the compound (lc-3).
  • Compound (lc6) can be produced by the same method as in [Step 15].
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 6) by reducing the compound (lc 4).
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, lithium triethoxyaluminum hydride, etc.
  • the solvent used is not limited, but in the case of a reduction reaction using a reducing agent, hydrocarbons such as toluene and ethers such as tetrahydrofuran are used.
  • the reducing agent is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc 4).
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 5) by reducing the compound (lc 4).
  • Compound (lc-5) is obtained by performing a reduction reaction using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride, or catalytic hydrogenation using a catalyst such as Raney nickel or palladium carbon in a hydrogen atmosphere.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride
  • catalytic hydrogenation using a catalyst such as Raney nickel or palladium carbon in a hydrogen atmosphere.
  • the solvent to be used is not limited. However, when the reduction reaction is performed using a reducing agent, ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether, and hydrocarbons such as toluene are preferred. For the conversion, alcohols such as methanol, ethanol and propanol are preferred.
  • the reducing agent is used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (lc-4).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but when the reduction reaction is performed using a reducing agent, the temperature is from 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and when catalytic hydrogenation is performed, from the room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time ranges from 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction pressure for catalytic hydrogenation is 1 to 4 atmospheres. Further, the catalyst used for catalytic hydrogenation also uses an excessive amount of catalyst.
  • the amino group of compound (lc 5) is converted to a acetoxy group by the action of sodium nitrite and acetic acid, and then hydrolyzed with a base to obtain the compound (lc 3). It is.
  • Acetoxylation reaction The solvent used in this reaction is preferably a mixed solvent of acetic acid and water. More preferably, the ratio of acetic acid to water is 1 to 5 to 5 to 1. Sodium nitrite is used in an amount of 1 to 20 equivalents relative to compound (lc-5).
  • the reaction temperature is 0 ° C and room temperature, and the reaction time is 1 to 12 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • Solvents, ether solvents such as tetrahydrofuran, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N methylpyrrolidinone, water, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • base sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate and the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 60 ° C, more preferably the 20 ° C force is also 40 ° C, and the reaction time is from 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (lc 5) compound (lc 3) can be obtained by the method described in the following alternative method (1).
  • This step is a step of obtaining compound (lc-3) by heating compound (lc-5) under strong basicity.
  • a base diethylene glycol is preferred as a solvent, and potassium hydroxide is preferred. Potassium hydroxide is used in an amount of 5 to 30 equivalents to compound (lc-5), the reaction temperature is 150 ° C to 230 ° C, and the reaction time is 1 to 12 hours. Na During the reaction, the inside of the reaction vessel is preferably replaced with an inert gas.
  • compound (lc-6) is obtained by reacting compound (lc-6) with nitromethane in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, Ether solvents such as tilether can be used.
  • the base used in this reaction include sodium methoxide, sodium ethoxide, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium t-butoxide, and the like. Can do.
  • Nitromethane can be used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lc-6).
  • the base is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc 6).
  • the reaction temperature is -78 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 48 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 8) by esterifying the hydroxyl group of the compound (lc 7) in the presence of a base and subsequently removing it in the system.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • N Amide solvents such as N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, methyl chloride, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base used in this reaction triethylamine, N, N diisopropylethylamine and the like can be used.
  • esterifying agent acetic anhydride, methanesulfuryl chloride, P-toluenesulfuryl chloride and the like can be used.
  • the base is used in the amount of 1.0 to 4.0 equivalents based on compound (lc-7).
  • the esterifying agent is used in an amount of 1.0 equivalent to 2.0 equivalents relative to compound (lc-7).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (lc 7) compound (lc 8) can be obtained by the method described in the following alternative method (1).
  • Alternative method (1) The compound (lc 7) is dehydrated in an acetic acid solvent in the presence of acetate.
  • Compound (1c-8) can be obtained.
  • Acetic acid is used as a solvent for this reaction, but a mixed solvent of methanol or tetrahydrofuran and acetic acid can also be used.
  • As the acetate ammonium acetate, ethylenediamin diacetate, and the like can be used.
  • the acetate is used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lc-7).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 72 hours.
  • the compound (lc 6) is reacted with nitromethane in the presence of a base, and then an acid is added to the reaction system to dehydrate to obtain a compound (lc-8).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • water alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, An ether solvent such as tilether or a mixed solvent thereof can be used.
  • As the base used in this reaction sodium methoxide, sodium ethoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium t-butoxide and the like can be used.
  • As the acid used in this reaction hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like can be used.
  • Nitromethane is used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lc-6).
  • the base is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc-6).
  • the acid is added in excess.
  • the reaction temperature in the reaction with nitromethane is from 78 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 48 hours.
  • the reaction temperature in the dehydration reaction is room temperature and reflux temperature, and the reaction time is 5 minutes and 48 hours.
  • the compound (lc 8) can be obtained from the compound (lc 6) by the method described in the following alternative method (1).
  • Compound (lc-8) can be obtained by reacting the compound (lc 6) with nitromethane in the presence of acetate.
  • acetate As the solvent used in this reaction, acetic acid is used, but it can also be used as a mixed solvent with methanol or tetrahydrofuran.
  • acetate used in this reaction ammonium acetate, ethylenediamine amine acetate and the like can be used. Nitromethane is used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (lc-6).
  • the acetate is used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lc-6).
  • the reaction temperature is the room temperature and the reflux temperature, The reaction time ranges from 30 minutes to 72 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 9) by reducing the compound (lc 8).
  • acids such as acetic acid and hydrochloric acid can be added.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, etc. Ether solvents, dimethyl sulfoxide, and the like can be used.
  • As the reducing agent used in this reaction sodium borohydride, lithium borohydride and the like can be used.
  • the reducing agent is used in the amount of 0.5 to 3 equivalents based on compound (lc-8).
  • the reaction temperature is -20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 12 hours. When adding acid, add 1 equivalent amount of solvent to the reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • As the base used in this reaction lithium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, n-butyllithium, or the like can be used.
  • the base is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc-9).
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 1 hour.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, etc. Ether solvents, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Titanium (IV) chloride is used in the amount of 1 to 3 equivalents to compound (lc-9).
  • the reaction temperature is from 10 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • Step 1—26 In this step, compound (lc-8) is reacted with titanium (IV) chloride in the presence of triethylsilane to obtain compound (lc).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, methylene chloride, 1, 2-Dichloromethane or a mixed solvent thereof can be used.
  • Triethylsilane is used in an amount of 1 to 3 equivalents with respect to the compound (lc8).
  • Titanium (IV) chloride is used in 1 to 3 equivalents with respect to compound (lc-8).
  • the reaction temperature is from -20 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • R 15 represents V substituted with a halogen or the like, or a C alkyl group.
  • L is a halogen atom, p toluenesulfol group
  • compound (lc 10), compound (lc-10-1) and compound (lc-10-2) commercially available products can be used, and they can also be produced from commercially available products by known methods.
  • compound (lc-11) is obtained by reacting compound (lc-10) with an organophosphorus compound, azo reagent and compound (lc-10-1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, N, N dimethylformamide, N Amido solvents such as methylpyrrolidinone, Ethyl acetate, Acetonitrile, Methyl chloride Ren or a mixed solvent thereof can be used.
  • organic phosphorus compound triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, or the like can be used.
  • azo reagent for example, an ester derivative such as jetylazodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or an amide derivative such as 1,1,1- (azodicarbo) dipiberidine can be used.
  • Compound (lc-10-l) is used in the amounts of 1 equivalent to 1.5 equivalents based on compound (lc-10 0).
  • the organophosphorus compound is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (lc 10).
  • the azo reagent is used in an amount of 1 to 3 equivalents with respect to the compound (lc 10).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc-l 1) by reacting the compound (lc 10) and the compound (lc 10-2) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, an amide solvent such as N, N dimethylformamide and N methylpyrrolidinone, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Bases include sodium, idride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, N, N diisopropylethylamine, triethylamine, hydroxylated lithium, sodium hydroxide, potassium carbonate, Sodium carbonate or the like can be used.
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on the compound (lc-10-2).
  • Compound (lc-10-2) is used in the amount of 1 to 20 equivalents based on compound (lc-10).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 6 hours.
  • compound (lc 11) and peroxide are reacted to obtain compound (lc 12).
  • peracid compound used in this reaction m-clooxyperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution, dimethyldioxysilane, benzoyl peroxide, peracetic acid and the like can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but halogens such as chloroform and methylene chloride.
  • Solvents alcohol solvents such as methanol and ethanol, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N methylpyrrolidinone, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, jetyl ether, acetone, acetonitrile Acetic acid, water, etc. can be used.
  • Peroxide is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc-11).
  • the reaction temperature is -40 ° C and reflux temperature, and the reaction time is from 1 minute to 48 hours.
  • compound (lc 13) is obtained by reacting compound (lc 12) with an acid anhydride.
  • an acid anhydride used in this reaction acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to a certain extent and does not inhibit the reaction, and halogen-based solvents such as chloroform and methylene chloride, benzene, and toluene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as acetic acid, trifluoroacetic acid and the like can be used.
  • An acid anhydride can also be used as a solvent.
  • the acid anhydride is used in an excess amount of 1 equivalent to the compound (lc 12).
  • the reaction temperature is 0 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (lc 13) is hydrolyzed to obtain the compound (lc-14).
  • the compound (lc-13) is hydrolyzed in the presence of an acid such as sulfuric acid or in the presence of an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium carbonate, sodium carbonate or the like.
  • an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium carbonate, sodium carbonate or the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran, methanol, Alcohol solvents such as ethanol, halogen solvents such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile , Water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the acid or base is used in an excess amount of 1 equivalent to the compound (lc 13).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Step 1 is a step of obtaining the compound (lc 15) by converting the hydroxyl group of the compound (lc 14) into a leaving group.
  • L is a sulfate ester such as methanesulfo-loxy group or p-toluenesulfo-loxy group:
  • Compound (lc-14) is reacted with sulfonic acid chloride under basic conditions to give compound (lc 15 ) Can be obtained.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as zen or toluene
  • an amide solvent such as N, N dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, or a mixed solvent thereof
  • the base triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like can be used.
  • sulfonic acid chloride methanesulfuric chloride, p-toluenesulfuric chloride, or the like can be used.
  • the base is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (lc-14). Use 1 to 2 equivalents of sulfonic acid chloride based on the compound (lc 14).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • Triphenylphosphine is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc-14). Tetrataromethane or tetrabromomethane should be used in an amount equivalent to the amount of solvent (lc-14).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • the compound (lc— The compound (lc-15) can be obtained from 14).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as jetyl ether, water, acetic acid Ethyl or a mixed solvent thereof can be used.
  • a phase transfer catalyst such as tetraptylammonium promide can be added in an amount of 0.01 to 2 equivalents relative to the compound (lc-14).
  • acid hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like can be used.
  • sulfuric acid can be added.
  • the reaction temperature is 0 ° C force room temperature, and the reaction time is 10 minutes to 12 hours.
  • Compound (lc 15) can be obtained by reacting compound (lc 14) with salt thiothionyl.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene.
  • Acetonitrile, chloroform, methylene chloride, etc. can be used, and sodium chloride can also be used as a solvent.
  • a catalytic amount of pyridine can be added to the reaction.
  • the salt is used for the compound (lc-14) as much as 1 equivalent force.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • Compound (lc-15) can be obtained by reacting compound (lc-14) with phosphorus halide.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as Jetyl ether, N, N Dimethylformamide, acetonitrile, chloroform, etc. can be used.
  • phosphorus halide phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, or the like can be used.
  • the phosphorus halide is used in the amount of 0.33 to 3 equivalents based on compound (lc-14).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 16) by converting the leaving group of the compound (lc 15) into a cyano group.
  • 1 to 2 equivalents of an inorganic salt such as sodium iodide may be added to the compound (lc-15).
  • an inorganic salt such as sodium iodide
  • An sodium, cyanium potassium, lithium cyanide and the like can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, 1, 4 Ether solvents such as dioxane and tetrahydrofuran, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, water or a mixed solvent thereof can be used.
  • the cyanating agent is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc 15).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is 30 minutes and 48 hours.
  • This step is a step in which compound (lc-16) and hydroxylammonium chloride are reacted to obtain a compound (lc-17).
  • a compound (lc-16) and hydroxylammonium chloride are reacted to obtain a compound (lc-17).
  • the base used in this reaction pyridine, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Sulfoxides, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4 dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, amides such as N-methylpyrrolidinone, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, pyridine, Water or a mixed solvent thereof can be used.
  • Hydroxyl chloride is used in an amount of 1 equivalent to 5 equivalents to compound (lc-16).
  • the base is used in an excess of 1 equivalent to the compound (lc 16).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • compound (lc-18) is obtained by reacting compound (lc-17) with sodium nitrite and a chlorine source.
  • a chlorine source used in this reaction, hydrochloric acid, copper chloride or the like can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N , N-dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile Acetone, aqueous hydrochloric acid, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Sodium nitrite can be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (lc-17).
  • the chlorine source can be used in an excess amount of 1 equivalent to the compound (lc 17).
  • the reaction temperature is as low as -40 ° C and the reaction time is from 1 minute to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc-21) by reacting the compound (lc 19) and the compound (lc 19 1) in the presence of a base.
  • Compound (lc-21) can be produced in the same manner as in [Step 1-28].
  • compound (lc-20) is reacted with organophosphorus compound, azo reagent, and compound (lc-19-1) to obtain compound (lc-21).
  • Compound (lc-21) can be produced by the same method as in [Step 1-27].
  • This step is a step in which compound (lc-20) and compound (lc20-1) are reacted in the presence of a base to obtain compound (lc-21).
  • a catalytic amount of sodium iodide or potassium iodide, or tetraptylammonium iodide may be added, or a copper catalyst may be added.
  • a solvent used in this reaction starting materials are used. There is no particular limitation as long as it dissolves to a certain extent and does not inhibit the reaction.
  • Power Ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, N, N Amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • base sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, N, N diisopropylethylamine, triethylamine, hydroxylated potassium, hydroxylated sodium, potassium carbonate, sodium carbonate, etc. may be used. it can.
  • copper catalyst copper, Yowi copper (1), copper bromide (1), copper chloride (1), or the like can be used.
  • Compound (lc-20-1) is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc20).
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc 20).
  • the copper catalyst can be used in an amount of 0.01 equivalent to 0.3 equivalent relative to the compound (lc 20).
  • the reaction temperature is 0 ° C force reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 48 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc-23) by reacting the compound (lc 22) and the compound (lc 10-1) in the presence of a base.
  • This reaction can also be performed by adding a copper catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as N, N-dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. Can be used.
  • the base sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and the like can be used.
  • the copper catalyst copper, copper iodide (1), copper bromide (1), copper chloride (1), and the like can be used.
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc-10-1).
  • Compound (lc 10-1) is used in the amount of 1.0 to 3.0 equivalents based on compound (lc 22).
  • the copper catalyst can be used in an amount of 0.01 to 1 equivalent based on compound (lc-10-1).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • Hal, L, R 13 and R 13 have the same meaning as defined above.
  • R la and R 17 represent a halogen group, a C alkyl group and a C alkoxy group.
  • compound (lc-24-1) and compound (lc-26-1), commercially available products can be used as they are, and they can also be produced from commercially available products by known methods.
  • the halogen atom of compound (lc 24) is substituted with a metal atom to obtain an organometallic compound, and then a formylation reagent is allowed to act to obtain compound (lc-25).
  • the solvent used in this process dissolves the starting materials to some extent and prevents the reaction. There is no particular limitation as long as it does not harm, but jetyl ether is desirable.
  • the organic metal compound an organic lithium compound obtained by reacting a base such as n-butynolethium, sbutinorelithium, or tertbutylenolithium can be used.
  • the temperature for preparing the organic lithium compound is as low as ⁇ 100 ° C. at room temperature, preferably from ⁇ 78 ° C.
  • the base can be used in the amount of 1 to 1.2 equivalents based on compound (lc-24), and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the formylation reagent N, N dimethylformamide, N-formylpiperidine, N-formylmorpholine, N-methylformanilide and the like can be used.
  • the formyl reagent can be used in the amount of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (lc-24).
  • the reaction temperature of the organometallic compound and the formylating reagent is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • the formyl group of compound (lc 25) is protected with acetal in the presence of an alcohol and an acid catalyst to obtain compound (lc-26).
  • an alcohol used in this reaction, methanol, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol or the like is desirable.
  • the acid catalyst that can be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, and ammonium chloride.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but alcohol solvents such as methanol, ethanol, ethylene glycol, benzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, etc. can be used. Alcohol should be used in an amount equivalent to the compound (lc-25). The acid catalyst is used in an excess of 0.05 equivalent force relative to the compound (lc 25).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the halogen atom of compound (lc 26) is substituted with a metal atom to obtain an organometallic compound, and then a formylation reagent is allowed to act to obtain compound (lc-27).
  • Compound (lc-27) can be produced by the same method as in [Step 1-15].
  • Step 1—43 This step is a step of obtaining compound (lc-28) by reducing compound (lc-27).
  • reducing agent used in this reaction sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride and the like can be used.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, jetyl ether, Ether solvents such as lahydrofuran, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, water or a mixed solvent thereof can be used, preferably hydrogenation
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • an alcohol solvent is preferable
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • an ether solvent is preferable.
  • the reducing agent is used in an amount of 0.25 equivalents and 4 equivalents relative to the compound (lc-27).
  • the reaction temperature is 0 ° C force reflux temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • compound (lc-29) is obtained by reacting compound (lc28) and compound (lc20-1) in the presence of a base.
  • Compound (lc-29) can be obtained in the same manner as in [Step 1-38].
  • This step is a step of obtaining the compound (lc-30) by reacting the compound (lc24) and the compound (lc24-1) in the presence of a base.
  • a base is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc-31) by reacting the compound (lc 24) and the compound (lc 19 1) in the presence of a base.
  • a base is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that is a base that has a base.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 32) by making an organometallic compound by substituting a halogen atom of the compound (lc 31) with a metal atom and then reacting with a formylating agent.
  • the compound (lc-32) can be produced in the same manner as in [Step 1-15]. [0200] [Process 1 48]
  • This step is a step of obtaining the compound (lc-32) by reacting the compound (lc 25) and the compound (lc 19 1) in the presence of a base.
  • the compound (lc-3 2) can be produced in the same manner as in [Step 1-39].
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 33) by reacting the compound (lc-26) and the compound (lc-26-1) in the presence of a nickel catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and jetyl ether can be used.
  • Nickel catalysts include 1,3 bis (diphenylphosphino) propane-eckel ( ⁇ ) chloride, bis (triphenylphosphine) nickel ( ⁇ ) chloride, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane nickel ( ⁇ ) chloride.
  • 1, 1, 1 bis (diphenylphosphino) Phenixen nickel ( ⁇ ) chloride, etc. can be used.
  • the compound (lc-26-1) is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on the compound (1 c 26), and the nickel catalyst is used in the amount of 0.02 equivalent force 0.2 equivalents relative to the compound (lc 26).
  • the reaction temperature is 10 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (lc 26-1) can be prepared in the system as follows and used for the reaction.
  • the compound (lc-26-1) can be synthesized in the system using halogenated benzyl and activated zinc, and the reaction of [Step 1-49] can be carried out.
  • the activated zinc is used in an amount of 1 to 1.3 equivalents relative to the halogenated benzyl.
  • the reaction temperature for obtaining the compound (lc-26-1) is ⁇ 10 ° C. at room temperature, preferably ⁇ 5 ° C. to 10 ° C., and the reaction time is 1 hour to 10 hours.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are halogen, C alkyl group and C alkoxy
  • Compound (lc-34), Compound (lc-34-1), Compound (lc-34-2), Compound (lc-3-4-3) and Compound (lc-34-4) are commercially available products. Can be used as they are, and can also be produced by a known method.
  • the halogen atom of compound (lc 34) is substituted with a metal atom to form an organometallic compound, and then compound (lc-34-1) is reacted to obtain compound (lc-35).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether are preferred.
  • an organolithium compound obtained by reacting a base such as n-butyllithium, sbutyllithium, t-butyllithium, or lithium diisopropylamide can be used.
  • the temperature for preparing the organolithium compound is from 78 ° C to room temperature, preferably -78 ° C force is also -40 ° C, and the base is 1 equivalent to 1.5 equivalents relative to the compound (lc 34).
  • the reaction time is 30 minutes and the force is 24 hours.
  • Compound (lc-34-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc-34).
  • the reaction temperature between the organometallic compound and the compound (lc-34-1) is -78 ° C, and the reaction time is from 5 minutes to 12 hours.
  • compound (lc-35) is obtained by reacting compound (lc34) and compound (lc34-2) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, toluene and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as N, N dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidine, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc. are used as the base. Can be.
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (lc 34).
  • the compound (lc-34-2) is used in an amount of 1 to 2 equivalents with respect to the compound (lc-34).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (lc-36) can be produced in the same manner as in [Step 1-50].
  • compound (lc-36) is obtained by reacting compound (lc34) and compound (lc34-4) in the presence of a base.
  • the compound (lc-36) can be produced in the same manner as in [Step 1-51].
  • 1-6 means an alkyl group and a c alkoxy group.
  • the 5-position hydrogen atom of compound (lc 37) is replaced with a metal atom to form an organometallic compound, which is then reacted with compound (lc 37-1) to obtain compound (lc 38). is there.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether are preferred.
  • an organolithium compound obtained by the action of a base such as n-ptyllithium, sbutyllithium, t-butyllithium or lithium diisopropylamide can be used.
  • the temperature for preparing the compound is from 78 ° C to room temperature, preferably -78 ° C force is also -40 ° C, and the base is 1 equivalent to 1.5 equivalents relative to the compound (lc-37). Used and the reaction time is from 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (lc-37-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc-37).
  • the reaction temperature of the organometallic compound and the compound (lc-37-1) is from ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the reaction time is from 5 minutes to 12 hours.
  • compound (lc 40) is obtained by reacting compound (lc 39) with compound (lc 20-1).
  • Compound (lc-20-1) is used in the same manner as in [Step 1-38], using 0.2 to 1.0 equivalents of compound (lc-39) to compound (lc-39). Can be manufactured.
  • Compound (lc-41) and compound (lc-41-1) can be used as they are. In addition, it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • the halogen atom of compound (lc 41) is substituted with a metal atom to form an organometallic compound, and then the compound (lc-41-1) is reacted to obtain compound (lc-42). It is.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to a certain extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, benzene, An aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or a mixed solvent thereof can be used.
  • n-butyl lithium, s-butyl lithium, ethylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, isopropylmagnesium chloride, magnesium, zinc, etc. as reagents to convert compound (lc-41) into organometallic compounds.
  • the reagent for converting compound (lc-41) to an organometallic compound is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (lc41).
  • Compound (lc-41-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc-41).
  • the reaction temperature in the reaction for converting the compound (lc-41) to an organometallic compound is from 78 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • the reaction temperature for adding the compound (lc 41 1) is 78 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 6 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 4 3) by reacting the compound (lc 41) with the compound (lc 41 1).
  • the compound (lc-42) is produced in the same manner as in [Step 1-56], then acid is added in the reaction system or at the post-treatment stage, and compound (lc-43) is added.
  • the acid used in this reaction inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, organic acids such as citrate, trifluoroacetic acid and ⁇ -toluenesulfonic acid, acidic silica gel and the like can be used.
  • the acid can be used in a catalytic amount / solvent amount relative to the compound (lc 41).
  • the reaction temperature is 0 ° C, the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (lc-44) by reducing compound (lc-43).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene can be used.
  • As the reducing agent lithium aluminum hydride monosalt-aluminum can be used.
  • Lithium aluminum hydride is used in the amount of 2 to 6 equivalents based on compound (lc-43).
  • Aluminum chloride is used in the amount of 2 to 9 equivalents based on compound (lc 43).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen, C alkyl
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 4 6) by reacting the compound (lc 45) with the compound (lc 45-1).
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • a base such as potassium t-butoxide.
  • a compound (lc 46) can be obtained.
  • Compound (lc-45-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 1.5 equivalents based on compound (lc-45).
  • the base is used in the amounts of 1 equivalent to 1.5 equivalents based on compound (lc 45).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • Step 1—61 This step is a step of obtaining the compound (lc 47) by reducing the carboxylic acid ester of the compound (lc 46).
  • the compound (lc 47) can be produced in the same manner as in [Step 14].
  • R 25 is C
  • Compound (lc-48) and compound (lc-41-1) may be commercially available products, or can be produced from commercially available products by known methods.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 4 9) by substituting the halogen atom of the compound (lc 48) with a phosphorus atom.
  • This reaction is performed by mixing compound (lc-48) and trialkyl phosphite in a solvent or without solvent and heating.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene, or the like These mixed solvents can be used.
  • Trialkyl phosphite can be added in an amount of 1 to 1.2 equivalents relative to compound (lc-48).
  • the reaction temperature is from 100 ° C to 150 ° C, and the reaction time is from 30 minutes to 2 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc 50) by reacting the compound (lc 41 1) after reacting the compound (lc 49) with a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, N, N— Amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone or a mixed solvent thereof can be used.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal alcoholates such as sodium methoxide and potassium t-butoxide, and the like can be used as appropriate.
  • Compound (lc-41-1) is added in an amount of 1 to 2 equivalents relative to compound (lc-49).
  • the reaction temperature is 80 ° C, and the reaction time is 30 minutes to 12 hours.
  • This step is a reaction in which the compound (lc-50) is hydrogenated in a solvent in a hydrogen atmosphere using a metal catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane are used.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, ester solvents such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the metal catalyst palladium oxide (11), palladium hydroxide, platinum oxide (IV), Raney nickel and the like can be used.
  • the metal catalyst is used in an excess amount in catalytic amount with respect to the compound (lc 50).
  • the reaction temperature is from room temperature to 80 ° C
  • the reaction time is from 5 minutes to 24 hours
  • the reaction pressure is 1 atm and 4 atm.
  • This step is a step of obtaining the alcohol form (1c52) by reducing the ester group of the compound (1c51).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as ether and tetrahydrofuran, toluene, xylene Aromatic hydrocarbon solvents such as these or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reducing agent sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like can be used.
  • the reducing agent is added in an amount of 0.5 to 2 equivalents relative to compound (lc-51).
  • the reaction temperature is 20 ° C and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • R represents a halogen atom, a C alkyl group and a C alkoxy group.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc-54) by reacting the compound (lc-53) with the compound (lc-53-1).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as ethanol and methanol are used. be able to.
  • Compound (lc-53 1) is used in the amounts of 1 equivalent to 2 equivalents based on compound (lc 53).
  • the reaction temperature is the reflux temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 12 hours.
  • This step is a step of reducing the compound (lc 54) to obtain the compound (lc 55).
  • the compound (lc-55) can be produced in the same manner as in [Step 1-4].
  • compound (lc-57) is obtained by reacting compound (lc 56) and compound (lc 19 1) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, etc.
  • An amide solvent such as N methylpyrrolidinone, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Bases include sodium, idride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, N, N diisopropylethylamine, triethylamine, hydroxylated lithium, sodium hydroxide, potassium carbonate, Sodium carbonate or the like can be used.
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on the compound (lc 19 1).
  • Compound (lc 19 1) is Use 1 equivalent force solvent amount to the compound (lc 56).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is 30 minutes and the force is 48 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 59) by reacting the compound (lc 58) with the compound (lc 19-1).
  • Compound (lc-59) can be produced in the same manner as in [Step 1-37].
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 59) by reacting the compound (lc 60) with the compound (lc 19-1).
  • Compound (lc-59) can be produced in the same manner as in [Step 1-36].
  • compound (lc-61) is obtained by reacting compound (lc-56) and compound (lc-56-1) in the presence of a palladium catalyst.
  • phosphine ligands can be added to the reaction system.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, or mixed solvents thereof can be used. .
  • the noradium catalysts include palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (triophosphine) palladium ( ⁇ ), bis (Tri-t-butylphosphine) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (0) pentagenone, and the like can be used.
  • phosphine ligands include triphenylphosphine, tri o-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, diphenylphosphinophenocene, 2-dicyclohexylphosphinobiphenyl, 2-ditert-butylphosphinobi.
  • phenol, 2,2,1bis (diphenylphosphino) -1,1, bibinyl (BINAP), etc. can be used.
  • BINAP 2,2,1bis (diphenylphosphino) -1,1, bibinyl
  • As the base sodium t-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, and the like can be used.
  • Compound The product (lc 56-1) is used in an amount of 1 equivalent to an excess amount relative to the compound (lc 56).
  • the palladium catalyst is used in the amount of 0.01 to 0.3 equivalents based on compound (lc 56).
  • the phosphine ligand is used in the amount of 0.01 to 1.2 equivalents based on compound (lc 56).
  • the base should be used in an equivalent amount of 4 equivalents to the compound (lc 5 6).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 72 hours.
  • This step is a step in which compound (lc-62) and compound (lc-56-1) are reacted to carry out reductive amino acid to obtain compound (lc 63).
  • Acetic acid may be added to accelerate the reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol, methylene chloride, or a mixed solvent thereof can be used.
  • As the reducing agent lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, 2-picoline monoborane, and the like can be used.
  • Compound (1c-56-1) is used in an amount of 1 to 2 equivalents relative to compound (lc-62).
  • the reducing agent is used in the amount of 0.5 to 2 equivalents based on compound (lc-62).
  • Acetic acid is added in a catalytic amount to a solvent amount relative to compound (lc 62).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc-65) by reacting the compound (lc64) and the compound (lc-411) to carry out reductive amino acid reaction.
  • the compound (lc-65) can be produced in the same manner as in [Step 1-72].
  • Compound (lc-56) and compound (lc-41-1) can be used as they are. In addition, it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step is a step of reacting the compound (lc 56) and the compound (lc 41 1) to obtain the compound (lc 6 6).
  • the compound (lc-66) can be produced in the same manner as in [Step 1-56].
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 67) by reducing the compound (lc 66) with iodine trimethylsilane.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to a certain extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, More preferably, methylene chloride and acetonitrile can be used.
  • the compound (lc-66) is used in an amount of 2 to 10 equivalents of iodotrimethylsilane, the reaction temperature is 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 6 hours.
  • the iodine trimethylsilane used for the reaction may be a commercially available product, or sodium iodide and chlorotrimethylsilane may be reacted in acetonitrile at room temperature to be used at the time of use.
  • R 3 is as defined above, Q is a sulfur atom and an oxygen atom, o]
  • one bromine atom of the compound (lc-68) is converted to a cation using an organometallic reagent, and then reacted with the compound (lc 41 1).
  • the other bromine atom of lc 68) is further turned on by adding an organometallic reagent, and then reacted with a cyanide agent to obtain compound (lc 69).
  • a solvent used in this reaction Is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, aromatics such as benzene and toluene, etc.
  • a hydrocarbon solvent or a mixed solvent thereof can be used.
  • n-butyl lithium, sbutyl lithium, or the like can be used.
  • cyanating agent p-toluenesulfonyl cyanide can be preferably used.
  • (Lc-41-l) is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (lc-68).
  • the cyanating agent is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (lc-68).
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 70) by reducing the compound (lc 69).
  • the compound (lc-70) can be produced in the same manner as [Step 1-75].
  • Compound (lc-66) can also be produced from a commercially available product by a known method, and can be produced using the method described in [Step 1-74].
  • compound (lc-71) is obtained by reducing compound (lc-66).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene can be used.
  • the reducing agent lithium aluminum hydride monosalt-aluminum can be used.
  • Lithium aluminum hydride is used in an amount of 3 to 8 equivalents based on the compound (lc-66).
  • Aluminum chloride is used in the amount of 3 to 10 equivalents based on compound (lc-66).
  • the reaction temperature is 0 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours. Between.
  • Compound (lc-69) can also be produced from a commercially available product by a known method, and can be produced using the method described in [Step 1-76].
  • This step is a step of obtaining compound (lc 72) by reducing compound (lc 69).
  • a compound (lc-72) can be produced in the same manner as [Step 1-78].
  • Compound (lc-42) can also be produced from a commercially available product by a known method, and can be produced using the method described in [Step 1-56].
  • This step is a step wherein compound (lc-73) is obtained by simultaneously reacting compound (lc-42) with iodotrimethylsilane to carry out reduction and acetal deprotection.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile, tolyl chloride, Methylene, etc. can be used, and more preferably methylene chloride and acetonitrile are used.
  • Eodotrimethylsilane is used in an amount of 2 to 10 equivalents based on compound (lc-42).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 60 ° C, and the reaction time is from 5 minutes to 6 hours. Note that commercially available products may be used as the odor trimethylsilane used in the reaction. Alternatively, sodium iodide and chlorotrimethylsilane may be reacted in acetonitrile at room temperature to prepare and use.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc-75) by reacting the compound (lc74) and the compound (lc74-1) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane are used.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and the like can be used.
  • Compound (lc-74) is used in the amount of 0.5 to 2 equivalents based on compound (lc-74-1).
  • the base is used in the amount of 0.5 to 5 equivalents based on compound (lc 74-1).
  • the reaction temperature is from 100 ° C to 170 ° C, and the reaction time is from 30 minutes to 12 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc-77) by reacting the compound (lc 76) and the compound (lc 76-1) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane are used.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and the like can be used as the base.
  • Compound (lc-76-1) is used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (lc-76).
  • the base is used in the amount of 2 to 3 equivalents based on compound (lc-76).
  • the reaction temperature is 80 ° C and the reaction time is 30 minutes to 72 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (lc 78) by reducing the cyan group of the compound (lc 77).
  • the compound (lc-78) can be produced by the same method as in [Step 1-18].
  • compound (lc-78) is obtained by reacting compound (lc79) with compound (lc76-1) in the presence of a base.
  • the compound (lc-78) can be obtained in the same manner as in [Step 1-82].
  • This step is a step in which compound (1c81) is obtained by reacting compound (lc80) with compound (lc80-1). Acetic acid or the like is used as the solvent. 1 equivalent of compound (lc-80-1) is used relative to compound (lc-80).
  • the reaction temperature is 50 ° C to 110 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 1 hour.
  • This step is a step of obtaining a compound (lc-83) by reacting the compound (lc82) and the compound (lc56-1) to perform reductive amination.
  • the compound (lc-83) can be produced in the same manner as in [Step 1-72].
  • This step is a step in which an acid is allowed to act on the acetal of the compound (lc 83) to deprotect it to obtain the compound (lc-84).
  • the compound (lc-84) can be produced in the same manner as in [Step 116].
  • R 33 each may have one or two substituents selected from substituent group a 1 , C alkyl group, C
  • 1-6 3-8 means alkyl group, C aryl group, or 5- or 6-membered heteroaryl group.
  • the compound (lc-85), compound (lc-85-1), compound (lc-85-2) and compound (lc-85-3) can be used as they are, and commercially available products can be used. It can be manufactured by a known method.
  • compound (lc 85) is reacted with compound (lc 85-1) or compound (lc 85-2) in the presence of a palladium catalyst and a base to obtain compound (lc 86).
  • an inorganic salt such as lithium chloride, an ammonium salt such as tetraptyl ammonium chloride, or a phosphine ligand can be prepared.
  • This reaction can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran are used.
  • An aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide and N methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • noradium catalysts include palladium acetate ( ⁇ ), tetrakis (trifluorophosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0 ), Palladium carbon, bis (tri-1-butylphosphine) palladium (0), 1,1,1bis (diphenylphosphinophenol) dichloropalladium ( ⁇ ), and the like can be used.
  • the phosphine ligands include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, diphenylphosphinophenecene, 2-disicyclohexylphosphino2 ', 6, 1 Dimethoxybiphenyl, 2 Dicyclohexylphosphino-1,2,4,6,1-Triisopropylbiphenyl, 2 Di-tert-butylphosphino-1,2,4 ', 6, Monotriisopropylbiphenyl 2-di-tert-butylphosphinobiphenyl, 2-dicyclohexylphosphinobiphenyl, 2-dicyclohexylphosphinobiphenyl 2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 2-di- t-Butylphosphino-2 '-(N
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium fluoride, cesium fluoride, potassium phosphate, sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used.
  • Compound (1c85-1) or compound (lc85-2) is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (lc85).
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 equivalent to 0.25 equivalent to the compound (lc-85).
  • the phosphine ligand is used in the amount of 0.01 to 1 equivalent based on compound (lc-85).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 72 hours.
  • compound (lc-86) is obtained by reacting compound (lc85) with compound (lc85-3) in the presence of a palladium catalyst.
  • a palladium catalyst such as aluminum chloride, aluminum sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium sulfate, calcium silicate, calcium silicate, or boronitride, or boronitride, or a copper reagent can be added.
  • This reaction can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran, Toluene, key Aromatic hydrocarbon solvents such as silene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Palladium catalysts include palladium ( ⁇ ) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (tri-tolylphosphine) palladium ( ⁇ ), bis (tri 1 t-butylphosphine) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1,1,1bis (diphenylphosphinophenocene) dichloropalladium ( ⁇ ) and the like can be used.
  • Examples of the phosphine ligand that can be used include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-t-butylbutylphosphine, diphenylphosphinophenecene, and the like.
  • As the copper reagent copper iodide (1), copper bromide (1), copper chloride (1), and the like can be used.
  • Compound (lc-85-3) is used in the amounts of 1 equivalent to 3 equivalents based on compound (lc-85).
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 equivalent to 0.25 equivalent to the compound (lc-85).
  • the phosphine ligand is used in the amount of 0.01 to 1 equivalent based on the compound (lc 85).
  • the copper reagent is used in the amount of 0.1 to 3 equivalents to the compound (lc 85).
  • the reaction temperature is the room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 72 hours.
  • Hal and Hal ′ each independently represent a halogen atom.
  • R is C
  • M + is potassium cation and sodium cation
  • a boron compound is reacted with a compound that is formed by the reaction between an organometallic reagent and a compound (lc-87), and then the reaction mixture is neutralized by adding an acid.
  • a compound (lc 88) is a process for producing a compound (lc 88) by reacting with a diol such as pinacol.
  • an organometallic reagent is added to a mixture of the compound (lc-87) and the boronic ester, and the compound (lc 87) is reacted with the boronic ester at the same time as the formation of the ion.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • chloroiodomethane for example, chloroiodomethane, dibromomethane, bromoiodomethane and the like can be used. Preferred are chloroiodomethane and dibromomethane.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran 1,2-dimethoxyethane, methyl-t Ether solvents such as butyl ether, cyclopentyl methylenoate, jetinore etherenole, diisopropinore etherenole, dibutinoleetherenole, dicyclopentyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, heptane, hexane, etc.
  • An aliphatic hydrocarbon solvent or a mixed solvent thereof can be used, and tetrahydrofuran is preferred.
  • the boronic acid ester means, for example, a force meaning trimethylporate, triisopropyl borate or the like, preferably triisopropyl borate.
  • the organometallic reagent is, for example, a power meaning n-butyl lithium, s butyl lithium or the like, and preferably n-butyl lithium.
  • the above-mentioned acid means, for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid / ethyl acetate solution, hydrochloric acid / methanol solution and the like, preferably methanesulfonic acid and hydrochloric acid / ethyl acetate solution.
  • the boronic acid ester can be used in an amount of 0.8 to 1.2 equivalents, preferably 0.9 to 1 equivalents, relative to the compound (lc 87).
  • the organometallic reagent can be used in an amount of 0.8 to 1.2 equivalents based on the compound (lc-87). In the range from 0.8 to 1 equivalent can be used.
  • a mixture of a compound prepared from compound (lc-87) and an organometallic reagent at 78 ° C. and a boronic ester is stirred at the following temperature for 1 to 3 hours. After neutralizing the mixture at the following temperature, add pinacol, and stir at the following reaction temperature for 10 to 60 minutes.
  • the mixture of the turned-on compound and the boronic ester is stirred at 0 ° C. to room temperature, more preferably at room temperature.
  • the temperature during the neutralization reaction and the addition of the diol is 20 ° C. to room temperature, and more preferably 0 ° C.
  • the temperature after addition of the diol is 0 ° C. to room temperature, more preferably room temperature.
  • This step involves reacting a compound (lc 88) with a cation compound produced by the reaction between a base and the compound (lc-88-1) in a solvent, followed by hydrogen fluoride salt (botasum hydrogen
  • This is a process for producing a compound (lc-89) by reacting with fluoride or sodium hydrogen fluoride.
  • This step can also be carried out by adding a catalytic amount of an iodine compound such as potassium iodide or tetraptylammonium iodide.
  • This reaction can also be performed under a stream or atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran 1,2-dimethoxetane, methyl-tbutyl ether, Ether solvents such as cyclopentyl methyl ether, jetinoretenole, diisopropinoleatenore, dibutinoleatenore, dicyclopentenoleate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, N, N-dimethylformamide, N
  • An amide solvent such as methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof can be used, and preferred is tetrahydrofuran or N 2, N dimethylformamide.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium bis (trimethylsilyl) amide, and a power meaning potassium hydride, preferably sodium hydride and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Compound (lc— 88— 1 ) Can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound (lc-88).
  • the above base can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound (lc-88).
  • the hydrogen fluoride salt can be used in an amount of 2 to 8 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, relative to compound (lc-88).
  • the reaction time is preferably 30 to 60 minutes at the following temperature during the ionic reaction of compound (lc-88-1), and after adding compound (lc-88) to the mixture, Stir at the following temperature for 1-12 hours. Add hydrogen fluoride salt to the reaction mixture and stir at the following temperature for 10 to 120 minutes.
  • the temperature at the time of adding the base is 0 ° C. to room temperature, and more preferably 0 ° C.
  • the temperature after the base addition is 0 ° C to 70 ° C, and more preferably room temperature to 50 ° C.
  • the temperature at the time of addition of the compound (lc 88) is 0 ° C. to room temperature, and more preferably 0 ° C.
  • the temperature after addition of the compound (lc 88) is from room temperature to 100 ° C., more preferably from room temperature to 70 ° C.
  • the temperature at which the reagent is added is 0 ° C. to room temperature, and more preferably 0 ° C.
  • the temperature after addition of the reagent is 0 ° C to room temperature, and more preferably room temperature.
  • a boron compound is reacted with a compound formed by reaction of an organometallic reagent and a compound (lc-90) with a boronic ester, followed by hydrogen fluoride salt (both hydrogen fluoride fluoride or
  • hydrogen fluoride salt both hydrogen fluoride fluoride or
  • the reaction can be carried out using a large amount of the compound (lc-90) as a solvent.
  • this step can be performed in the presence of a base. This process is based on commonly used methods such as, for example, 5th edition Experimental Chemistry Course 18 (pages 20-23), Tetrahedron Letters, Vol. 24, No. 31, pp. 3165-3168. Can be done.
  • This reaction involves nitrogen, argon It can carry out also under the flow or atmosphere of inert gas, such as.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • fatty hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, etc. Can be used.
  • the compound (lc-90) is used in a large amount as a solvent.
  • the above-mentioned organometallic reagent means t-butyllithium, sec-butyllithium and the like, and preferably sec-butyllithium.
  • the above-mentioned base is a force that means potassium tert-butoxide, potassium sec butoxide, botathium methoxide, and the like, and is preferably botasium t-butoxide.
  • Organometallic reagent is added to the mixture of compound (lc-90) and solvent at -75 to -60 ° C (preferably -75 to -70 ° C), then 20 to 0 ° C (preferably For 10 to 5 ° C) for 5 to 30 minutes (preferably 5 to 10 minutes).
  • the boronic ester is added to the mixture at -75 to -70 ° C, and then the mixture is heated at 10 ° C to room temperature (preferably room temperature) for 10 to 60 minutes (preferably 10 to 30).
  • the compound (lc-89) is obtained by adding a hydrofluoride salt to the mixture at 0 to 5 ° C, then adding water at the same temperature, and raising the temperature of the reaction mixture to room temperature. Can do.
  • the compound (1 c-90) is used in an amount of a solvent with respect to the organometallic reagent.
  • the base is suitably used in an amount of 0.6 to 1 equivalent with respect to the organometallic reagent.
  • the boronic acid ester can be used in an amount of 1 to 2 equivalents with respect to the organometallic reagent, and preferably 1 to 1.8 equivalents.
  • the hydrogen fluoride salt is capable of using 3 to: L0 equivalent to the boronic acid ester compound. Preferably, 3 to 5 equivalent is used.
  • This step involves the formation of a cationized compound and boronic acid ester (triisopropyl borate, trimethyl borate, 2 isopropoxy 4, 4, 5, 5 by reaction of an organometallic reagent with the compound (lc 91) in a solvent.
  • a cationized compound and boronic acid ester triisopropyl borate, trimethyl borate, 2 isopropoxy 4, 4, 5, 5
  • an organometallic reagent with the compound (lc 91) in a solvent.
  • tetrahydrofuran 1,2-dimethoxyethane, methyl-tbutyl ether, cyclopentyl methinoreethenore, jetinoreethenore, Ether solvents such as diisopropinoatenole, dibutinoleethenole and dicyclopentyl ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, fatty hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, or mixed solvents thereof Etc., and tetrahydrofuran is preferred.
  • the organometallic reagent means, for example, n-butyllithium, sec-butyllithium, methyllithium, etc., and preferably n-butyllithium.
  • the compound (lc 89) can be obtained by the following two methods. The method (ii) is preferred when the reaction is difficult in G), such as when the cation produced by reacting an organometallic reagent with the compound (lc 91) is unstable.
  • the organometallic reagent and the compound (lc-91) are stirred at -75 to -60 ° C (preferably -75 to 70 ° for 30 to 120 minutes (preferably 30 to 60 minutes) in 0 solvent.
  • the mixture is then covered with boronate ester at -75 to -70 ° C, after which the mixture is heated at 0 ° C to room temperature (preferably 0 to 5 ° C) for 10 to 120 minutes (preferably The mixture is stirred at 0-5 ° C, and then water is added at the same temperature, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature.
  • the compound (lc 89) can be obtained.
  • an organometallic reagent is added to a mixture of the boronic acid ester and the compound (lc 89) at 75 to 1-60 ° C (preferably — 75 to 1 70 ° C), and 75 to 5 ° C (preferably Stir at 0-5 ° C for 10-120 minutes (preferably 20-60 minutes).
  • the compound (lc-89) can be obtained by adding hydrogen fluoride salt to the mixture at 0 to 5 ° C., then adding water at the same temperature, and raising the temperature of the reaction mixture to room temperature.
  • the organometallic reagent can be used in an amount of 0.8 to 1.2 equivalents relative to compound (lc-91), but preferably 1 equivalent can be used.
  • the boronic acid ester can be used in an amount of 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to the compound (1c-91).
  • the hydrogen fluoride salt can be used in an amount of 3 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, relative to compound (lc-91).
  • Compound (2b) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in Production Examples in Examples or [Production Method 2-2-1].
  • a commercially available product can be used as it is, and it can also be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be produced by the method described in the production examples in the examples or [Production method 2-3].
  • This step is a step of obtaining compound (2a) by reacting compound (2b) and compound (2c) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, N, N dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used. .
  • Examples of the base include sodium, idride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • Compound (2c) is used in the amount of 1 equivalent to 5 equivalents based on compound (2b).
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (2b).
  • the reaction temperature is 0 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • compound (lb-1) a commercially available product can be used as is, or it can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound (2d) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in the production examples in Examples or [Production Method 2-4] and the like.
  • This step is a step in which compound (2a-1) is obtained by reacting compound (lb-1) with compound (2d) in the presence of a palladium catalyst.
  • a palladium catalyst e.g., a palladium catalyst.
  • an inorganic salt such as lithium chloride, an ammonium salt such as tetraptyl ammonium chloride, a phosphine ligand, or a copper reagent can be added.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran are used.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Palladium catalysts include palladium ( ⁇ ) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (tri-tolylphosphine) palladium ( ⁇ ), bis (tri 1 t-butylphosphine) palladium (0), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the like can be used.
  • phosphine ligand triphenylphosphine, tri-o-tolyl phosphine, tri-t-butyl phosphine, and the like can be used.
  • copper reagent copper iodide (1), copper bromide (1), copper chloride (1), and the like can be used.
  • Compound (2d) is used in the amounts of 1 equivalent to 3 equivalents based on compound (lb-1).
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.3 equivalents relative to the compound (lb-1).
  • Phosphine ligand is 0.01 equivalent to compound (lb-1) Use 1.2 equivalents of force.
  • the copper reagent is used in the amount of 0.1 to 3 equivalents based on the compound (lb-1).
  • An inorganic salt such as lithium chloride or an ammonium salt such as tetraptyl ammonium chloride is used in an amount of 1 to 3 equivalents with respect to the compound (lb-1).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (2b-1) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in the production examples in Examples or [Production method 2-2-1].
  • Compound (2c-1) may be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • commercially available products can be used as they are, or they can be produced from commercially available products by known methods.
  • This step is a step of obtaining a compound (2a-2) by reacting the compound (2b-1) and the compound (2c-1) in the presence of a base.
  • Compound (2a-2) can be produced by the same method as in [Step 2].
  • compound (2a-3) is obtained by reacting compound (lc-85-1) or compound (lc-85-2) with compound (2a-2) in the presence of a palladium catalyst and a base. .
  • Compound (2a-3) can be produced in the same manner as in [Step 1-88].
  • compound (2a-3) is obtained by reacting compound (lc85-3) with compound (2a-2) in the presence of a palladium catalyst.
  • the compound (2a 3) can be produced in the same manner as in [Step 1-89]. [0319] [Production Method 2-2-1] Production Method 1 of Compound (2b) 1
  • the compound (2b-2) a commercially available product can be used as it is.
  • the compound (lb-1) a commercially available product can be used as it is, and it can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • compound (2b-3) is reacted with black trichloromethane in the presence of a base to give compound (2b-3).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to a certain extent and does not inhibit the reaction.
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or jetinoreethenore is used.
  • N, N dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base include triethylamine, sodium hydride, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium hydroxide, and the like.
  • the base should be used in an equivalent amount of 4 equivalents to compound (2b-2).
  • the trichloromethane is used in an amount of 4 equivalents with respect to compound (2b-2).
  • the reaction temperature is the room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 1 to 24 hours.
  • compound (2b-4) is obtained by reacting compound (2b-3) with a boronic acid derivative in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • a phosphine ligand can also be added for good results.
  • starting materials are used to some extent. There is no particular limitation as long as it dissolves and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • Palladium catalysts include palladium ( ⁇ ) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0), tetrakis (triphenyl).
  • -Luphosphine) Palladium (0) 1, 1 Bis (diphenylphosphinophlocene) dichloropalladium ( ⁇ ) can be used, more preferably 1, 1'bis (diphenylphosphinophlocene) Use palladium ( ⁇ ).
  • potassium acetate triethylamine, N, N diisopropylethylamine, potassium phenoxide, potassium carbonate, etc.
  • potassium acetate is more preferably used.
  • the boronic acid derivative bis (pinacolato) diboron, 4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolane, and the like can be used.
  • the phosphine ligand triphenylenophosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, diphenylphosphinophenol, 2-dicyclohexylphosphinobiphenyl, etc. can be used. .
  • the palladium catalyst is used in the amount of 0.01 to 0.3 equivalents based on compound (2b-3).
  • the base is used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (2b-3).
  • the boronic acid derivative is used in the amount of 1 to 3.0 equivalents based on compound (2b-3).
  • the phosphine ligand is used in an amount equivalent to 1.2 equivalent of 0.01 equivalent to the compound (2b-3).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (2b-3) force compound (2b-4) can be obtained by the method described in the following alternative method (1).
  • Compound (2b-4) is obtained by turning the bromine atom of compound (2b-3) into a cation with an organometallic reagent and then reacting with a boronic ester.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, Hexane or a mixed solvent thereof can be used.
  • the organometallic reagent n-butyl lithium, s-butyl lithium, t-butyl lithium and the like can be used.
  • boronic acid ester 2-methoxy 4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1, 3, 2] -dioxaborolane, trimethinoreporate, triisopropyl borate and the like can be used.
  • (1-Triphenylmethyl) -pyrazole-4-yl boronic acid produced when trimethylborate or triisopropylborate is used as the boronic acid ester is described in the literature (Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 41, No. 6, In accordance with 931-939.), It can be converted to boronic acid pinacol ester to obtain compound (2b-4).
  • the organometallic reagent is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (2b-3).
  • the boronic acid ester is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (2b-3).
  • the reaction temperature of the ionization reaction is from -90 ° C to -60 ° C, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature with boronate is -78 ° C and 0 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 12 hours.
  • compound (2b-5) is obtained by reacting compound (2b-4) with compound (lb-1) in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • the phosphine ligand can be calorieated.
  • Quaternary ammonium salts such as tetraptyl ammonium-molybumumide and tetrabutyl ammonium chloride can be added in 0.1 equivalent to 2 equivalents to compound (2b-4).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran are used.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, water, or a mixture thereof
  • amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, dimethyl sulfoxide, water, or a mixture thereof
  • a solvent or the like can be used.
  • Palladium ( ⁇ ) acetate tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1,1,1bis (diphenylphosphinophenecene) dichloropalladium ( ⁇ ), and the like can be used.
  • sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used.
  • phosphine ligands examples include triphenylphosphine, tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, diphenylphosphinophenol, 2-dicyclohexylphosphinobiphenyl, and the like.
  • the noradium catalyst is used in an amount equivalent to 0.3 equivalent of 0.01 equivalent to compound (2b-4).
  • the base is used in the amount of 1.5 to 10 equivalents based on compound (2b-4).
  • Compound (lb 1) is used in the amount of 1.0 to 3.0 equivalents based on compound (2b-4).
  • the phosphine ligand is used in the amount of 0.01 to 1.2 equivalents based on compound (2b-4).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (2b-1) by deprotecting the triphenylmethyl group of the compound (2b-5) under acidic conditions.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, methylene chloride, water, or a mixed solvent thereof
  • As the acid hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like can be used.
  • the acid is used in an amount equivalent to the compound (2b-5).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • compound (2b-6) a commercially available product can be used as is, or it can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound (2b-4) can be produced using the method described in [Production Method 2-2-1].
  • This step is a step of obtaining the compound (2b-7) by substituting the hydrogen atom on the pyridine ring of the compound (2b-6) with a no and a rogen atom.
  • the compound (2b-7) can be produced by the same method as in [Step 111].
  • compound (2b-8) is obtained by reacting compound (2b-7) with compound (2b-4) in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • Compound (2b-8) can be produced in the same manner as in [Step 2-7]. However, compound (2b-4) is used in the amount of 1 to 1.2 equivalents based on compound (2b-7).
  • This step is a step of obtaining the compound (2b-9) by deprotecting the triphenylmethyl group of the compound (2b-8) under acidic conditions.
  • the compound (2b-9) can be produced in the same manner as [Step 2-8].
  • compound (lc-3) a commercially available product can be used as is, or it can also be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, described in the production examples in the examples or [Production method 1 3-1] etc. It can also be manufactured by this method.
  • This step is a step of obtaining the compound (2c) by converting the hydroxyl group of the compound (lc 3) to a leaving group.
  • Compound (2c) can be obtained in the same manner as in [Step 1-32].
  • compound (2c) a commercially available product can be used as it is, and it can also be produced from a commercially available product by a known method. Furthermore, it can also be produced by the method described in the production examples in the examples or [Production method 2-3]. As compound (2b-2), a commercially available product can be used as is.
  • compound (2d-1) is obtained by reacting compound (2c) with compound (2b-2).
  • the compound (2d-1) can be produced by the same method as in [Step 2].
  • This step is a step of obtaining compound (2d) by reacting compound (2d-1) with hexa (n-butyl) ditine in the presence of a palladium catalyst.
  • phosphine ligands can also be added to the reaction.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Palladium catalysts include palladium ( ⁇ ) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (tri o-tolylphosphine) palladium ( ⁇ ), tetrakis (triphenyl). -Luhosov In) palladium (0), etc. can be used.
  • As the phosphine ligand triphenylphosphine, tri-tri-phosphine, and the like can be used.
  • Hexa (n-butyl) ditine is used in the amount of 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, based on compound (2d-1).
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 equivalent to the compound (2d-1).
  • the phosphine ligand is used in an amount of 1.2 equivalents with respect to compound (2d-1), with an equivalent force of 0.01.
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the compound (2d-1) compound (2d) can be obtained by the method described in the following alternative method (1).
  • n-butyllithium, sbutyllithium, tbutyllithium, or the like can be used as the organometallic reagent.
  • the organometallic reagent is used in an equivalent force of 1.5 equivalents to compound (2d-1).
  • Tri (n-butyl) tin chloride is used in the amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (2d-1).
  • Ryuji The reaction temperature of the onion reaction is -90 ° C to -60 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature with tri (n-butyl) tin chloride is -78 ° C force and 0 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 12 hours.
  • Compound (3b) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in Production Examples in Examples or [Production Method 3-2].
  • Compound (3c) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in Production Examples in Examples or [Production Method 3-3].
  • This step is a step of obtaining compound (3a) by reacting compound (3b) with compound (3c).
  • Compound (3a) can be produced by the same method as in [Step 1-8].
  • R 1 and R 2 have the same meaning as defined above, and R 2a represents a hydrogen atom and NH! T b ].
  • R 2b means a protecting group such as t-butoxycarbonyl group and t-butylcarbonyl group.
  • compound (3b-1) a commercially available product can be used as is, or it can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • compound (2b-1) a commercially available product can be used as it is.
  • compound (3b-2) is obtained by reacting compound (3b-1) with compound (2b-1) in the presence of a base and a copper catalyst. Copper ligands may be calored to improve yield.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, N, N dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, etc.
  • An amide solvent, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, and the like can be used.
  • copper catalyst copper iodide (1), copper bromide (1), copper chloride (1), and the like can be used.
  • copper ligand 1,2-cyclohexanediamine, N, N dimethyl-cyclohexane 1,2-diamine, 1,10 phenanthrin, etc. can be used.
  • Compound (2b-1) is used in the amounts of 1 equivalent to 5 equivalents based on compound (3b-1).
  • the base is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (3b-1).
  • the copper catalyst is used in an amount equivalent to 0.01 equivalent to the compound (3b-1). Use 1 to 3 equivalents of copper ligand relative to the copper catalyst.
  • the reaction temperature is from 50 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is 30 minutes and the force is 48 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3b) by deprotecting the amine moiety by acting an acid on the compound (3b-2).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, water, or These mixed solvents can be used.
  • the acid inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid can be used.
  • the acid is used in the amount of solvent equivalent to 2 equivalents of the compound (3b-2).
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 72 hours.
  • Compound (2c) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in Production Examples in Examples or [Production Method 2-3].
  • compound (2c) is reacted with tributyltin-anion to give compound (3c). It is a process to obtain.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, etc.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Tributyltinone-one used in the reaction can be synthesized by reacting an organometallic reagent with tributyltin hydride.
  • organometallic reagent lithium diisopropylamide, isopropyl magnesium chloride, methyl magnesium iodide, and the like can be used.
  • Tributyltin and idride should be used in the amount of 1 to 2 equivalents based on compound (2c).
  • the organometallic reagent should be used in an equivalent amount of 1.5 equivalents to tributyltin hydride.
  • the reaction temperature is from 78 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 12 hours.
  • Compound (4a-1) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in the production examples in Examples or [Production Method 42].
  • This step is a step for obtaining the compound (4a) by substituting the chlorine atom of the compound (4a-1) with a hydrogen atom.
  • Compound (4a-1) can be obtained by reacting compound (4a-1) in the presence of a palladium catalyst, a base, and a hydrogen source. A phosphine ligand can also be added to obtain good results.
  • the solvent used in this reaction the starting materials are dissolved to some extent. As long as it is understood and does not inhibit the reaction, there is no particular limitation.
  • ether solvents such as 1,4 dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • Amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof
  • the radium catalyst include bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), palladium ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ).
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), or the like can be used.
  • the base for example, triethylamine or N, N diisopropylethylamine can be used.
  • the hydrogen source for example, formic acid, potassium formate, sodium formate, lithium formate, ammonium formate, and the like can be used.
  • the phosphine ligand that can be used include triphenylphosphine, tri-tolylphosphine, tri-t-butylphosphine, and the like.
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 equivalent to 0.3 equivalent to the compound (4a-1).
  • the base is used in the amount of 2 to 5 equivalents based on compound (4a-1).
  • the hydrogen source is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (4a-1).
  • the phosphine ligand is used in an equivalent amount of 0.01 equivalent force to compound (4a-1).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (4b-1) a commercially available product can be used as it is.
  • Compound (4c) can also be produced by a method known in the art in terms of commercial strength, and can also be produced by the method described in the production examples in Examples or [Production Method 43].
  • This step involves reacting compound (4b-1) with hydroxylamine or hydroxyl in the presence of a base.
  • compound (4b-2) is obtained by reacting with amine hydrochloride.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, Methylene, water, etc. can be used, and a base can also be used as a solvent.
  • pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like can be used.
  • Hydroxyamine or hydroxyamine hydrochloride is used in the amount of 1 to 10 equivalents based on compound (4b-1).
  • the base can be used in an amount of 1 equivalent of solvent with respect to the compound (4b-1).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (4b-3) by reacting compound (4b-2) with a chlorinating agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran are used.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • As the chlorinating agent N chlorosuccinimide, sodium hypochlorite, chlorine, etc. can be used.
  • the chlorinating agent can be used in an amount of 2 equivalents to 5 equivalents with respect to compound (4b-2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (4a-1) by reacting compound (4b-3) and compound (4c).
  • the compound (4a-1) can be produced by the same method as in [Step 1].
  • Compound (2c) can be produced from a commercially available product by a known method, and can also be produced by the method described in Production Examples in Examples or [Production Method 2-3].
  • This step is a step of obtaining a compound (4c1) by reacting the compound (2c) with an ethynylsilane derivative.
  • a compound (4c 1) can be obtained by reacting an ethynyl-Grignard reagent obtained by reacting an ethynylsilane derivative with a Grignard reagent and the compound (2c).
  • copper reagents such as copper bromide (1) and copper iodide (I) may be added.
  • trimethylsilylacetylene, rylacetylene, or the like can be used as the ethanesilane derivative.
  • the Grignard reagent alkylmagnesium such as ethyl magnesium bromide, isopropyl magnesium chloride, and a ride can be used.
  • Etulsilane derivatives can be used in the amount of 1 equivalent or 3 equivalents relative to compound (2c).
  • the Grignard reagent can be used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (2c).
  • the copper reagent can be used in an amount of 0.1 to 3 equivalents relative to compound (2c).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 1 to 72 hours.
  • Compound (5a-1) can be produced according to the production examples in the examples or the method described in [Production method 5-2] or the like.
  • compound (lc-10-1) and compound (lc-10-2) commercially available products can be used as they are, and they can also be produced from commercially available products by known methods.
  • This step is a step of obtaining compound (5a) by adding 1 equivalent of a base to compound (5a-1) to form a phenoxide ion, and then reacting compound (lc-10-2).
  • a phenoxide ion can be obtained by adding 1 equivalent of a base to compound (5a-1) in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol.
  • a base potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium t-butoxide and the like can be used, and sodium hydroxide is more preferably used.
  • the solvent used is concentrated and used in the next reaction.
  • the reaction temperature is room temperature and the reaction time is from 5 minutes to 1 hour.
  • Reaction of phenoxide ion with compound (lc-10-2) Reaction of phenoxide ion with compound (lc-10-2) in a solvent gives compound (5a). be able to.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, Amide solvents such as oxamethylphosphoric acid amide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • Compound (lc-10-2) is used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (5a-1).
  • the reaction temperature is room temperature force reflux temperature and the reaction time is 10 minutes force 48 hours.
  • the compound (5a-1) compound (5a) can be obtained by the method described in the following alternative method (1).
  • Compound (5a-1) is reacted with Compound (lc-10-2) in the presence of a base, Compound (5a) can be obtained.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, toluene and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as N, N dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and the like can be used.
  • a catalytic amount of sodium iodide or potassium iodide, or tetraptyl ammonium moxide may be added.
  • the base is used in the amount of 1 equivalent to 5 equivalents based on compound (5a-1).
  • the reaction temperature is room temperature and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (5a) by reacting the compound (5a-1) with the compound (lc 10-1).
  • Compound (5a) can be produced in the same manner as in [Step 1-37].
  • Compound (5a-2) can be produced by the production examples in the examples or the methods described in [Production Method 1], [Production Method 2], [Production Method 3], and [Production Method 4]. .
  • compound (5a-1) is obtained by allowing an acid to act on compound (5a-2).
  • an additive such as thioanol may be added to the reaction system.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but is preferably an ether solvent such as jetyl ether or tetrahydrofuran, or chloride. Methylene, trifluoroacetic acid, Etc. can be used.
  • organic acids such as trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid, inorganic acids such as sulfuric acid, and Lewis acids such as boron trifluoride jetyl etherate can be used.
  • thioanol, ethanethiol, dl-methionine, or the like can be used.
  • the acid is used in an amount equivalent to the amount of the solvent (5a-2).
  • the additive is used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (5a-2).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 72 hours.
  • the compound (5a-2) force compound (5a-1) can be obtained by the method described in the following alternative method (1).
  • Compound (5a-l) can be obtained by reacting compound (5a-2) with boron tribromide or trisalt boron.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction, but methylene chloride is preferably used. 1 to 5 equivalents of boron tribromide and trisalt-boron should be used for compound (5a-2).
  • the reaction temperature is 78 ° C and room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • R 39 represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • Compound (6a-2) can be produced by the method described in [Production Method 1].
  • This step is a step of obtaining the compound (6a-1) by substituting the hydrogen atom on the pyridine ring of the compound (6a-2) with a no and a rogen atom.
  • the compound (6a-1) can be produced in the same manner as in [Step 111].
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • Compound (6a-4) can be produced by the method described in [Production Method 1].
  • This step is a step of obtaining a compound (6a-3) by substituting a hydrogen atom on the pyridine ring of the compound (6a-4) with a nitrogen atom.
  • the compound (6a-3) can be produced in the same manner as in [Step 111].
  • compound (7a-1) a commercially available product can be used as it is.
  • Compound (lc-1) can also be produced by a well-known method with a commercially available product. Production examples in Examples or [Production Method 1 3—
  • This step is a step for obtaining a compound (7a-2) by substituting a halogen atom for a hydrogen atom on the pyridine ring of the compound (7a-1).
  • the compound (7a-2) can be produced in the same manner as in [Step 1 11].
  • This step is a step of obtaining a compound (7a-3) by reacting the compound (7a-2) with an ethynylsilane derivative.
  • the compound (7a-3) can be produced in the same way as in [Step 1 1]. wear.
  • compound (7a-4) is obtained by reacting compound (7a-3) with a base.
  • Compound (7a-4) can be produced by the same method as in [Step 12].
  • compound (7a-4) and compound (lc 1) are reacted in the presence of a base to obtain compound (7a).
  • the compound (7a) can be produced in the same manner as in [Step 1].
  • R 35 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group, a C alkoxycarbo group,
  • C means an alkoxy C alkyl group.
  • Compound (8a-1-1) can be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound (8a-1) can be produced by the method described in [Production Method 1] or the like.
  • This step is a step of obtaining compound (8a) by reacting compound (8a-1) and compound (8a-11) in the presence of a reducing agent.
  • This step can be performed by adding an acid such as acetic acid or hydrochloric acid from a catalytic amount to a solvent amount.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and black mouth form
  • a mixed solvent of acetic acid and acetic acid is used.
  • ⁇ -picoline borane As the reducing agent used in this reaction, ⁇ -picoline borane, pyridine borane, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used, and ⁇ -picoline borane is preferably used.
  • Compound (8a-1-1) can be used in the amount of 1 to 5 equivalents based on compound (8a-1), preferably 1 to 1.5 equivalents.
  • the reducing agent can be used in the amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (8a-1).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes force 48 hours.
  • compound (8a-12), compound (8a-13) and compound (8a-14) commercially available products can be used as is, or they can be produced from commercially available products by known methods.
  • Compound (8a-1) can be produced by the method described in [Production Method 1] and the like.
  • This step is a step of obtaining compound (9a) by reacting compound (8a-1) with compound (8a-1) in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether, benzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, N, N dimethylformamide, amide solvents such as N-methylpyrrolidinone, methylene chloride, chloroform, etc., Rogeny hydrocarbon solvents, or a mixture thereof
  • the base group triethylamine, pyridine, potassium carbonate and the like can be used.
  • a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine can be provided.
  • Compound (8a-1 2) or compound (8a-1 3) can be used in the amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, based on compound (8a-1).
  • the base can be used in an amount of 0.5 equivalent to the amount of the solvent (8a-1), preferably 1 equivalent to 1.5 equivalent.
  • the reaction temperature is 0 ° C and the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • compound (8a-1) and compound (8a-14) are reacted in the presence of a condensing agent to obtain compound (9a).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform Solvents
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane
  • amide solvents such as N, N dimethylformamide and N-methylpyrrolidinone
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide
  • ester solvents such as ethyl acetate, or these Or a mixed solvent thereof can be used.
  • Condensation agents include ⁇ (1 ⁇ — 1, 2, 3 benzotriazole-1-yloxy (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate), WSC (1 ethyl 3- (3-dimethylamino) Propyl) carbodiimide (hydrochloride), DCC (N, N dicyclohexylcarbopositimide) and the like can be used.
  • WSC ethyl 3- (3-dimethylamino) Propyl) carbodiimide (hydrochloride)
  • DCC N, N dicyclohexylcarbopositimide
  • a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine can also be added to promote the reaction.
  • this step can be carried out by adding 1 to 5 equivalents of a base such as triethylamine.
  • Compound (8a-1 14) can be used in the amount of 1 to 3 equivalents based on compound (8a-1), preferably 1 to 1.5 equivalents.
  • the condensing agent can be used in the amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (8a-1).
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes and 48 hours.
  • R 37 is a hydrogen atom, halogen atom, R 12 — (CO) -NH- (where R 12 is a C alkyl group or C
  • 1 -6 1-6 1 -6 1 -6 means an alkyl group, a C alkoxy group, or a C alkoxy C alkyl group.
  • R 38 is water
  • Compound (10a-1-1) can be a commercially available product, or can be produced from a commercially available product by a known method.
  • Compound (10a-1) can be produced by the method described in [Production Method 1] or the like.
  • compound (10a-1) and compound (10a-1 1) are reacted in the presence of a reducing agent to obtain compound (10a).
  • the compound (10a) can be produced in the same manner as in [Step 8].
  • the compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following production examples and examples. However, these are illustrative, and the compound according to the present invention is not limited to the following specific examples in any case.

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Description

明 細 書
ヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
技術分野
[0001] 本発明は新規なヘテロ環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤に 関する。
背景技術
[0002] 近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増カロして!/、る ため、 日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和 見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎 疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢 化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つ となることが見込まれて 、る。
[0003] 抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはポリェン系のアム ホテリシン Bゃァゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が 開発されてきた。すでに上巿されて ヽる既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く 、現在ではァゾール耐性菌等の出現が問題となって!/ヽる。
[0004] 近年、新規メカニズムの 1 , 3— |8—グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の 環状へキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが 、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。
[0005] このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに 基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
力かる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する関連技術として、特許文献 1お よび 2がある。特許文献 1および 2には、 GPI (glycosylphosphatidyl-inositol)アンカー 蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し 、細胞壁 assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が 病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効 果を示すピリジン誘導体が記載されて 、る。 [0006] し力しながら、特許文献 1に開示されている化合物群は 2—ベンジルピリジンを共通 構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。さら に、特許文献 1に開示されている化合物群は in vitroにおいて活性を示すものの、体 内で容易に代謝を受ける等の問題点を抱えている。また、特許文献 2に開示されて いる化合物群は優れた抗真菌活性を示すが、下式
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
A1 = optionally substituted 3-pyridyl or quinolyl, etc.
X1 = -C(=0)-NH， -NH-C(=0)-, etc.
E = furyl, thienyl, pyrrolyl, phenyl, pyridyl, tetrazolyl, thiazolyl, or pyrazolyl
に表される構造を有しており、ピリジン環骨格を有するものに限っても、該化合物群 は、ピリジン環の 3位で、アミドメチレン基をリンカ一として単環と結合していることを共 通構造として 、る点で、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なって 、る。
[0008] また、本発明に係る化合物に構造上近似する関連技術として、特許文献 3ないし 5 がある。特許文献 3および 4には、グリシントランスポーター阻害剤または 5—HT受容 体のリガンドとして使用されるピラゾール環で置換されたピリジン誘導体が記載されて おり、特許文献 5には、 AGE破壊および阻害剤として使用される 5員へテロ環で置換 されたピリジン誘導体が記載されて!ヽる。
[0009] し力しながら、特許文献 3ないし 5には、本発明に係る化合物は記載されておらず、 また、特許文献 3ないし 5に開示された化合物の、ヒト真菌症において一般的な菌種 であるカンジダ、ァスペルギルス、タリプトコッカス等に対する抗真菌作用は一切開示 されていない。
[0010] 特許文献 1：国際公開第 02Z04626号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 05Z033079号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 03Z031435号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 04Z089931号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02Z085897号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明の目的は、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全 性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式
[0013] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0014] で表される、 5員へテロァリール環をリンカ一としてピリジン環および 5もしくは 6員のへ テロアリール環またはベンゼン環が結合していることをィ匕学構造上の特徴とする新規 なピリジン誘導体 (以下、本発明化合物という。）を合成することに成功し、これらのィ匕 合物が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発明を完成した。
[0015] すなわち、本発明は
[1]：下式 (I)で表される化合物またはその塩；
[0016] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0017] 式中、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、 R11— NH— (R11力 C アルキル基、ヒ
1 -6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、または C アルコキシ力
1 -6 1 -6 1 -6 1 -6
ルボニル C アルキル基を意味する。 )、 R12- (CO)— NH— (R12が、 C アルキ
1 -6 1 -6 ル基または C アルコキシ C アルキル基）、 C アルキル基、ヒドロキシ C アル
1 -6 1 - 6 1 -6 1-6 キル基、シァノ C アルキル基、 C アルコキシ基、または C アルコキシ C アル
1-6 1 -6 1 -6 1 - 6 キル基を意味し；
R2が、水素原子、 C アルキル基、アミノ基、またはジ C アルキルアミノ基を意味
1-6 1-6
し； Xおよび Yの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し； 環 Αが、ハロゲン原子もしくはじ アルキル基を 1個もしくは 2個有して!/、てもよ!/、、 5
1-6
もしくは 6員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Zが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、 -CH O—、 -OC
2
H 一、 NH—、 -CH NH—、 -NHCH 一、 CH S—、または SCH を意
2 2 2 2 2 味し；
R3が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群 αから選ばれる置換基 を 1個もしくは 2個有していてもよい、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C
1-6 3-8 6-10 ァリール基、 5もしくは 6員へテロァリール基、または 5もしくは 6員の非芳香族系へテ 口環式基を意味し；
R4が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
ただし、 Ζが単結合である場合または R3が水素原子である場合に、
Figure imgf000006_0001
および R4は同時に水素原子とならない。
[置換基群ひ ]
ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカル
1-6 1-6 1-6
ボ-ル基、 C シクロアルキル基、 C ァルケ-ル基、および C アルキ-ル基
3-8 2-6 2-6
[0018] [2]：下式 (Γ )で表される化合物またはその塩；
[0019] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0020] 式中、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、ま
1-6 1-6
たは C アルコキシ C アルキル基を意味し；
1-6 1-6
R2が、水素原子またはアミノ基を意味し、；
Xおよび Yの一方が、窒素原子を、他方は、窒素原子または酸素原子を意味し； 環 Aが、 5もしくは 6員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Zが、メチレン基、酸素原子、 -CH O—、 -OCH 一、 NH—、 -NHCH 一、 または CH NH—を意味し；
2
R3が、それぞれ置換基群 aカゝら選ばれる置換基を 1個または 2個有していてもよい 、C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、または 5もしくは 6員へ
1-6 3-8 6- 10
テロアリール基を意味する。
[置換基群ひ ]
ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C シクロアルキル基、 C ァ
1-6 1-6 3-8 2-6 ルケニル基、および C アルキ-ル基；
2-6
[0021] [3] :下式(1)または下式(1' )
[0022] [化 5]
Figure imgf000007_0001
で表される化合物の下式 (II)
[0023] [化 6]
Figure imgf000007_0002
で表される部分構造が、下記の群力も選ばれる部分構造である請求項 [1ほたは [2] に記載の化合物またはその塩；
Figure imgf000007_0003
[0025] [4] :Xおよび Yの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である請求項 [1ほたは [2]に 記載の化合物またはその塩；
[0026] [5] :下式(1)または下式(1' )
[0027] [化 8]
Figure imgf000008_0001
で表される化合物の下式 (II)
[0028] [化 9]
Figure imgf000008_0002
で表される部分構造が、下式 (III)
[0029] [化 10]
Figure imgf000008_0003
で表される部分構造、または下式 (IV)
[0030] [化 11]
Figure imgf000008_0004
で表される部分構造である請求項 [4]に記載の化合物またはその塩；
[0031] [6]： Xおよび Υがともに窒素原子である請求項 [1ほたは [2]に記載の化合物またはそ の塩；
[0032] [7] :下式(1)または下式(1' ) [0033] [化 12]
Figure imgf000009_0001
で表される化合物の下式 (II)
[化 13]
Figure imgf000009_0002
で表される部分構造が、下式 (V)
[0035] [化 14]
Figure imgf000009_0003
で表される部分構造または下式 (VI)
[0036] [化 15]
Figure imgf000009_0004
で表される部分構造である請求項 [6]に記載の化合物またはその塩；
[0037] [8] :R2がァミノ基である請求項 [1]ないし [7]のいずれか 1項に記載の化合物またはそ の塩；
[0038] [9]： が、水素原子、アミノ基、または C アルコキシ C アルキル基である請求項
1 -6 1 -6
[8]に記載の化合物またはその塩；
[0039] [10] :!^がァミノ基であって、 R2が水素原子である請求項 [1]ないし [7]のいずれか 1 項に記載の化合物またはその塩； [0040] [11]：環 Aが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、またはピロール環で ある請求項 [1]ないし [10]のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩；
[0041] [12]：環 Aが、ピリジン環またはベンゼン環である請求項 11に記載の化合物またはそ の塩；
[0042] [13] :Zが、酸素原子、 CH O—、または OCH—である請求項 [1]ないし [12]の
2 2
いずれか 1項に記載の化合物またはその塩；
[0043] [14]：請求項 [1]な 、し [13]の 、ずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する 医薬組成物；
[0044] [15] :請求項 [1]ないし [13]のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する 医薬；
[0045] [16]：請求項 [1]な 、し [13]の 、ずれか 1項に記載の化合物またはその塩を有効成 分とする抗真菌剤；
[0046] [17] :請求項 [1]ないし [13]のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩の薬理学 的有効量を投与して、真菌感染症を予防および Zまたは治療する方法；
[0047] [18] :抗真菌剤の製造のための請求項 [1]ないし [13]のいずれ力 1項に記載の化合 物またはその塩の使用；
を提供するものである。
発明の効果
[0048] 本発明化合物 (I)またはその塩は、 1)真菌の GPI生合成阻害に基づ 、て細胞壁表 層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁 assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着す るのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症 、進展、持続に対して効果を示し、さらに、 2)物性、安全性および代謝的安定性の面 でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0049] 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態 等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 1S 本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく 光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合 物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体で も混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有 し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定さ れず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定され ず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形力 なる混合物であっても よい。そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
[0050] 本明細書において使用する「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の脂肪族炭化
1 - 6
水素から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1〜6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、ェチ ル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基 、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 sec ペンチル基、ネオペンチ ノレ基、 1—メチノレブチノレ基、 2—メチノレブチノレ基、 1, 1—ジメチノレプロピノレ基、 1, 2- ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メ チルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 ジメチル ブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチ ル基、 3, 3 ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 1, 2 —トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル—1—メチルプロ ピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチ ル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基 、 tert ブチル基等である。
[0051] 本明細書において使用する「C アルケニル基」とは、二重結合を 1〜2個含んで
2- 6
V、てもよ 、炭素数 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体 的には例えば、エテュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、ペンテ-ル基、 3 ーメチルー 2—ブテニル基、へキセ-ル基、へキサンジェニル基等が挙げられ、好ま しくはエテュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブテュル基、 2—ブテ -ル基、 3 ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 3—メチルー 2 ブテュル 基等である。
[0052] 本明細書において使用する「C アルキニル基」とは、三重結合を 1〜2個含んで
2- 6
V、てもよ 、炭素数 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体 的には例えば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基、ペンチ-ル基、へキシュル基、へキサンジィ -ル 基等が挙げられ、好ましくはェチニル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピニル基、 1 プチ-ル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基等である。
[0053] 本明細書において使用する「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8個の環状
3- 8
の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が 挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへ キシル基等である。
[0054] 本明細書において使用する「C アルコキシ基」とは、前記定義「C アルキル基」
1 -6 1-6
の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基 、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 s ec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 s ec ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 1 メチルブトキシ基、 2—メチルブ トキシ基、 1, 1ージメチルプロポキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 n—へキシル ォキシ基、イソへキシルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチル ォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2 ジメチル ブトキシ基、 2, 2 ジメチルブトキシ基、 1, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 3 ジメチル ブトキシ基、 3, 3 ジメチルブトキシ基、 1 ェチルブトキシ基、 2 ェチルブトキシ基 、 1, 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 2, 2—トリメチルプロポキシ基、 1—ェチル一 1 メチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基等が挙げられ、好まし くはメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソ ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基等である。
[0055] 本明細書において使用する「ヒドロキシ C アルキル基」とは、前記定義「C アル
1-6 1-6 キル基」中の任意の水素原子を、水酸基で置換した基を意味し、具体的には、ヒドロ キシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー n— プロピル基、 2 ヒドロキシ一 n—プロピル基、 3 ヒドロキシ一 n—プロピル基、 1—ヒ ドロキシ一イソプロピル基、 2 ヒドロキシ一イソプロピル基、 3 ヒドロキシ一イソプロ ピル基、 1ーヒドロキシ tert ブチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル 基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基等である。
[0056] 本明細書にぉ 、て使用する「C アルコキシカルボニル基」とは、前記定義「C
1 -6 1 -6 アルコキシ基」の末端にカルボ-ル基が結合した基であることを意味し、具体的には 例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基 、イソプロポキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0057] 本明細書において使用する「C アルコキシカルボ-ル C アルキル基」とは、前
1 -6 1 -6
記定義「c アルコキシカルボニル基」の末端に、前記定義「c アルキル基」が結
1 -6 1 -6 合した基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、メトキ シカルボ-ルェチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルェチル基 等が挙げられる。
[0058] 本明細書において使用する「C ァリール基」とは、炭素数 6〜10の芳香族の炭
6 - 10
化水素環式基をいい、具体的には例えば、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチ ル基、インデニル基、ァズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフエ- ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等である。
[0059] 本明細書中において使用する「C アルコキシ C アルキル基」とは、前記定義「
1 -6 1 -6
C アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c アルコキシ基」で置換した
1 -6 1 -6
基を意味し、具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 n プロポキシ メチル、メトキシェチル基、エトキシェチル基等が挙げられる。
[0060] 本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子を意味する。
[0061] 本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原 子を意味する。
[0062] 本明細書において使用する「5もしくは 6員のへテロアリール環」とは、環を構成する 原子の数が 5もしくは 6であり、環を構成する原子中に 1から複数個のヘテロ原子を含 有する芳香族の環を意味する。具体的には例えば、フラン環、チォフェン環、ピロ一 ル環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、トリァゾール環（1, 2, 3- トリァゾール環、 1, 2, 4 トリァゾール環等）、テトラゾール環 (例えば 1H—テトラゾー ル環、 2H—テトラゾール環等）、チアゾール環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソ ォキサゾール環、イソチアゾール環、ォキサジァゾール環、チアジアゾール環等が挙 げられる。
[0063] 本明細書にぉ 、て使用する「5もしくは 6員へテロァリール基」とは、環を構成する原 子の数が 5もしくは 6であり、環を構成する原子中に 1から複数個のヘテロ原子を含有 する芳香族の環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基を意 味する。具体的には例えば、フリル基 (例えば 2 フリル基、 3 フリル基等）、チェ- ル基 (例えば 2 チェニル基、 3 チェニル基等）、ピロリル基 (例えば 1 ピロリル基 、 2 ピロリル基、 3 ピロリル基等）、ピリジル基 (例えば 2 ピリジル基、 3 ピリジル 基、 4 ピリジル基等）、ピラジュル基、ピリダジ -ル基 (例えば 3—ピリダジ-ル基、 4 —ピリダジニル基等）、ピリミジニル基 (例えば 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリミジ -ル基、 5 ピリミジ -ル基等）、トリァゾリル基 (例えば 1, 2, 3 トリァゾリル基、 1, 2, 4 トリ ァゾリル基等）、テトラゾリル基 (例えば 1H—テトラゾリル基、 2H—テトラゾリル基等）、 チアゾリル基 (例えば 2 チアゾリル基、 4 チアゾリル基、 5 チアゾリル基等）、ビラ ゾリル基 (例えば 3 ピラゾリル基、 4 ピラゾリル基等）、ォキサゾリル基 (例えば 2— ォキサゾリル基、 4ーォキサゾリル基、 5—ォキサゾリル基等）、イソォキサゾリル基 (例 えば 3—イソォキサゾリル基、 4 イソォキサゾリル基、 5—イソォキサゾリル基等）、ィ ソチアゾリル基 (例えば 3—イソチアゾリル基、 4 イソチアゾリル基、 5—イソチアゾリ ル基等）、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。
[0064] 本明細書にぉ 、て使用する「5もしくは 6員の非芳香族系へテロ環式基」とは、環を 構成する原子の数が 5もしくは 6であり、環を構成する原子中に 1から複数個のヘテロ 原子を含有する非芳香族の環から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される 一価の基を意味する。具体的には例えば、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピベリジ -ル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ-ル基等が挙げられる [0065] 本明細書中において使用する「ジ C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 2個の
1 -6
水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、前記定義「c アルキル基」で置換した
1 -6
基を意味し、具体的には例えば、 N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基 、 N, N—ジ一 n—プロピルアミノ基、 N, N ジ一イソプロピルアミノ基、 N, N ジ一 n ーブチルァミノ基、 N, N ジ—イソブチルァミノ基、 N, N ジ— sec ブチルァミノ 基、 N, N—ジ—tert—ブチルァミノ基、 N ェチルー N—メチルァミノ基、 N—n—プ 口ピル一 N—メチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—n—ブチル N—メチルァミノ基、 N—イソブチルー N—メチルァミノ基、 N— sec ブチルー N —メチルァミノ基、 N— tert ブチル N—メチルァミノ基等が挙げられ、好ましくは N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N ェチル N—メチルァミノ 基等である。
[0066] 本明細書にぉ 、て使用する「置換基を 1個または 2個有して 、てもよ 、」とは、置換 可能な部位に、任意に組み合わせて 1または 2個の置換基を有してもよいことを意味 する。
[0067] R1は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C
1 -6 1 -6 1 アルキルアミノ基、ヒドロキシ C アルキルアミノ基または C アルコキシ C アル
- 6 1 -6 1 -6 1 -6 キル基を意味し、特に、水素原子、アミノ基、または C アルコキシ C アルキル基
1 -6 1 - 6
が好ましぐ該 C アルコキシ C アルキル基としては、メトキシメチル基が好ましい
1 -6 1 - 6
[0068] R2は、水素原子、アミノ基、またはジ C アルキルアミノ基を意味し、水素原子また
1 -6
はァミノ基が好ましい。
[0069] Xおよび Yの一方は、窒素原子を、他方は、窒素原子または酸素原子を意味する。
[0070] Xおよび Yを含む下式（Π)
[0071] [化 16]
Figure imgf000015_0001
で表される部分構造は、下記に表されるような構造を有し、それぞれ左端が単結合を 介してピリジン環の 3位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介して A環に結合する場 合が好ましい。
[化 17]
Figure imgf000016_0001
例えば、式 (ΠΙ)の部分構造を有する場合は、本発明化合物の構造は下式のよう なる。
[0073] [化 18]
Figure imgf000016_0002
[0074] Xおよび Yは、その一方が窒素原子で、他方が酸素原子である場合、または、 Xお よび Yとがともに窒素原子である場合が好ましぐ Xおよび Yの一方が窒素原子で、他 方が酸素原子である場合は、 Xおよび Yを含む下式 (II)
[0075] [化 19]
Figure imgf000016_0003
で表される部分構造は、下式 (III)もしくは (IV)に表されるような構造を有し、それぞ れ左端が単結合を介してピリジン環の 3位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介し て A環に結合する場合が好ましぐ
[0076] [化 20]
Figure imgf000016_0004
また、 Xおよび Yとが、ともに窒素原子である場合は、 Xおよび Υを含む下式 (II)
[0077] [化 21]
Figure imgf000017_0001
で表される部分構造は、下式 (V)もしくは (VI)に表されるような構造を有し、それぞ れ左端が単結合を介してピリジン環の 3位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介し て Α環に結合する場合が好ま U、。
[0078] [化 22]
Figure imgf000017_0002
[0079] 環 Aは、ハロゲン原子もしくは C アルキル基を 1個もしくは 2個を有していてもよい
1-6
、 5もしくは 6員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し、ピリジン環、ベンゼン 環、フラン環、チォフェン環、またはピロール環である場合が好ましぐさらに、ピリジ ン環、ベンゼン環、またはチォフェン環が好ましぐ特に、ピリジン環またはベンゼン 環が好ましい。
[0080] Zは、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、 CH O 、 一 OC
2
H 一、 NH—、 -NHCH 一、 -CH NH 、 一 CH S—、または SCH を意
2 2 2 2 2 味し、このうちメチレン基、酸素原子、 -CH O—、または OCH—が好ましぐ特
2 2
に、酸素原子、—CH O—、または OCH—が好ましい。
2 2
[0081] R3は、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群 a力も選ばれる置換 基を 1個または 2個有していてもよい、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C
1-6 3-8 6-1 ァリール基、または 5もしくは 6員環へテロァリール基を意味する。
0
[置換基群ひ ] ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカル
1-6 1-6 1-6
ボ-ル基、 C シクロアルキル基、 C ァルケ-ル基、および C アルキ-ル基
3-8 2-6 2-6
[0082] R3として好まし 、基を例示すると、 n—ブチル基、シクロプロピル基、フエ-ル基、フ ルオロフヱ-ル基、フリル基、クロ口フリル基、メチルフリル基、チェ-ル基、ブロモチ ェニル基、メチルチェニル基、ピリジル基、またはメチルピリジル基が挙げられ、特に 、 n—ブチル基、シクロプロピル基、フエ-ル基、フルオロフェ-ル基、ピリジル基、ま たはメチルピリジル基が好まし!/、。
[0083] Zおよび R3は、それぞれ任意の組合せにより、環 Aの置換基を構成することができ る。そのように構成される環 Aの置換基としての R3—Z の好ましい例を例示すると、 フエノキシ基、ベンジルォキシ基、 2 フルオローべンジルォキシ基、 3 フルオロー ベンジルォキシ基、 4 フルオローべンジルォキシ基、ピリジン 2—ィルォキシメチ ル基、 6—メチルーピリジンー2—ィルォキシメチル基、ピリジン 2 ィルメトキシ基、 6—メチルーピリジンー2 ィルメトキシ基、 4ーメチルーピリジンー2 ィルメトキシ基 、ブトキシメチル基、またはシクロプロピルメトキシ基が挙げられる。
[0084] 本発明における好ましい化合物は、
3— (3— (4—ベンジルォキシ一ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン —2—ィルァミン；
3—（3—（4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2—ィルァミン；
3 - (3 - (4— (ピリジン 2 ィルメトキシ) —ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィ ル) ピリジン - - 2—ィルァミン；
3 - (3 - (4— (4 -メチル一ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ル- - 5—ィノレ）- -ピリジン 2 イノレアミン；
3 — (3—（6—ベンジルォキシ ピリジン 3—ィルメチル）一イソキサゾ一ルー 5 - ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン；
3— (3— (4—ベンジルォキシ一ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン - 2, 6—ジァミン；
3—（3—（4 ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4— (6—メチルーピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ベンジル）—イソキ サゾールー 5—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン；
3—（3—（4ーブトキシメチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5—ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4 フエノキシ一ベンジル）一イソキサゾール一 5—ィル）一ピリジン一 2, 6—ジァミン；
3- (3- (4— (4—メチル一ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ルー 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン；
3- (3- (6—ベンジルォキシ一ピリジン一 3—ィルメチル）一イソキサゾ一ルー 5— ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
6—メトキシメチルー 3— (3- (4 ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ベンジル） - イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン；
3— (5— (4—ベンジルォキシ一ベンジル）一イソキサゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン —2—ィルァミン；
3— (5- (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサゾ一ルー 3 ィル） ピリジン 2—ィルァミン；
3- (1— (4 ベンジルォキシ一ベンジル） 1H ピラゾールー 4—ィル）一ピリジ ンー 2—イノレアミン；
3—（1— (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） 1H ピラゾールー 4 ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン；
3—（1— (4ーブトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジン —2—ィルァミン；
3- (1— (4 ベンジルォキシ一ベンジル） 1H ピラゾールー 4—ィル）一ピリジ ンー 2, 6 ジァミン；
3—（1— (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） 1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3—（1— (4ーブトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジン - 2, 6—ジァミン；
3- (3- (6—フエノキシ一ピリジン一 3—ィルメチル）一イソキサゾール一 5—ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4— (5 フルォロ一ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ 一ルー 5 ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン；
3- (3- (4- (4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキ サゾールー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン；
3- (3- (4- (6—フルオローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ 一ルー 5 ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン；
3- (3- (4- (4—クロローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン；
3- (3- (4- (6—クロローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ルー 5 ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン；
3— (3— (6—フエノキシメチルーピリジン一 3—ィルメチル）一イソキサゾ一ルー 5— ィル）—ピリジン 2—ィルァミン；
3- (3- (4- (6—フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベンジル）—イソ キサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン；
3— (3— (6— (4—フルオローベンジルォキシ）—ピリジン 3—ィルメチル）—イソ キサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン；
3- (3- (4— (5 クロローフラン一 2—ィルメチル）一ベンジル）一イソキサゾール 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン；
3— (3— (4—フエ-ルアミノメチルーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリ ジン 2—ィルァミン；
3— (3— (4— (4—メチルーピリジン 2—ィルォキシメチル）一ベンジル）一イソキ サゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (4— (6 フルオローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (4— (5—メチルーフラン 2—ィルメチル）一ベンジル）一イソキサゾール 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4- (4 クロローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4- (6 クロローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (6—フエノキシメチルーピリジン一 3—ィルメチル）一イソキサゾ一ルー 5— ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4- (5 フルオローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4- (6—フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベンジル）—イソ キサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (1—ベンジルー 1H ピロ一ルー 3—ィルメチル）一イソキサゾ一ルー 5— ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (6— (4—フルオローベンジルォキシ）—ピリジン 3—ィルメチル）—イソ キサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3- (3- (4- (5 クロローフラン 2—ィルメチル）一ベンジル）一イソキサゾール 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (6— (3—フルオローフエノキシ）一ピリジン 3—ィルメチル）一イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (4—フエ-ルアミノメチルーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリ ジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (6— (4—フルオローフエノキシ）一ピリジン 3—ィルメチル）一イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3—（3— (4 （チアゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5— ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン；
3— (3— (5— (4 フルオローフエノキシーチォフェン 2—ィルメチル）一イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン；
6—メトキシメチルー 3— (3— (4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソ キサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン；
6—メチルー 3— (3- (4 ピリジン 2—ィルォキシメチル）一ベンジル）一イソキサ ゾールー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン；
5—（3— (4—（ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 —ィル）—ピリジン 2—ィルァミン；
3— (1— (4— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル） 1H ピラゾールー 4—ィ ル）—ピリジン 2—ィルァミン；
3—（3— (4—（ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ーィノレ） ピリジン；
等である。
[0085] 本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、 酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。そし て、本発明に係る化合物の塩にはその塩の無水物と水和物等のその塩の溶媒和物 とが包含される。
[0086] 無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、 フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
[0087] 酸性アミノ酸との塩の好ま 、例としては、例えば、ァスパラギン酸、グルタミン酸等 との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン 、リジン、オル-チン等との塩が挙げられる。
[0088] 本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤および Zまたは 治療剤を意味する。
[0089] 本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法 により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤 、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、 パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。
[0090] 製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、お よび必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、 抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分 を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係 る化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤 、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆 粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例え ば、流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸 オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリル アルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂；シリコン油；例 えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂 肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬 化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活 性剤；例えば、ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビ-ルポリマ 一、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分 子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、 プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；例 えば、グルコース、ショ糖等の糖;例えば、無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシゥ ム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。賦形剤としては、例え ば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶セルロー ス、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビュル エーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、 シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ ニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマー、メグ ルミン等力 崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭 酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カル ボキシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグ ネシゥム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては 医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、例えば、ココア 末、ノ、ッカ脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤 '顆粒 剤には糖衣、その他、必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。ま た、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る化合物また はその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じ て溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際 の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使 用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原 料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば、動植物 油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界 面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土 鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、 pH調整剤、抗酸 ィ匕剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明 に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作 用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、 保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお、上記基剤原料の添カロ 量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
[0091] 本発明化合物またはその塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用 いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テ ープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投 与することができる。
[0092] 本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の 種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
[0093] 投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感 受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として 1日あたり、 1 - 10 OOOmg、好ましくは 10— 2000mgを 1日 1—数回に分けて投与する。注射剤の場合 は、通常成人として 1曰あたり、通常 0. lmg— lOOOOmgであり、好ましくは lmg— 2 OOOmgである。
[0094] [一般合成方法]
本発明に係る、式 (I)で表される化合物（以下、化合物 (I)という。）の製造法につい て述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することがで きるが、例えばィ匕合物 (I)のうち、以下の式（la)、式（2a)、式（3a)、式 (4a)、式（5a) 、式（6a— 1)、式（6a— 3)、式（7a)、式（8a)、式（9a)および式（10a)で示される化 合物（以下、それぞれ化合物（la)、化合物（2a)、化合物（3a)、化合物 (4a)、化合 物 (5a)、化合物 (6a— 1)、化合物（6a— 3)、化合物 (7a)、化合物 (8a)、化合物 (9 a)およびィ匕合物（10a)という。）は、以下の [製造方法 1]ないし [製造方法 10]等に示 す方法により合成することができる。
[0095] [製造方法 1]化合物（la)の代表的製造方法
[0096] [化 23]
Figure imgf000025_0001
R4および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 1 1]化合物（la)の製造方法
[化 24]
Figure imgf000025_0002
〔式中、環 A、
Figure imgf000025_0003
R2、 ITおよび Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lb)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造 することもできる。さらに、実施例中の製造例または [製造方法 1 2— 1]等に記載の 方法を用いて製造することもできる。
化合物（lc)は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中 の製造例または [製造方法 1 3— 1]等に記載の方法を用いて製造することもできる [0099] [工程 1]
本工程は、化合物（lb)と化合物（lc)を塩基存在下で反応させて化合物（la)を得 る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであ り、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフ ラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭 化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系 溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、水、塩化メチレン、クロ口ホルム 、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることがで きる。本反応に用いる塩基としてはトリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァ ミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（lc)は化合 物（lb)に対して 1当量から 3当量用いることができ、好ましくは 1当量から 2当量用い る。塩基は化合物（lc)に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は室温から還流 温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0100] [製造方法 1 2— 1]化合物（lb)の製造方法 1
[0101] [化 25]
Figure imgf000026_0001
[0102] 〔式中、 R1および R2は前記定義と同意義を意味し、 Halはハロゲン原子を意味し、 R5 および R6はそれぞれ独立して C アルキル基を意味する。〕
1 -6
化合物（lb— 1)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で 製造することちできる。
[0103] [工程 1 1]
本工程は、化合物（lb— 1)とェチニルシラン誘導体とを反応させて化合物（lb— 2 )を得る工程である。パラジウム触媒、塩基、銅触媒の存在下、化合物（lb— 1)をェ チニルシラン誘導体と反応させることによりィ匕合物（lb— 2)を得ることができる。良好 な結果を得るため、ホスフィン配位子を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては 、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、 特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサンなどのエーテル系 溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ァセ トニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。 ェチュルシラン誘導体としては、例えば、トリメチルシリルアセチレン、トリェチルシリル
どを用いることができる。ノ《ラジウム触媒としては、例えば、パラジウム (Π)アセテート、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン )パラジウム（Π)、ジクロ口ビス（トリ一 o トリルホスフィン)パラジウム（Π)、ビス（トリ一 t —ブチルホスフィン)パラジウム（0)、またはトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジゥ ム（0)などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N ジ イソプロピルェチルァミン、またはピリジンなどを用いることができる。ホスフィン配位子 としては、トリフエニルホスフィン、トリー o トリルホスフィン、トリ一 t ブチルホスフィン 、などを用いることができる。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。銅触媒として は、銅、ヨウ化銅 (1)、臭化銅 (1)、塩化銅 (1)、などを用いることができる。ェチュルシ ラン誘導体は化合物（lb— 1)に対して 1当量力も 5当量用いる。パラジウム触媒は化 合物（lb— 1)に対して 0. 01当量力 0. 3当量用いる。塩基は化合物（lb— 1)に対 して 2当量から 5当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（lb— 1)に対して 0. 01当 量から 1. 2当量用いる。銅触媒は化合物（lb— 1)に対して 0. 001当量力 0. 3当 量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 30分間から 24時間で ある。
[工程 1 2]
本工程は、化合物（lb— 2)を塩基と反応させることによりィ匕合物（lb)を得る工程で ある。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、 反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジ ェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系 溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ァセ トニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることがで きる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、テトラプチルアンモ-ゥ ムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。塩基は化合 物（lb— 2)に対して 0. 05当量から 10当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度で あり、反応時間は 5分間から 24時間である。
[0105] [製造方法 1 - 2- 2]化合物（lb)の製造方法 2
[0106] [化 26]
Figure imgf000028_0001
[0107] 〔式中、 R1および R2は前記定義と同意義を意味し、 R7は C アルキル基を意味する
1 -6
o ]
化合物（lb— 3)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で 製造することちできる。
[0108] [工程 1 3]
本工程は、酸の存在下、化合物（lb— 3)をエステルイ匕して化合物（lb— 4)を得る 工程である。本反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール 系溶媒が好ましい。酸としては硫酸、塩酸、臭化水素酸などを用いることができる。酸 は化合物（lb— 3)に対して触媒量力 溶媒量用いる。反応温度は室温から還流温 度であり、反応時間は 1時間から 72時間である。
また、以下の別法（1)、 （2)、または（3)に記載の方法で、化合物（lb— 3)力も化合 物（lb—4)を得ることができる。
[0109] 別法（1)：ィ匕合物（lb— 4)は、ジァゾメタンあるいはトリメチルシリルジァゾメタンを用 V、て化合物（lb - 3)をメチルエステルに変換して得ることができる。本反応に用いる 溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないも のであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどの テ ル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール などアルコール系溶媒、塩化メチレン、へキサン、またはこれらの混合溶媒などを用 いることができる。ジァゾメタンあるいはトリメチルシリルジァゾメタンは、化合物（lb— 3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°C力も室温であり、反応時間は 10 分間から 24時間である。
[0110] 別法（2)：塩基存在下、アルキル化剤を用いて化合物（lb— 3)をィ匕合物（lb— 4) に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解す るものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テ トラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなど のアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、水、アセトン、ァセト 二トリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。 本反応にはテトラプチルアンモ -ゥム プロミドなどの相間移動触媒を加えることもで きる。本反応に用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。アルキルィ匕 剤としては、ョードメタン、ョードエタン、ジメチル硫酸などを用いることができる。塩基 は化合物（lb— 3)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。アルキル化剤は化合物（lb 3)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°C力も還流温度であり、反応時 間は 1時間から 72時間である。
[0111] 別法（3)：ハロゲン化剤を用いて化合物（lb— 3)を酸塩ィ匕物とし、次いでアルコー ルを加えることによりィ匕合物（lb— 4)に変換することができる。本反応に用いる溶媒と しては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであ れば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶 媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ァセト 二トリル、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒などを用いる ことができる。またハロゲン化剤を溶媒として用いることもできる。本反応には触媒量 のべンジルトリェチルアンモ -ゥム クロリドなどの相間移動触媒、あるいはピリジンを カロえることもできる。ハロゲン化剤としては塩ィ匕チォ -ル、五塩化リンなどを用いること ができる。アルコールとしてはメタノール、エタノールなどを用いることができる。ハロ ゲン化剤は化合物（lb— 3)に対して 1当量から 20当量用いる。アルコールは化合物 (lb— 3)に対して 1当量から 20当量用いる。酸塩化物への変換の際の反応温度は 0 °Cから還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。アルコールを反応さ せる際の反応温度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である 。また、本反応はアルコールを溶媒として用いることもできる。この場合、溶媒と化合 物（lb— 3)の混合物にハロゲン化剤をカ卩えて化合物（lb— 4)を得ることができる。 反応温度は 0°C力も室温であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0112] [工程 1 4]
本工程は、化合物（lb— 4)を還元して化合物（lb— 5)を得る工程である。本反応 に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害 しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい。本 反応に用いる還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウ ムー塩化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウムに対して塩化アルミニウムは 1当 量から 1. 5当量用いる）、リチウム ポロハイドライドなどを用いることができる。還元剤 は化合物（lb— 4)に対して 0. 5当量力 4当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温 度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。
[0113] [工程 1 5]
本工程は、化合物（lb— 5)を酸ィ匕して化合物（lb— 6)を得る工程である。本反応 に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害 しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなど のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、 エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、アセトン、へキサン、またはこれらの 混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる酸化剤としては、二酸化マンガ ン、クロ口クロム酸ピリジ-ゥム、ニクロム酸ピリジ-ゥム、ジメチルスルホキシドー活性 化剤、テトラプロピルアンモ-ゥム パールテネート、ジクロロトリス（トリフエ-ルホスフ イン)ルテニウム（11)、 1, 1, 1—トリス（ァセチルォキシ）—1, 1—ジヒドロ— 1, 2—ベ ンズョ一ドキソ一ルー 3— (1H) オン（Dess— Martin パーョージナン）、などを用 いることができる。酸化剤は化合物（lb— 5)に対して触媒量から 20当量用いる。ジメ チルスルホキシド一活性化剤による酸ィ匕の場合、活性化剤としては、無水酢酸あるい はトリフルォロ酢酸無水物などの酸無水物、ォキザリルクロリド、塩化チォ -ルなどの 酸塩化物、塩素、 N クロロスクシ-ミドなどを用いることができる。ジメチルスルホキ シドは活性化剤に対して 1当量から 20当量を用いる。テトラプロピルアンモ-ゥム パ ールテネートあるいはジクロロトリス（トリフエ-ルホスフィン)ルテニウム（Π)を触媒量 で用 、る場合、 N -メチルモルホリン一 N ォキシドある!/ヽはビス（トリメチルシリル)パ 一才キシドなどの酸化剤を同時に用いることができる。反応温度は 78°Cから還流 温度であり、反応時間は 10分間から 72時間である。
[0114] [工程 1— 6]
本工程は、化合物（lb— 6)を塩基存在下、ジァゾィ匕合物を用いて化合物（lb)を 得る工程である。本反応に用いるジァゾィ匕合物としては、トリメチルシリルジァゾメタン 、（ 1—ジァゾ 2—ォキソプロピル） -ホスホリック アシッド ジメチルエステル、ジァ ゾメチルホスホリック アシッド ジメチルエステル、などを用いることができる。本反応 に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害 しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノ ール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、へキサン、またはこれらの混 合溶媒などを用いることができる。ジァゾィ匕合物としてトリメチルシリルジァゾメタンを 用いる場合は、 n—ブチルリチウムあるいはリチウム ジイソプロピルアミドなどを塩基 として用いることができる。ジァゾ化合物として（1 ジァゾ 2—ォキソプロピル）ーホ スホリック アシッド ジメチルエステルあるいはジァゾメチルホスホリック アシッド ジ メチルエステルなどのリン酸エステル誘導体を用いる場合は、塩基として、炭酸力リウ ムあるいはカリウム t—ブトキシドなどを用いることができる。ジァゾィ匕合物は化合物（ lb— 6)に対して 1当量から 1. 5当量用 、る。塩基は化合物（ lb— 6)に対して 1当量 力も 2当量用いる。反応温度は 78°Cから室温であり、反応時間は 10分間から 24時 間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（lb— 6)から化合物（lb)を得ること ができる。
[0115] 別法（1)：ィ匕合物（lb— 6)を塩基存在下ジハロアルケンとし、次いで塩基と反応さ せて化合物（lb)を得ることができる。
ジハロアルケンの合成:本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解す るものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばテト ラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、へキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ る。化合物（lb— 6)をジハロアルケンに変換する試薬としては、（ジクロロメチル）一ホ スホリック アシッド ジメチルエステル、ジブロモメチルトリフエニルホスホニゥム ブロ ミド（Tetrahedron Letters, Vol. 40, No. 49, 8575— 8578. )、などを用 いることができる。本反応に用いる塩基としてはリチウム ジイソプロピルアミドあるい はカリウム t—ブトキシド、などを用いることができる。ジハロアルケンに変換する試薬 は化合物（lb— 6)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。塩基は化合物（lb— 6)に対 して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 78°Cから室温であり、反応時間は 10分 間から 24時間である。
[0116] また、ジノ、ロアルケンの合成法として、カーボン テトラブロミドを用いた以下の別法 もある。化合物（lb— 6)をカーボン テトラブロミドおよびトリフエ-ルホスフィンと反応 させてジノヽロアルケンを得ることができる。本反応には亜鉛を加えることもできる。本 反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を 阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフランや塩化メチレンを用 いることが好ましい。カーボン テトラブロミドは化合物（lb— 6)に対して 1当量から 2 当量用いることができる。トリフエ-ルホスフィンは化合物（lb— 6)に対して 2当量から 4当量用いることができる。亜鉛はカーボン テトラブロミドに対して 1当量用いることが できる。反応温度は 0°C力 室温であり、反応時間は 10分間から 12時間である。
[0117] ジハロアルケンカも化合物（lb)の合成:本反応に用いる溶媒としては、出発原料を ある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はな いが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルェ ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、へキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いるこ とができる。本反応に用いる塩基としては、 n—ブチルリチウム、 t ブチルリチウム、 カリウム t—ブトキシドなどを用いることができる。塩基はジノ、ロアルケンに対して 2当 量から 3当量用いる。反応温度は 78°Cから室温であり、反応時間は 10分間から 24 時間である。
[0118] [製造方法 1 2— 3]化合物（ lb— 3)の製造方法
[0119] [化 27]
Figure imgf000033_0001
[0120] 〔式中、 R2および Halは前記定義と同意義を意味し、 R8は C アルキル基を意味す
1 -6
る。〕
化合物（lb— 7)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法（ 例えば、 WO2005Z033079 A1, 85— 86ページ等）で製造することもできる。
[0121] [工程 1 7]
本工程は、化合物（lb— 7)を塩基存在下、アルコールと反応させて化合物（lb— 8 )を得る工程である。本工程は [工程 1— 39]あるいは、 Journal of Medicinal Ch emistry, Vol. 46, No. 5, 702— 715などを参考にして行うこと力 Sできる。本反 応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール 、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒 などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム ハイドライド、カリウム t ブトキ シド、カリウム へキサメチルジシラジドなどを用いることができる。本反応は銅触媒を 加えて行うこともできる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅 (I)、臭化銅 (I)、塩化銅 (I)、 などを用いることができる。塩基は化合物（lb - 7)に対して 1当量から 20当量用いる ことができる。アルコールは化合物（lb— 7)に対して 1当量から 20当量用いることが できる。銅触媒は化合物（lb— 7)に対して 0. 01当量力も 0. 3当量用いることができ る。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 30分間から 48時間である。
[0122] [製造方法 1 2— 4]化合物（lb— 4)の製造方法 1 [0123] [化 28]
Figure imgf000034_0001
[0124] 〔式中、 R2、 R7および Halは前記定義と同意義を意味し、 R9は C アルキル基を意
1 - 6
味する。〕
化合物（lb— 9)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で 製造することもできる。化合物（lb— 9— 1)は、市販品をそのまま用いることができ、 市販品力も公知の方法（例えば、 WO2005Z033079 A1, 82— 84ページ.等;） で製造することができる。
[0125] [工程 1 8]
本工程は、化合物（lb— 9)を、パラジウム触媒存在下、化合物（lb— 9 1)を反応 させて化合物（lb— 10)を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位 子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解す るものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 1 , 4—ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなど のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることが できる。パラジウム触媒としては、パラジウム（Π)アセテート、トリス（ジベンジリデンァ セトン）ジパラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、ジクロ 口ビス（トリ一 o トリルホスフィン）パラジウム（Π)、ビス（トリ一 t—ブチルホスフィン）ノ ラジウム（0)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、 1, 1，一ビス（ジフエ -ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（Π)などを用いることができる。ホスフィン 配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 t—ブチルホ スフイン、ジフエ-ルホスフイノフエ口センなどを用いることができる。化合物（lb— 9— 1)は化合物（ lb— 9)に対して 1当量から 3当量用 、る。パラジウム触媒は化合物（lb —9)に対して 0. 01当量力ら 0. 3当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（lb— 9) に対して 0. 01当量から 1. 2当量用いる。反応温度は室温力 還流温度であり、反 応時間は 10分間から 24時間である。
[0126] [製造方法 1 2— 5]化合物（ lb— 4)の製造方法 2
[0127] [化 29]
Figure imgf000035_0001
[0128] 〔式中、 Hal、 R2および R7は前記定義と同意義を意味し、 および R11はそれぞれ独 立して C アルキル基を意味する。〕化合物（lb— 9)、化合物（lb— 9 2)は、巿販
1 -6
品をそのまま用いることができ、また市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0129] [工程 1 9]
本工程は、化合物（ lb— 9)にパラジウム触媒存在下、化合物（ lb— 9 2)を反応 させてアルキル化して化合物（ lb— 11)を得る工程である。 [工程 1 8]と同様の方 法で化合物（lb— 11)を製造することができる。
[0130] [製造方法 1 2— 6]化合物（ lb— 5)の製造方法
[0131] [化 30]
Figure imgf000035_0002
[0132] 〔式中、 R1および R2は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lb— 3)は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から公知の方 法で製造することもできる。
[0133] [工程 1— 10]
本工程は、化合物（lb— 3)を還元して化合物（lb— 5)を得る工程である。 [工程 1 —4]と同様の方法でィ匕合物（lb— 5)を製造することができる。
[0134] [製造方法 1 - 2- 7]ピリジン環のハロゲン修飾体の製造方法
[0135] [化 31]
Figure imgf000035_0003
[0136] 〔式中、 R\ R2および Halは前記定義と同意義を意味する。 R12は水素原子、ヒドロキ シ基、 OR7 (R7は前記定義と同意義を意味する）を意味する。〕
化合物（lb— 12)は、市販品をそのまま用いることができ、また市販品から公知の 方法で製造することもできる。
[0137] [工程 1— 11]
本工程は、化合物（lb— 12)のピリジン環上の水素原子をノ、ロゲン原子に置換して 化合物（lb— 13)を得る工程である。本工程は、例えば、 European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, No. 6, 531— 536,あるいは、 Journal o f Organic Chemistry, Vol. 49, No. 26, 5237— 5243などを参考にして 行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するもので あり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホル ム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどの エーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド 系溶媒、酢酸、塩化水素水溶液などの酸溶媒、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲンィ匕試薬としては、 N ク 口ロスクシ-ミド、 N ブロモスクシ-ミド、塩素、臭素を用いることができる。ハロゲン 化試薬は、化合物（lb— 12)に対して、 1. 0当量から 1. 5当量であり、反応温度は 室温から 50°C、反応時間は 5分から 24時間である。
[0138] [製造方法 1 2— 8]化合物（ lb— 6)の製造方法
[0139] [化 32]
Figure imgf000036_0001
[0140] 〔式中、 R2および R7は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lb— 14)は、 [製造方法 1 2— 4]に記載の方法を用いて製造することが できる。
[0141] [工程 1— 12]
本工程は、化合物（lb— 14)を還元して化合物（lb— 15)を得る工程である。 [ェ 程 1—4]と同様の方法でィ匕合物（lb— 15)を製造することができる。
[0142] [工程 1—13] 本工程は、化合物（lb— 15)を酸ィ匕して化合物（lb— 16)を得る工程である。 [ェ 程 1 5]と同様の方法でィ匕合物（lb— 16)を製造することができる。
[0143] [工程 1 14]
本工程は、化合物（lb— 16)をボロン トリプロミドと反応させィ匕合物（lb— 17)を得 る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであ り、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、塩化メチレン などのハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶 媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ボロン トリプロミドは化合物（ lb— 16)に対して 1当量から 5当量用いることができ、好ましくは 3当量用いる。反応 温度は— 20°Cから室温であり、好ましくは 0°Cである。反応時間は 10分間から 24時 間である。
[0144] [製造方法 1 3— 1]化合物（lc)の製造方法 1
[0145] [化 33]
Figure imgf000037_0001
[0146] 〔式中、環 A、 R3、 Zおよび Halは前記定義と同意義を意味し、 R および Ri3'は C
1 -6 アルキル基あるいは架橋して一 (CH ) —を意味する。 nは 2あるいは 3を意味する。 R
2 n
14は水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子およびリチウム原子を意味する。〕 上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知 の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例に記載の方法および [製造 方法 1 3— 1]な 、し [製造方法 1 3— 23]に記載の方法を用いて製造することがで きる。 [0147] [工程 1—15]
本工程は、化合物（lc 1)のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合 物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（lc— 6)を得る工程である。本反応 に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害 しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなど のエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、 n—プチルリチウム、 s ブ チルリチウム、 tーブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド、などの塩基を作用 させて得られる有機リチウム化合物、あるいは、金属マグネシウム、ェチルマグネシゥ ム プロミドゃイソプロピルマグネシウム クロリドなどを作用させて得られるグリニヤー ル試薬などがある。金属マグネシウムを用いてグリニャール試薬を調製する際には触 媒量のヨウ素やジブロモェタンなどを加えてもょ 、。有機リチウム化合物を調製する 温度は― 78°Cから室温であり好ましくは― 78°Cから— 40°Cであり、塩基は化合物（1 c— 1)に対して 1当量から 1. 5当量を使用し、反応時間は 30分間から 24時間である 。金属マグネシウムを用いてグリニャール試薬を調製する温度は室温力 溶媒の還 流温度であり、金属マグネシウムは化合物（lc 1)に対して 1当量から 2当量を使用 し、反応時間は 30分間から 12時間である。ェチルマグネシウム ブロミドゃイソプロピ ルマグネシウム プロミドを用いてグリニャール試薬を調製する温度は― 60°C力も還 流温度であり、ェチルマグネシウム ブロミドゃイソプロピルマグネシウム クロリドはィ匕 合物（lc— l)に対して 1当量から 1. 6当量を使用し、反応時間は 5分間から 12時間 である。ホルミル化試薬としてはジメチルホルムアミド、 N ホルミルピぺリジン、 N— ホルミルモルホリン、 N—メチルホルムァ -リドなどを用いることができる。有機金属化 合物に対してホルミル化試薬を 1当量から 20当量使用してもよく、好ましくは 1当量か ら 2当量を使用する。有機金属化合物とホルミル化試薬を反応させる温度は有機リチ ゥム化合物の場合は 78°C力 室温であり反応時間は 5分間から 6時間であり、ダリ 二ヤール試薬の場合反応温度は 78°Cから溶媒の還流温度であり、反応時間は 5 分間から 24時間である。
[0148] [工程 1— 16]
本工程は、化合物（lc 2)のァセタールに酸を作用させて脱保護して化合物（lc —6)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解す るものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テ トラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなど のアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド 、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。用いる酸としては、塩酸、硫 酸、臭化水素酸などの無機酸、クェン酸、トリフルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸 などの有機酸などを用いることができる。酸は化合物（lc— 2)に対して触媒量から過 剰量用い、反応温度は 0°C力 溶媒の還流温度であり、反応時間は 5分間から 24時 間である。
[0149] [工程 1—17]
本工程は、化合物（lc— 3)を酸ィ匕して化合物（lc— 6)を得る工程である。 [工程 1 5]と同様の方法で化合物（ lc 6)を製造することができる。
[0150] [工程 1— 18]
本工程は、化合物（lc 4)を還元して化合物（lc 6)を得る工程である。 水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ト リエトキシアルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化合物
(lc— 6)を得ることができる。使用される溶媒は限定されないが、還元剤を用いて行 う還元反応の場合には、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類 が使用される。還元剤は化合物（lc 4)に対して 1当量から 2当量を用いる。反応温 度は 78°Cから室温であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0151] [工程 1— 19]
本工程は、化合物（lc 4)を還元して化合物（lc 5)を得る工程である。 水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて 還元反応を行うか、水素雰囲気下ラネーニッケルまたはパラジウム 炭素等の触媒 を用いる接触水素化を行うことにより、化合物（lc— 5)を得ることができる。使用され る溶媒は限定されないが、還元剤を用いて還元反応を行う場合にはテトラヒドロフラン 、ジェチルエーテル等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類が好ましぐ接触水素 化を行う場合にはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が好ましい 。還元剤は化合物（lc— 4)に対して 1当量から 10当量用いる。反応温度は特に限定 されないが、還元剤を用いて還元反応を行なう場合、 78°Cから溶媒の還流温度で あり、接触水素化を行なう場合、室温から溶媒の還流温度である。反応時間は 10分 間から 24時間である。接触水素化を行う場合の反応気圧は 1気圧から 4気圧である。 また、接触水素化を行うときの触媒は触媒量力も過剰量用いる。
[0152] [工程 1— 20]
本工程は、化合物（lc 5)のァミノ基を、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を作用させて ァセトキシ基に変換した後、塩基を用いて加水分解することによりィ匕合物（lc 3)を 得る工程である。
ァセトキシ化反応：本反応に用いる溶媒としては、酢酸と水の混合溶媒が好ま 、。 より好ましくは、酢酸と水の割合は 1対 5から 5対 1である。亜硝酸ナトリウムは化合物（ lc-5)に対して 1から 20当量使用する。反応温度は 0°C力も室温であり、反応時間 は 1時間から 12時間である。
[0153] 加水分解反応:本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するもので あり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール 、エタノールなどアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 N, N ージメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、水、ジメチルスル ホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応温度は 0°Cか ら 60°Cであり、さらに好ましくは 20°C力も 40°Cであり、反応時間は 30分間から 12時 間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（lc 5)力 化合物（lc 3)を得 ることがでさる。
[0154] 別法（1)：本工程は、化合物（lc— 5)を強塩基性下で加熱して、化合物（lc— 3)を 得る工程である。溶媒としてはジエチレングリコールが好ましぐ塩基としては水酸ィ匕 カリウムが好ましい。水酸ィ匕カリウムは化合物（lc— 5)に対して 5当量から 30当量を 用い、反応温度は 150°Cから 230°Cであり、反応時間は 1時間から 12時間である。な お反応中は不活性ガスで反応容器内を置換することが好ましい。
[0155] [工程 1 21]
本工程は、化合物（lc— 6)を、塩基存在下でニトロメタンと反応させて、化合物（lc —7)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解す るものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メ タノール、エタノールなどアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルな どのエーテル系溶媒、などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、例え ば、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、 n—ブチルリチウム、リチウム ジイソ プロピルアミド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、カリウム t—ブトキ シド、などを用いることができる。ニトロメタンは化合物（lc— 6)に対して 1当量から 20 当量用いることができる。塩基は化合物（ lc 6)に対して 1当量から 2当量用いる。 反応温度は— 78°C力も還流温度であり、反応時間は 5分間から 48時間である。
[0156] [工程 1— 22]
本工程は、化合物（lc 7)の水酸基を、塩基存在下でエステルイ匕し、続いて系内 で脱離させて化合物（lc 8)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出 発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に 制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒 、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチ レン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反 応に用いる塩基としてはトリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンなどを 用いることができる。エステル化剤としては、無水酢酸、メタンスルホユルク口リド、 P - トルエンスルホユルクロリドなどを用いることができる。塩基は化合物（lc— 7)に対し て 1. 0当量から 4. 0当量用いる。エステル化剤は化合物（lc— 7)に対して 1. 0当量 力 2. 0当量用いる。反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 30分間から 24時間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（lc 7)力 化合物（lc 8)を得 ることがでさる。
[0157] 別法（1)：ィ匕合物（lc 7)を、酢酸塩の存在下、酢酸溶媒中で脱水させることによ り化合物（ 1 c— 8)を得ることができる。本反応に用 、る溶媒としては酢酸を用いるが、 メタノールゃテトラヒドロフランなどと酢酸との混合溶媒を用いることもできる。酢酸塩と しては、酢酸アンモ-ゥム、エチレンジァミン 二酢酸塩、などを用いることができる。 酢酸塩は化合物（lc— 7)に対して 1当量から 20当量用いる。反応温度は室温から 還流温度であり、反応時間は 30分間から 72時間である。
[0158] [工程 1— 23]
本工程は、化合物（lc 6)を塩基存在下でニトロメタンと反応させ、次いで反応系 内に酸を加えて脱水しィ匕合物（lc— 8)を得る工程である。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、水、メタノール、エタノールなどの アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ま たはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 n—ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルァ ミド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、カリウム t—ブトキシドなどを 用いることができる。本反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などを用いること ができる。ニトロメタンは化合物（lc— 6)に対して 1当量から 20当量用いる。塩基は 化合物（lc— 6)に対して 1当量から 2当量用いる。酸は過剰量加える。ニトロメタンと の反応における反応温度は 78°Cから還流温度であり、反応時間は 5分間から 48 時間である。脱水反応における反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 5 分間力 48時間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（lc 6)から化合物（lc 8)を得 ることがでさる。
[0159] 別法（1)：ィ匕合物（lc 6)を酢酸塩の存在下ニトロメタンと反応させて、化合物（lc —8)を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、酢酸を用いるが、メタノール ゃテトラヒドロフランなどとの混合溶媒として用いることもできる。本反応に用いる酢酸 塩としては、酢酸アンモ-ゥム、エチレンジァミン 二酢酸塩、など用いることができる 。ニトロメタンは化合物（lc— 6)に対して 1当量から 10当量用いる。酢酸塩は化合物 (lc - 6)に対して 1当量から 20当量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、 反応時間は 30分間から 72時間である。
[0160] [工程 1— 24]
本工程は、化合物（lc 8)を還元して化合物（lc 9)を得る工程である。良好な 結果を得るために、酢酸や塩酸などの酸を加えることもできる。本反応に用いる溶媒 としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであ れば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、などを用いることが できる。本反応に用いる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ ムなどを用いることができる。還元剤は化合物（lc— 8)に対して 0. 5当量から 3当量 用いる。反応温度は— 20°Cから 80°Cであり、反応時間は 10分間から 12時間である 。酸を加える場合は、還元剤に対して 1当量カゝら溶媒量を加える。
[0161] [工程 1— 25]
本工程は、化合物（lc— 9)の-トロェチル部位を、塩基を用いてァ-オンとし、次 V、でチタニウム (IV)クロリドを用いて化合物（lc)を得る工程である。
化合物（ lc 9)のァ-オン化反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある 程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが 、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのェ 一テル系溶媒、などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、リチウム メ トキシド、ナトリウム メトキシド、カリウム t—ブトキシド、あるいは n—ブチルリチウムな どを用いることができる。塩基は化合物（lc— 9)に対して 1当量から 2当量用いる。反 応温度は 78°Cから室温であり、反応時間は 5分間から 1時間である。
チタニウム (IV)クロリドとの反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程 度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、 例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。チタニウム (IV)クロリドは化合 物（lc— 9)に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は 10°Cから室温であり、反 応時間は 10分間から 12時間である。
[0162] [工程 1— 26] 本工程は、化合物（lc— 8)をトリエチルシランの存在下、チタニウム (IV)クロリドと 反応させて、化合物（lc)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原 料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限 はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、 1, 2—ジ クロ口エタン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。トリェチルシランは 化合物（ lc 8)に対して 1当量から 3当量用いる。チタニウム (IV)クロリドは化合物 ( lc— 8)に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は— 20°Cから室温であり、反応 時間は 10分間から 12時間である。
[0163] [製造方法 1 3— 2]化合物（lc)の製造方法 2
[0164] [化 34]
Figure imgf000044_0001
[0165] 〔式中、 ITは前記定義と同意義を意味する。式中 R15は、ハロゲンなどで置換されて V、てもよ 、C アルキル基を意味する。 Lはハロゲン原子、 p トルエンスルホ -ル基
1 -6
およびトリフルォロメタンスルホニル基などの脱離基を意味する。〕
化合物（lc 10)、化合物（lc— 10— 1)およびィ匕合物（lc— 10— 2)は、市販品 を用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0166] [工程 1— 27]
本工程は、化合物（lc— 10)と有機リンィ匕合物、ァゾ試薬およびィ匕合物（lc— 10— 1)とを反応させて化合物（lc 11)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては 、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、 特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系 溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミ ド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、酢酸ェチル、ァセトニトリル、塩化メチ レン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機リンィ匕合物としては、ト リフエ-ルホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィンなどを用いることができる。ァゾ試薬 としては、例えば、ジェチルァゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルァゾジカル ボキシレートなどのエステル誘導体、あるいは 1, 1，一（ァゾジカルボ-ル）ジピベリジ ンなどのアミド誘導体、を用いることができる。化合物（lc— 10—l)は化合物（lc— l 0)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。有機リンィ匕合物は化合物（lc 10)に対して 1当量から 3当量用いる。ァゾ試薬は化合物（ lc 10)に対して 1当量から 3当量用 いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 5分間から 24時間である。
[0167] [工程 1— 28]
本工程は、化合物（lc 10)と化合物（lc 10— 2)とを、塩基存在下で反応させ ることによりィ匕合物（lc—l 1)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発 原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制 限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶 媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基と しては、ナトリウム ノ、イドライド、カリウム t—ブトキシド、ナトリウム エトキシド、ナトリ ゥム メトキシド、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、水酸化力リウ ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は 化合物（ lc— 10— 2)に対して 1当量から 5当量を用 、る。化合物（ lc— 10— 2)は化 合物（lc— 10)に対して 1当量から 20当量を用いる。反応温度は 0°Cから還流温度 であり、反応時間は 5分間から 6時間である。
[0168] [工程 1— 29]
本工程は、化合物（lc 11)と過酸化物とを反応させて化合物（lc 12)を得るェ 程である。本反応に用いる過酸ィ匕物としては、 m—クロ口過安息香酸、過酸化水素水 、ジメチルジォキシラン、過酸化べンゾィル、過酢酸などを用いることができる。本反 応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、クロ口ホルム、塩化メチレンなどのハロゲ ン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、 N, N—ジメチルホルム アミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族 炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、アセトン、ァセトニトリル、酢酸、水などを用い ることができる。過酸ィ匕物は化合物（lc— 11)に対して 1当量から 5当量用いる。反応 温度は— 40°C力も還流温度であり、反応時間は 1分間から 48時間である。
[0169] [工程 1— 30]
本工程は、化合物（lc 12)と酸無水物とを反応させて化合物（lc 13)を得るェ 程である。本反応に用いる酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸など を用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解する ものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなぐクロ口ホルム、塩 ィ匕メチレンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒 、酢酸、トリフルォロ酢酸などを用いることができる。酸無水物を溶媒として用いること もできる。酸無水物は、化合物（lc 12)に対して 1当量力も過剰量用いる。反応温 度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0170] [工程 1 31]
本工程は、化合物（lc 13)を加水分解しィ匕合物（lc— 14)を得る工程である。例 えば、硫酸等の酸存在下、あるいは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ソ ジゥム メトキサイド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ存在下、化合物（lc— 13)を加水分解することによりィ匕合物（lc— 14)を得ることができる。本反応に用いる 溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないも のであれば、特に制限はないが、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテ ル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホ ルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホ キシド、ァセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸もし くは塩基は、化合物（lc 13)に対し 1当量力も過剰量用いる。反応温度は 0°Cから 還流温度であり、反応時間は 10分から 24時間である。
[0171] [工程 1— 32] 本工程は、化合物（lc 14)の水酸基を脱離基に変換し化合物（lc 15)を得る 工程である。
Lがメタンスルホ -ルォキシ基または p トルエンスルホ-ルォキシ基などの硫酸ェ ステルの場合:ィ匕合物（lc— 14)を、塩基性条件下で、スルホン酸 クロリドと反応さ せて化合物（lc 15)を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料 をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は ないが、例えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベン ゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、またはこ れらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミンなどを用いることができる。スルホン酸 クロリドとしてはメ タンスルホユルク口リド、 p トルエンスルホユルクロリドなどを用いることができる。塩 基は化合物（lc— 14)に対して 1当量から 3当量用いる。スルホン酸 クロリドは化合 物（lc 14)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は 0°Cから室温であり、反応 時間は 10分間から 24時間である。
Lが塩素原子あるいは臭素原子の場合:ィ匕合物（lc— 14)を、トリフエ-ルホスフィ ン存在下、テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンでノヽロゲンィ匕して、化合物（lc — 15)を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解 するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ ロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いるこ とができ、テトラクロロメタンある ヽはテトラブロモメタンを溶媒として用いることもできる 。トリフエ-ルホスフィンは化合物（lc— 14)に対して 1当量から 2当量用いる。テトラタ ロロメタンあるいはテトラブロモメタンは化合物（lc— 14)に対して 1当量力 溶媒量 用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 10分間から 12時間である また、以下の別法（1)、 （2)、および（3)に記載の方法で、化合物（lc— 14)から化 合物（lc— 15)を得ることができる。 [0173] 別法（1)：ィ匕合物（lc— 14)を、酸性条件下でィ匕合物（lc— 15)に変換することが できる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、か つ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジェチルエーテル などのエーテル系溶媒、水、酢酸ェチル、またはこれらの混合溶媒などを用いること ができる。本反応にはテトラプチルアンモ -ゥム プロミドなどの相間移動触媒を、化 合物（lc— 14)に対して 0. 01から 2当量カ卩えることもできる。酸としては、塩酸、臭化 水素酸などを用いることができる。良好な収率をえるために、硫酸をカ卩えることもでき る。反応温度は 0°C力 室温であり、反応時間は 10分間から 12時間である。
[0174] 別法（2)：ィ匕合物（lc 14)を塩ィ匕チォニルと反応させて、化合物（lc 15)を得る ことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり 、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トル ェンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル、クロ口ホルム、塩化メチレンなど を用いることができ、塩ィ匕チォ-ルを溶媒として用いることもできる。良好な収率を得 るために、本反応には触媒量のピリジンをカ卩えることもできる。塩ィ匕チォニルは化合 物（lc— 14)に対して 1当量力も溶媒量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり 、反応時間は 10分間から 12時間である。
[0175] 別法（3)：ィ匕合物（lc—14)をハロゲン化リンと反応させて、化合物（lc— 15)を得 ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであ り、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジェチルェ 一テルなどのエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、クロロホ ルム、などを用いることができる。ハロゲン化リンとしては、ォキシ塩化リン、 3塩化リン 、 3臭化リン、などを用いることができる。ハロゲン化リンは化合物（lc—14)に対して 0. 33当量から 3当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 10分 間から 12時間である。
[0176] [工程 1— 33]
本工程は、化合物（lc 15)の脱離基をシァノ基に変換しィ匕合物（lc 16)を得る 工程である。良好な結果を得るために、ヨウ化ナトリウムなどの無機塩をィ匕合物 (lc— 15)に対して 1当量から 2当量カ卩えても良い。本反応に用いるシァノ化剤としては、シ アンィ匕ナトリウム、シアンィ匕カリウム、シアン化リチウムなどを用いることができる。本反 応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノールなどのアル コール系溶媒、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシ ド、ァセトニトリル、アセトン、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。シ ァノ化剤は化合物（lc 15)に対して 1当量から 5当量用いる。反応温度は室温から 還流温度であり、反応時間は 30分力も 48時間である。
[0177] [工程 1— 34]
本工程は、化合物（lc— 16)と塩化ヒドロキシルアンモ-ゥムとを反応させィ匕合物（ lc— 17)を得る工程である。本反応に用いる塩基としては、ピリジン、酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解 するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロ メタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキ シド類、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール 等のアルコール類、 N—メチルピロリジノン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミド等のアミド類、ピリジン、水またはこれらの混合溶媒などを用いること ができる。塩化ヒドロキシルアンモ-ゥムは化合物（lc— 16)に対して 1当量から 5当 量用いる。塩基は化合物（lc 16)に対して 1当量力 過剰量用いる。反応温度は 0 °Cから還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。
[0178] [工程 1— 35]
本工程は、化合物（lc— 17)とソジゥム ナイトライト、塩素源とを反応させて、化合 物（lc— 18)を得る工程である。本反応に用いる塩素源としては、塩酸、塩化銅など を用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解する ものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば 1, 4 —ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、 アセトン、塩酸水溶液、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ソジゥ ム ナイトライトは化合物（lc— 17)に対して 1当量から 10当量用いることができる。塩 素源は化合物（lc 17)に対して 1当量力も過剰量用いることができる。反応温度は —40°C力も還流温度であり、反応時間は 1分間から 24時間である。
[0179] [製造方法 1 3— 3]化合物（lc 1)の製造方法 1
[0180] [化 35]
Figure imgf000050_0001
[0181] 〔式中、 R3および Lは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc 19)、化合物（lc 20)、化合物（lc 19 1)およびィ匕合物（lc 2 0—1)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造するこ とちでさる。
[0182] [工程 1— 36]
本工程は、化合物（ lc 19)と化合物（ lc 19 1)を、塩基存在下で反応させて 化合物（lc— 21)を得る工程である。 [工程 1— 28]と同様の方法で化合物（lc— 21 )を製造することができる。
[0183] [工程 1— 37]
本工程は、化合物（lc— 20)と有機リンィ匕合物、ァゾ試薬、およびィ匕合物（lc— 19 - 1)とを反応させて化合物（lc— 21)を得る工程である。 [工程 1 - 27]と同様の方 法で化合物（lc— 21)を製造することができる。
[0184] [工程 1— 38]
本工程は、化合物（lc 20)と化合物（lc 20— 1)とを塩基存在下に反応させて 化合物（lc— 21)を得る工程である。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウ ムまたはヨウ化カリウム、あるいはテトラプチルアンモ -ゥム ョージドを添加してもよく 、また銅触媒を加えて行うこともできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をあ る程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない 力 テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン などの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノ ンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホ キシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム ハイドライド、カリウム t ブトキシド、ナトリウム エトキシド、ナトリウム メトキシド、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。銅触媒としては、銅、ヨウィ匕 銅 (1)、臭化銅 (1)、塩化銅 (1)、などを用いることができる。化合物（lc— 20— 1)は 化合物（ lc 20)に対して 1当量から 5当量用 、る。塩基は化合物（ lc 20)に対し て 1当量から 5当量を用いる。銅触媒は化合物（lc 20)に対して 0. 01当量力 0. 3当量用いることができる。反応温度は 0°C力 還流温度であり、反応時間は 5分間か ら 48時間である。
[0185] [製造方法 1 3— 4]化合物（lc 1)の製造方法 2
[0186] [化 36]
Figure imgf000051_0001
[0187] 〔式中、 R3は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 22)およびィ匕合物（lc— 10— 1)は、市販品を用いることができ、市販 品から公知の方法で製造することもできる。
[0188] [工程 1— 39]
本工程は、化合物（lc 22)と化合物（lc 10— 1)とを、塩基存在下で反応させ て化合物（lc— 23)を得る工程である。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。本 反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を 阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル などのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、ェタノ ールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを 用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム t ブトキシド、ナトリウ ム エトキシド、ナトリウム メトキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウム、などを用いる ことができる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅 (1)、臭化銅 (1)、塩化銅 (1)、などを用い ることができる。塩基は化合物（lc— 10—1)に対して 1当量から 5当量用いる。化合 物（lc 10— 1)は化合物（lc 22)に対して 1. 0当量から 3. 0当量用いる。銅触媒 は化合物（lc— 10— 1)に対して 0. 01当量から 1当量用いることができる。反応温度 は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。
[0189] [製造方法 1 3— 5]化合物（lc 1)、 （lc 2)および（lc 6)の製造方法 3
[0190] [化 37]
Figure imgf000052_0001
[0191] 〔式中、 Hal、 L、
Figure imgf000052_0002
R13および R13は前記定義と同意義を意味する。また、 Rlaおよ び R17はハロゲン基、 C アルキル基および C アルコキシ基を意味する。 Hal1は
1 -6 1 -6
塩素原子と臭素原子を意味する。 M1はマグネシウム原子と亜鉛原子を意味する。〕 化合物（lc 24)、化合物（lc 25)、化合物（lc 19 1)、化合物（lc 20—
1)、化合物（lc— 24— 1)およびィ匕合物（lc— 26— 1)は、市販品をそのまま用いる ことができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0192] [工程 1—40]
本工程は、化合物（lc 24)のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合 物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（lc— 25)を得る工程である。本ェ 程に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、ジェチルエーテルが望ましい。有機金 属ィ匕合物としては、 n—ブチノレリチウム、 s ブチノレリチウム、 tーブチノレリチウムなどの 塩基を作用させて得られる有機リチウム化合物などを用いることができる。有機リチウ ム化合物を調製する温度は— 100°C力も室温であり、好ましくは— 78°Cから— 40°C である。塩基は化合物（lc— 24)に対して 1当量から 1. 2当量用いることができ、反 応時間は 10分間から 24時間である。ホルミル化試薬としては、 N, N ジメチルホル ムアミド、 N—ホルミルピぺリジン、 N—ホルミルモルホリン、 N—メチルホルムァニリド などを用いることができる。ホルミルィ匕試薬は化合物（lc— 24)に対して 1当量から 20 当量用いることができ、好ましくは 1当量から 2当量である。有機金属化合物とホルミ ル化試薬とを反応させる温度は、 78°Cから室温であり、反応時間は 5分から 24時 間である。
[0193] [工程 1 41]
本工程は、化合物（lc 25)のホルミル基をアルコール及び酸触媒存在下、ァセタ ールで保護して化合物（lc— 26)を得る工程である。本反応に用いるアルコールとし ては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどが望まし い。酸触媒としては、塩酸、硫酸、 p トルエンスルホン酸、酢酸、塩ィ匕アンモ-ゥム 等を用いることができる。本工程に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解す るものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、メタノール 、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒 などを用いることができる。アルコールは化合物（lc— 25)に対して 1当量力も溶媒量 用いる。酸触媒は化合物（lc 25)に対して 0. 05当量力 過剰量用いる。反応温 度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0194] [工程 1—42]
本工程は、化合物（lc 26)のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合 物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（lc— 27)を得る工程である。 [工程 1— 15]と同様の方法で化合物（ lc— 27)を製造することができる。
[0195] [工程 1—43] 本工程は、化合物（lc— 27)を還元して化合物（lc— 28)を得る工程である。本反 応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化 アルミニウムリチウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原 料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限 はないが、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系 溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、水またはこれらの 混合溶媒などを用いることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を 用いる場合は、アルコール系溶媒、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる 場合はエーテル系溶媒が望ましい。還元剤は化合物（lc— 27)に対して 0. 25当量 力 4当量用いる。反応温度は 0°C力 還流温度であり、反応時間は 5分間から 24時 間である。
[0196] [工程 1—44]
本工程は、化合物（lc 28)と化合物（lc 20— 1)とを塩基存在下に反応させて 化合物（lc— 29)を得る工程である。 [工程 1 - 38]と同様の方法で化合物（lc— 29 )を得ることができる。
[0197] [工程 1—45]
本工程は、化合物（lc 24)と化合物（lc 24— 1)とを、塩基存在下で反応させ て化合物（lc— 30)を得る工程である。 [工程 1— 39]と同様の方法でィ匕合物（lc— 3
0)を製造することができる。
[0198] [工程 1—46]
本工程は、化合物（ lc 24)と化合物（ lc 19 1)とを、塩基存在下で反応させ て化合物（lc— 31)を得る工程である。 [工程 1— 39]と同様の方法でィ匕合物（lc— 3
1)を製造することができる。
[0199] [工程 1—47]
本工程は、化合物（lc 31)のハロゲン原子を金属原子に置換することにより有機 金属化合物とした後、ホルミル化剤と反応させて化合物（lc 32)を得る工程である 。 [工程 1— 15]と同様の方法でィ匕合物（lc— 32)を製造することができる。 [0200] [工程 1 48]
本工程は、化合物（ lc 25)と化合物（ lc 19 1)とを、塩基存在下で反応させ て化合物（lc— 32)を得る工程である。 [工程 1 - 39]と同様の方法でィ匕合物（lc— 3 2)を製造することができる。
[0201] [工程 1—49]
本工程は、化合物（ lc— 26)と化合物（ lc— 26— 1)をニッケル触媒存在下に反応 させて化合物（lc 33)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料 をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は ないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなどのエーテル系 溶媒が好ましい。ニッケル触媒としては 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン- ッケル（Π)クロリド、ビス（トリフエ-ルホスフィン）ニッケル（Π)クロリド、 1, 2—ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）ェタンニッケル（Π)クロリド、 1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口 センニッケル (Π)クロリドなどを用いることができる。化合物（lc— 26 - 1)は化合物（1 c 26)に対して 1当量から 2当量用い、ニッケル触媒は化合物（ lc 26)に対して 0 . 02当量力 0. 2当量用いる。反応温度は 10°Cから 80°Cであり、反応時間は 30 分から 12時間である。
また、 M1が亜鉛原子である場合、化合物（lc 26— 1)は以下のようにして系内で 調製して反応に用いることができる。ハロゲンィ匕ベンジルと活性ィ匕された亜鉛を用い て化合物（lc— 26— 1)を系内で合成して、 [工程 1—49]の反応を行うことができる。 この場合、活性ィ匕された亜鉛はハロゲンィ匕ベンジルに対して、 1当量から 1. 3当量用 いる。化合物（lc— 26— 1)を得る反応温度は— 10°C力も室温であり、好ましくは— 5 °Cから 10°Cであり、反応時間は 1時間から 10時間である。
[0202] [製造方法 1 3— 6]化合物（ 1 c 2)の製造方法 1
[0203] [化 38]
Figure imgf000055_0001
[0204] [式中、 R 、R 、R および R はハロゲン、 C アルキル基および C アルコキシ
1 -6 1 -6
基を意味する。 ]
化合物（lc— 34)、化合物（lc— 34— 1)、化合物（lc— 34— 2)、化合物（lc— 3 4— 3)およびィ匕合物（lc— 34— 4)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品 力 公知の方法で製造することもできる。
[0205] [工程 1 50]
本工程は化合物（lc 34)のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合 物とした後、化合物（lc— 34— 1)を反応させて化合物（lc— 35)を得る工程である。 本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応 を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテ ルなどのエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、 n—ブチルリチウム 、 s ブチルリチウム、 tーブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミドなどの塩基を 作用させて得られる有機リチウム化合物などを用いることができる。有機リチウム化合 物を調製する温度は、 78°Cから室温であり、好ましくは、 - 78°C力も- 40°Cであり、 塩基は化合物（lc 34)に対して 1当量から 1. 5当量を使用し、反応時間は 30分間 力も 24時間である。化合物（lc— 34— 1)は、化合物（lc— 34)に対して 1当量から 2 当量を用いる。有機金属化合物と化合物（lc— 34— 1)を反応させる温度は— 78°C 力も室温であり、反応時間は 5分間から 12時間である。
[0206] [工程 1— 51]
本工程は化合物（lc 34)と化合物（lc 34— 2)とを塩基存在下で反応させて化 合物（lc— 35)を得る工程である。
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエー テルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタ ノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、または、これらの混合溶媒な どを用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム t—ブトキシド、ナ トリウム エトキシド、ナトリウム メトキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどを用 いることができる。塩基は化合物（lc 34)に対して 1当量から 5当量を用いる。化合 物（ lc— 34— 2)は化合物（ lc— 34)に対して 1当量から 2当量用 、る。反応温度は 室温力も還流温度であり、反応時間は 5分間から 24時間である。
[0207] [工程 1— 52]
本工程は化合物（lc 34)のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合 物とした後、化合物（lc— 34— 3)を反応させて化合物（lc— 36)を得る工程である。
[工程 1 - 50]と同様の方法でィ匕合物（lc— 36)を製造することができる。
[0208] [工程 1— 53]
本工程は化合物（lc 34)と化合物（lc 34— 4)とを塩基存在下で反応させて化 合物（lc— 36)を得る工程である。 [工程 1— 51]と同様の方法でィ匕合物（lc— 36)を 製造することができる。
[0209] [製造方法 1 3— 7]化合物（ 1 c 2)の製造方法 2
[0210] [化 39]
Figure imgf000057_0001
[0211] [式中、 Halは前記定義と同意義を意味する。 および R まハロゲン原子、 C ァ
1 - 6 ルキル基および c アルコキシ基を意味する。 ]
1 -6
化合物（lc— 37)およびィ匕合物（lc— 37— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0212] [工程 1 54]
本工程は化合物（lc 37)の 5位の水素原子を金属原子で置換して有機金属化 合物とした後、化合物（lc 37— 1)と反応させて化合物（lc 38)を得る工程であ る。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジェチルエー テルなどのエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、 n プチルリチウ ム、 s ブチルリチウム、 tーブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミドなどの塩基 を作用させて得られる有機リチウム化合物などを用いることができる。有機リチウムィ匕 合物を調製する温度は、 78°Cから室温であり、好ましくは、 - 78°C力も- 40°Cであり 、塩基は化合物（lc— 37)に対して 1当量から 1. 5当量を使用し、反応時間は 30分 間から 24時間である。化合物（lc— 37— 1)は、化合物（lc— 37)に対して 1当量か ら 2当量を用いる。有機金属化合物と化合物（ lc— 37— 1)を反応させる温度は― 7 8°Cから室温であり、反応時間は 5分間から 12時間である。
[0213] [製造方法 1 3— 8]化合物（lc 3)の製造方法 1
[0214] [化 40]
Figure imgf000058_0001
[0215] 〔式中、 R3および Lは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc 39)およびィ匕合物（lc— 20— 1)は、市販品を用いることができ、市販 品から公知の方法で製造することもできる。
[0216] [工程 1 55]
本工程は、化合物（lc 39)と化合物（lc 20— 1)とを反応させて化合物（lc 4 0)を得る工程である。化合物（lc— 20— 1)は化合物（lc— 39)に対して 0. 2から 1. 0当量用いて、 [工程 1— 38]と同様の方法でィ匕合物（lc— 40)を製造することができ る。
[0217] [製造方法 1 3— 9]化合物（lc 3)の製造方法 2
[0218] [化 41]
Figure imgf000058_0002
[0219] 〔式中、 R3 R13、 R13'および Halは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 41)およびィ匕合物（lc— 41— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0220] [工程 1 56]
本工程は、化合物（lc 41)のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合 物とし、次いでィ匕合物（lc— 41— 1)を反応させて化合物（lc— 42)を得る工程であ る。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系 溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（lc— 41)を有機 金属化合物に変換する試薬としては、 n プチルリチウム、 s プチルリチウム、ェチ ルマグネシウム ブロミド、ェチルマグネシウム クロリド、イソプロピルマグネシウム ク 口リド、マグネシウム、亜鉛、などを用いることができる。化合物（lc— 41)を有機金属 化合物に変換する試薬は、化合物（lc 41)に対して 1当量から 3当量用いる。化合 物（lc— 41— 1)は、化合物（lc— 41)に対して 1当量から 2当量用いる。化合物（lc -41)を有機金属化合物に変換する反応における反応温度は 78°Cから還流温度 であり、反応時間は 10分間から 12時間である。化合物（lc 41 1)を加える反応 における反応温度は 78°C力も室温であり、反応時間は 10分間から 6時間である。
[0221] [工程 1 57]
本工程は、化合物（lc 42)のァセタールを脱保護して化合物（lc 43)を得るェ 程である。 [工程 1 - 16]と同様の方法でィ匕合物（lc— 43)を製造することができる。
[0222] [工程 1 58]
本工程は、化合物（lc 41)と化合物（lc 41 1)とを反応させて化合物（lc 4 3)を得る工程である。本工程は [工程 1 - 56]と同様の方法でィ匕合物（lc— 42)を製 造し、次いで、反応系内あるいは後処理の段階で酸を加え、化合物（lc— 43)を得る ことができる。本反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、ク ェン酸、トリフルォロ酢酸、 ρ—トルエンスルホン酸などの有機酸、酸性シリカゲルなど を用いることができる。酸は、化合物（lc 41)に対して触媒量力 溶媒量用いること ができる。反応温度は 0°C力 溶媒の還流温度であり、反応時間は 5分間から 24時 間である。 [0223] [工程 1 59]
本工程は、化合物（lc— 43)を還元して化合物（lc— 44)を得る工程である。本反 応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム一塩ィ匕アルミ -ゥムを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは化合物（lc— 43)に対し て 2当量から 6当量用いる。塩化アルミニウムは化合物（lc 43)に対して 2当量から 9当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間 である。
[0224] [製造方法 1 3— 10]化合物（lc 3)の製造方法 3
[0225] [化 42]
Figure imgf000060_0001
[0226] 〔式中、 Halは前記定義と同意義を意味する。 R 4は水素原子、ハロゲン、 C アルキ
1 -6 ル基および C アルコキシ基等を意味する。〕
1 -6
化合物（lc— 45)およびィ匕合物（lc— 45— 1)は、市販品を用いることができ、市販 品から公知の方法で製造することもできる。
[0227] [工程 1 60]
本工程は、化合物（lc 45)と化合物（lc 45— 1)とを反応させて化合物（lc 4 6)を得る工程である。例えば、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメ チルスルホキシド等の溶媒中、例えば、カリウム t ブトキシド等の塩基存在下、化 合物（lc 45)と化合物（lc 45— 1)とを反応させることによりィ匕合物（lc 46)を 得ることができる。化合物（lc— 45— 1)は化合物（lc— 45)に対して、 1当量から 1. 5当量用いる。塩基は化合物（lc 45)に対して、 1当量から 1. 5当量用いる。 反応 温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 30分間から 24時間である。
[0228] [工程 1— 61] 本工程は、化合物（lc 46)のカルボン酸エステルを還元して化合物（lc 47)を 得る工程である。 [工程 1 4]と同様の方法でィ匕合物（lc 47)を製造することがで きる。
[0229] [製造方法 1 3— 11]化合物（lc 3)の製造方法 4
[0230] [化 43]
Figure imgf000061_0001
[0231] 〔式中、 R3、R7および Halは前記定義と同意義を意味する。また、 R25は C アルキ
1 -6 ル基を意味する。〕
化合物（lc— 48)およびィ匕合物（lc— 41— 1)は、市販品をそのまま用いるか市販 品から公知の方法で製造することができる。
[0232] [工程 1— 62]
本工程は、化合物（lc 48)のハロゲン原子をリン原子に置換して化合物（lc 4 9)を得る工程である。本反応は化合物（lc— 48)とトリアルキルホスファイトを溶媒中 もしくは無溶媒で混合し、加熱することによって行う。本反応に用いる溶媒としては、 出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特 に制限はないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒もしくは これらの混合溶媒を用いることができる。トリアルキルホスファイトは化合物（lc— 48) に対して 1当量から 1. 2当量カ卩える。反応温度は 100°Cから 150度であり、反応時間 は 30分から 2時間である。
[0233] [工程 1— 63]
本工程は化合物（lc 49)に塩基を作用させたのち化合物（lc 41 1)を反応 させィ匕合物（lc 50)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料を ある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はな いが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合 溶媒を用いることができる。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属 水素化物やナトリウム メトキシド、カリウム t ブトキシドなどの金属アルコラートなどを 適宜用いることができる。化合物 (lc— 41— 1)は化合物 (lc— 49)に対して 1当量から 2当量カ卩える。反応温度は室温力も 80°Cであり、反応時間は 30分から 12時間である
[0234] [工程 1 64]
本工程は化合物（lc 50)の二重結合を水素化して、化合物（lc 51)に導くェ 程である。本工程は化合物（lc— 50)を溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒を用いて 水素添加を行う反応である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶 解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例え ば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、ェタノ ールなどのアルコール系溶媒、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒またはこれらの混 合溶媒を用いることができる。金属触媒としては酸化パラジウム (11)、水酸化パラジゥ ム、酸ィ匕白金 (IV)、ラネーニッケルなどを用いることができる。金属触媒は、化合物（ lc 50)に対して触媒量力 過剰量用いる。反応温度は、室温から 80°Cであり、反 応時間は 5分間から 24時間であり、反応気圧は 1気圧力も 4気圧である。
[0235] [工程 1— 65]
本工程は化合物（ 1 c 51 )のエステル基を還元してアルコール体（ 1 c 52)を得る 工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり 、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、エーテル、テト ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系の 溶媒もしくはこれらの混合溶媒を用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素 ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用い ることができる。還元剤は化合物（lc— 51)に対して 0. 5当量から 2当量カ卩える。反 応温度は 20°C力も溶媒の還流温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である
[0236] [製造方法 1 3 - 12]化合物（ 1 c 3)の製造方法 5 [0237] [化 44]
Figure imgf000063_0001
[0238] [式中、 および R はハロゲン原子、 C アルキル基および C アルコキシ基を意
1 -6 1 -6
味する。]
化合物（lc— 53)、化合物（lc— 53— 1)は、市販品をそのまま用いることができ、 市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0239] [工程 1 66]
本工程は化合物（lc— 53)と化合物（lc— 53— 1)とを反応させて化合物（lc— 54 )を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するも のであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ェタノ ール、メタノールなどのアルコール系溶媒などを用いることができる。化合物（lc— 53 1)は化合物（lc 53)に対して 1当量から 2当量用いる。反応温度は還流温度で あり、反応時間は 30分間から 12時間である。
[0240] [工程 1 67]
本工程は化合物（lc 54)を還元して化合物（lc 55)を得る工程である。 [工程 1—4]と同様の方法でィ匕合物（lc— 55)を製造することができる。
[0241] [製造方法 1 3— 13]化合物（ 1 c 4)の製造方法 1
[0242] [化 45]
Figure imgf000064_0001
[0243] 〔式中、 R3および Halは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc 56)、化合物（lc 58)、化合物（lc 60)、化合物（lc 62)、化合 物（lc 64)、化合物（lc 19 1)、化合物（lc 41 1)および化合物（lc 56 — 1)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造すること ちでさる。
[0244] [工程 1 68]
本工程は、塩基存在下、化合物（lc 56)と化合物（lc 19 1)とを反応させて 化合物（lc— 57)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある 程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが 、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶 媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基と しては、ナトリウム ノ、イドライド、カリウム t—ブトキシド、ナトリウム エトキシド、ナトリ ゥム メトキシド、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、水酸化力リウ ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は 化合物（ lc 19 1)に対して 1当量から 5当量を用 、る。化合物（ lc 19 1)は化 合物（lc 56)に対して 1当量力 溶媒量を用いる。反応温度は室温から還流温度 であり、反応時間は 30分間力も 48時間である。
[0245] [工程 1 69]
本工程は、化合物（lc 58)と化合物（lc 19— 1)を反応させて化合物（lc 59 )を得る工程である。 [工程 1— 37]と同様の方法でィ匕合物（lc— 59)を製造すること ができる。
[0246] [工程 1 70]
本工程は、化合物（lc 60)と化合物（lc 19— 1)を反応させて化合物（lc 59 )を得る工程である。 [工程 1— 36]と同様の方法でィ匕合物（lc— 59)を製造すること ができる。
[0247] [工程 1— 71]
本工程は、化合物（ lc— 56)と化合物（ lc— 56— 1)をパラジウム触媒存在下で反 応させて化合物（lc— 61)を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配 位子を反応系中に加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をあ る程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない 力 例えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール 、エタノールなどのアルコール系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系 溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、また はこれらの混合溶媒などを用いることができる。ノ ラジウム触媒としては、パラジウム (I I)アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（Π)、ジクロロビス（トリ一 o トリルホスフィン）パラジウム（Π)、 ビス（トリ一 t—ブチルホスフィン）パラジウム（0)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パ ラジウム（0)、パラジウム（0)ペンタジェノン、などを用いることができる。ホスフィン配 位子としては、トリフエニルホスフィン、トリー o トリルホスフィン、トリ一 t—ブチルホス フィン、ジフエ-ルホスフイノフエ口セン、 2—ジシクロへキシルホスフィノビフエ-ル、 2 —ジ一 t—ブチルホスフィノビフエ-ル、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， —ビナフチル (BINAP)、などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム t—ブ トキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、などを用いることができる。化合 物（ lc 56— 1)は化合物（ lc 56)に対して 1当量から過剰量用いる。パラジウム 触媒は化合物（lc 56)に対して 0. 01当量から 0. 3当量用いる。ホスフィン配位子 は化合物（lc 56)に対して 0. 01当量から 1. 2当量用いる。塩基は化合物（lc 5 6)に対して 1当量力も 4当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間 は 30分間から 72時間である。
[0248] [工程 1 72]
本工程は、化合物（ lc— 62)と化合物（ lc— 56— 1)を反応させて還元的アミノィ匕 を行い、化合物（lc 63)を得る工程である。反応を促進するために酢酸を添加して もよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、か つ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 1, 4 ジォキサン 、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール 系溶媒、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。還元剤と しては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナ トリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 2—ピコリン一ボラン、などを用いること ができる。化合物（ 1 c— 56— 1)は化合物（ lc— 62)に対して 1当量から 2当量用 、る 。還元剤は化合物（lc— 62)に対して 0. 5当量から 2当量用いる。酢酸を加える場合 酢酸は化合物 (lc 62)に対して触媒量から溶媒量加える。反応温度は室温から還 流温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0249] [工程 1 73]
本工程は、化合物（ lc 64)と化合物（ lc—41 1)を反応させて還元的アミノィ匕 を行い、化合物（lc— 65)を得る工程である。 [工程 1— 72]と同様の方法でィ匕合物（ lc— 65)を製造することができる。
[0250] [製造方法 1 3— 14]化合物（lc 4)の製造方法 2
[0251] [化 46]
Figure imgf000066_0001
[0252] 〔式中、 R3および Halは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 56)およびィ匕合物（lc— 41— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0253] [工程 1 74]
本工程は、化合物（lc 56)と化合物（lc 41 1)とを反応させて化合物（lc 6 6)を得る工程である。 [工程 1 - 56]と同様の方法でィ匕合物（lc— 66)を製造するこ とがでさる。
[0254] [工程 1 75]
本工程は、化合物（ lc 66)をョードトリメチルシランで還元して化合物（ lc 67) を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するもの であり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒド 口フランなどのエーテル系溶媒、ァセトニトリル、塩化メチレン、などを用いることがで き、さらに好ましくは塩化メチレン、ァセトニトリルを用いることができる。化合物（lc— 66)に対してョードトリメチルシランを 2当量から 10当量用い、反応温度は 0°Cから 60 °Cであり、反応時間は 5分間から 6時間である。なお、反応に使用するョードトリメチル シランは市販品を使用してもよぐまたヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランをァセト 二トリル中室温で反応させて使用時に調製して使用しても良い。
[0255] [製造方法 1 3— 15]化合物（ 1 c 4)の製造方法 3
[0256] [化 47]
Figure imgf000067_0001
[0257] 〔式中、 R3は前記定義と同意義を意味し、 Qは硫黄原子および酸素原子を意味する o ]
化合物（lc— 68)およびィ匕合物（lc— 41— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0258] [工程 1 76]
本工程は、化合物（lc— 68)の 1つの臭素原子を、有機金属試薬を用いてァ-ォ ンとした後、化合物（lc 41 1)と反応させ、次いで、同一容器中で、化合物（lc 68)のもう一方の臭素原子を、さらに有機金属試薬を加えてァ-オンとした後、シァノ ィ匕剤と反応させて、化合物（lc 69)を得る工程である。本反応に用いる溶媒として は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば 、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル 系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶 媒などを用いることができる。有機金属試薬としては、 n—プチルリチウム、 s ブチル リチウム、などを用いることができる。シァノ化剤としては、好ましくは p トルエンスル ホニルシア-ドを用いることができる。有機金属試薬は化合物（lc— 68)に対してトー タル 2当量から 3当量用いる。（lc—41— l)は化合物（lc— 68)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。シァノ化剤は化合物（lc— 68)に対して 1当量から 1. 5当量用いる 。反応温度は 78°Cから室温であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0259] [工程 1 77]
本工程は、化合物（lc 69)を還元して化合物（lc 70)を得る工程である。 [ェ 程 1― 75]と同様の方法でィ匕合物（ lc— 70)を製造することができる。
[0260] [製造方法 1 3— 16]化合物（lc 5)の製造方法 1
[0261] [化 48]
Figure imgf000068_0001
[0262] 〔式中、 R3は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 66)は、市販品から公知の方法で製造することもでき、 [工程 1— 74] に記載の方法を用いて製造することができる。
[0263] [工程 1 78]
本工程は、化合物（lc— 66)を還元して化合物（lc— 71)を得る工程である。本反 応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム一塩ィ匕アルミ -ゥムを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは化合物（lc— 66)に対し て 3当量から 8当量用 、る。塩化アルミニウムは化合物（ lc— 66)に対して 3当量から 10当量用いる。反応温度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時 間である。
[0264] [製造方法 1 3 - 17]化合物（ 1 c 5)の製造方法 2
[0265] [化 49]
Figure imgf000069_0001
[0266] 〔式中、 R3および Qは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 69)は、市販品から公知の方法で製造することもでき、 [工程 1— 76] に記載の方法を用いて製造することができる。
[0267] [工程 1 79]
本工程は、化合物（lc 69)を還元して化合物（lc 72)を得る工程である。 [ェ 程 1― 78]と同様の方法でィ匕合物（ lc— 72)を製造することができる。
[0268] [製造方法 1 3— 18]化合物（lc 6)の製造方法 1
[0269] [化 50]
Figure imgf000069_0002
[0270] 〔式中、 R3、 。および R13'は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 42)は、市販品から公知の方法で製造することもでき、 [工程 1— 56] に記載の方法を用いて製造することができる。
[0271] [工程 1— 80]
本工程は、化合物（lc— 42)にョードトリメチルシランを作用させ還元とァセタール の脱保護を同時に行い、化合物（lc— 73)を得る工程である。本反応に用いる溶媒 としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであ れば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ァセト 二トリル、塩化メチレン、などを用いることができ、さらに好ましくは塩化メチレン、ァセ トニトリルを用いることができる。ョードトリメチルシランは化合物（lc— 42)に対して 2 当量から 10当量用いる。反応温度は 0°Cから 60°Cであり、反応時間は 5分間から 6時 間である。なお、反応に使用するョードトリメチルシランは市販品を使用してもよぐま たナトリウム ョーダイドとクロロトリメチルシランをァセトニトリル中室温で反応させて使 用時に調製して使用してもよい。
[0272] [製造方法 1 3— 19]化合物（ 1 c 6)の製造方法 2
[0273] [化 51]
Figure imgf000070_0001
[0274] [式中、 はハロゲンあるいは C アルキル基を意味する。 ]
1 -6
化合物（lc— 74)およびィ匕合物（lc— 74— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0275] [工程 1— 81]
本工程は化合物（lc 74)と化合物（lc 74— 1)とを塩基存在下に反応させて化 合物（lc— 75)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程 度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、 例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル ェンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合溶媒などを 用いることができる。塩基としては、ナトリウム ハイドライド、カリウム t ブトキシド、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、などを用いるこ とができる。化合物（lc— 74)は化合物（lc— 74— 1)に対して 0. 5当量から 2当量 用いる。塩基は化合物（lc 74—1)に対して 0. 5当量から 5当量用いる。反応温度 は 100°Cから 170°Cであり、反応時間は 30分から 12時間である。
[0276] [製造方法 1 3— 20]化合物（ 1 c 6)の製造方法 3
[0277] [化 52]
Figure imgf000070_0002
[0278] [式中、 R29および まハロゲン、 C アルキル基および C アルコキシ基を意味す
1 -6 1 -6
る。]
化合物（lc 76)、化合物（lc 79)およびィ匕合物（lc 76— 1)は、市販品をそ のまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0279] [工程 1— 82]
本工程は化合物（lc 76)と化合物（lc 76— 1)とを塩基存在下に反応させて化 合物（lc— 77)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程 度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、 例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル ェンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合溶媒などを 用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム t ブトキシド、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、などを用いることがで きる。化合物（ lc— 76— 1)は化合物（ lc— 76)に対して 1当量から 2当量用 、る。塩 基は化合物（lc— 76)に対して 2当量から 3当量用いる。反応温度は室温力 80°C であり、反応時間は 30分から 72時間である。
[0280] [工程 1— 83]
本工程は化合物（lc 77)のシァノ基を還元して化合物（lc 78)を得る工程であ る。 [工程 1 - 18]と同様の方法でィ匕合物（lc— 78)を製造することができる。
[0281] [工程 1 84]
本工程は化合物（lc 79)と化合物（lc 76— 1)とを塩基存在下に反応させて化 合物（lc— 78)を得る工程である。 [工程 1— 82]と同様の方法でィ匕合物（lc— 78)を 得ることができる。
[0282] [製造方法 1 3— 21]化合物（lc 6)の製造方法 4
[0283] [化 53]
Figure imgf000071_0001
[0284] [式中、 1および まハロゲン、 C アルキル基および C アルコキシ基を意味す
1 -6 1 -6
る。]
化合物（lc— 80)およびィ匕合物（lc— 80— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0285] [工程 1— 85]
本工程は化合物（ lc 80)と化合物（ lc 80— 1)とを反応させて化合物（ 1 c 81 )を得る工程である。溶媒としては、酢酸などが用いられる。化合物（lc— 80—1)は 化合物（lc— 80)に対して 1当量用いる。反応温度は 50°Cから 110°Cであり、反応 時間は 5分間から 1時間である。
[0286] [製造方法 1 3 - 22]化合物（ 1 c 6)の製造方法 5
[0287] [化 54]
Figure imgf000072_0001
[0288] [式中、 Rdは前記定義と同意義を意味する。 ]
化合物（lc— 82)およびィ匕合物（lc— 56— 1)は、市販品をそのまま用いることがで き、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0289] [工程 1— 86]
本工程は化合物（ lc 82)と化合物（ lc 56— 1)とを反応させて還元的ァミノ化 を行い、化合物（lc— 83)を得る工程である。 [工程 1— 72]と同様の方法でィ匕合物（ lc— 83)を製造することができる。
[0290] [工程 1— 87]
本工程は化合物（lc 83)のァセタールに酸を作用させて脱保護して化合物（lc - 84)を得る工程である。 [工程 1 16]と同様の方法でィ匕合物（lc— 84)を製造する ことができる。
[0291] [製造方法 1 3— 23]化合物（ lc 6)の製造方法 6
[0292] [化 55] OH F
3— β' or R33— B-F
OH V M+
-85 -85-2)
Figure imgf000073_0001
-85-3)
(1 c-85)
[step1-89] (1c-86)
[0293] 〔式中、環 A、 Halは前記定義と同意義を意味する。 R33は、それぞれ置換基群 a 1か ら選ばれる置換基を 1個または 2個有していてもよい、 C アルキル基、 C シクロア
1-6 3-8 ルキル基、 C ァリール基、または 5もしくは 6員環へテロァリール基を意味する。 M
6-10
+はカリウムカチオンおよびナトリウムカチオンを意味する。
[置換基群ひ 1]
シァノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C
1-6 1-6 1-6 3-8 シクロアルキル基〕
化合物（lc— 85)、化合物（lc— 85— 1)、化合物（lc— 85— 2)およびィ匕合物（lc - 85 - 3)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造す ることちでさる。
[0294] [工程 1 88]
本工程は、化合物（ lc 85)を化合物（ lc 85— 1)あるいは化合物（ lc 85— 2 )とパラジウム触媒および塩基存在下で反応させて化合物（lc 86)を得る工程であ る。良好な結果を得るため、塩化リチウムなどの無機塩、テトラプチルアンモ -ゥム ク ロリドなどのアンモ-ゥム塩、あるいはホスフィン配位子をカ卩えることもできる。本反応 は窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことができる。本反応に用 いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しな いものであれば、特に制限はないが、例えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン などのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシ ド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ノ ラジウム触媒としては、 酢酸パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ジクロロビス ( トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 )、パラジウム カーボン、ビス（トリ- 1-ブチルホスフィン)パラジウム（0)、 1, 1，一ビス（ ジフエ-ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（Π)などを用いることができる。ホス フィン配位子としてはトリフエニルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 t ブチ ルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、ジフエ-ルホスフイノフエ口セン、 2—ジシ クロへキシルホスフィノー 2' , 6，一ジメトキシビフエ-ル、 2 ジシクロへキシルホスフ イノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピルビフエ-ル、 2 ジ一 t—ブチルホスフイノ一 2，， 4 ' , 6，一トリイソプロピルビフエ-ル、 2 ジ一 t—ブチルホスフィノビフエ-ル、 2 ジシ クロへキシルホスフィノビフエ-ル、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' - (N, N ジ メチルァミノ）ビフエ-ル、 2—ジ— t—ブチルホスフイノ— 2' - (N, N ジメチルァミノ )ビフエ-ル、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル、 1, 2—ビス（ ジフエ-ノレホスフイノ）ェタン、 1, 3 ビス（ジフエ-ノレホスフイノ）プロパン、 1, 4 ビス (ジフエニルホスフイノ）ブタンなどを用いることができる。塩基としては、炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸ィ匕カリウムなどを使用することができる。化合物（1 c 85— 1)あるいは化合物（ lc 85— 2)は化合物（ lc 85)に対して 1当量から 3 当量用いる。パラジウム触媒は化合物（lc— 85)に対して 0. 01当量力も 0. 25当量 用いる。ホスフィン配位子は化合物（lc— 85)に対して 0. 01当量から 1当量用いる。 塩化リチウムなどの無機塩、あるいはテトラプチルアンモ -ゥム クロリドなどのアンモ 二ゥム塩は、 0. 5当量から 2当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応 時間は 10分間から 72時間である。
[工程 1 89]
本工程は、化合物（ lc 85)を化合物（ lc 85— 3)とパラジウム触媒下で反応さ せて化合物（lc— 86)を得る工程である。良好な結果を得るため、塩化リチウムなど の無機塩、テトラプチルアンモ -ゥム クロリドなどのアンモ-ゥム塩、ホスフィン配位 子、あるいは銅試薬を加えることもできる。本反応は窒素ガス、アルゴンガス等の不活 性ガス雰囲気下で行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある 程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが 、例えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キ シレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロ リジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用 いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム (Π)アセテート、トリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) 、ジクロロビス（トリ o トリルホスフィン）パラジウム（Π)、ビス（トリ一 t ブチルホスフ イン)パラジウム（0)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、 1, 1，一ビス（ ジフエ-ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（Π)などを用いることができる。ホス フィン配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 t ブ チルホスフィン、ジフエ-ルホスフイノフエ口センなどを用いることができる。銅試薬とし ては、ヨウ化銅 (1)、臭化銅 (1)、塩化銅 (1)、などを用いることができる。化合物（lc— 85— 3)は化合物（ lc— 85)に対して 1当量から 3当量用いる。パラジウム触媒は化 合物（lc— 85)に対して 0. 01当量力ら 0. 25当量用いる。ホスフィン配位子は化合 物（ lc 85)に対して 0. 01当量から 1当量用いる。銅試薬は化合物（ lc 85)に対 して 0. 1当量から 3当量用いる。塩化リチウムなどの無機塩、あるいはテトラブチルァ ンモ-ゥム クロリドなどのアンモ-ゥム塩は、 0. 5当量から 2当量用いる。反応温度 は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 72時間である。
[0296] [製造方法 1 3— 24]化合物（ 1 c 85— 2)の製造方法
[0297] [化 56]
Figure imgf000075_0001
[0298] 〔式中、 Halおよび Hal'はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を意味する。 R は、 C
アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、 C シクロアルキル C アルキル基
6 1-6 1-6 3-8 1-6
、 C シクロアルキル基を意味する。 M+はカリウムカチオンおよびナトリウムカチオン
3-8
を意味する。〕
化合物（lc 87)、化合物（lc 88— 1)、化合物（lc 90)およびは化合物（lc — 91)、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することも できる。化合物（lc— 91)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の 方法（ί列えば、、 WO2005/033079 A1, 82— 84ページ.等）で製造すること力 S できる。
[工程 1 90]
本工程は、有機金属試薬と化合物（lc— 87)との反応により生成するァ-オンィ匕し た化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続、て酸を加えることにより反応混合物を 中和し、最後にピナコール等のジオールと反応させィ匕合物（ lc 88)を製造するェ 程である。本反応は、化合物（lc— 87)とボロン酸エステルとの混合物に有機金属試 薬を加え、化合物（lc 87)のァ-オンの生成と同時にボロン酸エステルと反応させ ることもできる。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下 でも行うことができる。化合物（lc— 87)としては、例えばクロロヨ一ドメタン、ジブロモ メタン、ブロモヨ一ドメタン等を用いることができる。好ましくはクロロヨ一ドメタン、ジブ ロモメタンである。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するもの であり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、メチルー t ブチルエーテル、シクロペンチルメ チノレエーテノレ、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジ シクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化 水素系溶剤、ヘプタン、へキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶 剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記ボロン酸エステル とは、例えば、トリメチルポレート、トリイソプロピルボレート等を意味する力 好ましくは 、トリイソプロピルボレートである。上記有機金属試薬とは、例えば、 n—プチルリチウ ム、 s ブチルリチウム等を意味する力 好ましくは、 n—ブチルリチウムである。上記 酸とは、例えば、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、塩酸 酢酸ェチル溶液 、塩酸 メタノール溶液等を意味する力 好ましくは、メタンスルホン酸、塩酸 酢酸 ェチル溶液である。ボロン酸エステルは化合物（lc 87)に対して 0. 8〜1. 2当量 を用いることができる力 好適には、 0. 9〜1当量を用いることができる。上記有機金 属試薬は、化合物（lc— 87)に対して 0. 8〜1. 2当量を用いることができるが、好適 には、 0. 8〜1当量を用いることができる。化合物（lc— 87)と有機金属試薬から一 7 8°Cで調製したァ-オンィ匕したィ匕合物と、ボロン酸エステルとの混合物を、下記温度 にて 1〜3時間撹拌する。下記温度にて当該混合物を中和後、続いてピナコールを 加え、下記反応温度にて 10〜60分間撹拌する。
[ァ-オンィ匕したィ匕合物とボロン酸エステルとの反応での反応温度]
ァ-オンィ匕したィ匕合物とボロン酸エステルとの混合物を 0°C〜室温、より好適には、 室温で攪拌する。
[中和反応とジオールとの反応での反応温度]
中和反応およびジオールの添加時の温度は、 20°C〜室温であり、より好適には 、 0°Cである。ジオール添加後の温度は、 0°C〜室温であり、より好適には、室温であ る。
[工程 1— 91]
本工程は、溶剤中、塩基と化合物（lc— 88— 1)との反応により生成するァ-オン 化した化合物と化合物（lc 88)とを反応させ、続いてハイドロゲンフルオリド塩 (ボタ シゥム ハイドロゲンフルオリドまたはソジゥム ハイドロゲンフルオリド等）と反応させる ことによりィ匕合物（lc— 89)を製造する工程である。本工程はヨウ化カリウム、ヨウ化テ トラプチルアンモ -ゥム等のヨウ素化合物を触媒量加えて行うこともできる。本反応は 、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本 反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を 阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、メチルー t ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジェチ ノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジシクロペンチノレエーテ ル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、 N, N- ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリジノン等のアミド系溶剤、ジメチルスルホキシド またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランまたは N , N ジメチルホルムアミドである。上記塩基とは、例えば、水素化ナトリウム、ポタシ ゥム ビス（トリメチルシリル)アミド、水素化カリウムを意味する力 好適には、水素化 ナトリウムおよびボタシゥム ビス（トリメチルシリル)アミドである。化合物（lc— 88— 1 )は、化合物（lc— 88)に対して 1〜5当量を用いることができ、好適には、 2〜3当量 を用いることができる。上記塩基は、化合物（lc— 88)に対して 1〜5当量を用いるこ とができ、好適には、 2〜3当量を用いることができる。上記ハイドロゲンフルオリド塩 は、化合物（lc— 88)に対して 2〜8当量を用いることができる力 好適には、 3〜5当 量を用いることができる。
反応時間は、好適には、化合物（lc— 88— 1)のァ-オンィ匕反応の際、下記温度 にて 30〜60分間撹拌し、当該混合物に化合物（lc— 88)を加えた後、下記温度で 1〜12時間撹拌する。さらに反応混合物にハイドロゲンフルオリド塩を加えた後、下 記温度で 10〜 120分間撹拌する。
[ァニオン化反応での反応温度]
塩基の添加時の温度は、 0°C〜室温であり、より好適には、 0°Cである。塩基添加後 の温度は、 0°C〜70°Cであり、より好適には、室温〜 50°Cである。
[ァニオン化した化合物と化合物 (lc 88)との反応での反応温度]
化合物（lc 88)の添加時の温度は、 0°C〜室温であり、より好適には、 0°Cである 。化合物（lc 88)添加後の温度は、室温〜 100°Cであり、より好適には、室温〜 70 °Cである。
レ、イドロゲンフルオリド塩を加える反応での反応温度]
試薬の添カ卩時の温度は、 0°C〜室温であり、より好適には、 0°Cである。試薬添加後 の温度は、 0°C〜室温であり、より好適には、室温である。
[工程 1 92]
本工程は、有機金属試薬と化合物（lc— 90)との反応により生成するァ-オンィ匕し た化合物とボロン酸エステルとを反応させ、続、てハイドロゲンフルオリド塩 (ボタシゥ ム ハイドロゲンフルオリドまたはソジゥム ハイドロゲンフルオリド等）とを反応すること によりィ匕合物（lc— 89)を製造する工程である。本工程は、溶剤中または化合物（lc — 90)を溶剤として大量に用い、反応を行うことができる。また、本工程は塩基存在 下行うことができる。本工程は、例えば、第 5版実験化学講座 18 (20ページ〜 23ぺ 一ジ）、 Tetrahedron Letters, Vol. 24, No. 31, pp. 3165— 3168等、 一般に用いられている方法を参考にして行うことができる。本反応は、窒素、アルゴン 等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。本反応に用いる溶 剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないもので あれば、特に制限はないが、例えば、ヘプタン、へキサン等の脂肪炭化水素系溶剤 等を用いることができる。好適には化合物（lc— 90)を溶剤として大量に用いる。上 記有機金属試薬とは、 t ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム等を意味する力 好 適には、 sec ブチルリチウムである。上記塩基とは、ポタシゥム tーブトキシド、ポタ シゥム sec ブトキシド、ボタシゥム メトキシド等を意味する力 好適には、ボタシゥ ム t ブトキシドである。化合物（lc— 90)と溶剤の混合物に、有機金属試薬を— 7 5〜― 60°C (好適には— 75〜― 70°C)でカ卩え、次いで、 20〜0°C (好適には— 10 〜― 5°C)で 5〜30分間（好適には 5〜10分間）攪拌する。次いで当該混合物に、ボ ロン酸エステルを— 75〜― 70°Cでカ卩え、その後、当該混合物を 10°C〜室温 (好適 には室温)で 10〜60分間（好適には 10〜30分間）攪拌する。当該混合物に、ハイド ロゲンフルオリド塩を 0〜5°Cでカ卩え、その後、水を同温度でカ卩え、反応混合物を室 温に昇温することにより、化合物（lc— 89)を得ることができる。好適には、化合物（1 c - 90)は上記有機金属試薬に対して溶媒量用いる。上記塩基は、上記有機金属試 薬に対して好適には、 0. 6〜1当量を用いることができる。上記ボロン酸エステルは、 上記有機金属試薬に対して 1〜2当量を用いることができるが、好適には、 1〜1. 8 当量を用いることができる。上記ハイドロゲンフルオリド塩は、上記ボロン酸エステル 化合物に対して 3〜： L0当量を用いることができる力 好適には、 3〜5当量を用いるこ とがでさる。
[工程 1 93]
本工程は、溶剤中、有機金属試薬と化合物（lc 91)との反応により生成するァ- オン化した化合物とボロン酸エステル（トリイソプロピルボレート、トリメチルボレート、 2 イソプロポキシ 4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン等）とを反 応させ、続いてハイドロゲンフルオリド塩（ポタシゥム ハイドロゲンフルオリドまたはソ ジゥム ノ、イドロゲンフルオリド等）とを反応させることによりィ匕合物（lc— 89)を製造 する工程である。本反応は、窒素、アルゴン等の不活性気体の気流下または雰囲気 下でも行うことができる。本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解する ものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テト ラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、メチルー t ブチルエーテル、シクロペンチル メチノレエーテノレ、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、 ジシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭 化水素系溶剤、ヘプタン、へキサン等の脂肪炭化水素系溶剤またはこれらの混合溶 剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。上記有機金属試薬とは 、例えば、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、メチルリチウム等を意味するが 、好適には、 n—ブチルリチウムである。下記 2つの手法で化合物（lc 89)を得るこ とができる。有機金属試薬と化合物（lc 91)とを反応させて生成するァ-オンが不 安定な場合等、 G)では反応が困難な場合は (ii)の手法が好ましい。
(0溶剤中、有機金属試薬と化合物（lc— 91)とを— 75〜― 60°C (好適には— 75〜 70° で30〜120分間（好適には 30〜60分間）攪拌する。次いで当該混合物に 、ボロン酸エステルを— 75〜― 70°Cでカ卩え、その後、当該混合物を 0°C〜室温 (好 適には 0〜5°C)で 10〜120分間（好適には 20〜80分間）攪拌する。当該混合物に 、ノ、イドロゲンフルオリド塩を 0〜5°Cでカ卩え、その後、水を同温度で加え、反応混合 物を室温に昇温することにより、化合物（lc 89)を得ることができる。
GO溶剤中、ボロン酸エステルと化合物（ lc 89)の混合物に 75〜一 60°C (好適 には— 75〜一 70°C)で有機金属試薬を加え、 75〜5°C (好適には 0〜5°C)で 10 〜120分間（好適には 20〜60分間）攪拌する。当該混合物に、ハイドロゲンフルオリ ド塩を 0〜5°Cで加え、その後、水を同温度で加え、反応混合物を室温に昇温するこ とにより、化合物（lc— 89)を得ることができる。
上記有機金属試薬は、化合物（lc— 91)に対して 0. 8〜1. 2当量を用いることがで きるが、好適には、 1当量を用いることができる。上記ボロン酸エステルは、化合物（1 c— 91)に対して 1〜2当量を用いることができる力 好適には、 1〜1. 2当量を用い ることができる。上記ハイドロゲンフルオリド塩は、化合物（lc— 91)に対して 3〜10 当量を用いることができる力 好適には、 3〜5当量を用いることができる。
[0303] [製造方法 2]化合物 (2a)の代表的製造方法
[0304] [化 57]
Figure imgf000081_0001
[0305] 〔式中、環 A、 R\ R2、 R3、 R4および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 2— 1 1]化合物（2a)の製造方法 1
[0306] [化 58]
Figure imgf000081_0002
[0307] 〔式中、環 A、 R\ R2、 R3、 R4および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2b)は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例 または [製造方法 2— 2—1]等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（2c)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製 造することもできる。さらに、実施例中の製造例または [製造方法 2— 3]等に記載の方 法で製造することもできる。
[0308] [工程 2]
本工程は、化合物（2b)と化合物（2c)を、塩基存在下で反応させて化合物（2a)を 得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するもので あり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロ フラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族 炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド 系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、また はこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム ノ、イドライド 、カリウム t ブトキシド、ナトリウム エトキシド、トリェチルァミン、水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、などを用いることができる。化合物（2c)は化合物（2b)に対して 1当 量から 5当量用いる。塩基は化合物（2b)に対して 1当量から 5当量用いる。反応温度 は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0309] [製造方法 2— 1 2]化合物（2a)の製造方法 2 [0310] [化 59]
Figure imgf000082_0001
[0311] 〔式中、環 A、
Figure imgf000082_0002
R2、 R3、 Halおよび Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lb— 1)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で 製造することもできる。化合物（2d)は、市販品から公知の方法で製造することができ 、実施例中の製造例または [製造方法 2— 4]等に記載の方法で製造することもできる
[0312] [工程 2— 1]
本工程は、化合物（lb— 1)を、パラジウム触媒存在下、化合物（2d)と反応させて 化合物（2a— 1)を得る工程である。良好な結果を得るため、塩化リチウムなどの無機 塩、テトラプチルアンモ -ゥム クロリドなどのアンモ-ゥム塩、ホスフィン配位子、ある いは銅試薬を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程 度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、 例えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシ レンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用 いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム (Π)アセテート、トリス（ジベンジ リデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) 、ジクロロビス（トリ o トリルホスフィン）パラジウム（Π)、ビス（トリ一 t ブチルホスフ イン)パラジウム（0)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、などを用いる ことができる。ホスフィン配位子としては、トリフエ-ルホスフィン、トリ一 o トリルホスフ イン、トリ一 t ブチルホスフィン、などを用いることができる。銅試薬としては、ヨウ化銅 (1)、臭化銅 (1)、塩化銅 (1)、などを用いることができる。化合物（2d)は化合物（lb— 1)に対して 1当量から 3当量用いる。パラジウム触媒は化合物（lb— 1)に対して 0. 0 1当量から 0. 3当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（lb— 1)に対して 0. 01当量 力も 1. 2当量用いる。銅試薬は化合物（lb— 1)に対して 0. 1当量から 3当量用いる 。塩化リチウムなどの無機塩、あるいはテトラプチルアンモ -ゥム クロリドなどのアン モニゥム塩は化合物（lb— 1)に対して、 1当量から 3当量用いる。反応温度は室温か ら還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。
[0313] [製造方法 2— 1 3]化合物（2a)の製造方法 3
[0314] [化 60]
Figure imgf000083_0001
[0315] 〔式中、環 A、 Hal, L、 R R2および R33は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2b— 1)は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製 造例または [製造方法 2— 2— 1]等に記載の方法で製造することもできる。化合物（2c — 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造すること もできる。化合物（lc— 85— 1)、（lc— 85— 2)および（lc— 85— 3)は、市販品をそ のまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0316] [工程 2— 2]
本工程は、化合物（2b— 1)と化合物（2c— 1)を、塩基存在下で反応させて化合物 (2a— 2)を得る工程である。 [工程 2]と同様の方法で化合物（2a— 2)を製造すること ができる。
[0317] [工程 2— 3]
本工程は、化合物（ lc— 85— 1)あるいは化合物（ lc— 85— 2)と化合物（2a— 2) をパラジウム触媒および塩基存在下で反応させて化合物（2a— 3)を得る工程である 。 [工程 1 - 88]と同様の方法でィ匕合物（2a— 3)を製造することができる。
[0318] [工程 2— 4]
本工程は、化合物（ lc 85— 3)と化合物（2a— 2)をパラジウム触媒存在下で反応 させて化合物（2a— 3)を得る工程である。 [工程 1— 89]と同様の方法でィ匕合物（2a 3)を製造することができる。 [0319] [製造方法 2— 2— 1]化合物（2b)の製造方法 1
[0320] [化 61]
Figure imgf000084_0001
[0321] 〔式中、 R R2および Halは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2b— 2)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（lb— 1)は、巿 販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0322] [工程 2— 5]
本工程は、化合物（2b— 2)を、塩基存在下でクロ口トリフ -ルメタンと反応させて 、化合物（2b— 3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある 程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが 、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ系溶媒、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、 またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリェチルァミン、 ナトリウム ハイドライド、カリウム t—ブトキシド、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウム、など を用いることができる。塩基は化合物（2b— 2)に対して 1当量力も 4当量用いる。クロ 口トリフ -ルメタンは化合物（2b— 2)に対して 1当量力 4当量用いる。反応温度は 室温力も還流温度であり、反応時間は 1時間から 24時間である。
[0323] [工程 2— 6]
本工程は、化合物（2b— 3)を、パラジウム触媒および塩基の存在下、ボロン酸誘導 体と反応させて化合物（2b— 4)を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィ ン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度 溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例 えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルェ ン、などの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジ ノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用い ることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（Π)アセテート、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) ビス（トリ一 t ブチルホスフィン）パラジウム（0)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パ ラジウム（0) 1 , 1 ビス（ジフエ-ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（Π) などを用いることができ、より好ましくは、 1, 1 ' ビス（ジフエ-ルホスフイノフエ口セン )ジクロ口パラジウム (Π)を用いる。塩基としては、酢酸カリウム、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、カリウム フエノキシド、炭酸カリウム、などを用いる ことができ、より好ましくは酢酸カリウムを用いる。ボロン酸誘導体としては、ビス (ピナ コレート）ジボロン、 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン、などを 用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフエ二ノレホスフィン、トリ一 t—ブチ ルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、ジフエ-ルホスフイノフエ口セン、 2—ジシ クロへキシルホスフィノビフエ-ル、などを用いることができる。パラジウム触媒は化合 物（2b— 3)に対して 0. 01当量から 0. 3当量用いる。塩基は化合物（2b— 3)に対し て 1当量から 10当量用いる。ボロン酸誘導体は化合物（ 2b— 3)に対して 1当量から 3 . 0当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（2b— 3)に対して 0. 01当量力ら 1. 2当 量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 24時間で ある。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（2b— 3)力 化合物（2b— 4)を得 ることがでさる。
別法（1)：ィ匕合物（2b— 3)の臭素原子を、有機金属試薬を用いてァ-オンとした後 、ボロン酸エステルと反応させることにより、化合物（2b— 4)を得ることができる。本反 応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、 へキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機金属試薬としては 、 n ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 t ブチルリチウムなどを用いることができ る。ボロン酸エステルとしては、 2—メトキシ 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]— ジォキサボロラン、トリメチノレポレート、トリイソプロピルボレート、などを用いることがで きる。ボロン酸エステルとしてトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートを用いる場合 に生成する（1—トリフエ-ルメチル）—ピラゾール— 4—ィル ボロン酸は、文献 (Jour nal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 41, No. 6, 931— 939. )に準 じて、ボロン酸 ピナコールエステルに変換して、化合物（2b— 4)を得ることができる 。有機金属試薬は化合物（2b— 3)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。ボロン酸ェ ステルは化合物（2b— 3)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。ァ-オン化反応の反 応温度は— 90°Cから— 60°Cであり、反応時間は 10分間から 24時間である。ボロン 酸エステルとの反応温度は— 78°C力も 0°Cであり、反応時間は 10分間から 12時間 である。
なお、本反応において、ボロン酸エステルとしてトリメチルボレート、トリイソプロピル ボレートを用いる場合に生成する（1—トリフエ-ルメチル）一ピラゾール一 4—ィル ボロン酸は、 [工程 2— 7]の基質として化合物（2b—4)の替わりに用いることもできる [工程 2— 7]
本工程は、化合物（2b— 4)を、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（lb - 1)と反応させて化合物（2b— 5)を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフ イン配位子をカロえることもできる。また。テトラプチルアンモ -ゥム プロミド、テトラプチ ルアンモ -ゥム クロリドなどの 4級アンモ-ゥム塩を、化合物（2b—4)に対して 0. 1 力 2当量加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶 解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例え ば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン 、などの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノ ンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスル ホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒とし ては、パラジウム（Π)アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ジ クロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、ビス（トリ一 t ブチルホスフィン）パ ラジウム（0)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、 1, 1，一ビス（ジフエ -ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（Π)、などを用いることができる。塩基とし ては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、などを用いることができる。ホスフィン配位子として は、トリフエニルホスフィン、トリ一 t—ブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、 ジフエ-ルホスフイノフエ口セン、 2—ジシクロへキシルホスフィノビフエ-ル、などを用 いることができる。ノラジウム触媒は化合物（2b— 4)に対して 0. 01当量力 0. 3当 量用いる。塩基は化合物（2b—4)に対して 1. 5当量から 10当量用いる。化合物（lb 1)は化合物（2b— 4)に対して 1. 0当量から 3. 0当量用いる。ホスフィン配位子は 化合物（2b— 4)に対して 0. 01当量から 1. 2当量用いる。反応温度は室温から還流 温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0326] [工程 2— 8]
本工程は、化合物（2b— 5)のトリフエ二ルメチル基を酸性条件下で脱保護して化合 物（2b— 1)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度 溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例 えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルェ ン、などの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒 、塩化メチレン、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸としては塩 酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸などを用いることができる。酸は化合 物（2b— 5)に対して 2当量力も溶媒量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、 反応時間は 10分間から 24時間である。
[0327] [製造方法 2 - 2- 2]化合物（ 2b)の製造方法 2
[0328] [化 62]
Figure imgf000088_0001
[0329] 〔式中、
Figure imgf000088_0002
R2および Hal前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2b— 6)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で 製造することもできる。化合物（2b— 4)は [製造方法 2— 2— 1]に記載の方法を用い て製造することができる。
[0330] [工程 2— 9]
本工程は、化合物（2b— 6)のピリジン環上の水素原子をノ、ロゲン原子に置換して 化合物（2b— 7)を得る工程である。 [工程 1 11]と同様の方法でィ匕合物（2b— 7)を 製造することができる。
[0331] [工程 2— 10]
本工程は、化合物（2b— 7)をパラジウム触媒および塩基存在下、化合物（2b— 4) と反応させて化合物（2b— 8)を得る工程である。 [工程 2— 7]と同様の方法でィ匕合物 (2b— 8)を製造することができる。但し、化合物（2b— 4)は化合物（2b— 7)に対して 1当量から 1. 2当量用いる。
[0332] [工程 2— 11]
本工程は、化合物（2b— 8)のトリフエ二ルメチル基を酸性条件下で脱保護して化合 物（2b— 9)を得る工程である。 [工程 2— 8]と同様の方法でィ匕合物（2b— 9)を製造す ることがでさる。
[0333] [製造方法 2— 3]化合物（2c)の製造方法
[0334] [化 63]
Figure imgf000088_0003
〔式中、環 A、 L、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（lc— 3)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製 造することもできる。さらに、実施例中の製造例または [製造方法 1 3— 1]等に記載 の方法で製造することもできる。
[0336] [工程 2 - 12]
本工程は、化合物（lc 3)の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（2c)を 得る工程である。 [工程 1 - 32]と同様の方法でィ匕合物（2c)を得ることができる。
[0337] [製造方法 2— 4]化合物（2d)の製造方法
[0338] [化 64]
Figure imgf000089_0001
[0339] 〔式中、環 A、 L、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2c)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製 造することもできる。さらに、実施例中の製造例または [製造方法 2— 3]等に記載の方 法で製造することもできる。化合物（2b— 2)は、市販品をそのまま使用することができ る。
[0340] [工程 2 - 13]
本工程は、化合物（2c)と化合物（2b— 2)を反応させて化合物（2d— 1)を得る工程 である。 [工程 2]と同様の方法でィ匕合物（2d— 1)を製造することができる。
[0341] [工程 2— 14]
本工程は、化合物（2d— 1)を、パラジウム触媒下、へキサ (n プチル)ジチンと反 応させて、化合物（2d)を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子 を本反応に加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度 溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例 えば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレ ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジ ノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用い ることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（Π)アセテート、トリス（ジベンジリ デンアセトン）ジパラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、 ジクロロビス（トリ o トリルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム（0)、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフエ- ルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、などを用いることができる。へキサ（n—ブチ ル)ジチンは化合物（ 2d— 1 )に対して 1当量から 10当量用い、好ましくは 3等量から 5当量用いる。パラジウム触媒は化合物（2d— 1)に対して 0. 01当量力も 0. 3当量用 いる。ホスフィン配位子は化合物（2d— 1)に対して 0. 01当量力ら 1. 2当量用いる。 反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（2d— 1)力 化合物（2d)を得ること ができる。
[0342] 別法（1)：ィ匕合物（2d— 1)の臭素原子を、有機金属試薬を用いてァ-オンとした後 、トリ（n—プチル)チンクロリドと反応させることにより、化合物（2d)を得ることができる 。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系 溶媒、へキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機金属試薬と しては、 n—ブチルリチウム、 s ブチルリチウム、 t ブチルリチウムなどを用いること ができる。有機金属試薬は化合物（2d— 1)に対して 1当量力 1. 5当量用いる。トリ（ n プチル)チンクロリドは化合物（2d— 1)に対して 1当量から 1. 5当量用いる。了二 オンィ匕反応の反応温度は— 90°Cから— 60°Cであり、反応時間は 10分間から 24時 間である。トリ（n—プチル)チンクロリドとの反応温度は— 78°C力も 0°Cであり、反応 時間は 10分間から 12時間である。
[0343] [製造方法 3]化合物 (3a)の代表的製造方法
[0344] [化 65]
Figure imgf000090_0001
[0345] 〔式中、環 A、 R R2、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 3— 1]化合物 (3a)の製造方法
[0346] [化 66]
Figure imgf000091_0001
[0347] 〔式中、環 A、 R\ R2、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（3b)は、市販品から公知の方法で製造することもでき、実施例中の製造例 または [製造方法 3— 2]等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（3c)は、市販品から公知の方法で製造することもでき、実施例中の製造例 または [製造方法 3— 3]等に記載の方法で製造することもできる。
[0348] [工程 3]
本工程は、化合物（3b)と化合物（3c)とを反応させて化合物（3a)を得る工程であ る。 [工程 1 - 8]と同様の方法で化合物（3a)を製造することができる。
[0349] [製造方法 3— 2]化合物（3b)の製造方法
[0350] [化 67]
Figure imgf000091_0002
[0351] 〔式中、 R1および R2は前記定義と同意義を意味し、 R2aは水素原子および NH!Tb を意味する。 R2bは t ブトキシカルボニル基および t ブチルカルボニル基等の保護 基を意味する。〕
化合物（3b— 1)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で 製造することもできる。化合物（2b— 1)は、市販品をそのまま用いることができる。
[0352] [工程 3— 1]
本工程は、化合物（3b— 1)を、塩基および銅触媒の存在下、化合物（2b— 1)と反 応させて化合物（3b— 2)を得る工程である。収率を向上させるために銅リガンドをカロ えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、 かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 1, 4ージォキサ ン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳 香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのァ ミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる 。本反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム t ブトキシド、ナトリウム t ブトキシド、などを用いることができる。銅触媒としては、 ヨウ化銅 (1)、臭化銅 (1)、塩化銅 (1)、など用いることができる。銅リガンドとしては、 1 , 2—シクロへキサンジァミン、 N, N ジメチルーシクロへキサン 1, 2—ジァミン、 1 , 10 フエナント口リン、など用いることができる。化合物（2b— 1)は化合物（3b— 1) に対して 1当量から 5当量用いる。塩基は化合物（3b— 1)に対して 1当量から 5当量 用いる。銅触媒は化合物（3b— 1)に対して 0. 01当量力も 0. 3当量用いる。銅リガン ドは銅触媒に対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は 50°Cから還流温度であり、 反応時間は 30分間力も 48時間である。
[0353] [工程 3— 2]
本工程は、化合物（3b— 2)に酸を作用させてァミン部位の脱保護を行うことにより 化合物（3b)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度 溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例 えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒 などを用いることができる。酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸、トリフ ルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸などの有機酸などを用いることができる。酸は化 合物（3b— 2)に対して 2当量力も溶媒量用いる。反応温度は室温から還流温度であ り、反応時間は 30分から 72時間である。
[0354] [製造方法 3— 3]化合物（3c)の製造方法
[0355] [化 68]
Figure imgf000092_0001
[0356] 〔式中、環 A、 L、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（2c)は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例 または [製造方法 2— 3]等に記載の方法で製造することもできる。
[0357] [工程 3— 3]
本工程は、化合物（2c)と、トリブチルチンーァニオンと反応させて、化合物（3c)を 得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するもので あり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロ フラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなど の芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応 に用いるトリブチルチン一ァ-オンは、有機金属試薬とトリブチルチン ハイドライドを 反応させて合成できる。有機金属試薬としては、リチウム ジイソプロピルアミド、イソ プロピル マグネシウム クロリド、メチル マグネシウム ョージド、などを用いることが できる。トリブチルチン ノ、イドライドは化合物（2c)に対して 1当量から 2当量用いる。 有機金属試薬はトリブチルチン ハイドライドに対して 1当量力も 1. 5当量用いる。反 応温度は 78°Cから室温であり、反応時間は 10分間から 12時間である。
[0358] [製造方法 4]化合物 (4a)の代表的製造方法
[0359] [化 69]
Figure imgf000093_0001
[0360] 〔式中、環 A、 R2、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 4 1 ]化合物 (4a)の製造方法
[0361] [化 70]
Figure imgf000093_0002
[0362] 〔式中、環 A、 R3および Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物 (4a— 1)は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製 造例または [製造方法 4 2]等に記載の方法で製造することもできる。
[0363] [工程 4]
本工程は、化合物 (4a— 1)の塩素原子を水素原子に置換して化合物 (4a)を得る 工程である。化合物 (4a— 1)を、パラジウム触媒、塩基、および水素源の存在下、反 応させることによりィ匕合物 (4a)を得ることができる。良好な結果を得るためホスフィン 配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶 解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例え ば、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレン などの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノ ンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いる ことができる。ノ ラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリ一 t ブチルホスフィン)パラ ジゥム（0)、パラジウム（Π)アセテート、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（ 0)、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、またはトリス（ジベンジリデン アセトン)ジパラジウム（0)などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリェチ ルァミンまたは N, N ジイソプロピルェチルァミンなどを用いることができる。水素源 としては、例えば、ギ酸、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸リチウム、ギ酸アンモニゥ ムなどを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフエ-ルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 t ブチルホスフィン、などを用いることができる。パラジゥ ム触媒は化合物 (4a— 1)に対して 0. 01当量力 0. 3当量用いる。塩基は化合物 (4 a— 1)に対して 2当量から 5当量用いる。水素源は化合物 (4a— 1)に対して 1当量か ら 5当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（4a— 1)に対して 0. 01当量力 1. 2当 量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 30分間から 24時間で ある。
[0364] [製造方法 4 2]化合物 (4a— 1)の製造方法
[0365] [化 71]
Figure imgf000094_0001
[0366] 〔式中、環 A、 ITおよび Zは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物 (4b— 1)は、市販品をそのまま用いることができる。化合物 (4c)は、市販品 力も公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または [製造方法 4 3]等 に記載の方法で製造することもできる。
[0367] [工程 4 1]
本工程は、化合物（4b— 1)を、塩基存在下、ヒドロキシルァミンもしくはヒドロキシル ァミン塩酸塩と反応させることにより、化合物 (4b— 2)を得る工程である。本反応に用 いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しな いものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコー ル系溶媒、塩化メチレン、水などを用いることができ、塩基を溶媒として用いることもで きる。塩基としては、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。ヒドロキシァミンもしくはヒドロ キシァミン塩酸塩は化合物 (4b— 1)に対して 1当量から 10当量用いる。塩基は化合 物 (4b— 1)に対して 1当量力 溶媒量用いることができる。反応温度は 0°Cから還流 温度であり、反応時間は 10分間から 24時間である。
[0368] [工程 4— 2]
本工程は、化合物 (4b— 2)を塩素化剤と反応させることにより、化合物 (4b— 3)を 得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するもので あり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 1, 4ージ ォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのァ ルコール系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系 溶媒、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、水、またはこれらの混合溶媒などを用い ることができる。塩素ィ匕剤としては、 N クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、 塩素、などを用いることができる。塩素化剤は化合物 (4b— 2)に対し 2当量から 5当 量用いることができる。反応温度は 0°Cから室温であり、反応時間は 10分間から 24時 間である。
[0369] [工程 4— 3]
本工程は、化合物 (4b— 3)と化合物 (4c)を反応させて化合物 (4a— 1)を得る工程 である。 [工程 1]と同様の方法でィ匕合物 (4a— 1)を製造することができる。
[0370] [製造方法 4 3]化合物 (4c)の製造方法
[0371] [化 72]
Figure imgf000095_0001
[0372] 〔式中、環 A、 R3、 R5、 R6、 Lおよび Zは前記定義と同意義を意味する。〕 化合物（2c)は、市販品から公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例 または [製造方法 2— 3]等に記載の方法で製造することもできる。
[0373] [工程 4—4]
本工程は、化合物（2c)とェチニルシラン誘導体を反応させ化合物 (4c 1)を得る 工程である。ェチニルシラン誘導体とグリニャール試薬とを反応させてできるェチ- ルーグリニャール試薬と化合物（2c)とを反応させることにより、化合物 (4c 1)を得 ることができる。良好な結果を得るために、臭化銅 (1)、ヨウ化銅 (I)などの銅試薬を添 カロしても良い。ェチュルシラン誘導体としては、例えば、トリメチルシリルアセチレン、 リルアセチレンなどを用いることができる。グリニャール試薬としては、ェチル マグネ シゥム ブロミド、イソプロピル マグネシウム クロリド、などのアルキル マグネシウム ノ、ライドを用いることができる。ェチュルシラン誘導体は化合物（2c)に対して 1当量 力も 3当量用いることができる。グリニャール試薬は化合物（2c)に対して 1当量から 3 当量用いることができる。銅試薬は化合物（2c)に対して 0. 1当量から 3当量用いるこ とができる。反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 1時間から 72時間で ある。
[0374] [工程 4 5]
本工程は、化合物 (4c 1)のトリメチルシリル基を脱保護して化合物 (4c)を得るェ 程である。 [工程 1 2]と同様の方法で化合物 (4c)を製造することができる。
[0375] [製造方法 5]化合物 (5a)の代表的製造方法
[0376] [化 73]
[0377]
Figure imgf000096_0001
よび Yは前記定義と同意義を意味する。〕
[製造方法 5— 1]化合物（5a)の製造方法
[0378] [化 74]
Figure imgf000097_0001
[0379] 〔式中、 R\ R2、 R3、 R4、 Xおよび Yは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（5a— 1)は、実施例中の製造例または [製造方法 5— 2]等に記載の方法で 製造することができる。化合物（lc— 10— 1)およびィ匕合物（lc— 10— 2)は、市販品 をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[0380] [工程 5— 1]
本工程は、化合物（5a— 1)に 1当量の塩基をカ卩え、フエノキシドイオンとし、次いで 化合物（lc— 10— 2)を反応させて、化合物（5a)を得る工程である。
フエノキシドイオンの生成:テトラヒドロフラン、メタノールなどの溶媒中、化合物（5a— 1)に 1当量の塩基をカ卩えることによりフエノキシドイオンを得ることができる。塩基とし ては、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム t— ブトキシド、などを用いることができ、より好ましくは水酸ィ匕ナトリウムを用いる。好ましく は、用いた溶媒を濃縮して次の反応に用いる。反応温度は室温であり、反応時間は 5分間から 1時間である。
[0381] フエノキシドイオンと化合物（lc— 10— 2)との反応:溶媒中、フエノキシドイオンとィ匕 合物（lc— 10— 2)を反応させて、化合物（5a)を得ることができる。本反応に用いる 溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないも のであれば、特に制限はないが、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノ ン、へキサメチルリン酸アミド、などのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれ らの混合溶媒などを用いることができる。化合物（lc— 10— 2)は化合物（5a— 1)に 対して 1当量から 3当量用いる。反応温度は室温力 還流温度であり、反応時間は 1 0分間力 48時間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（5a— 1)力 化合物（5a)を得ること ができる。
[0382] 別法（1)：化合物（5a— 1)を、塩基存在下でィ匕合物（lc— 10— 2)と反応させて、 化合物（5a)を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度 溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テト ラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノンなど のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることが できる。塩基としては、ナトリウム ハイドライド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セ シゥム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、などを用いることができる。良好な結果を 得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、あるいはテトラプチルアン モ-ゥム ョージドを添カ卩してもよい。塩基は化合物（5a— 1)に対して 1当量から 5当 量用いる。反応温度は室温力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間で ある。
[0383] [工程 5— 2]
本工程は、化合物（5a— 1)と化合物（lc 10— 1)とを反応させて化合物（5a)を 得る工程である。 [工程 1 - 37]と同様の方法でィ匕合物（5a)を製造することができる。
[0384] [製造方法 5— 2]化合物（5a— 1)の製造方法
[0385] [化 75]
Figure imgf000098_0001
[0386] 〔式中、
Figure imgf000098_0002
R2、 R4、 Xおよび Yは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（5a— 2)は、実施例中の製造例または [製造方法 1]、 [製造方法 2]、 [製造方 法 3]および [製造方法 4]等に記載の方法で製造することができる。
[0387] [工程 5— 3]
本工程は、化合物（5a— 2)に酸を作用させることにより、化合物（5a— 1)を得るェ 程である。より良好な結果を得るために反応系中にチオア-ノールなどの添加剤を 加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであ り、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、ジェチル エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、トリフルォロ酢酸、 などを用いることができる。酸としてはトリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機 酸、硫酸などの無機酸、ボロン トリフルオリド ジェチル エーテレートなどのルイス 酸、を用いることができる。添加剤としては、チオア-ノール、エタンチオール、 dl—メ チォニンなどを用いることができる。酸は化合物（5a— 2)に対し 1当量力 溶媒量用 いる。添加剤は化合物（5a— 2)に対し 1当量から 5当量用いる。反応温度は 0°Cから 還流温度であり、反応時間は 10分間から 72時間である。
また、以下の別法（1)に記載の方法で、化合物（5a— 2)力 化合物（5a— 1)を得 ることがでさる。
[0388] 別法（1)：ィ匕合物（5a— 2)と三臭化ホウ素あるいは三塩ィ匕ホウ素を反応させること により、化合物（5a—l)を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料 をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限は ないが、好ましくは塩化メチレンを用いる。三臭化ホウ素、三塩ィ匕ホウ素は化合物（5a - 2)に対し 1当量から 5当量用いる。反応温度は 78°C力も室温であり、反応時間 は 30分間から 24時間である。
[0389] [製造方法 6— 1]化合物（la)のハロゲン修飾体の製造方法 1
[0390] [化 76]
Figure imgf000099_0001
[0391] [式中、環 A、 Z、 Hal、 R1および R3は前記定義と同意義を意味する。 R39は水素原子 あるいは C アルキル基を意味する。]
1 - 6
化合物（6a— 2)は、 [製造方法 1]に記載の方法により製造することができる。
[0392] [工程 6— 1]
本工程は、化合物（6a— 2)のピリジン環上の水素原子をノ、ロゲン原子に置換して 化合物（6a— 1)を得る工程である。 [工程 1 11]と同様の方法でィ匕合物（6a— 1)を 製造することができる。
[0393] [製造方法 6— 2]化合物（la)のハロゲン修飾体の製造方法 2
[0394] [化 77]
Figure imgf000100_0001
[0395] [式中、環 A、 Z、 Hal、 R2および R3は前記定義と同意義を意味する。 R4は水素原子 あるいは C アルキル基を意味する。]
1 - 6
化合物（6a— 4)は、 [製造方法 1]に記載の方法により製造することができる。
[0396] [工程 6— 2]
本工程は、化合物（6a— 4)のピリジン環上の水素原子をノヽロゲン原子に置換して 化合物（6a— 3)を得る工程である。 [工程 1 11]と同様の方法でィ匕合物（6a— 3)を 製造することができる。
[0397] [製造方法 7]化合物（ 1 a)のハロゲン修飾体の製造方法 3
[0398] [化 78]
Figure imgf000100_0002
[0399] [式中、環 A、 Hal、 R3、
Figure imgf000100_0003
R6および Zは前記定義と同意義を意味する。 ]
化合物（7a— 1)は、市販をそのまま用いることができる。化合物（lc— 1)は市販品 力も公知の方法で製造することができ、実施例中の製造例または [製造方法 1 3—
1]などに記載の方法を用いて製造することができる。
[0400] [工程 7—1]
本工程は、化合物（7a— 1)のピリジン環上の水素原子をハロゲン原子に置換して 化合物（7a— 2)を得る工程である。 [工程 1 11]と同様の方法でィ匕合物（7a— 2)製 造することができる。
[0401] [工程 7— 2]
本工程は、化合物（7a— 2)とェチニルシラン誘導体とを反応させて化合物（7a— 3 )を得る工程である。 [工程 1 1]と同様の方法でィ匕合物（7a— 3)を製造することがで きる。
[0402] [工程 7— 3]
本工程は、化合物（7a— 3)を塩基と反応させることによりィ匕合物（7a— 4)を得るェ 程である。 [工程 1 2]と同様の方法で化合物（7a— 4)を製造することができる。
[0403] [工程 7— 4]
本工程は、化合物（7a— 4)と化合物（lc 1)を塩基存在下で反応させて化合物（ 7a)を得る工程である。 [工程 1]と同様の方法でィ匕合物（7a)を製造することができる。
[0404] [製造方法 8]化合物（la)のァミノ基修飾体の製造方法 1
[0405] [化 79]
Figure imgf000101_0001
(8a- 1) (8a)
[0406] 〔式中、環 A、 R2、 R3、 R4、 X、 Yおよび Zは前記定義と同意義を意味する。 R35は水素 原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、
1 -5 1 -5 1 - 6
C アルコキシ C アルキル基、を意味する。〕
1 -6 1 -5
化合物（8a— 1— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方 法で製造することもできる。化合物（8a— 1)は [製造方法 1]等に記載の方法で製造 することができる。
[0407] [工程 8]
本工程は、化合物（8a— 1)と化合物（8a— 1 1)を還元剤の存在下で反応させて 化合物（8a)を得る工程である。本工程は、酢酸または塩酸などの酸を触媒量から溶 媒量加えて行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶 解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例え ば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン などの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジノ ンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 1, 2—ジクロ口エタン、水、酢酸また はこれらの混合溶媒などを用いることができ、好ましくは N, N ジメチルホルムアミド と酢酸の混合溶媒を用いる。本反応に用いる還元剤としては α—ピコリンボラン、ピリ ジン ボラン、ソジゥム シァノボロハイドライド、ソジゥム トリァセトキシボロハイドライ ドなどを用いることができ、好ましくは α ピコリンボランを用いる。化合物（8a— 1—1 )は化合物（8a— 1 )に対して 1当量から 5当量用いることができ、好ましくは 1当量から 1. 5当量用いる。還元剤は化合物（8a— 1)に対して 0. 5当量から 5当量用いること ができ、好ましくは 1当量から 1. 5当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、 反応時間は 10分間力 48時間である。
[0408] [製造方法 9]化合物（la)のァミノ基修飾体の製造方法 2
[0409] [化 80]
Figure imgf000102_0001
[0410] 〔式中、環 A、 R2、 R3、 R4、 X、 Yおよび Zは前記定義と同意義を意味し、 R36は C ァ
1 -6 ルキル基または C アルコキシ C アルキル基を意味する。〕
1 -6 1 -6
化合物（8a— 1 2)、化合物（8a— 1 3)および化合物（8a— 1 4)は、市販品を そのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（8 a— 1)は [製造方法 1]等に記載の方法で製造することができる。
[0411] [工程 9 1]
本工程は、化合物（8a— 1 2)ある ヽは化合物（8a— 1 3)を化合物（8a— 1)と 塩基存在下で反応させ、化合物（9a)を得る工程である。本反応に用いる溶媒として は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば 、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル 系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、 N, N ジメチルホルム アミド、 N—メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチレン、クロ口ホルムなどの ノ、ロゲンィ匕炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩 基としては、トリェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応を 促進するために、触媒量の 4—ジメチルァミノピリジンをカ卩えることもできる。化合物（8 a— 1 2)あるいは化合物（8a— 1 3)は化合物（8a— 1)に対して 1当量から 5当量 用いることができ、好ましくは 1当量から 1. 5当量用いる。塩基は化合物（8a— 1)に 対して 0. 5当量力も溶媒量用いることができ、好ましくは 1当量から 1. 5当量用いる。 反応温度は 0°C力も還流温度であり、反応時間は 10分間から 48時間である。
[0412] [工程 9 2]
本工程は、化合物（8a— 1)と化合物（8a— 1 4)を縮合剤の存在下で反応させ、 化合物（9a)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度 溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例 えば、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチ ルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ る。縮合剤としては、 Βορ (1Η— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ（トリ（ ジメチルァミノ））ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート）、 WSC (1 ェチル 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド '塩酸塩）、 DCC (N, N ジシクロへキ シルカルポジイミド)などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の 4— ジメチルァミノピリジンを加えることもできる。また、本工程は、トリェチルァミンなどの 塩基を 1当量から 5当量カ卩えて行うこともできる。化合物（8a— 1 4)は化合物（8a— 1)に対して 1当量から 3当量用いることができ、好ましくは 1当量から 1. 5当量用いる 。縮合剤は化合物（8a— 1)に対して 1当量から 3当量用いることができ、好ましくは 1 当量から 1. 5当量用いる。反応温度は 0°Cから還流温度であり、反応時間は 10分間 力 48時間である。
[0413] [製造方法 10]化合物（la)のァミノ基修飾体の製造方法 3
[0414] [化 81]
Figure imgf000103_0001
[0415] 〔式中、環 A、 R3、 R4、 X、 Yおよび Zは前記定義と同意義を意味する。 R37は水素原 子、ハロゲン原子、 R12— (CO) -NH- (R12が C アルキル基または、 C アルコ
1 -6 1 -6 キシ C アルキル基）、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、シァノ C ァ
1 -6 1 - 6 1 -6 1 -6 ルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ C アルキル基を意味する。 R38は水
1 -6 1 -6 1 -6
素原子および c アルキル基を意味する。〕
1 -5
化合物（10a— 1— 1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方 法で製造することもできる。化合物（10a— 1)は [製造方法 1]等に記載の方法により 製造することができる。
[0416] [工程 10]
本工程は、化合物（10a— 1)と化合物（10a— 1 1)を還元剤の存在下で反応させ て化合物（10a)を得る工程である。 [工程 8]と同様の方法でィ匕合物（10a)を製造す ることがでさる。
実施例
[0417] 本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により 製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物 は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
[0418] [実施例 1] 3— (3- (4 ベンジルォキシ—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0419] [化 82]
Figure imgf000104_0001
製造例 1 1 3に記載の 4 -ベンジルォキシ フエ-ル -ァセトヒドロキシモイル クロリド（1. 2g、4. 4mmol)とテトラヒドロフラン（34mL)の混合物に、 0°Cで製造例 1 —2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（260mg、 2. 2mmol)とトリ ェチルァミン（3. OmL、 22mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に室 温で水を加え、酢酸ェチル—テトラヒドロフラン（2 : 1)で抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物（240mg、 15%)を得た
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.00(2H,s), 5.05(2H,s), 5.41(2H,s), 6.24(1
3
H,s), 6.71(lH,dd,J=4.9,7.6Hz), 6.93-6.97(2H,m), 7.18-7.22(2H,m), 7.31 -7.4 4(5H,m), 7.70(lH,dd,J=1.7,7.6Hz), 8.13(lH,dd,J=1.8,4.9Hz). 出発物質 4 ベンジルォキシ フエニル ァセトヒドロキシモイル クロリドは以下の 方法で合成した。
[0420] [製造例 1— 1— 1 ] 1 ベンジルォキシ— 4— ( (E)— 2 二トロ ビュル） ベンゼン [0421] [化 83]
Figure imgf000105_0001
4 ベンジルォキシベンズアルデヒド（1. 0g、4. 7mmol)、ナトリウムメトキシド（28 %メタノール溶液、 150 レ 0. 74mmol)、およびメタノール（10mL)の混合物に、 0°Cで-トロメタン（330 L、 6. lmmol)とナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 1. OmL、 4. 9mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。反応混合物を 0°Cに冷却し、 同温で 5N 塩酸水溶液 (20mL)を加えた。反応混合物を室温で 15分間攪拌した。 析出した固体をろ取し、標記化合物（1. 2g、 100%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):5.20(2H,s), 7.10-7.14(2H,m), 7.32-
6
7.48(5H,m), 7.82-7.85(2H,m), 8.12(2H,dd,J=13.5,18.2Hz).
[0422] [製造例 1 1 2] 1—べンジルォキシー4一（2 -トローェチル）一ベンゼン
[0423] [化 84]
Figure imgf000105_0002
製造例 1 1 1に記載の 1 ベンジルォキシー4 （（E)— 2 -トロービュル） ベンゼン（1. 0g、 3. 9mmol)、酢酸（lmL)、およびジメチルスルホキシド（17mL) の混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（250mg、 6. 3mmol) を加えた。室温で 40分間攪拌し、反応混合物に水を加えた。反応混合物を酢酸ェ チルと水に分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物（710mg、 70%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.26(2H,t,J=7.2Hz), 4.56(2H,t,J=7.2Hz), 5.
3
04(2H,s), 6.92(2H,d,J=8.4Hz), 7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.42(5H,m).
[0424] [製造例 1— 1— 3] 4—ベンジルォキシ—フエ-ルーァセトヒドロキシモイル クロリド [0425] [化 85]
Figure imgf000106_0001
製造例 1— 1— 2に記載の 1一べンジルォキシー4一（2 -トローェチル）一べンゼ ン（340mg、 1. 3mmol)とメタノール（5mL)の混合物に、室温でリチウムメトキシド（ 100mg、 2. 6mmol)を加え、室温で 15分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し た。残渣に塩化メチレン (4mL)とテトラヒドロフラン（2mL)を加えた。反応混合物に — 78°Cでチタニウム (IV)クロリドを加え、 0°Cで 50分間攪拌した。反応混合物を— 7 8°Cに冷却後、水（5mL)を加え、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸ェ チルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 3)で精製 し、標記化合物（310mg、 84%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.83(2H,s), 5.07(2H,s), 6.94— 6.98(2H,m),
3
7.17-7.21(2H,m), 7.32-7.44(5H,m). 出発物質 3 ェチニル ピリジン 2 ィルァミンは以下の方法で合成した。 [0426] [製造例 1— 2— 1 ] 3 ョード—ピリジン— 2 ィルァミン
[0427] [化 86]
Figure imgf000107_0001
製造例 39— 1—2に記載の N— (3 ョード—ピリジン— 2—ィル）—2、 2 ジメチル プロピオナミド（66. 2g、 218mmol)、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（200mL)、メ タノール（200mL)の混合物を加熱還流下、 1時間 20分間撹拌した。反応溶液を室 温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を 合わせ、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム をろ過で除き、その溶媒を減圧下濃縮して標記化合物 (41. 2g、 85. 9%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):6.00(2H,brs), 6.32(lH,dd,J=4.8Hz,7.2H
6
z), 7.87(lH,d,J=7.2Hz), 7.92(lH,d,J=4.8Hz).
[0428] [製造例 1— 2— 2] 3 トリメチルシラ -ルェチュル—ピリジン— 2 ィルァミン
[0429] [化 87]
Figure imgf000107_0002
製造例 1 2— 1に記載の 3 ョードーピリジン 2 ィルァミン（40. 2g、 183mmo 1)、トリメチルシリルアセチレン（51. 7mL、 366mmol)、ヨウ化銅（I) (3. 49g、 18. 3 mmoL)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（63. 7mL、 366mmol)、 N—メチルピ ロリジノン（200mL)の混合物にテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (10 . 6g、 9. 15mmol)をカ卩え、窒素気流下、室温で 3時間 10分撹拌した。反応溶液に 水を加え酢酸ェチルで 4回抽出した。その溶媒を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカ ゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1)で精製した。得られた溶液を減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1ついで 1: 1)で精製し標記化合物（28. lg、 80. 7%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm): 0.25(9H,s), 6.09(2H,brs), 6.51— 6.57
6
(lH,m), 7.50-7.55(lH,m), 7.95-7.99(lH,m).
[0430] [製造例 1— 2— 3] 3 ェチュル -ピリジン 2 ィルァミン
[0431] [化 88]
Figure imgf000108_0001
製造例 1 2— 2に記載の 3 -トリメチルシラ -ルェチュル―ピリジン 2 ィルアミ ン（28. lg、 148mmoL)のテトラヒドロフラン（300mL)溶液にテトラプチルアンモ- ゥム フルオリド（1M テトラヒドロフラン溶液、 20mL、 20mmol)、をカ卩ぇ室温で 15 分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェチルで 4回抽出した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 1ついで 1:2)で精製し標記化合物（16. 4g、 93. 7%)を 得た。
JH-NMR Spectrum(DMSO-d ) δ (ppm):4.43(lH,s), 6.14(2H,brs), 6.53(lH,dd,J=
6
4.8Hz,7.2Hz), 7.53(lH,d,J=7.2Hz),7.96(lH,d,J=4.8Hz).
[0432] [製造例 1— 3— 1 ] 3 トリメチルシラ -ルェチニル—ピリジン— 2 ィルァミン (別法） [0433] [化 89]
Figure imgf000108_0002
2 アミノー 3 ブロモピリジン（5. 72g、 33. lmmol)の N—メチルピロリジノン（12 OmL)溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（9. 36mL、 66. 2mmol)、テトラキ ス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (1. 91g、 1. 66mmol)、ヨウ化銅（I) (630 mg、 3. 3 lmmol) , N, N ジイソプロピルェチルァミン（11. 5mL、 66. 2mmol)を 加え、窒素雰囲気下、 70°Cで 6時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェ チル = 2： 1)で精製し、標記化合物（5. 94g、 94%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 0.23(9H,s), 6.07(2H,brs), 6.51(lH,dd,
6
J=4.9,7.5Hz), 7.49(lH,dd,J=1.8,7.5Hz), 7.94(lH,dd,J=1.8,4.9Hz).
[0434] [実施例 2] 3—（3—（4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[0435] [化 90]
Figure imgf000109_0001
製造例 2— 1—5に記載の（4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ル）—ァ セトヒドロキシモイル クロライド（510mg、 1. 84mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 —ェチュル一ピリジン一 2—ィルァミン（150mg、 1. 27mmol)のテトラヒドロフラン（5 mL)溶液に、室温でトリェチルァミン（708 L、 5. 08mmol)を加え、室温で 95分 攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、 標記化合物（120mg、 26%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.08(2H,s), 5.37(2H,s), 6.33(lH,s), 6.45(2
3
H,brs), 6.79-6.82(2H,m), 6.88— 6.91(lH,m), 7.30(2H,d,J=8.1Hz), 7.45(2H,d,J= 8.1Hz), 7.57-7.61(lH,m), 7.85(lH,d,J=7.3Hz), 8.03(lH,d,J=5.5Hz), 8.17(lH,m)
出発物質 (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイ ル クロリドは以下の方法で合成した。 [0436] [製造例 2— 1 1] (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル）ーフヱ-ル)メタノール
[0437] [化 91]
Figure imgf000110_0001
1, 4 ベンゼンジメタノール（5. 5g、 40mmol)、 2 フルォロピリジン（1. 3g、 13 mmol)、および N, N ジメチルホルムアミド（15mL)の混合物に、 0°Cで水素化ナト リウム（1. 4g、 40mmol、 66% in oil)を加え、室温で 20分間と 70°Cで 1時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（1. 9g、 66%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.71(2H,s), 5.38(2H,s), 6.81(lH,td,J=0.9,8.
3
4Hz), 6.89(lH,ddd,J=0.9,5.1,7.1Hz), 7.37-7.47(4H,m), 7.59(lH,ddd,J=2.0,7.1,8 •3Hz), 8.17(lH,ddd,J=0.7,2.0,5.1Hz).
[0438] [製造例 2— 1 2] 4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンズアルデヒド
[0439] [化 92]
Figure imgf000110_0002
製造例 2— 1—1に記載の（4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ル)メタノ ール（1. 9g、 8. 6mmol)と塩化メチレン（30mL)の混合物に、二酸化マンガン（15g 、 17mmol)を室温で加え、その温度で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用い てろ過し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：ヘプタン = 1： 4)で精製し、標記化合物（770mg、 42%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.48(2H,s), 6.85(lH,d,J=8.2Hz), 6.90— 6.9
3
3(lH,m), 7.60-7.64(3H,m), 7.89(2H,d,J=8.1Hz), 8.16(lH,dd,J=1.3,4.9Hz), 10.0 (lH,s).
[0440] [製造例 2— 1 3] 2—（4一（（E)— 2 -トロ ビュル） ベンジルォキシ） ピリジ ン [0441] [化 93]
Figure imgf000111_0001
製造例 2—1— 2に記載の 4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンズアルデヒ ド（23. 4g、 l lOmmol)、ニトロメタン（33. 6g、 550mmol)、酢酸アンモ-ゥム（17. 0g、 220mmol)そして酢酸（200mL)の混合物を 100°Cで 1時間 45分撹拌した。反 応溶液を氷冷撹拌しながら少量の水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（2 1. 0g、 74. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):5.41(2H,s), 6.91(lH,dd,J=0.8,8.4Hz),
6
6.99-7.10(lH,m), 7.53(2H,d,J=8.0Hz), 7.72-7.79(lH,m), 7.86(2H,d,J=8.0Hz), 8.13(lH,d,J=10Hz), 8.15— 8.20(lH,m), 8.23(lH,d,J=10Hz).
[0442] [製造例 2— 1—4] 2— (4—（2 -トローェチル） ベンジルォキシ) ピリジン
[0443] [化 94]
Figure imgf000111_0002
製造例 2— 1—3に記載の 2— (4— ( (E)—2 -トロ ビュル）—ベンジルォキシ） ピリジン（21. 0g、 81. 9mmol)、酢酸（21mL)、ジメチルスルホキシド（200mL) の溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（4. 96g、 131mmol)を 加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、冷浴を除き室温で 15分間撹拌した。反 応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。酢酸ェチル層を水で 2回、食塩水で 1回洗浄 し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化 合物（16. 3g、 77. 1%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.23(2H,t,J=6.8Hz), 4.85(2H,t,J=6.8Hz)
6
, 5.32(2H,s) 6.82— 6.88(lH,m), 6.96— 7.01(lH,m), 7.28(2H,d,J=8.0Hz), 7.38(2 H,d,J=8.0Hz), 7.69-7.74(lH,m), 8.15— 8.19(lH,m).
[0444] [製造例 2— 1— 5]4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ルーァセトヒドロキ シモイル クロリド
[0445] [ィ匕 95]
Figure imgf000112_0001
メタノーノレ (75mL)にリチウム ワイア一（323mg、 46. 6mmol)を加え溶解した。 その混合溶液に製造例 2— 1—4に記載の 2— (4一（2 -トローェチル）一べンジル ォキシ)—ピリジン (6. 0g、 23. 3mmol)をカ卩え、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣 にトルエンを加え、その溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（90m L)とテトラヒドロフラン (45mL)の溶液を一 78°Cに冷却し、撹拌下にチタニウム (IV) クロリド（8. 15mL、 74. 4mmol)を加えた。チタニウム（IV)クロリドをカ卩ぇ終わったら すぐに反応溶液を 10分間、ついで室温で 30分撹拌した。反応溶液を氷水に展開し 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシゥ ムをろ過により取り除 、た。ろ液を中性シリカゲルを敷 、たグラスフィルター（酢酸ェ チルで溶出）に通した。得られた溶出液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸ェチ ルを加え、析出した固体をろ取し標記化合物（1. 86g、 28. 8%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.82(2H,s), 5.33(2H,s), 6.84— 6.89(1H
6
,m), 6.97-7.01(lH,m), 7.25(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(2H,d,J=8.4Hz), 7.70-7.76(1
H,m), 8.15- 8.18(lH,m), 11.7(lH,s).
[0446] [実施例 3] 3—（3—（4一（6—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル） ベンジル)
-イソキサゾール 5 ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン
[0447] [化 96]
Figure imgf000112_0002
窒素雰囲気下、製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチュル ピリジン 2 ィルァミン (30mg、 0. 25mmol)の無水テトラヒドロフラン（5mL)溶液に、室温で製造例 3—1 —5に記載の (4— (6—メチルーピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ二ル)—ァセト ヒドロキシモイル クロリド（222mg、 0. 76mmol)をカ卩えた。その溶液に、トリェチル ァミン（142 /z L、 1. Ommol)を滴下により加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混 合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 3ついで 1： 1)で精製 し、標記化合物（10. 5mg、 11%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 2.39(3H,s), 4.04(2H,s), 5.29(2H,s), 6
6
.26(2H,brs), 6.61— 6.64(lH,m), 6.68— 6.71(lH,m), 6.81(lH,s), 6.83(lH,d,J=7.2 Hz), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.57-7.61(lH,dd,J=7.2,8.4Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0,7.6 Hz), 8.08(lH,dd,J=2.4,5.0Hz). 出発物質 (4一（6—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル）一フエ-ル)ーァセトヒド ロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[0448] [製造例 3— 1— 1] 2—（4ーブロモーベンジルォキシ） 6—メチルーピリジン
[0449] [化 97]
Figure imgf000113_0001
窒素雰囲気下、（4ーブロモーフエ-ル） メタノール（4. 54g、 24. 3mmol)の Ν,Ν ージメチルホルムアミド（50mL)溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（999mg、 25mmol、60% in oil)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。その後、 2 フルオロー 6 —メチルビリジン（1. 8g、 16. 2mmol)を氷冷下 (0°C)で加え、室温で 5時間攪拌し た。反応混合物に氷冷下 (0°C)で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 15)で精製し、標記化合物（3. 65g、 81%)を得た。
1H Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.44(3H,s), 5.32(2H,s), 6.57— 6.59(lH,m)
3
6.71 -6.74(lH,m), 7.26-7.35(2H,m), 7.44-7.49(3H,m).
[0450] [製造例 3— 1—2]4—（6—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル）一べンズアル デヒド
[0451] [化 98]
Figure imgf000114_0001
窒素雰囲気下、製造例 3— 1— 1に記載の 2—（4—プロモーベンジルォキシ） -6 ーメチルーピリジン（7. 30g、 26. 2mmol)の無水テトラヒドロフラン（200mL)溶液に 、ドライアイス エタノールバス（一 78°C)で冷却下、 n ブチルリチウム（2. 67M n —へキサン溶液、 11. 8mL、 31. 4mmol)を滴下し、 78°Cで 30分間攪拌した。そ の混合物に、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（4. 04mL、 52. 4mmol)を— 78°Cで加え 、 5分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、室温で 10分間攪拌させた 後、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、それ を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 3)で精製し、標記化合物 (4. 1 9gゝ 70%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.44(3H,s), 5.46(2H,s), 6.12— 6.64(lH,m),
3
6.74-6.75(lH,m), 7.44-7.50(lH,m), 7.62(2H,d,J=8.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.0Hz) , 10.0(lH,s).
[0452] [製造例 3— 1— 3] 2—メチル—6— (4— ( (E)—2 二トロ—ビュル）—ベンジルォキ シ） ピリジン
[0453] [化 99] 窒素雰囲気下、製造例 3— 1— 2に記載の 4一（6—メチルーピリジンー2—ィルォキ シメチル）一べンズアルデヒド（4. 19g、 18. 5mmol)の酢酸（30mL)溶液に、室温 で-トロメタン（5. 65g、 92. 6mmol)、酢酸アンモ-ゥム（2. 85g、 37. Ommol)を 加え、 110°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機 層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（5. 50g)を粗生成物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.45(3H,s), 5.43(2H,s), 6.05— 6.28(lH,m),
3
6.74-6.76(lH,m), 7.47-7.51(lH,m), 7.55(4H,s), 7.59(lH,d,J=13.6Hz), 8.01( lH,d,J=13.6 Hz).
[0454] [製造例 3— 1—4] 2—メチルー 6—（4一（2 -トローェチル） ベンジルォキシ）ピ リジン
[0455] [化 100]
Figure imgf000115_0001
窒素雰囲気下、製造例 3—1— 3に記載の 2—メチルー 6—（4— ( (E) 2 -トロ ビュル） ベンジルォキシ） ピリジン（5. 00g、 18. 5mmol)、酢酸（5mL)のジメ チルスルホキシド（50mL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（ 1. 2g、 29. 6mmol)をカ卩え、室温で 10分間攪拌した。その後、水を滴下した。その 混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 5ついで 1： 2)で精 製し、標記化合物（2. 8g、 56%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.39(3H,s), 3.22(2H,t,J=6.8Hz), 4.85(
6
2H,t,J=6.8Hz), 5.28(2H,s), 6.64(lH,d,J=8.0Hz), 7.84(lH,d,J=8.0Hz), 7.28(2H,d, J=7.6Hz), 7.39(2H,d,J=7.6Hz), 7.59(lH,t,J=8.0Hz). [0456] [製造例 3— 1 5](4—（6—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル） フエ-ル) ァセトヒドロキシモイノレ クロリド
[0457] [化 101]
Figure imgf000116_0001
窒素雰囲気下、製造例 3— 1 4に記載の 2—メチルー 6—（4一（2 -トローェチ ル） ベンジルォキシ）ピリジン（500mg、 1. 84mmol)のメタノール（10mL)溶液に 、室温でリチウムメトキシド（140mg、 3. 68mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（10mL)と無水テトラヒドロ フラン (5mL)をカ卩えた。ドライアイス一エタノールバス（一 78°C)で冷却下、反応混合 物にチタニウム（IV)クロリド（667 L、 6. 07mmol)を滴下し、 0°Cで 45分間撹拌し 、さらに室温で 60分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テト ラヒドロフランを加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標 記化合物 (484mg、 91%)を粗生成物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.42(3H,s), 3.82(2H,s), 5.33(2H,s), 6
6
.76(lH,d,J=7.6Hz), 6.92(lH,d,J=7.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.0Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz)
, 7.70(lH,t,J=7.6Hz), 11.8(lH,brs).
[0458] [実施例 4] 3—（3—（4ーブトキシメチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0459] [化 102]
Figure imgf000116_0002
製造例 4 - 1 -4に記載の 4 -ブトキシメチル フエ-ル -ァセトヒドロキシモイル クロライド（28mg、 0. l lmmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン — 2—ィルァミン（13mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液に、室温でト リエチルァミン（31 レ 0. 22mmol)をカ卩え、室温で 70分攪拌した。反応溶液を室 温で水と酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製した後、更に逆相系高速液体クロマ トグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）に て精製し、標記化合物（2. 3mg、 5%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) (MH+)338.14(MH+) 出発物質 4 ブトキシメチル フエニル ァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の 方法で合成した。
[0460] [製造例 4 1 1] 1ーブロモー 4 ブトキシメチル ベンゼン
[0461] [化 103]
Figure imgf000117_0001
4 ブロモベンジルアルコール（10. Og、 53. 5mmol)の N, N ジメチルホルムァ ミド（200mL)溶液に、 0°Cで水素ィ匕ナトリウム（3. 08g、 64. 2mmol、 50% in oil) を加えた。その混合物を 0°Cで 5分間撹拌し、 0°Cで 1 ブロモブタン（7. 47mL、 69 . 3mmol)を加えた。室温で 40分攪拌後、 70°Cで 25分攪拌した。反応溶液を 0°Cで 水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、標記化合物（11. 5g、 89%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.919(3H,t,J=7.3Hz), 1.35- 1.44(2H,m), 1.
3
56- 1.63(2H,m), 3.46(2H,t,J=6.6Hz), 4.45(2H,s), 7.21(2H,d,J=8.1Hz), 7.45-7. 48(2H,m). [0462] [製造例 4 2] 4 ブトキシメチル ベンズアルデヒド
[0463] [化 104]
Figure imgf000118_0001
製造例 4— 1—1に記載の 1—ブロモ—4 ブトキシメチル—ベンゼン（11. 5g、 47 . 3mmol)のテトラヒドロフラン（200mL)溶液に、—78°Cで n—ブチルリチウム（32. 5mL、 1. 6Mへキサン溶液、 52. Ommol)をカ卩えた。その混合物を—78°Cで 55分 間撹拌し、 78°Cで N, N—ジメチルホルムアミド（4. 4mL、 56. 8mmol)を加えた 。その混合物を室温まで昇温した後、 20分間攪拌した。反応溶液を 0°Cで水と酢酸 ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（7. 39g、 81%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.936(3H,t,J=7.3Hz), 1.37- 1.47(2H,m), 1.
3
60- 1.67(2H,m), 3.52(2H,t,J=6.6Hz), 4.58(2H,s), 7.51(2H,d,J=7.9Hz), 7.86(2H, m), 10.0(lH,s).
[0464] [製造例 4—1 3] 1—ブトキシメチルー 4一（2 -トロェチル） ベンゼン
[0465] [化 105]
Figure imgf000118_0002
製造例 4—1 2に記載の 4ーブトキシメチルーベンズアルデヒド（7. 39g、 38. 4m mol)のメタノール（140mL)溶液に、 0°Cで-トロメタン（2. 70mL、 49. 9mmol)、 次いでナトリウムメトキシド（1. 49M メタノール溶液、 9. 41mL、46. lmmol)をカロ えた。その反応溶液を室温で 30分間攪拌した後、 5N 塩酸水溶液（120mL)を加 え、さらに 25分間攪拌した。その反応溶液を 0°Cで飽和食塩水と酢酸ェチルに分配 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣のジメチルスルホキシド（lOOmL)と酢酸（6mL) の溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（1. 84g、46. lmmol) を加えた。室温で 80分間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1)で 精製し、標記化合物（2. 68g、 29%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.918(3H,t,J=7.3Hz), 1.37- 1.42(2H,m), 1.
3
56- 1.63(2H,m), 3.31(2H,t,J=7.3Hz), 3.47(2H,t,J=6.6Hz), 4.47(2H,s), 4.60(2H,t
,J=7.3Hz), 7.18(2H,d,J=8.2Hz), 7.30(2H,d,J=8.2Hz).
[0466] [製造例 4—1 4]4ーブトキシメチルーフエ-ルーァセトヒドロキシモイル クロリド [0467] [化 106]
Figure imgf000119_0001
製造例 4—1 3に記載の 1ーブトキシメチルー 4一（2 -トロェチル） ベンゼン（ 55mg、0. 23mmol)のメタノール（2mL)溶液に、 0°Cでナトリウムメトキシド（1. 49 M メタノール溶液、 47. 3 L、0. 23mmol)をカ卩えた。反応溶液を室温で 35分間 撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン (2mL)溶液に、窒素 雰囲気下、—78°Cでチタニウム（IV)クロライド（28 レ 0. 23mmol)をカ卩え、 0°Cで 30分間攪拌した。反応溶液を 0°Cで水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により 取り除いた。その有機層をシリカゲルを用いて濾過し、そのろ液を減圧下留去し、標 記化合物（59mg、 99%)を粗生成物として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.90— 0.94(3H,m), 1.36- 1.44(2H,m), 1.56
3
- 1.64(2H,m), 3.46— 3.49(2H,m), 3.79(2H,s), 4.50(2H,s), 7.23-7.26(2H,m),7.3 0-7.34(2H,m), 8.29(lH,s).
[0468] [実施例 5] 3— (3- (4- (2 フルオローベンジルォキシ） ベンジル） イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン [0469] [化 107]
Figure imgf000120_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール —3—ィルメチル）一フエノール（4. 2mg、0. 016mmol)とメタノール（0. 4mL)の混 合物に、 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（16 レ 0. 016mmol)をカ卩え、減圧下濃縮 した。残渣と N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に 2 フルォロベンジ ル ブロミド（2. 3 L、 0. O19mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を そのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリ フルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（3. 3mg, 43%)をトリフルォ 口酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 376.14(MH+) 出発物質 4— (5 - (2—アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾ一ルー 3—ィルメチル）
—フエノールは以下の方法で合成した。
[0470] [製造例 5— 1 1]4ー（5—（2—ァミノーピリジンー3—ィル)イソキサゾール 3—ィ ルメチル）—フエノール
[0471] [化 108]
Figure imgf000120_0002
実施例 1に記載の 3— (3- (4 ベンジルォキシ—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 5 —ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン（32mg、 0. O90mmol)とトリフルォロ酢酸（lmL) の混合物に、室温でチオア-ノール (45mg、 0. 36mmol)をカ卩え、同温で 2時間攪 拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルの混合物に反応混合物を加え た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン =4 : 1)で精製し、標記化合物 (24mg、 100%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.90(2H,s), 6.25(2H,brs), 6.68— 6.72(3
6
H,m), 6.76(lH,s), 7.11(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(lH,dd,J=1.5,7.7Hz), 8.10(lH,brs), 9.29(lH,s).
[0472] [実施例 6] 3— (3- (4- (3 フルオローベンジルォキシ） ベンジル） イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[0473] [化 109]
Figure imgf000121_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール —3—ィルメチル）一フエノール（4. 2mg、0. 016mmol)とメタノール（0. 4mL)の混 合物に、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（16 L、 0. 016mmol)をカ卩えた後、減圧下 濃縮した。残渣と N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に 3—フルォ口べ ンジル ブロミド（2. 3 L、 0. 019mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合 物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物 (4. 3mg, 55%)をトリ フルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 376.12(MH+)
[0474] [実施例 7] 3—（3—（4一（4 フルォロ ベンジルォキシ） ベンジル） イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[0475] [化 110]
Figure imgf000122_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール —3—ィルメチル）一フエノール（4. 2mg、0. 016mmol)とメタノール（0. 4mL)の混 合物に、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（16 L、 0. 016mmol)をカ卩えた後、減圧下 濃縮した。残渣と N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に 4 フルォ口べ ンジル ブロミド（2. 3 L、 0. 019mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合 物をそのまま逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（3. lmg, 39%)をトリ フルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 376.12(MH+)
[0476] [実施例 8] 3— (3- (4—シクロプロピルメトキシ一ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5— ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0477] [化 111]
Figure imgf000122_0002
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール —3—ィルメチル）一フエノール（4. 2mg、0. 016mmol)とメタノール（0. 4mL)の混 合物に、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（16 L、 0. 016mmol)をカ卩えた後、減圧下 濃縮した。残渣と N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に室温でシクロプ 口ピルメチルブロミド（2. 3 /z L、 0. 019mmol)とヨウ化ナトリウム（lmg、 7 /z mol)を 加え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、そのまま逆相系高速 液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を 用いた）にて精製した。溶離液の濃縮の際、トリェチルァミンにて溶離液を中和した。 その溶媒を減圧下留去した。残渣を水を用いて洗い、標記化合物（1. 6mg, 30%) を得た。
MS m/e(ESI) 322.19(MH+)
[0478] [実施例 9] 3— (3- (4- (ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾール
—5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0479] [化 112]
Figure imgf000123_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール —3—ィルメチル）一フエノール（4. 2mg、0. 016mmol)とメタノール（0. 4mL)の混 合物に、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（16 L、 0. 016mmol)をカ卩えた後、減圧下 濃縮した。残渣と N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に 2 ピコリル ク ロリド（3. lmg、 0. 019mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物をそのま ま逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォ 口酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（3. 6mg, 39%)をジトリフルォロ酢 酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 359.16(MH+)
[0480] [実施例 10] 3—（3—（4一 （6—メチルーピリジンー2 ィルメトキシ）一ベンジル）一 イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0481] [化 113]
Figure imgf000123_0002
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキ ルー 3 ィルメチル）一フエノール（50mg、 0. 19mmol)にメタノール（3mL)と IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 18mL)を加え超音波をあてて溶解した。この溶液を減 圧下濃縮した。得られた残渣に製造例 10— 1 - 1に記載の 2 クロロメチル— 6 メ チルーピリジン（31. 8mg、0. 22mmol)と Ν,Ν ジメチルホルムアミド（2mL)を加 え 60°Cで 20分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を 分離し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製して標記化合物（36mg,51. 7%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.48(3H,s), 3.96(2H,s), 5.10(2H,s), 6
6
25(2H,brs), 6.69(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.79(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(1H, d,J=7.6Hz), 7.25(2H,d,J=8.0Hz), 7.27(lH,d,J=7.6Hz), 7.70(lH,dd,J=7.6,7.6Hz), 7.86(lH,d,J=8.0Hz), 8.08(lH,d,J=4.8Hz). 出発物質 2 クロロメチルー 6—メチルーピリジンは以下の方法で得た。
[0482] [製造例 10— 1— 1] 2 クロロメチル 6 メチル ピリジン
[0483] [化 114]
Figure imgf000124_0001
(6—メチルーピリジン一 2—ィル)一メタノール（1. 44g、 11. 7mmol)、塩化チォ- ル（1. 45mL、 19. 9mmol)、塩化メチレン（20mL)の溶液を加熱還流下 40分間撹 拌した。反応溶液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。その残渣を重曹水とジェチ ルエーテルに分配した。その有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 42g、 85. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.47(3H,s), 4.72(2H,s), 7.22(lH,d,J=7.
6
6Hz), 7.33(lH,d,J=7.6Hz), 7.72(lH,dd,J=7.6,7.6Hz).
[0484] [実施例 11] 3—（3—（4 4ーメチルーピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0485] [化 115]
Figure imgf000125_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル） フエノール（50mg、 0. 19mmol)にメタノール（3mL)、 IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 18mL)を加え超音波を照射して溶解した。この溶液を 減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例 11 1 4に記載の 2 クロロメチル 4 メチル—ピリジン（31. 8mg、 0. 22mmol)と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2mL)をカロ え、 60°Cで 10分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製して標記化合物（21mg,30. 2%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.33(3H,s), 3.96(2H,s), 5.11(2H,s), 6.
6
25(2H,brs), 6.69(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.79(lH,s), 6.98(2H,d,J=8.4Hz), 7.17(1H, d,J=7.6Hz), 7.25(2H,d,J=8.4Hz), 7.34(lH,s), 7.87(lH,d,J=7.6Hz), 8.09(lH,d,J=4 •8Hz), 8.41(lH,d,J=4.8Hz). 出発物質 2 クロロメチル 4 メチル ピリジンは以下の方法で合成した。
[0486] [製造例 11— 1— 1] 2, 4—ジメチル—ピリジン 1—ォキシド
[0487] [化 116]
Figure imgf000125_0002
2, 4—ルチジン（2. 0g、 18. 7mmol)の塩化メチレン（lOOmL)溶液に 3 クロ口 ペルォキシベンゾイツク アシッド（5. 07g、 29. 4mmol)を加え、室温で 20分間撹 拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を少量加え、激しく撹拌した後 、有機層を分離した。その有機層を 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5. 9mL)で洗浄し 、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その溶媒を減圧下留去して、標記化合 物（1. 54g、 66. 9%)を得た。標記化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
[0488] [製造例 11— 1— 2]ァセティック アシッド 4—メチルーピリジン— 2—ィルメチルェ ステル
[0489] [化 117]
Figure imgf000126_0001
製造例 11— 1—1に記載の 2, 4 ジメチル—ピリジン 1—ォキシド（1. 93g、 15. 7mmol)に無水酢酸（30mL)を加え、 110°Cにて 10分間撹拌した。反応溶液を室 温に戻し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン：酢酸ェチル = 1： 2っ 、で酢酸ェチル）で精製して、標記化合物（774mg,29. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):2.11(3H,s), 2.32(3H,s), 5.09(2H,s), 7.
6
16(lH,d,J=5.2Hz), 7.23(lH,s), 8.39(lH,d,J=5.2Hz).
[0490] [製造例 11 1— 3] (4—メチルーピリジン 2 ィル） メタノール
[0491] [化 118]
Figure imgf000126_0002
製造例 11— 1—2に記載のァセティック アシッド 4—メチル—ピリジン— 2—ィル メチルエステル（774mg、 4. 69mmol)に 5N 水酸化ナトリウム水溶液（2mL)とメタ ノール (4mL)をカ卩え、 60°Cで 10分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配 した。分離した水層をさらに酢酸ェチルで 2回抽出をした。酢酸ェチル層を合わせ、 それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去して、標記化合物 (4 10mg、 71. 0%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.32(3H,s), 4.52(2H,brs), 5.35(lH,brs)
6
, 7.06(lH,d,J=5.2Hz), 7.29(lH,s), 8.32(lH,d,J=5.2Hz).
[0492] [製造例 11 1 4] 2-クロロメチル 4 メチル ピリジン
[0493] [化 119]
Figure imgf000127_0001
製造例 11 1 3に記載の（4 メチル ピリジン 2 ィル） メタノール (41 Omg 、 3. 33mmol)、塩化チォ-ル（0. 49mL、 6. 66mmol)そして塩化メチレン（10mL )の混合溶液を加熱還流下 5分間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、反応溶液 を減圧下濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテルと飽和重曹水に分配した。そ の有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し表記化合物（3 40mg、 72. 1%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.37(3H,s), 4.72(2H,s), 7.20(lH,d,J=5.
6
2Hz), 7.38(lH,s), 8.40(lH,d,J=5.2Hz).
[0494] [実施例 12] 3—（3—（6 べンジルォキシ—ピリジンー3 ィルメチル） イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[0495] [化 120]
Figure imgf000127_0002
窒素雰囲気下、製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチュル ピリジン 2 ィルァミン (400mg、 3. 39mmol)の無水テトラヒドロフラン（20mL)溶液に、室温で製造例 12 - 1 - 5に記載の（2 ベンジルォキシ ピリジン 5 ィル） -ァセトヒドロキシモイル クロリド（2. 50g、 9. 03mmol)を加えた。その後、トリェチルァミン（1. 89mL、 13. 6mmol)を滴下し、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチル に分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 3ついで 1： 2)で精製し、標記化合物（315mg、 2 6%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.00(2H,s), 5.34(2H,s), 6.27(2H,brs),
6
6.70(lH,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.84(lH,s), 6.86(lH,d,J=8.8Hz),7.31 -7.44(5H,m), 7.6 9(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0,7.4Hz), 8.09(lH,dd,J=2.4,4.8Hz), 8.17(1 H,d,J=2.4Hz). 出発物質（2 べンジルォキシ—ピリジンー5 ィル）ーァセトヒドロキシモイル クロリ ドは以下の方法で合成した。
[0496] [製造例 12— 1 1] 2 ベンジルォキシ 5 ブロモピリジン
[0497] [化 121]
Figure imgf000128_0001
窒素雰囲気下、フエ-ルーメタノール（20. 5g、 190mmol)の Ν,Ν ジメチルホル ムアミド（200mL)溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（7. 6g、 190mmol)を加 え、室温で 30分間攪拌した。その後、氷冷下 (0°C)で 2, 5 ジブロモピリジンをカロえ 、室温で 60分攪拌した。反応混合物を氷冷下 (0°C)で水と酢酸ェチルに分配した。 その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル:ヘプタン = 1： 20ついで 1： 10)で精製し、標記化合物（15. lg、 90%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.34(2H,s), 6.71— 6.73(lH,m), 7.32— 7.45(
3
5H,m), 7.64-7.67(lH,m), 8.20— 8.21(lH,m).
[0498] [製造例 12— 1 2] 6 ベンジルォキシ ピリジン 3 カルバルデヒド
[0499] [化 122]
Figure imgf000129_0001
窒素雰囲気下、製造例 12— 1 1に記載の 2 ベンジルォキシ 5 ブロモピリジ ン（15. lg、 57. Ommol)の無水テトラヒドロフラン（250mL)溶液に、ドライアイス一 エタノールバス（一 78°C)で冷却下、 n ブチルリチウム（2. 67M n—へキサン溶液 、 25. 6mL、 68. 4mmol)を滴下し、 78°Cで 30分間攪拌した。その後、 Ν,Ν ジ メチルホルムアミド（6. 60mL、 85. 5mmol)を— 78°Cでカ卩え、 30分間攪拌した。反 応混合物に水と酢酸ェチルを加え、室温で 10分間攪拌させた後、有機層を分離し た。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 7ついで 1： 5)で精製し、標記化合物（4. 87g、 40%)を得 た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.49(2H,s), 6.89— 6.92(lH,m), 7.34— 7.48(
3
5H,m), 8.07-8.10(lH,m), 8.64—8.65(lH,m), 9.97(lH,s).
[0500] [製造例 12— 1 3] 2 ベンジルォキシ 5— ( (E)— 2 -トロ ビュル） ピリジン [0501] [化 123]
Figure imgf000129_0002
窒素雰囲気下、製造例 12— 1—2に記載の 6 ベンジルォキシ—ピリジンー3—力 ルバルデヒド（4. 87g、 22. 8mmol)の酢酸（30mL)溶液に、室温で-トロメタン（6. 96g、 114mmol)、酢酸アンモ-ゥム（3. 51g、 45. 6mmol)を加え、 110。Cで 2. 5 時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留 去し、標記化合物（5. 60g、 96%)を粗生成物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.43(2H,s), 7.01(lH,d,J=8.8Hz), 7.34 -7.47(5H,m), 8.16(lH,d,J=13.6Hz), 8.24(lH,d,J=13.6Hz), 8.27(lH,dd,J=2.4,8.8
Hz), 8.64(lH,d,J=2.4Hz).
[0502] [製造例 12— 1—4] 2 べンジルォキシー5—（2 -トローェチル）ピリジン
[0503] [化 124]
Figure imgf000130_0001
窒素雰囲気下、製造例 12— 1—3に記載の 2 ベンジルォキシ 5 （(E) 2— ニトロ—ビュル）—ピリジン（5. 80g、 22. 8mmol)、酢酸（5. 80mL)のジメチルスル ホキシド（70mL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（1. 44g、 36. 2mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。反応混合物を水と酢酸ェチルに分 配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ヱチル：ヘプタン = 1： 4)で精製し、標記化合物（2. 50g、 43%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.17(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(2H,d,J=6.8H
6
z), 5.31(2H,S), 6.84(lH,d,J=8.4Hz), 7.31 -7.42(5H,m), 7.68(lH,dd,J=2.4,8.4Hz) , 8.06(lH,d,J=2.4Hz).
[0504] [製造例 12— 1— 5] (2 べンジルォキシ—ピリジン 5 ィル）ーァセトヒドロキシモ ィル クロリド
[0505] [化 125]
Figure imgf000130_0002
窒素雰囲気下、製造例 12— 1—4に記載の 2 ベンジルォキシー5—（2 -トロー ェチルー）ピリジン（3. 97g、 15. 4mmol)のメタノール（25mL)溶液に、室温でリチ ゥムメトキシド（1. 17g、 30. 8mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物 を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（30mL)と無水テトラヒドロフラン (20mL )を加えた。ドライアイス—エタノールバス（一 78°C)で冷却下、反応混合物にチタ-ゥ ム（IV)クロリド（5. 42mL、 49. 3mmol)を滴下し、 0°Cで 45分間攪拌した。氷冷下（ 0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチルそしてテトラヒドロフランを加え、有機層を分離し た。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（3. 4g、 80%)を粗生成物として得 た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.79(2H,s), 5.34(2H,s), 6.87(lH,d,J=8
6
.4Hz), 7.30-7.62(5H,m), 7.61(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.08(lH,d,J=2.4Hz), 11.8(1 H,s).
[0506] [実施例 13] 3—（3—（4 ベンジルォキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル) ピリジン 2, 6 ジァミン
[0507] [化 126]
Figure imgf000131_0001
製造例 1 1 3に記載の 4 -ベンジルォキシ フエ-ル -ァセトヒドロキシモイル クロリド（140mg、 0. 51mmol)とテトラヒドロフラン（10mL)の混合物に、製造例 13 — 1— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（102mg、 0. 76mmol)と トリェチルァミン (0. 71mL、 5. lmmol)を加え、室温で終夜攪拌した。さらに反応混 合物を 55°Cで 1. 5時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)でろ過し、粗生成物を得た 。粗生成物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製した。減圧下溶媒溜去後、残渣を NHシ リカゲルを用いてろ過し、標記化合物（51mg,27%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.87(2H,s), 5.07(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.82(lH,d,J=8.6Hz), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.94— 6.98(2H,m), 7.20-7.24(2 H,m), 7.30-7.45(5H,m), 7.51(lH,d,J=8.4Hz). 出発物質 3—ェチニルーピリジンー2、 6—ジァミンは以下の方法で合成した。
[0508] [製造例 13— 1— 1] 3—ョード—ピリジン— 2, 6—ジァミン
[0509] [化 127]
Figure imgf000132_0001
2, 6—ジァミノピリジン（100g、 916mmol)をジメチルスルホキシド（400mL)に溶 解し、室温撹拌下に N—ョードスクシンイミド（100g、 445mmol)を一度に加えた。反 応溶液を室温で 10分撹拌した。反応溶液に水（3. 5L)を加え、析出した固体をろ過 して除いた。得られた水層を酢酸ェチル（1. 3L)で 3回抽出した。酢酸ェチル層を合 わせ、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢 酸ェチル = 2 : 3)で精製し、標記化合物（23. 8g、 22. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):5.41(2H,brs), 5.57(lH,d,J=8.0Hz), 5.6
6
4(2H,brs), 7.37(lH,d,J=8.0Hz).
[0510] [製造例 13— 1— 2] 3—トリメチルシラ -ルェチュル—ピリジン— 2, 6—ジァミン [0511] [化 128]
Figure imgf000132_0002
アルゴン気流下、製造例 13— 1—1に記載の 3—ョード—ピリジン— 2, 6—ジァミン (20. 0g、 85. 2mmol)、トリメチルシリルアセチレン（24. 2mL、 170mmol)、ョウイ匕 銅（I) (3.25g、 17. Ommol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（19. lg、 148m mol)、 N -メチルピロリジノン（ 286mL)の混合物にテトラキス（トリフエ-ルホスフィン )パラジウム (0) (9. 81g、 8. 52mmol)を加え、室温で 30分撹拌した。反応溶液を 水と酢酸ェチルに分配した。酢酸ェチル層を水で 4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン： 酢酸ェチル =4 : 1ついで 1:1)で精製した。溶出液を減圧下濃縮して得られた固体を 少量の酢酸ェチルを含有するヘプタンで洗浄し、標記化合物（10. 5g、 60. 0%)を 得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 0.20(9H,s), 5.53(2H,brs), 5.66(lH,d,J
6
=8.0Hz), 5.95(2H,brs), 7.11(lH,d,J=8.0Hz).
[0512] [製造例 13— 1—3] 3 ェチ-ルーピリジン—2、 6 ジァミン
[0513] [化 129]
Figure imgf000133_0001
製造例 13— 1 2に記載の 3 -トリメチルシラ -ルェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァ ミン（7. 0g、 34. ImmoL)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液にテトラプチルアンモ -ゥム フルオリド（1M テトラヒドロフラン溶液、 17mL、 17mmol)を氷冷下に加え、 ついで室温で 10分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出 液を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 35g、 73. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):4.08(lH,s), 5.57(2H,brs), 5.68(lH,d,J=
6
8.0Hz), 5.89(2H,brs), 7.14(lH,d,J=8.0Hz).
[0514] [実施例 14] 3—（3—（4 ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサ ゾール—5—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン
[0515] [化 130]
Figure imgf000133_0002
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（120mg、 0. 90mmol)と製造例 2— 1—5に記載の 4 - (ピリジン— 2 ィルォキシメチル) -フエ- ルーァセトヒドロキシモイル クロリド（390mg、 1. 41mmol)のテトラヒドロフラン（5. 0 mL)溶液に、トリェチルァミン（502 L、 3. 6mmol)を 0°Cでカ卩えた。その反応混合 物を室温で 1時間 30分間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その 有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチ ル = 1 : 1ついで酢酸ェチル)にて精製し、標記化合物 (290mg, 86. 2%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.95(2H,s), 5.31(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.37(lH,s), 6.84— 6.86(lH,m), 6.97-7.00(1 H,m), 7.31(2H,d,J=8.2Hz), 7.39(2H,d,J=8.2Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 7.69-7.73 (lH,m), 8.16- 8.18(lH,m).
[0516] [実施例 15] 3—（3—（4一 （6—メチルーピリジン一 2 ィルォキシメチル）—ベンジ ル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン
[0517] [化 131]
Figure imgf000134_0001
窒素雰囲気下、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン—2, 6 ジアミ ン（300mg、 2. 25mmol)の無水テトラヒドロフラン（30mL)溶液に、室温で製造例 3 1 5に記載の (4一（6—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル） フエ-ル) ァセトヒドロキシモイル クロリド（1. 50g、5. 16mmol)をカ卩えた。その後、室温でトリ ェチルァミン（1. 25mL、 9. OOmmol)を滴下し、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混 合物に室温で水、酢酸ェチルを加え有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1)で 精製し、標記化合物（637mg、 73%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.39(3H,s), 3.96(2H,s), 5.29(2H,s), 5 .80(2H,brs), 5.83(lH,d,J=8.8Hz), 6.11(2H,brs), 6.37(lH,s), 6.63(lH,dd,J=0.4,8.
2Hz), 6.83(lH,dd,J=0.4,7.4Hz), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.41(2H,d,J=8.4Hz), 7.51(1
H,d,J=8.4Hz), 7.58(lH,t,J=8.0Hz).
[0518] [実施例 16] 3—（3—（4ーブトキシメチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0519] [化 132]
Figure imgf000135_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン 2, 6 ジァミン（14. 6mg、 0. 1 lmmol)と製造例 4— 1— 4に記載の 4 -ブトキシメチル -フエ-ル -ァセトヒドロキシ モイル クロリド（28mg、0. 1 lmmol)のテトラヒドロフラン溶液に、トリェチルァミン（3 l /z L、 0. 22mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸ェ チルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン ：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製した後、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニ トリル一水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合 物（6. 7mg、 13%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 353.34(MH+)
[0520] [実施例 17] 3—（3—（4 フエノキシ ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル）ーピ リジン 2, 6 ジァミン
[0521] [化 133]
Figure imgf000135_0002
窒素雰囲気下、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン—2, 6 ジアミ ン（170mg、 1. 28mmol)の無水テトラヒドロフラン（10mL)溶液に、室温で製造例 1 7- 1 -4に記載の (4 -フエノキシ ベンゼン) -ァセトヒドロキシモイル クロリド（652 mg、 2. 49mmol)を加えた。その後、トリェチルァミン（714 レ 5. 12mmol)を滴 下し、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その 有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル：ヘプタン = 1： 2っ 、で 2： 1)で精製し、標記化合物（314mg、 68%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.00(2H,s), 4.74(2H,brs), 5.50(2H,brs
6
), 5.94(lH,d,J=8.8Hz), 6.03(lH,s), 6.96— 7.02(2H,m), 7.08-7.12(lH,m), 7.22 -7.26(5H,m), 7.30— 7.35(lH,m), 7.52(lH,d,J=8.8Hz). 出発物質 (4—フエノキシ—ベンゼン)—ァセトヒドロキシモイル クロリドは以下の方法 で合成した。
[0522] [製造例 17— 1— 1]ソジゥム 2 二トロ一 1— (4—フエノキシ一フエ-ル）一エタノレ ート
[0523] [化 134]
Figure imgf000136_0001
窒素雰囲気下、 4 フエノキシベンズアルデヒド（1. 5g、 7. 56mmol)のメタノール（ 12mL)溶液に、室温でナトリウムメトキシド (1. 49M メタノール溶液、 0. 19mL、 0. 91mmol)を滴下した。氷冷下（0°C)で反応溶液に-トロメタン（530 L、 9. 84mm ol)を滴下した後、室温でナトリウムメトキシド (1. 49M メタノール溶液、 1. 66mL、 8 . 16mmol)を滴下し、室温で 30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、それを減圧 下乾燥し、さらにトルエンで共沸させて固体を乾燥させることにより、標記化合物（1. 17g、 55%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.38(lH,m), 5.73(lH,d,J=5.2Hz), 6.58 (lH,d,J=4.4Hz), 6.91 -7.00(4H,m), 7.09— 7.13(lH,m), 7.34-7.39(4H,m).
[0524] [製造例 17— 1— 2] 1— ( (E)—2 二トロ ビュル）—4 フエノキシ—ベンゼン [0525] [化 135]
Figure imgf000137_0001
窒素雰囲気下、製造例 17— 1 1に記載のソジゥム 2 -トロー 1一（4 フエノキ シ—フエ-ル）—エタノレート（1. 17g、4. 16mmol)、無水酢酸（510mg、 4. 99m mol)、トリェチルァミン（696 /z L、 4. 99mmol)の無水テトラヒドロフラン（20mL)溶 液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その有 機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そ の溶媒を減圧下留去し、標記化合物（1. 4g、 70%、純度約 50%)を粗生成物として 得た。
[0526] [製造例 17— 1— 3] 1— (2 -トロ—ェチル) 4 フエノキシ ベンゼン
[0527] [化 136]
Figure imgf000137_0002
窒素雰囲気下、製造例 17— 1—2に記載の 1— ( (E)—2 -トロ ビニル）—4— フエノキシ一ベンゼン（1. 40g、 2. 90mmol、純度約 50%)のメタノール（15mL)溶 液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（274mg、 7. 25mmol)をカロ え、室温で 10分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応 混合物を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 5)で精製し、標記化合物（199 mgゝ 28%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.21(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(2H,t,J=6.8Hz
6
), 6.94-7.00(4H,m), 7.11 -7.15(lH,m), 7.28-7.30(2H,m), 7.36-7.40(2H,m). [0528] [製造例 17— 1—4](4 フエノキシ ベンゼン)ーァセトヒドロキシモイル クロリド [0529] [化 137]
Figure imgf000138_0001
窒素雰囲気下、製造例 17— 1 3に記載の 1 (2 -トローェチル) 4 フエノキ シ一ベンゼン（100mg、 0. 41mmol)のメタノール（3mL)溶液に、ナトリウムメトキシ ド（1. 49M メタノール溶液、 83. 9 レ 0. 41mmol)を加え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（3mL)を加えた。氷 冷下（0°C)で反応混合物にチタニウム (IV)クロリド（54. 2 μ 0. 49mmol)を滴下 し、室温で 30分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒ ドロフランを加え、分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 5)で精製し、標記化合物（51mg、 47 %)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.80(2H,s), 6.96-7.03(4H,m), 7.12-
6
7.16(lH,m), 7.26-7.28(2H,m), 7.36-7.41(2H,m), 11.7(lH,s).
[0530] [実施例 18] 3—（3—（4一（2 フルオローベンジルォキシ） ベンジル） イソキサ ゾール—5—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン
[0531] [化 138]
Figure imgf000138_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（72. 4mg, 0. 26mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（51. 0. 26mmol)を加え、
5分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（77. 9mg)を 得た。この得られた固形物（14. 5mg, 0. O5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液に、 2—フルォロベンジルブロミド（11. 0. lOmmol)を加え、室温 で 2時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水および飽和 食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製した後、さらに逆相系 高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含 有)を用いた）にて精製し、標記化合物（6. 7mg、 36%)をトリフルォロ酢酸塩として 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.96(2H,s), 4.57(2H,brs), 5.12(2H,s), 5.90
3
(2H,brs), 5.91(lH,d,J=8.4Hz), 5.98(lH,s), 6.95(2H,d,J=8.4Hz), 7.05— 7.11(1H, m), 7.14-7.24(lH,m), 7.20(2H,d,J=8.4Hz), 7.28-7.33(lH,m), 7.48(lH,d,J=8.4
Hz), 7.45-7.51(lH,m).
MS m/e(ESI) 391.01(MH+)
[0532] [製造例 18— 1— 1]4— (5— (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィル)イソキサゾール
3—イノレメチノレ） フエノーノレ
[0533] [化 139]
Figure imgf000139_0001
実施例 13に記載の 3—（3—（4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン—2, 6 ジァミン（100mg、 0. 27mmol)のトリフルォロ酢酸（3 mL)溶液に、室温にてチオア-ノール（126 L)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反 応溶液に 0°Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化 合物（72. 4mg、 95%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.82(2H,s), 5.79(2H,brs), 5.83(lH,d,J =8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.32(lH,s), 6.70(2H,d,J=8.4Hz), 7.09(2H,d,J=8.4Hz), 7.
51(lH,d,J=8.4Hz), 9.27(lH,s).
[0534] [実施例 19] 3—（3—（4一（3 フルオローベンジルォキシ） ベンジル） イソキサ ゾール—5—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン
[0535] [化 140]
Figure imgf000140_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5 - (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（72. 4mg, 0. 26mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（51. 2 μ L·, 0. 26mmol)を加え、 5分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（77. 9mg)を 得た。この得られた固形物（11. 3mg, 0. 04mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液に、 3 フルォロベンジルブロミド（9. l ^ L, 0. 07mmol)を加え、室温 で 2時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製した。さらに逆相系高速液体ク 口マトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた )にて精製し、標記化合物（6. 7mg、 36%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 391.34(MH+)
[0536] [実施例 20] 3—（3—（4 4 フルオローベンジルォキシ） ベンジル） イソキサ ゾール—5—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン
[0537] [化 140]
Figure imgf000140_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5 - (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（72. 4mg, 0. 26mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（51. 2 μ L·, 0. 26mmol)を加え、 5分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（77. 9mg)を 得た。この得られた固形物（13. 7mg, 0. 05mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液に、 4 フルォロベンジルブロミド（11. 0. 09mmol)を加え、室温 で 2. 5時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製した後、混合物を逆相系高 速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有） を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン = 1： 1)で精製し、標記化合物 (4. Omg、 18%)を得た。
JH -NMR Spectrum (CDC1 - d ) δ (ppm) : 3.96(2H,s), 4.53(2H,brs), 5.00(2H,s),
3 6
5.30(2H,brs), 5.91(lH,d,J=8.0Hz), 5.98(lH,s), 6.92(2H,dd,J=2.0,6.8Hz), 7.05—
7.15(2H,m), 7.20(2H,d,J=8.4Hz), 7.26 - 7.46(2H,m), 7.48(lH,d,J=8.0Hz).
MS m/eCESDSgi .O^MH")
[0538] [実施例 21 ] 3—（3—（4ーシクロプロピルメトキシ一ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0539] [化 141]
Figure imgf000141_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5 - (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（72. 4mg, 0. 26mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（51. 2 μ L·, 0. 26mmol)を加え、 5分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（77. 9mg)を 得た。この得られた固形物（8. 3mg, 0. O3mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（1 mL)溶液に、シクロプロピルメチルブロミド（5. 3 /z L, 0. 06mmol)をカ卩え、室温で 5 時間攪拌した。混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー (ァセトニトリル—水系移 動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄層 クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. lmg、 12%)を得た。
1H -NMR Spectrum (CDC1— d ) δ (ppm) : 0.33— 0.36(2H,m), 0.63— 0.66(2H,m),
3 6
1.24- 1.29(lH,s), 3.79(2H,d,J=4.8Hz), 3.96(2H,s), 4.57(2H,brs), 5.34(2H,brs),
5.92(lH,d,J=8.4Hz), 5.99(lH,s), 6.87(2H,dd,J=2.0,6.8Hz), 7.19(2H,dd,J=2.0,6.8
Hz), 7.49(lH,d,J=8.4Hz).
MS m/e(ESI) 337.11(MH+)
[0540] [実施例 22] 3— (3 - (4 - (ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0541] [化 142]
Figure imgf000142_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5 - (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（49. 7mg, 0. 18mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（35. 2 μ L·, 0. 18mmol)を加え、 5分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、固形物（90. 6mg)を 得た。この得られた固形物を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)溶液にした。 2 ピ コリルクロリド塩酸塩（50mg, 0. 39mmol)にテトラヒドロフラン（390 /z L)、 IN 水酸 化ナトリウム水溶液（390 L, 0. 39mol)をカ卩え、有機層を分離し、 2 ピコリルクロ リドのテトラヒドロフラン溶液を得た。この溶液の一部（0. 30mL)を上述の N, N ジ メチルホルムアミド溶液に加え、室温で 15時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸ェチ ルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、標記化合物 (42. 5mg、 38%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.88(2H,s), 5.15(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.83(lH,dd,J=1.2,8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.35(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.0Hz), 7.22( 2H,d,J=8.4Hz), 7.33(lH,dd,J=5.2,8.0Hz), 7.49(lH,d,J=8.0Hz), 7.51(lH,d,J=8.0),
7.82(lH,dd,J=8.0,8.0Hz), 8.57(lH,dd,J=0.8,4.8Hz).
MS m/e(ESI) 374.28(MH+)
[0542] [実施例 23] 3—（3—（4一 （6—メチルーピリジンー2 ィルメトキシ）一ベンジル）一 イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0543] [化 143]
Figure imgf000143_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2,6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキ サゾールー 3—ィルメチル）一フエノール（150mg、 0. 53mmol)にメタノール（3mL ) , IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 53mL)をカ卩ぇ超音波をあてて溶解した。この溶 液を減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例 10— 1 - 1に記載の 2—クロロメチル— 6—メチル—ピリジン（90. 2mg、0. 64moL)と Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（2mL)を 加え、 60°Cで 2時間 50分撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。その有 機層を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢 酸ェチル = 1 : 2、ついで酢酸ェチル）で精製して標記化合物（106mg,51. 5%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.48(3H,s), 3.88(2H,s), 5.10(2H,s), 5.
6
78(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.96(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(lH,d,J=8.0Hz), 7.22(2H,d,J=8.0Hz), 7.27(lH,d,J=8.0Hz), 7.50(lH,d,J=8.4
Hz), 7.70(lH,dd,J=8.0,8.0Hz).
[0544] [実施例 24] 3—（3—（4一 （4ーメチルーピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0545] [化 144]
Figure imgf000144_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2,6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキ サゾールー 3—ィルメチル）一フエノール（80mg、 0. 28mmol)にメタノール（4mL) 、 IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 29mL)をカ卩ぇ超音波をあてて溶解した。この溶 液を減圧下濃縮した。得られた残渣に製造例 11— 1—4に記載の 2 クロロメチル— 4—メチル—ピリジン（50. 9mg、0. 36moL)と Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（3mL)を 加え 60°Cで 10分撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を 減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチ ル = 1： 2、っ 、で酢酸ェチル)で精製して標記化合物 (40mg,36. 5%)を得た。 1H-NMR Spectrum(DMSO-d ) δ (ppm):2.32(3H,s), 3.88(2H,s), 5.10(2H,s), 5.7
6
9(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.35(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.0Hz), 7.15(lH,d,J=5.2Hz), 7.22(2H,d,J=8.0Hz), 7.34(lH,s), 7.50(lH,d,J=8.4Hz), 8.41( lH,d,J=5.2Hz).
[0546] [実施例 25] 3—（3—（6 べンジルォキシ—ピリジンー3 ィルメチル） イソキサゾ ール一 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン
[0547] [化 145]
Figure imgf000144_0002
窒素雰囲気下、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン—2, 6 ジアミ ン（230mg、 1. 73mmol)の無水テトラヒドロフラン（20mL)溶液に、室温で製造例 1 2- 1 - 5に記載の（2 ベンジルォキシ ピリジン 5 ィル） -ァセトヒドロキシモイ ル クロリド（1. 00g、 3. 61mmol)を加えた。その混合物にトリェチルァミン（965 L、 6. 92mmol)を滴下し、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢 酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（470mg、 73% )を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.92(2H,s), 5.33(2H,s), 5.81(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.40(lH,s), 6.85(lH,d,J=8.8Hz), 7.31 -7.39
(3H,m), 7.42-7.44(2H,m), 7.52(lH,d,J=8.4Hz), 7.66(lH,dd,J=2.4,8.4Hz),8.14(l H,d,J=2.4Hz).
[0548] [実施例 26] 3—（3—（4一べンジルォキシ一ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル）
6—メトキシメチルーピリジンー2 ィルァミン
[0549] [化 146]
Figure imgf000145_0001
製造例 1 1 3に記載の 4 （ベンジルォキシ フエ-ル） ァセトヒドロキシモイ ル クロリド（19mg、 0. 069mmol)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、室温で製 造例 26— 1— 7に記載の 3 ェチュル— 6 メトキシメチルーピリジン— 2—ィルアミ ン（8. 6mg、 0. 053mmol)とトリェチルァミン（15 L、 0. l lmmol)を加え、室温で 5. 5時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（ 3 : 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2： 3)で精製し、標 記化合物（8. 8mg、 41%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.47(3H,s), 3.99(2H,s), 4.42(2H,s), 5.05(2
3
H,s), 5.50(2H,brs), 6.23(lH,s), 6.82(lH,d,J=7.9Hz), 6.93— 6.97(2H,m), 7.18— 7.22(2H,m), 7.31 -7.44(5H,m), 7.72(lH,d,J=7.7Hz). 出発物質 3 ェチニルー 6—メトキシメチルーピリジンー2 ィルァミンは以下の方法 で合成した。
[0550] [製造例 26 - 1] 2—アミノー 6—クロローニコチニック ァシド
[0551] [化 147]
Figure imgf000146_0001
2, 6—ジクロロー-コチ-ックアシッド（31g、 0. 14mol)と 28%アンモニア水溶液（ 200mL)の混合物を封管中 135°Cで 10時間攪拌した。その反応溶液を室温まで放 冷後、減圧下で過剰のアンモニアガスを留去した。残渣に全量 lOOOmLになるまで 水を加え、その混合物を 0°Cに冷却し、クェン酸を pH6程度までカ卩えた。析出した固 体をろ取して、標記化合物（12g、 49%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):6.63(lH,d,J=8.1Hz), 7.55(2H,brs), 8.0
6
2(lH,d,J=8.1Hz).
[0552] [製造例 26— 1— 2] 2—アミノー 6—クロロー-コチ-ック ァシド メチル エステル [0553] [化 148]
Figure imgf000146_0002
メタノール (50mL)に氷冷下で濃硫酸（25mL)と製造例 26— 1—1に記載の 2—ァ ミノ一 6—クロロー-コチニック ァシド (4. 3g, 25mmol)をカ卩え、 70°Cで 5時間攪拌 した。反応混合物を放冷後、炭酸水素ナトリウム（90g)水溶液を加えて中和した。析 出した固体をろ過し、標記化合物 (3. 2g, 17mmol, 68%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.88(3H,s), 6.62(lH,d,J=8.2Hz), 8.05(lH,d
3
J=8.1Hz).
[0554] [製造例 26 - 1 - 3]トリブチル—メトキシメチル—スズ
[0555] [化 149]
Figure imgf000146_0003
ジイソプロピルアミン（9. 4mL、 67mmol)とテトラヒドロフラン（150mL)の混合物に — 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 4M n—へキサン溶液、 25mL、 61mmol)を滴下 し、同温で 30分間攪拌した。反応混合物に同温で水素化トリプチルスズ（16mL、 61 mmol)を滴下後、 0°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却し、クロロメ チル メチル エーテル (4. 6mL、 61mmol)を滴下した。反応混合物を徐々に室温 まで昇温した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 30)にて精製し、標記化合物（18g、 86%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.88- 0.93(15H,m), 1.26— 1.35(6H,m), 1.47
3
- 1.55(6H,m), 3.30(3H,s), 3.71(2H,t,J=6.8Hz).
[0556] [製造例 26— 1—4] 2—アミノー 6—メトキシメチルー-コチニック ァシド メチル ェ ステル
[0557] [化 150]
Figure imgf000147_0001
製造例 26— 1—2に記載の 2—アミノー 6—クロロー-コチ-ック ァシド メチル ェ ステル (1. 4g、 7. 6mmol)、製造例 26— 1—3に記載のトリブチル—メトキシメチル- スズ (3. lg、 9. lmmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（440mg、 0. 38mmol)、および N—メチルピロリジノン（20mL)の混合物を 130°Cで 3. 5時間攪 拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応混合物にフッ化カリウム水溶液と酢酸ェ チルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:ヘプタン = 1： 2)にて精製し、標記化合物（0. 93g、 63%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.47(3H,s), 3.88(3H,s), 4.41 (2H,s), 6.74(
3
lH,d,J=7.9Hz), 8.14(lH,d,J=7.9Hz). [0558] [製造例 26— 1— 5] (2 アミノー 6—メトキシメチルーピリジンー3 ィル)メタノール [0559] [化 151]
Figure imgf000148_0001
水素化アルミニウムリチウム（80%、 220mg、 4. 6mmol)とテトラヒドロフラン（5mL )の混合物に、 0°Cで製造例 26 - 1 -4に記載の 2 アミノー 6—メトキシメチル ニコ チ-ック ァシド メチル エステル (300mg、 1. 5mmol)をカ卩え、同温で 20分間攪拌 した。反応混合物に 0°Cで 28%アンモニア水溶液を滴下した。その混合物を室温ま で昇温後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（260mg、 100%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 4.62(2H,s), 5.03(2
3
H'brs), 6.70(lH,d,J=7.3Hz), 7.31(lH,d,J=7.5Hz).
[0560] [製造例 26— 1 6] 2 ァミノ 6—メトキシメチル ピリジン 3 カルバルデヒド [0561] [化 152]
Figure imgf000148_0002
製造例 26 - 1 - 5に記載の（2 ァミノ 6 メトキシメチルーピリジン 3 ィル)メ タノール（260mg、 1. 5mmol)と塩化メチレン（15mL)の混合物に、二酸化マンガン (1. 3g、 15mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ 過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル ：ヘプタン = 3 : 2)にて精製し、標記化合物（210mg、 81%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.48(3H,s), 4.44(2H,s), 6.87(lH,d,J=7.9Hz)
3
, 7.82(lH,d,J=7.7Hz), 9.84(lH,s).
[0562] [製造例 26— 1— 7] 3 ェチ-ルー 6—メトキシメチルーピリジンー2 ィルァミン [0563] [化 153]
Figure imgf000148_0003
ジイソプロピルアミン（0. 15mL、 1. lmmol)とテトラヒドロフラン（2mL)の混合物に 、—78°Cで n—ブチルリチウム（1. 6M n—へキサン溶液、 0. 68mL、 1. lmmol) を滴下し、同温で 30分間攪拌した。反応混合物に— 78°Cでトリメチルシリルジァゾメ タン（2M n—へキサン溶液、 0. 50mL、 0. 99mmol)をカ卩え、同温で 30分間攪拌 した。反応混合物に— 78°Cで、製造例 26— 1—6に記載の 2 ァミノ 6—メトキシメ チルーピリジン一 3—カルバルデヒド（150mg、 0. 90mmol)とテトラヒドロフラン（1. 5mL)の混合物を滴下し、 0°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却後、 酢酸 (0. lOmL)とテトラヒドロフラン（ImL)の混合物を滴下した。反応混合物を徐々 に 0°Cまで昇温し、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプ タン = 2： 3)にて精製し、標記化合物（73mg、 50%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.40(lH,s), 3.45(3H,s), 4.39(2H,s), 5.07(2
3
H'brs), 6.72(lH,d,J=7.7Hz), 7.58(lH,d,J=7.5Hz).
[0564] [実施例 27] 6—メトキシメチルー 3—（3—（4 ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べ ンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0565] [化 154]
Figure imgf000149_0001
製造例 2— 1—5に記載の 4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ル—ァセト ヒドロキシモイル クロリド（18mg、 0. 064mmol)とテトラヒドロフラン（ImL)の混合物 に、製造例 26— 1—7に記載の 3 ェチュル— 6—メトキシメチル—ピリジン— 2—ィ ルァミン（8. 6mg、 0. O53mmol)とトリェチルァミン（15 レ 0. l lmmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 2 : 3)で精製し、標記化合物（10mg、 48%) を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.47(3H,s), 4.07(2H,s), 4.44(2H,s), 5.37(2
3
H,s), 5.56(2H,brs), 6.25(lH,s), 6.79— 6.84(2H,m), 6.87— 6.91(lH,m), 7.30(2H,d ,J=7.9Hz), 7.44(2H,d,J=7.9Hz), 7.57— 7.61(lH,m), 7.73(lH,d,J=7.9Hz), 8.18(1H ,d,J=4.2Hz).
[0566] [実施例 28] 5—（3—（4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0567] [化 155]
Figure imgf000150_0001
製造例 28 - 1 - 3に記載の 5 -ェチュル—ピリジン— 2 ィルァミン（ 1 Omg、 85 mol)と製造例 1 1 3に記載の 4 -ベンジルォキシ フエ-ル -ァセトヒドロキシモ ィル クロライド（70mg、 0. 25mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に、室温でトリ ェチルァミン（35 L、 0. 25mmol)をカ卩え、室温で 3時間 40分攪拌した。反応溶液 を 0°Cで水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトダラ フィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精 製し、標記化合物（lmg、 3%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 358.00(MH+) 出発物質 5 ェチニル ピリジン 2 ィルァミンは以下の方法で合成した。
[0568] [製造例 28— 1— 1] 2 二トロ 5 トリメチルシラ -ルェチュル ピリジン
[0569] [化 156]
Figure imgf000151_0001
5 ブロモ 2 -トロピリジン（1. 00g、4. 93mmol)の N—メチルピロリジノン（20 mL)溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（1. 39mL、 9. 85mmol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (114mg、 985 11101)、ョゥ化銅（1) (37. 5m g、 197 πιο1)、Ν, Ν ジイソプロピルェチルァミン（1. 72mL、 9. 85mmol)をカロ え、窒素雰囲気下、 65°Cで 4時間攪拌した。反応溶液を 0°Cで水と酢酸ェチルに分 配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチ ル =6： 1)にて精製し、標記化合物 (490mg、 45%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.298(9H,s), 8.03— 8.05(lH,m), 8.22(1H,J
3
=8.4Hz), 8.66(lH,d,J=2.0Hz).
[0570] [製造例 28— 1— 2] 5 トリメチルシラ -ルェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン
[0571] [化 157]
Figure imgf000151_0002
製造例 28 - 1 - 1に記載の 2 二トロ 5 トリメチルシラ -ルェチュル―ピリジン（ 405mg、 1. 84mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)、水（5mL)溶液に、室温で鉄粉 (514mg、 9. 21mmol)、塩化アンモ-ゥム（197mg、 3. 69mmol)を加え、 70。Cで 75分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトろ過を行い、ろ液を減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1) にて精製し、標記化合物（319mg、 91%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.237(9H,s), 4.73(2H,brs), 6.44(lH,d,J=8.6 Hz), 7.51(lH,dd,J=2.2,8.4Hz), 8.19(lH,d,J=2.2Hz).
[0572] [製造例 28— 1 3] 5 ェチ-ルーピリジン 2 ィルァミン
[0573] [化 158]
Figure imgf000152_0001
製造例 28 - 1 - 2に記載の 5 -トリメチルシラ -ルェチュル―ピリジン 2 ィルアミ ン（26mg、 137 mol)のテトラヒドロフラン（lmL)、メタノール（lmL)溶液に、室温 で炭酸カリウム（37. 9mg、 274 /z mol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を 0°Cで水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（16mg、 99%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.07(lH,s), 4.73(2H,brs), 6.46(lH,d,J=8.6
3
Hz), 7.53(lH,dd,J=2.2,8.6Hz), 8.21(lH,s).
[0574] [実施例 29] 3—（5—（4 ベンジルォキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 3 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0575] [化 159]
Figure imgf000152_0002
窒素雰囲気下、製造例 29— 2— 3に記載の 3— (5- (4 ベンジルォキシ一べンジ ル）一イソキサゾール一 3—ィル） 5 クロ口一ピリジン一 2—ィルァミン（50mg、 0. 13mmol)の N—メチルピロリジノン（2mL)溶液に、室温でギ酸（7. 3 レ 0. 19m mol)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（67 μ L、 0. 38mmol)、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（0) (15mg、 13 mol)を加え、 100°Cで 2時間 20分攪 拌した。反応溶液に室温で水と酢酸ェチルを加え、セライトろ過を行った。ろ液を水と 酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製した後、更 に NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 標記化合物（5mg、 11%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.07(2H,s), 5.07(2H,s), 6.24(lH,s), 6.34(2
3
H'brs), 6.67(lH,dd,J=4.9,7.5Hz), 6.95— 6.98(2H,m), 7.20-7.23(2H,m), 7.31 -7 .45(5H,m), 7.66(lH,dd,J=1.7,7.5Hz), 8.11(lH,dd,J=1.7,4.9Hz).
MS m/e(ESI) 358.20(MH+) 出発物質 3— (5 - (4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 3—ィル） 5 クロ口一ピリジン一 2—ィルァミンは以下の方法で合成した。
[0576] [製造例 29— 1—1] 2 アミノーピリジンー3 カルバルデヒド ォキシム
[0577] [化 160]
H
Figure imgf000153_0001
2 ァミノ 3 フオルミルピリジン（1. 00g、 8. 19mmol)のピリジン（20mL)溶液 に、室温でヒドロキシルァミン塩酸塩（854mg、 12. 3mmol)を加え、室温で 1時間 4 0分攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製 し、標記化合物（951mg、 85%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 6.60(lH,dd,J=4.8,7.3Hz), 6.94(2H,s),
6
7.55(lH,m), 7.96(lH,dd,J=1.7,4.8Hz), 8.22(lH,s), 11.2(lH,s).
[0578] [製造例 29— 1— 2] 2 ァミノ一 5 クロ口一 N—ヒドロキシピリジン一 3 カルボキシ イミド、ィノレ クロライド
[0579] [化 161]
Figure imgf000154_0001
製造例 29— 1— 1に記載の 2 アミノーピリジン— 3—カルバルデヒド ォキシム（95 lmg、 6. 93mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（20mL)溶液に、室温で N クロ ロスクシンイミド（2. 22g、 16. 6mmol)を加え、室温で 5時間 30分攪拌した。反応溶 液を室温で水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（249mg、 17%) を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 7.24(2H,brs), 7.91 -7.92(lH,m), 8.06
6
-8.07(lH,m), 12.6(lH,s).
[0580] [製造例 29— 2—1] (3—（4一べンジルォキシ—フエ-ル） プロプー 1ーィ -ル） トリメチル一シラン
[0581] [化 162]
Figure imgf000154_0002
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（851 レ 6. 02mmol)のテトラヒドロフ ラン（20mL)溶液に、室温でェチルマグネシウム ブロマイド（3M ジェチルエーテ ル溶液、 1. 86mL、 5. 59mmol)をカロえ、 65°Cで 40分間攪拌した。反応溶液を室 温まで冷却した後、反応溶液に臭化銅 (I) (308mg、 2. 16mmol)、 4 ベンジルォ キシベンジル クロライド（1. 00g、 4. 30mmol)を加え、 65。Cで 8時間 45分攪拌し た。反応溶液に室温で飽和塩ィ匕アンモニア水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下 留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 30 ： 1)にて精製し、標記化合物（91 lmg、 72%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.18(9H,s), 3.59(2H,s), 5.06(2H,s), 6.92
3
-6.95(2H,m), 7.23-7.26(2H,m), 7.30-7.34(lH,m), 7.36-7.40(2H,m), 7.42- 7.44(2H,m).
[0582] [製造例 29— 2— 2] 1 ベンジルォキシ 4 プロプー 2 ィ-ル ベンゼン
[0583] [化 163]
Figure imgf000155_0001
製造例 29— 2—1に記載の（3—（4一べンジルォキシ—フエ-ル） プロプー 1ーィ -ル） トリメチルーシラン（91 lmg、 3. 09mmol)のメタノール（20mL)溶液に、室 温で炭酸カリウム（854mg、 6. 18mmol)をカ卩え、室温で 4時間 10分攪拌した。反応 溶液を室温で水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 20 : 1)にて精製し、標記化合物（618mg、 90% )を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.16(lH,t,J=2.4Hz), 3.54(2H,d,J=2.4Hz), 5
3
.05(2H,s), 6.91 -6.94(2H,m), 7.24-7.26(2H,m), 7.29-7.43(5H,m).
[0584] [製造例 29— 2— 3] 3—（5—（4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 3
—ィル） 5 クロ口一ピリジン一 2—イノレアミン
[0585] [化 164]
Figure imgf000155_0002
製造例 29— 1—2に記載の 2 アミノー 5 クロ口一 N—ヒドロキシピリジン一 3—力 ルボキシイミドイル クロライド（100mg、 485 μ mol)のジェチルエーテル (2mL)、テ トラヒドロフラン（ lmL)溶液に、製造例 29 - 2- 2に記載の 1 ベンジルォキシ 4— プロプ— 2—ィ-ル—ベンゼン（113mg、 509 μ mol) ,トリェチルァミン（81 L、 58 2 mol)を加え、室温で 4時間 5分攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、標記 化合物（59mg、 31%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.11(2H,s), 5.07(2H,s), 6.97— 6.99(3
6
H,m), 7.05(2H,s), 7.24(2H,d,J=8.6Hz), 7.29-7.32(lH,m), 7.37(2H,m), 7.42(2H
,m), 8.07(lH,d,J=2.6Hz), 8.11(lH,d,J=2.6Hz).
[0586] [実施例 30] 3— (5- (4- (ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサ ゾール 3 ィル） ピリジン— 2 ィルァミン
[0587] [化 165]
Figure imgf000156_0001
製造例 30— 1—3に記載の 5 クロ口 3— (5- (4— (ピリジン— 2—ィルォキシメ チル）—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 3—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン（37mg、
94 mol)の N—メチル—2 ピロリジノン（2mL)溶液に、室温でギ酸（5. 3 L、 0. 14mmol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（49 L、 0. 28mmol)、ビス（トリ— t ert ブチルホスフィン）パラジウム（0) (9. 6mg、 19 /z mol)を加え、窒素雰囲気下 1 00°Cで 1時間 25分攪拌した。反応溶液に室温で水及び酢酸ェチルを加え、セライト ろ過を行った。ろ液を水と酢酸ェチルに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高 速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有） を用いた）にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェ チル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（0. 66mg、 2. 0%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.14(2H,s), 5.39(2H,s), 6.27(lH,s), 6.49(2 H'brs), 6.69(lH,dd,J=4.9,7.5Hz), 6.81(lH,d,J=8.4Hz), 6.88— 6.91(lH,m), 7.31(2
H,d,J=8.0Hz), 7.47(2H,d,J=8.0Hz), 7.57-7.62(lH,m), 7.68(lH,dd,J=1.8,7.5Hz),
8.09(lH,dd,J=1.8,4.9Hz), 8.17— 8.19(lH,m).
MS m/e(ESI) 359.11(MH+) 出発物質 5 クロ口一 3— (5- (4— (ピリジン一 2—ィルォキシメチル）一ベンジル） —イソキサゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミンは以下の方法で合成した。
[0588] [製造例 30— 1— 1] 2—（4 クロロメチルーベンジルォキシ） ピリジン
[0589] [化 166]
Figure imgf000157_0001
製造例 2— 1—1に記載した (4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ル)メタ ノール（540mg、 2. 51mmol)、トリフエ-ルホスフィン（856mg、 3. 27mmol)、四 塩ィ匕炭素（10. 8g、 10. 2mmol)の混合物を加熱還流下、 2時間 10分撹拌した。反 応溶液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)で精製して標記化合物（300mg、 51. 1%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.76(2H,s), 5.35(2H,s), 6.86— 6.90(1H
6
,m), 6.97-7.20(lH,m), 7.44(4H,s), 7.70-7.76(lH,m), 8.15— 8.18(lH,m).
[0590] [製造例 30— 1 2] 2—（4 プロプー 2—ィ-ルーベンジルォキシ） ピリジン
[0591] [化 167]
Figure imgf000157_0002
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（496 L、 3. 51mmol)のテトラヒドロフ ラン（15mL)溶液に、室温でェチルマグネシウム ブロマイド（3M ジェチルエーテ ル溶液、 1. 09mL、 3. 28mmol)を加え、 65°Cで 30分間攪拌した。反応溶液を室 温まで冷却した後、反応溶液に臭化銅 (I) ( 168mg、 1. 17mmol)、製造例 30— 1 —1に記載の 2— (4 クロロメチルーベンジルォキシ）一ピリジン（548mg、 2. 34m mol)を加え、 65°Cで 15時間 10分攪拌した。反応溶液を室温で飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のメタノール（5mL)とテ トラヒドロフラン（10mL)溶液に、炭酸カリウム（647mg、 4. 68mmol)をカ卩え、室温 で 3時間 25分攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 20 : 1)にて精製し 、標記化合物と 2—（4 クロロメチルーベンジルォキシ） ピリジンの混合物（448m g、 目的物の純度 20%、 17%)を得た。
JH -NMR Spectrum (DMSO - d ) δ (ppm):3.04(lH,m), 3.61(2H,d,J=2.6Hz), 5.30(
6
2H,s), 6.83 - 6.87(lH,m), 6.95— 6.99(lH,m), 7.30 - 7.32(2H,s), 7.36 - 7.40(2H, m), 7.68 - 7.73(lH,m), 8.14— 8.16(lH,m).
[0592] [製造例 30— 1— 3] 5 クロロー 3—（5— (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル）一イソキサゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0593] [化 168]
Figure imgf000158_0001
製造例 29— 1—2に記載の 2 アミノー 5 クロ口一 N—ヒドロキシピリジン一 3—力 ルボキシイミドイル クロライド（50mg、 243 μ mol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に 、室温で製造例 30— 1—2に記載の 2—（4 プロプー 2—ィ-ルーベンジルォキシ） —ピリジン（271mg、 243 μ mol,純度 20%)、トリェチルァミン（41 レ 292 mol )を加え、室温で 30分間攪拌した後、さらに加熱還流下、 2時間 25分攪拌した。反応 溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、標記化合物（37mg、 39%)を得 た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.22(2H,s), 5.34(2H,s), 6.86(lH,d,J=8.
6
2Hz), 6.97-7.01(lH,m), 7.04(lH,s), 7.07(2H,brs), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.44(2 H,d,J=8.0Hz), 7.70-7.74(lH,m), 8.09(lH,d,J=2.6Hz), 8.14(lH,d,J=2.6Hz), 8.16 -8.18(lH,m).
[0594] [実施例 31] 3—（1— (4一べンジルォキシ一ベンジル） 1H ピラゾールー 4ーィ ル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0595] [化 169]
Figure imgf000159_0001
窒素雰囲気下、 2 アミノー 3 ブロモピリジン（44. lmg、 0. 26mmol)の無水テト ラヒドロフラン（7mL)溶液に、製造例 31— 1—2に記載の 1— (4—ベンジルォキシ— ベンジル） 4 トリブチルスタンナンィル一 1H ピラゾール（141mg、 0. 26mmol )、ヨウ化銅（I) (19. 4mg、 0. lOmmol)、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π ) (35. 8mg、 0. 05mmol)をカ卩え、 70°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に室温で水 、酢酸ェチルを加えセライトろ過し、ろ液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層 を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へ ブタン = 2 : 1ついで酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 8mg、 2%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.09(2H,s), 5.26(2H,s), 5.87(2H,brs),
6
6.61(lH,dd,J=4.8,7.2Hz), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.32-7.44(5 H,m), 7.47-7.49(lH,m), 7.74(lH,s), 7.86(lH,dd,J=1.6,5.0Hz), 8.13(lH,s). 出発物質 1— (4 ベンジルォキシ—ベンジル）—4 トリブチルスタンナンィル— 1H ピラゾールは以下の方法で合成した。
[0596] [製造例 31— 1— 1] 1— (4 ベンジルォキシ一ベンジル） 4 ブロモ 1H—ビラ ゾーノレ
[0597] [化 170]
Figure imgf000160_0001
窒素雰囲気下、 2 ブロモピラゾール（500mg、 3. 40mmol)の Ν,Ν—ジメチルホ ルムアミド（lOmL)溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（196mg、 4. 08mmol 、 60% in oil)をカ卩えた。室温で 30分間攪拌した後、 4一べンジルォキシベンジル クロリド（791mg、 3. 40mmol)を加え、室温で 60分間攪拌した。反応混合物を室温 で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（1. lg、 9 4%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.04(2H,s), 5.17(2H,s), 6.94(2H,d,J=8
6
•8Hz), 7.17(2H,d,J=8.8Hz), 7.31(lH,s), 7.33— 7.41(5H,m), 7.47(lH,m).
[0598] [製造例 31— 1— 2] 1—（4一べンジルォキシ一ベンジル）ー4 トリブチルスタンナン ィルー 1H—ピラゾール
[0599] [化 171]
Figure imgf000160_0002
窒素雰囲気下、製造例 31— 1—1に記載の 1 （4 ベンジルォキシ—ベンジル） —4 ブロモ—1H ピラゾール（1. 10g、 3. 20mmol)のキシレン（20mL)溶液に、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (370mg、 0. 32mmol)、 へキサ一 n —ブチルチン（5. 57g、 9. 60mmol)をカ卩え、 140°Cで 2時間攪拌した。反応混合物 に室温で水、酢酸ェチルを加えセライトろ過し、ろ液を水と酢酸ェチルに分配した。 その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（141mg、 8%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.87(9H,t,J=7.2Hz), 0.92— 1.00(6H,m), 1.2
3
6- 1.35(6H,m), 1.46- 1.54(6H,m), 5.05(2H,s), 5.27(2H,s), 6.93— 6.95(2H,m), 7.14-7.17(2H,m), 7.23(lH,s), 7.31— 7.43(5H,m), 7.46(lH,s).
[0600] [実施例 32] 3—（1— (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） 1H ピ ラゾール一 4—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0601] [化 172]
Figure imgf000161_0001
窒素雰囲気下、製造例 32— 1—4に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジンー2—ィルァミン（15011^、 0. 94mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（10mL )溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（48. 7mg、 1. 22mmol、 60% in oil) を加えた。室温で 40分間攪拌した後、製造例 30— 1—1に記載の 2— (4 クロロメチ ルーベンジルォキシ） ピリジン（228mg、 0. 98mmol)を加え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1つい で酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（307mg、 92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.33(2H,s), 5.35(2H,s), 5.60(2H,brs),
6
6.61(lH,dd,J=4.8,7.4Hz), 6.84— 6.87(lH,m), 6.96— 7.00(lH,m), 7.30— 7.43(1H ,m), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.42(lH,t,J=8.4Hz), 7.48(lH,dd,J=2.0,7.2Hz), 7.69-7 .73(lH,m), 7.76(lH,d,J=1.2Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0,5.0Hz), 8.15— 8.17(lH,m), 8. 18(lH,d,J=0.8Hz). 出発物質 3—（1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジンー2 ィルァミンは以下の方法 で合成した。
[0602] [製造例 32— 1— 1 ] 4 ブロモ 1 トリチル 1H ピラゾール
[0603] [化 173]
Figure imgf000162_0001
窒素雰囲気下、 4 ブロモピラゾール（10. Og、 68. Ommol)の Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド（lOOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（23. 7mL、 170mmol)を滴下 した。氷冷下（0°C)で反応溶液にトリチルクロリド（37. 9g、 136mmol)を加え、その 後 70°Cで 3時間攪拌した。反応溶液に水 (400mL)を加え、固体を析出させた。析 出した固体をろ過し、減圧下乾燥した。さらにトルエンで共沸し、固体を乾燥させ、標 記化合物（22. 9g、 87%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 7.04-7.07(6H,m), 7.35-7.38(9H,m),
6
7.52(lH,d,J=0.4Hz), 7.76(lH,d,J=0.8Hz).
[0604] [製造例 32— 1 2]4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー（1, 3, 2)ジォキサボロランー2
—ィル）— 1—トリチル— 1H—ピラゾール
[0605] [化 174]
Figure imgf000162_0002
アルゴン気流下、製造例 32— 1— 1に記載の 4 ブロモ 1 トリチル— 1H—ビラ ゾール（4. 8g、 12. 3mmol)、ビス（ピナコラート）ジボラン（5. Og、 19. 7mmol)、酢 酸カリウム（3. 62g、 36. 9mmoL)、 1, 1，ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センジク ロロパラジウム（Π) (450mg、 0. 62mmol)、ジメチルスルホキシド（50mL)の混合物 を 80°Cで 17時間 10分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸ェチルに分配し た。その有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢 酸ェチル =4 : 1)で精製した。溶出液を減圧下濃縮して得られた固体にヘプタンを 加え超音波をあてた後、ろ取して標記化合物（1. 51g、 28. 0%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.30(12H,s), 7.10-7.16(6H,m), 7.26-7.31
3
(9H,m), 7.75(lH,s), 7.94(lH,s).
[0606] [製造例 32— 1— 3] 3— (1—トリチル— 1H ピラゾールー 4—ィル）—ピリジン— 2 ィルァミン
[0607] [化 175]
Figure imgf000163_0001
製造例 32— 1—2に記載の 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル—（1, 3, 2)ジォキサボ ロラン— 2—ィル）—1—トリチル— 1H ピラゾール（3. 2g、 7. 33mmol)、 3 ブロ モーピリジン 2 ィルァミン（1. 14g、6. 60mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（0) (424mg、 0. 37mmol)、トルエン（40mL)、 2M炭酸ナトリウム水 溶液（10mL)、エタノール（20mL)を 95°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を室温に戻 し、水と酢酸ェチルに分配した。酢酸ェチル層を 1回水洗し、その溶媒を減圧下留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2)で精製して 標記化合物（2. 3g、 78. 0%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):5.52(2H,brs), 6.57(lH,dd,J=7.2,4.8Hz), 7.10-7.16(6H,m), 7.28— 7.38(9H,m), 7.42(lH,d,J=7.2Hz), 7.66(lH,s), 7.84(1 H,d,J=4.8Hz), 7.92(lH,s).
[0608] [製造例 32— 1 4] 3—（1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジンー2 ィルァミン [0609] [化 176]
Figure imgf000164_0001
製造例 32— 1—3に記載された 3— (1—トリチル— 1H ピラゾール— 4—ィル） - ピリジン一 2—ィルァミン（2. 3g、 5. 71mmol)、 2N 塩酸（15mL)、メタノール（15 mL)、テトラヒドロフラン（10mL)を 70°Cで 30分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、 水と酢酸ェチルに分配した。分離した水層に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで 6回 抽出した。酢酸ェチル層を集めて、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（酢酸ェチルっ 、で酢酸ェチル:メタノール = 10： 1)で精製して標記 ィ匕合物（625mg、 68. 3%)を得た Q
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):5.59(2H,brs), 6.62(lH,dd,J=4.8,7.6Hz),
6
7.49(lH,d,J=7.2Hz), 7.88(lH,d,J=4.8Hz), 7.72-8.15(2H,brs), 12.9(lH,brs).
[0610] [実施例 33] 3—（1— (4ーブトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾールー 4ーィル
)一ピリジン 2—イノレアミン
[0611] [化 177]
Figure imgf000164_0002
製造例 32— 1—4に記載の 3— (1H ピラゾールー 4—ィル）—ピリジン— 2—ィル ァミン（20mg、 0. 13mmol)と N, N ジメチルホルムアミド（lmL)の混合物に、水 素化ナトリウム（6. 8mg、 0. 19mmol、66% in oil)を加え、室温で 30分間攪拌し た。反応混合物に室温で製造例 33— 1 4に記載の 1 ブトキシメチル 4 クロ口 メチルーベンゼン（29mg、0. 14mmol)を加え、 40°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混 合物を放冷後、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 2： 1)で精製し、標記化合物（33mg、 78%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.92(3H,t,J=7.4Hz), 1.35- 1.44(2H,m), 1.5
3
6- 1.62(2H,m), 3.48(2H,t,J=6.6Hz), 4.49(2H,s), 4.61(2H,brs), 5.34(2H,s), 6.70 (lH,dd,J=5.0,7.4Hz), 7.27(2H,d,J=8.1Hz), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.39(lH,dd,J=1.8 ,7.3Hz), 7.58(lH,s), 7.73(lH,d,J=0.7Hz), 8.00(lH,dd,J=1.8,5.1Hz). 出発物質 1 ブトキシメチル 4 クロロメチル ベンゼンは以下の方法で合成した
[0612] [製造例 33—1— 1 ] 4 ブトキシメチル ベンゾ-トリル
[0613] [化 178]
Figure imgf000165_0001
水素ィ匕ナトリウム（270mg、 l lmmol、 66% in oil)とテトラヒドロフラン（20mL)の 混合物に、 0°Cで n—ブタノール（1. lmL、 12mmol)をカ卩え、室温で 45分間攪拌し た。反応混合物を 0°Cに冷却し、同温で 4 シァノベンジル ブロミド（1. 5g、 7. 4m mol)とテトラヒドロフラン（lOmL)の混合物を滴下した。反応混合物を室温で 3時間 攪拌後、反応混合物に N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)を加え、さらに同温で 4 . 5時間攪拌した。反応混合物を水とジェチルエーテルに分配した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 6)で精製し、標記化合物（1. 2g、 84%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.37- 1.46(2H,m), 1.5
3
9- 1.66(2H,m), 3.50(2H,t,J=6.6Hz), 4.55(2H,s), 7.43-7.46(2H,m), 7.62— 7.65( 2H,m).
[0614] [製造例 33— 1— 2] 4 ブトキシメチルーベンジルァミン [0615] [化 179]
Figure imgf000166_0001
水素化アルミニウムリチウム（600mg、 13mmol、純度 80%)とテトラヒドロフラン（1 OmL)の混合物に、 0°Cで製造例 33— 1— 1に記載の 4ーブトキシメチルーベンゾ-ト リル（600mg、 3. 2mmol)とテトラヒドロフラン（10mL)の混合物をカ卩え、室温で 4時 間攪拌した。反応混合物に 0°Cで 28%アンモニア水溶液を滴下した。反応混合物を 室温まで昇温後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（620mg、 101%)を 粗生成物として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.37- 1.44(2H,m), 1.5
3
6- 1.63(2H,m), 3.47(2H,t,J=6.6Hz), 3.86(2H,s), 4.49(2H,s), 7.27-7.32(4H,m).
[0616] [製造例 33— 1— 3] (4 ブトキシメチルーフエ-ル） メタノール
[0617] [化 180]
Figure imgf000166_0002
製造例 33— 1—2に記載の 4 ブトキシメチルーベンジルァミン（250mg、 1. 3mm ol)、酢酸（2mL)、および水（2mL)の混合物に、 0°Cで亜硝酸ナトリウム（1. lg、 16 mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルと水に分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下 留去した。残渣にメタノール（2mL)と炭酸カリウム（360mg、 2. 6mmol)をカ卩え、反 応混合物を室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を中性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 1)で精製し、標記化 合物（200mg、 78%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.35- 1.44(2H,m), 1.5
3
7- 1.64(2H,m), 3.47(2H,t,J=6.6Hz), 4.50(2H,s), 4.69(2H,s), 7.34(4H,s).
[0618] [製造例 33— 1—4] 1ーブトキシメチルー 4 クロロメチルーベンゼン
[0619] [化 181]
Figure imgf000167_0001
製造例 33— 1 - 3に記載の（4 -ブトキシメチル フエ-ル）—メタノール ( 190mg、 0. 98mmol)、トリフエ-ルホスフィン（310mg、 1. 2mmol)、および四塩化炭素（3 mL)の混合物を加熱還流下、 7時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧 下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 15)で精製し、標記化合物（180mg、 86%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.35- 1.45(2H,m), 1.5
3
7- 1.64(2H,m), 3.47(2H,t,J=6.6Hz), 4.50(2H,s), 4.59(2H,s), 7.32-7.38(4H,m).
[0620] [実施例 34] 3—（1— (4 フエノキシ ベンジル） 1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0621] [化 182]
Figure imgf000167_0002
窒素雰囲気下、製造例 32— 1—4に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジンー2—ィルァミン（2011^、 0. 13mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（10mL) 溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（7. 5mg、0. 19mmol、60% in oil)を 加え、室温で 30分間攪拌した。その後、その混合物に製造例 34— 1—1に記載の 1 —クロロメチル一 4 フエノキシ一ベンゼン（32. 8mg、0. 15mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を 水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒 を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプ タン = 2 : 1ついで酢酸ェチルのみ)で精製し、標記化合物 (41mg、 86%、純度 90% )を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 5.33(2H,s), 5.60(2H,brs), 6.61(lH,dd, J=4.8,7.4Hz), 6.98-7.01(2H,m), 7.12-7.16(lH,m), 7.34-7.40(2H,m), 7.48-7 .65(5H,m), 7.77(lH,s), 7.87(lH,dd,J=1.2,5.0Hz), 8.18(lH,s). 出発物質 1 クロロメチル 4 フエノキシ ベンゼンは以下の方法で合成した。
[0622] [製造例 34— 1— 1 ] 1 クロロメチル 4 フエノキシ ベンゼン
[0623] [化 183]
Figure imgf000168_0001
窒素雰囲気下、（4—フエノキシ一フエ-ル） メタノール（408mg、 2. 04mmol)の 四塩化炭素（8. 2mL)溶液に、室温でトリフエ-ルホスフィン（642mg、 2. 45mmol) を加え、加熱還流下、反応溶液を 7時間 40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷 却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェ チル = 10： 1)にて精製し、標記化合物 (409mg、 92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO -d ) δ (ppm):4.76(2H,s), 6.98— 7.05(4H,m), 7.15—
6
7.19(lH,m), 7.39-7.46(4H,m).
[0624] [実施例 35] 3—（1— (3 フエノキシ ベンジル） 1H ピラゾールー 4 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0625] [化 184]
Figure imgf000168_0002
窒素雰囲気下、製造例 32— 1—4に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジンー2—ィルァミン（2011^、 0. 13mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（10mL) 溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（7. 5mg、0. 19mmol、60% in oil)を 加えた。室温で 40分間攪拌した後、製造例 35— 1—1に記載の 1—クロロメチル— 3 —フエノキシベンゼン（32. 8mg、 0. 15mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反 応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2： 1つ!、で酢酸 ェチルのみ)で精製し、標記化合物（20mg、 47%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.35(2H,s), 5.59(2H,brs), 6.62(lH,dd,
6
J=1.2,7.4Hz), 6.90-6.95(2H,m), 6.99-7.06(3H,m), 7.13-7.17(lH,m), 7.34-7 .41(3H,m), 7.48(lH,dd,J=2.0,7.4Hz), 7.70(lH,d,J=0.8Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0,5.0H z), 8.18(lH,d,J=0.8Hz). 出発物質 1—クロロメチル - 3—フエノキシ ベンゼンは以下の方法で合成した。
[0626] [製造例 35— 1— 1] 1—クロロメチル 3 フエノキシ ベンゼン
[0627] [化 185]
Figure imgf000169_0001
(3 フエノキシ フエ-ル） メタノール（2. 00g、 10. Ommol)の四塩化炭素（40 mL)溶液に、室温でトリフエ-ルホスフィン（3. 15g、 12. Ommol)を加えた。窒素雰 囲気下、反応溶液を加熱還流下 5時間 40分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷 却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェ チル = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（2. 05g、 94%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO -d ) δ (ppm):4.37(2H,s), 6.94-6.97(lH,m), 7.00—
6
7.03(2H,m), 7.05— 7.06(lH,m), 7.13— 7.20(3H,m), 7.37-7.41(2H,m).
[0628] [実施例 36] 3—（1— (4一べンジルォキシ一ベンジル） 1H ピラゾールー 4ーィ ノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0629] [化 186]
Figure imgf000169_0002
窒素雰囲気下、製造例 36— 1—2に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2, 6 ジァミン（25mg、 0. 14mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（10mL )溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（8. 6mg、0. 22mmol、60% in oil)を 加えた。室温で 30分間攪拌した後、 4 ベンジルォキシベンジルクロリド (49. 9mg、 0. 22mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチ ルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1ついで酢酸ェチルのみ)で精製し、標記化合 物（24. Omg、 45%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.06(2H,brs), 5.09(2H,s), 5.21(2H,s),
6
5.43(2H,brs), 5.77(lH,d,J=8.0Hz), 6.97-7.00(2H,m), 7.15(lH,d,J=8.0Hz), 7.2 3-7.26(2H,m), 7.30-7.34(lH,m), 7.36-7.44(4H,m), 7.56(lH,d,J=1.2Hz), 7.90 (lH,d,J=1.2Hz). 出発物質 3— (1H ピラゾールー 4—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミンは以下の方 法で合成した。
[0630] [製造例 36— 1— 1] 3— (1—トリチル 1 H ピラゾール 4 ィル）—ピリジン— 2 ,
6—ジァミン
[0631] [化 187]
Figure imgf000170_0001
窒素雰囲気下、製造例 13— 1—1に記載の 3 ョードーピリジン—2, 6 ジァミン（ 3. 3g、 7. 74mmol、純度 70%)のトルエン（50mL)溶液に、エタノール（25mL)、 2 N 炭酸ナトリウム水溶液（12. 5mL)、製造例 32— 1—2に記載の 4— (4, 4, 5, 5 —テトラメチル一（1, 3, 2)ジォキサボロラン一 2—ィル） 1—トリチル一 1H ピラゾ ール（3. 3g、 7. 56mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (1. 02 g、 0. 88mmol)をカ卩え、 95°Cで 2. 5時間攪拌した。反応混合物に室温で水と酢酸 ェチルをカ卩ぇセライトろ過し、ろ液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減 圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 2っ 、で 2： 1っ 、で 5： 1)で精製し、標記化合物（2. 4g、 73%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.63(2H,brs), 4.79(2H,brs), 5.90(lH,d,J=8.
3
OHz), 7.16-7.20(6H,m), 7.29-7.32(10H,m), 7.45(lH,s), 7.77(lH,s).
[0632] [製造例 36— 1— 2] 3— (1H ピラゾールー 4—ィル）—ピリジン— 2, 6 ジァミン [0633] [化 188]
Figure imgf000171_0001
窒素雰囲気下、製造例 36— 1 1に記載の 3—（1 トリチルー 1H ピラゾールー 4—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン（10. Og、 25. 7mmol)の塩化メチレン（14mL )溶液に、トリフルォロアセティック アシッド（7mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチルついで酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、標記化合物（600mg、 60 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.04(2H,brs), 5.41(2H,brs), 5.78(lH,d
6
,J=8.4Hz), 7.16(lH,d,J=8.0Hz), 7.62(lH,brs), 7.78(lH,brs), 12.8(lH,brs).
[0634] [実施例 37] 3—（1— (4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） 1H ピ ラゾール一 4—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン
[0635] [化 189]
Figure imgf000172_0001
窒素雰囲気下、製造例 36— 1—2に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2、 6 ジァミン（25mg、 0. 14mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（3mL) 溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（8. 6mg、0. 22mmol、60% in oil)を 加えた。室温で 30分間攪拌した後、製造例 30— 1—1に記載の 2— (4—クロロメチ ル一ベンジルォキシ）一ピリジン（43. 4mg、 0. 19mmol)を加え、 60°Cで 30分間攪 拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留 去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1つ いで酢酸ェチルのみ)で精製し、標記化合物（22. 8mg、 43%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.07(2H,brs), 5.30(2H,s), 5.32(2H,s),
6
5.43(2H,brs), 5.78(lH,d,J=8.0Hz), 6.84—6.86(lH,m), 6.96-7.00(lH,m), 7.16( lH,d,J=8.0Hz), 7.28(2H,d,J=8.0Hz), 7.41(2H,d,J=7.6Hz), 7.58(lH,s), 7.69-7.7 3(lH,m), 7.94(lH,s), 8.15— 8.17(lH,m).
[0636] [実施例 38] 3—（1— (4ーブトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾールー 4ーィル )一ピリジン 2, 6 ジァミン
[0637] [化 190]
Figure imgf000172_0002
窒素雰囲気下、製造例 36— 1—2に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2、 6 ジァミン（20mg、 0. l lmmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（4mL) 溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（5. 9mg、0. 15mmol、60% in oil)を 加えた。室温で 30分間攪拌した後、製造例 33— 1—4に記載の 1—ブトキシメチル— 4—クロロメチル—ベンゼン（26. 7mg、0. 13mmol)を加え、室温で 30分間攪拌し た。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1つい で酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（29. Omg、 72%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 0.864(3H,d,J=7.6Hz), 1.30— 1.35(2H,m
6
), 1.47- 1.54(2H,m), 3.40(2H,d,J=6.4Hz), 4.42(2H,s), 5.07(2H,brs), 5.29(2H,s), 5.43(2H,brs), 5.78(lH,d,J=8.4Hz), 7.16(lH,t,J=8.0Hz), 7.24-7.29(4H,m), 7.5 8(lH,s), 7.93(lH,s).
[0638] [実施例 39] 3—（4一（4一べンジルォキシ一ベンジル）ーピラゾールー 1 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0639] [化 191]
Figure imgf000173_0001
製造例 39— 1—4に記載の 3— (4 ブロモ—ピラゾールー 1—ィル）—ピリジン— 2 ィルァミン（34mg、 0. 14mmol)、製造例 39— 2—1に記載の（4一べンジルォキ シ一ベンジル）一トリブチルースズ（84mg、 0. 17mmol)、と N—メチルピロリジノン（ 1. 5mL)の混合物に、室温でトリ— 0 トリルホスフィン（17mg、 0. 057mmol)と酢 酸パラジウム (Π) (3. 2mg、 0. 014mmol)を加え、 120°Cで 5時間攪拌した。反応 混合物を室温まで放冷後、反応混合物にフッ化カリウム水溶液と酢酸ェチルを加え 、ろ過した。有機層を飽和食塩水で分離し、洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残 渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフル ォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（2. 6mg, 4%)をトリフルォロ酢 酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 357.18(MH+) 出発物質 3—（4ーブロモーピラゾールー 1 ィル） ピリジンー2 ィルァミンは以下 の方法で合成した。
[0640] [製造例 39— 1— 1] 2, 2 ジメチルー N—ピリジン 2—ィループ口ピオナミド
[0641] [化 192]
Figure imgf000174_0001
2 アミノビリジン（50. Og、 531mmol)の塩化メチレン（500mL)溶液に、 0°Cでト リエチルァミン（81. 4mL、 584mmol)、ビバロイル クロライド（71. 9mL、 584mm ol)を加え、室温で 4時間 30分攪拌した。反応溶液を水と塩化メチレンに分配した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減 圧下留去した。得られた残渣のメタノール（300mL)溶液に、 0°Cで炭酸カリウム（73 . 4g、 531mmol)をカ卩え、室温で 90分間攪拌した。反応溶液を室温で水と酢酸ェチ ルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そ の溶媒を減圧下留去した。残渣にヘプタン（300mL)をカ卩え、析出した固体をろ取し 、標記化合物（80. 2g、 85%)を得た。更に、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（1 2. 2g、 13%)を得た c
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):1.22(9H,s), 7.06— 7.09(lH,m), 7.72-
6
7.77(lH,m), 8.01— 8.03(lH,m), 8.29— 8.31(lH,m), 9.71(lH,s).
[0642] [製造例 39— l— 2]N— (3 ョードーピリジン 2 ィル） 2、 2 ジメチループロピ ォナミド
[0643] [化 193]
Figure imgf000174_0002
製造例 39— 1 1に記載の 2、 2 -ジメチル N ピリジン— 2 ィル プロピオナ ミド（3. Og、 17mmol)、N,N,N，，N，一テトラメチルエチレンジァミン（6. 3mL、 42m mol)、およびテトラヒドロフラン（60mL)の混合物に 78°Cで n ブチルリチウム（ 1 . 6M n—へキサン溶液、 30mL、 47mmol)を滴下し、 0°Cで終夜攪拌した。反応混 合物に— 78°Cでヨウ素（6. 8g、 27mmol)を加え、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混 合物に水と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（2. 9g、 57%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.38(9H,s), 6.85(lH,dd,J=4.8,7.9Hz), 7.94(
3
lH.brs), 8.11(lH,dd,J=1.7,7.9Hz), 8.46(lH,dd,J=1.7,4.6Hz).
[0644] [製造例 39— l— 3]N— (3—（4ーブロモーピラゾールー 1 ィル） ピリジン 2— ィル）— 2、 2—ジメチル -プロピオナミド
[0645] [化 194]
Figure imgf000175_0001
製造例 39— 1—2に記載の N— (3 ョード—ピリジン— 2—ィル）—2、 2 ジメチル プロピオナミド（380mg、 1. 2mmol)とトルエン（lOmL)の混合物に室温で 4 ブ ロモピラゾール（160mgゝ 1. lmmol)、ヨウ化銅（I) (l lmg、 0. O56mmol)、トラン スー1、 2 シクロへキサンジァミン（26mg、 0. 22mmol)、および炭酸カリウム（340 mg、 2. 5mmol)を加え、 110°Cで終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1)にて精製し 、標記化合物（190mg、 52%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):1.10(9H,s), 7.45(lH,dd,J=4.8,8.1Hz),
6
7.84(lH,s), 8.00(lH,dd,J=1.7,7.9Hz), 8.23(lH,s), 8.47(lH,dd,J=1.7,4.8Hz), 9.83 (lH'brs).
[0646] [製造例 39— 1 4] 3—（4ーブロモーピラゾールー 1 ィル） ピリジンー2 ィルァ ：ン
[0647] [化 195]
Figure imgf000176_0001
製造例 39— 1—3に記載の N— (3- (4 ブロモ—ピラゾールー 1—ィル）—ピリジ ン— 2—ィル）—2 2 ジメチループ口ピオナミド（380mg 1. 2mmol)と 2. 5N 塩 酸水溶液（2mL)の混合物を 105°Cで終夜攪拌した。反応混合物を 0°Cに冷却し、 5 N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lmL)を加えた。生成した固体をろ取し、標記化合物（1 OOmg 72%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):6.34(2H,brs), 6.69(lH,dd,J=4.8,7.7Hz),
6
7.62(lH,dd,J=1.7,7.7Hz), 7.90(lH,s), 8.02(lH,dd,J=1.7,4.8Hz), 8.45(lH,s). 出発物質 (4 ベンジルォキシーベンジル） トリブチルースズは以下の方法で合成 した。
[0648] [製造例 39— 2—1] (4—ベンジルォキシ ベンジル） トリブチル スズ
[0649] [化 196]
Figure imgf000176_0002
ジイソプロピルアミン（1. lmL 7. 7mmol)とテトラヒドロフラン（20mL)の混合物に — 78°Cで n—ブチルリチウム（1. 6M n キサン溶液、 4. 5mL 7. lmmol)を 滴下し、同温で 30分間攪拌した。反応混合物に同温で水素化トリプチルスズ（1. 7m L 6. 5mmol)を滴下後、 0°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却し、 同温で 4 ベンジルォキシベンジル クロリド（1. 5g 6. 5mmol)とテトラヒドロフラン (10mL)の混合物を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温した。反応混合物 を水と n—ヘプタンに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下 留去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 30)にて精製し、標記化合物（2. 6g、 83%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.77-0.81(6H,m), 0.86(9H,t,J=7.3Hz), 1.2
3
l - 1.30(6H,m), 1.38— 1.46(6H,m), 2.24(2H,s), 5.01(2H,s), 6.80— 6.83(2H,m),
6.88— 6.91(2H,m), 7.29-7.44(5H,m).
[0650] [実施例 40] 3—（3—（6 フエノキシ ピリジンー3 ィルメチル） イソキサゾール
5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[0651] [化 197]
Figure imgf000177_0001
製造例 40 - 1 -4に記載の（2 フエノキシ ピリジン 5 ィル） -ァセトヒドロキシ モイル クロライド（59. lmg、 225 /z mol)と製造 f列 13— 1— 3に記載の 3 ェチ-ノレ —ピリジン一 2, 6 ジァミン（20. Omg、 150 mol)のテトラヒドロフラン（1. 3mL)溶 液に、室温でトリェチルァミン（41. 8 レ 300 mol)を加え、 50°Cで 65分攪拌し た。反応溶液を室温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1) で精製し、標記化合物（52mg、 97%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.93(2H,s), 5.79(2H,s), 5.81(lH,d,J=8
6
.4Hz), 6.10(2H,s), 6.40(lH,s), 6.97(lH,d,J=8.4Hz), 7.08— 7.10(2H,m), 7.16-7 .20(lH,m), 7.37-7.41(2H,m), 7.50(lH,d,J=8.4Hz), 7.76(lH,dd,J=2.2,8.4Hz), 8. ll(lH,d,J=2.4Hz). 出発物質（2 フエノキシ一ピリジン一 5—ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロライドは 以下の方法で合成した。
[0652] [製造例 40— 1— 1] 5 ブロモー 2 フエノキシ ピリジン [0653] [化 198]
Figure imgf000178_0001
フエノール（1. 97g、 20. 9mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lOOmL)溶液 に、 0°Cで水素化ナトリウム（1. OOg、 20. 9mmol)をカ卩え、 0°Cで 5分間攪拌した。続 ヽて、その反応溶液【こ、 0°Cで 2, 5 ジブロモピリジン（4. 50g、 19. Ommol)をカロえ 、室温で 40分間攪拌した。更に、その反応溶液を 120°Cで 3時間攪拌した。その反 応溶液を室温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。有機層分離し、水と飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =6 : 1)で精製し、 標記化合物（3. 85g、 81%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 7.02(lH,dd,J=0.55,8.8 Hz), 7.11 -7.14
6
(2H,m), 7.19-7.23(lH,m), 7.38-7.43(2H,m), 8.04(lH,dd,J=2.6,8.8Hz), 8.25(1 H,dd,J=0.55,2.6Hz).
[0654] [製造例 40— 1 2] 6 フエノキシ ピリジン 3 カルバルデヒド
[0655] [化 199]
Figure imgf000178_0002
窒素雰囲気下、製造例 40— 1—1に記載の 5—プロモー 2 フエノキシ ピリジン（ 3. 85g、 15. 4mmol)のテトラヒドロフラン（60mL)溶液に、 78°Cで n—ブチルリチ ゥム（10. 6mL、 1. 60Mへキサン溶液、 16. 9mmol)を加え、 78°Cで 35分間攪 拌した。続いて、その反応溶液に、 78°Cで N, N ジメチルホルムアミド（1. 55mL 、 20. Ommol)をカ卩え、室温でさらに 10分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、水と 酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、標記化合物（1. 12g、 37%)を Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 7.04(lH,d,J=8.6Hz), 7.17(2H,d,J=7.5Hz), 7
3
.26-7.31(lH,m), 7.44-7.48(2H,m), 8.19(lH,dd,J=2.2,8.6Hz), 8.63(lH,d,J=2.2H z), 9.99(lH,s).
[0656] [製造例 40— 1— 3] 5— (2 二トロ一ェチル) 2 フエノキシ ピリジン
[0657] [化 200]
Figure imgf000179_0001
窒素雰囲気下、製造例 40— 1—2に記載の 6 フエノキシ ピリジンー3—力ルバ ルデヒド（1. 12g、 5. 62mmol)の酢酸（lOmL)溶液に、ニトロメタン（1. 52mL、 28 . lmmol)と酢酸アンモ-ゥム（866mg、 11. 2mmol)を加え、 100°Cで 3時間攪拌 した。反応溶液を室温まで冷却した後、水と酢酸ェチルに分配した。有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（17mL)と酢酸（3mL)に溶解した 。その溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（336mg、 8. 43mm ol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム、水そして酢酸 ェチルを加え分配した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物（753mg、 55%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.28(2H,t,J=7.1Hz), 4.60(2H,t,J=7.1Hz), 6
3
.88(lH,d,J=8.8Hz), 7.11 -7.14(2H,m), 7.20-7.24(lH,m), 7.39-7.43(2H,m), 7.
55(lH,ddd,J=0.37,2.6,8.4Hz), 8.07(lH,d,J=2.4Hz).
[0658] [製造例 40— 1—4] (2 フエノキシ一ピリジン一 5—ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド
[0659] [化 201]
Figure imgf000179_0002
製造例 40 - 1 - 3に記載の 5— (2 二トロ—ェチル) - 2-フエノキシ—ピリジン（ 75 3mg、 3. 08mmol)のメタノール（10mL)溶液に、リチウムメトキサイド（234mg、 6. 16mmol)を加え、室温で 90分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。得られた 残渣をテトラヒドロフラン（10mL)と塩化メチレン（lOmL)の混合溶液に縣濁させた。 窒素雰囲気下、その縣濁液に— 78°Cでチタニウム（IV)クロライド（745 /x L、 6. 87 mmol)を加え、 0°Cで 140分間攪拌した。反応溶液を 0°Cで水と酢酸ェチルに分配 した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過 した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（785mg、 97%)を粗生成物として得た
!H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.81(2H
6 ，s)， 6.99(lH,dd,J=0.73,8.4Hz),
7.09-7.12(2H,m), 7.17— 7.21(lH,m), 7.38— 7.42(2H，m), 7.72(lH,dd,J=2.6,8.4
Hz), 8.03(lH,dd,J=0.55,2.6Hz), 11.8(lH,s).
[0660] [実施例 41] 3—（3—（4一（5 フルオローピリジンー2 ィルメトキシ） ベンジル）
-イソキサゾール 5 ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン
[0661] [化 202]
Figure imgf000180_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ノレ 3 イノレメチノレ） フエノーノレ（600mg、 2. 24mmol)にテトラヒドロフラン（10m L)と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (448 / L、 2. 24mmol)を加え、 1分間超音波を 照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた白色固体 に製造例 41— 1— 2に記載の 2 クロロメチル 5 フルォロ—ピリジン（ 359mg、 2 . 46mol)と Ν,Ν ジメチルホルムアミド（lOmL)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。反 応溶液を室温まで冷却した後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、 減圧下濃縮した。その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸 ェチル = 1： 1)で精製して、標記化合物（650mg,77%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.96(2H,s), 5.15(2H,s), 6.25(2H,brs),
6
6.69(lH,dd,J=4.8,8.0Hz)), 6.79(lH,s), 6.99(2H,d,J=8.4Hz), 7.25(2H,d,J=8.8Hz) 7.59(lH,dd,J=4.8,8.8Hz), 7.76(lH,ddd,J=2.8,8.8,8.8Hz), 7.86(lH,dd,J=2.0,7.6H z), 8.08(lH,dd,J=2.0,4.8Hz), 8.57(lH,d,J=3.2Hz).
2—クロロメチル 5 フルォロ ピリジンは以下のように合成した。
[0662] [製造例 41— 1— 1] (5—フルオローピリジン一 2—ィル）一メタノール
[0663] [化 203]
Figure imgf000181_0001
窒素雰囲気下、 2 ブロモー 5 フルォロピリジン（3. 67g、 20.8mmol)のトルエン (lOOmL)溶液に、 78°Cにて n—ブチルリチウム（15. 6mL、 1. 6Mへキサン溶液 、 25. Ommol)を滴下した後、 30分間攪拌した。この溶液に、 78°Cにて N, N ジ メチルホルムアミド（8. 05mL、 104. Ommol)を滴下し、 0°Cでさらに 20分間攪拌し た。この反応溶液に水とテトラヒドロフランを加え激しく攪拌した。有機層を分離し、水 と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液に、 0°C にて水素化ホウ素ナトリウム（1. 58g、41. 8mmol)を加え、室温にて 1時間攪拌した 。この反応溶液に、水とテトラヒドロフランを加え分配した。その有機層を分離し、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチル エーテル = 1： 2)で精製し、標記化合物（945mg,36%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.75(2H,s), 7.29(lH,dd,J=4.4,8.8Hz), 7.43(
3
lH,ddd,J=2.8,8.4,8.4Hz), 8.42(lH,d,J=2.8Hz).
[0664] [製造例 41 1 2] 2 クロロメチル 5 フルォロ ピリジン
[0665] [化 204]
Figure imgf000181_0002
製造例 41— 1 - 1に記載の（5 フルオローピリジン— 2—ィル）—メタノール (945 mg、 7. 43mmol)の塩ィ匕メチレン溶液（70mL)に、塩ィ匕チォ-ノレ（813 L、 11. 1 mmol)を室温にて滴下し、 30分間攪拌した。この反応溶液に水、炭酸水素ナトリウ ムそして塩化メチレンに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル = 1： 1)で精製 し、標記化合物（761. lmg,70%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.67(2H,s), 7.26-7.51(2H,m), 8.43(lH,d,J
3
=2.8Hz).
[0666] [実施例 42] 3— (3- (4- (5—メチルーピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン
[0667] [化 205]
Figure imgf000182_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール 3—ィルメチル）ーフェノール（501118、 0. 1911111101)と製造例42—1 2に記載の 2 クロロメチル一 5—メチルーピリジン（32mg、 0. 23mmol)を用いて実施例 10と 同様の手法により標記化合物（23mg、 33%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.29(3H,s), 3.95(2H,s), 5.11(2H,s), 6.
6
25(2H,brs), 6.69(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.79(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.4Hz), 7.24(2H, d,J=8.4Hz), 7.38(lH,d,J=8.0Hz), 7.62(lH,d,J=8.0Hz), 7.86(lH,dd,J=1.6,8.0Hz),8. 08(lH,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.40(lH,s). 出発物質 2 クロロメチル 5 メチル ピリジンは以下の方法で合成した。
[製造例 42— 1 - 1] (5—メチル一ピリジン一 2—ィル）一メタノール [0669] [化 206]
Figure imgf000183_0001
製造例 11 - 1 - 1から製造例 11 - 1 - 3と同様にして標記化合物（1. lg)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.27(3H,s), 4.45(2H,d,J=5.6Hz), 5.31(
6
lH,t,J=5.6Hz), 7.34(lH,d,J=8.0Hz), 7.59(lH,dd,J=1.6,8.0Hz), 8.31(lH,d,J=1.6Hz ).
[0670] [製造例 42— 1— 2] 2 クロロメチル 5 メチル ピリジン
[0671] [化 207]
Figure imgf000183_0002
製造例 11 - 1 - 1に記載の（5 メチルーピリジン— 2—ィル）—メタノール (500mg 、4. lmmol)、塩化チォ-ル（0. 59mL、 8. lmmol)そして塩化メチレン（10mL) の混合溶液を還流下 5分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、反応溶液を減圧下 濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテルと飽和重曹水に分配した。その有機層 を分離し、シリカゲルを敷いたグラスフィルター（酢酸ェチルで溶出）に通した。その 溶出液を濃縮し、標記化合物 (440mg、 76%)を粗体として得た。得られた化合物は これ以上精製することなく次の反応に供した。
[0672] [実施例 43] 3—（3—（4 4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル）—ベンジ ル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0673] [化 208]
Figure imgf000183_0003
製造例 43— 1—5に記載の (4— (4—メチルーピリジン— 2—ィルォキシメチル） フエ-ル)一ァセトヒドロキシモイル クロリド（270mg、 0. 930mmol)と製造例 1— 2 —3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（40. Omg、 0. 339mmol)の テトラヒドロフラン（7. OOmL)溶液に、室温でトリエチノレアミン（189 L、 1. 36mmol )を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3→1： 2)で精製し、標記化合物（28. 9mg、 20. 6 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.26(3H,s), 4.03(2H,s), 5.30(2H,s), 6
6
.25(2H,brs), 6.68— 6.70(2H,m), 6.80(lH,s), 6.81— 6.82(lH,m), 7.32(2H,d,J=8.0 Hz), 7.39(2H,d,J=8.0Hz), 7.86-7.88(lH,m), 8.00— 8.02(lH,m), 8.08— 8.09(lH, m). 出発物質 (4一 （4ーメチルーピリジン一 2 ィルォキシメチル）一フエ-ル)ーァセトヒド ロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[0674] [製造例 43— 1— 1]2—（4ーブロモーベンジルォキシ）ー4ーメチルーピリジン
[0675] [化 209]
Figure imgf000184_0001
窒素雰囲気下、 4 ブロモベンジルアルコール（4. 54g、 24. 3mmol)、N, N ジ メチノレホノレムアミド（50. OmL)の混合物に、 0oCで水素ィ匕ナトリウム（1. OOg、 25. 0 mmol、 60% in oil)をカ卩え、室温で 50分間攪拌した。その後、 0°Cで 2 フルォロ —4—メチルピリジン（1. 80g、 16. 2mmol)を加え、室温で 2時間 30分攪拌した。反 応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩 水で洗浄し、ろ過した。そのろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 15)で精製し、標記化合物（2. 65g、 58. 8%) を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.28(3H,s), 5.31(2H,s), 6.60— 6.61(lH,m),
3
6.69-6.71(lH,m), 7.29-7.32(2H,m), 7.46-7.48(2H,m), 8.00— 8.01(lH,m). [0676] [製造例 43— 1 2]4—（4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンズアル デヒド
[0677] [化 210]
Figure imgf000185_0001
窒素雰囲気下、製造例 43— 1—1に記載の 2—（4—プロモーベンジルォキシ）ー4 —メチル一ピリジン（5. 70g、 20. 5mmol)のテトラヒドロフラン（150mL)溶液に、ド ライアイス エタノールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 67M n—へキサ ン溶液、 9. 21mL、 24. 6mmol)を滴下し、 78°Cで 20分間攪拌した。その後、 N , N—ジメチルホルムアミド（3. 16mL、 41. Ommol)を滴下し、 78°Cで 10分間攪 拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分 離し、飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物（2. 58g、 55. 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.31(3H,s), 5.45(2H,s), 6.66— 6.67(lH,m),
3
6.72-6.74(lH,m), 7.58-7.60(2H,m), 7.85-7.88(2H,m), 8.00— 8.01(lH,m), 1 O.O(lH's).
[0678] [製造例 43— 1— 3]4—メチル 2— (4— ( (E)—2 二トロ—ビュル）—ベンジルォ キシ） ピリジン
[0679] [化 211]
Figure imgf000185_0002
窒素雰囲気下、製造例 43— 1—2に記載の 4一（4ーメチルーピリジンー2 ィルォ キシメチル）一べンズアルデヒド（2. 60g、 11. 5mmol)の酢酸（20. OmL)溶液に、 室温で-トロメタン（3. 50g、 57. 3mmol)、酢酸アンモ-ゥム（1. 76g、 22. 9mmol )を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を 酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合 物（3. 40g)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.28(3H,s), 5.39(2H,s), 6.75(lH,m),
6
6.84-6.85(lH,m), 7.50-7.53(2H,m), 7.85-7.87(2H,m), 8.00— 8.02(lH,m), 8.1
3(lH,d,J=13.6Hz), 8.23(lH,d,J=13.6Hz).
[0680] [製造例 43— 1 4]4ーメチルー 2—（4一（2 -トローェチル） ベンジルォキシ）ピ リジン
[0681] [化 212]
Figure imgf000186_0001
窒素雰囲気下、製造例 43— 1—3に記載の 4—メチル—2— (4— ( (E)—2 ニトロ ビュル） ベンジルォキシ） ピリジン（3. 10g、 11. 5mmol)、酢酸（3. 10mL) のジメチルスルホキシド（50mL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナト リウム（733mg、 18. 4mmol)を加え、 10分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら 室温で水を滴下し、反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水 と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別した。そ のろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： へプタン= 1 : 5→1 : 2)で精製し、標記化合物（1. 10g、 35. 1%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.27(3H,s), 3.22(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(
6
2H,t,J=6.8Hz), 5.29(2H,s), 6.69(lH,s), 6.82(lH,d,J=5.2Hz), 7.27(2H,d,J=8.0Hz),
7.37(2H,d,J=8.0Hz), 8.02(lH,d,J=5.2Hz).
[0682] [製造例 43— 1 5](4—（4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル） フエ-ル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド
[0683] [化 213]
Figure imgf000186_0002
窒素雰囲気下、製造例 43— 1—4に記載の 4ーメチルー 2—（4一（2 -トローェ チル） ベンジルォキシ）ピリジン（500mg、 1. 84mmol)のメタノール（10. OmL)溶 液に、室温でリチウムメトキシド（140mg、 3. 68mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（10. OmL)と無水 テトラヒドロフラン (5. OOmL)を加えた。ドライアイス一エタノーノレバス下（一78°C)で 反応混合物にチタニウム（IV)クロリド（667 L、 6. 07mmol)を滴下し、 0°Cで 45分 間、その後室温で 60分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、 テトラヒドロフランを加え、その有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別した。そのろ液を減圧下濃 縮し、標記化合物 (409mg、 76. 5%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.27(3H,s), 3.82(2H,s), 5.31(2H,s), 6
6
.70(lH,s), 6.82-6.84(lH,m), 7.24-7.28(2H,m), 7.39-7.41(2H,m), 8.01— 8.03 (lH,m), 11.73(lH,s).
[0684] [実施例 44] 3—（3—（4一（5—メチルーピリジン 2 ィルォキシメチル）—ベンジ ル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0685] [化 214]
Figure imgf000187_0001
製造例 44— 1—5に記載の (4一（5—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル） フエ-ル)一ァセトヒドロキシモイル クロリド（246mg、 0. 846mmol)と製造例 1— 2 —3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（40. Omg、 0. 339mmol)の テトラヒドロフラン（7. OOmL)溶液に、室温でトリエチノレアミン（189 L、 1. 36mmol )を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3→1： 2)で精製し、標記化合物（21. 3mg、 16. 9%)を Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.20(3H,s), 4.03(2H,s), 5.28(2H,s), 6
6
.25(2H,brs), 6.68— 6.71(lH,m), 6.75-6.77(lH,m), 6.81(lH,s), 7.32(2H,d,J=8.0 Hz), 7.39(2H,d,J=8.0Hz), 7.52— 7.55(lH,m), 7.85— 7.88(lH,m), 7.96— 7.97(1H, m), 8.08— 8.09(lH,m). 出発物質 (4一（5—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル）一フエ-ル)ーァセトヒド ロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[0686] [製造例 44 1 1]2—（4ーブロモーベンジルォキシ）ー5—メチルーピリジン
[0687] [化 215]
Figure imgf000188_0001
窒素雰囲気下、 4 ブロモベンジルアルコール（4. 54g、 24. 3mmol)の N, N— ジメチノレホノレムアミド（50. OmL)溶液に、 0oCで水素ィ匕ナトリウム（1. 00g、 25. Om mol、 60% in oil)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、 0°Cで 2 フルオロー 5 メチルピリジン（1. 80g、 16. 2mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応溶液 に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗 浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:ヘプタン = 1 : 15)で精製し、標記化合物（2. 67g、 59. 3%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.24(3H,s), 5.30(2H,s), 6.70— 6.72(lH,m),
3
7.31 -7.33(2H,m), 7.38— 7.41(lH,m), 7.46-7.49(2H,m), 7.95— 7.96(lH,m).
[0688] [製造例 44—1 2]4—（5—メチルーピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンズアル デヒド
[0689] [化 216]
Figure imgf000188_0002
窒素雰囲気下、製造例 44 1 1に記載の 2—（4 プロモーベンジルォキシ） 5 —メチル一ピリジン（5. 40g、 19. 4mmol)のテトラヒドロフラン（150mL)溶液に、ド ライアイス エタノールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 67M n—へキサ ン溶液、 8. 73mL、 23. 3mmol)を滴下し、 78°Cで 30分間攪拌した。その後、 N , N—ジメチルホルムアミド（2. 99mL、 38. 8mmol)を滴下し、 78°Cで 10分間攪 拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、飽 和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1 : 6→1： 4)で精製し、標記化合物（2. 93g、 66. 5 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.21(3H,s), 5.41(2H,s), 6.72-6.74(lH,m),
3
7.38-7.41(lH,m), 7.56-7.58(2H,m), 7.83-7.85(2H,m), 7.92-7.93(lH,m), 9 .97(lH,s).
[0690] [製造例 44— 1— 3] 5—メチル—2— (4— ( (E)—2 二トロ—ビュル）—ベンジルォ キシ） ピリジン
[0691] [化 217]
Figure imgf000189_0001
窒素雰囲気下、製造例 44— 1—2に記載の 4一（5—メチルーピリジンー2 ィルォ キシメチル）一べンズアルデヒド（2. 93g、 12. 9mmol)の酢酸（20. OmL)溶液に、 室温で-トロメタン（3. 94g、 64. 5mmol)、酢酸アンモ-ゥム（1. 99g、 25. 8mmol )を加え、 100°Cで 2. 5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層 を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより標 記化合物（3. 50g)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.21(3H,s), 5.38(2H,s), 6.82— 6.84(1
6
H,m), 7.52(2H,d,J=8.4Hz), 7.55— 7.58(lH,m), 7.85(2H,d,J=8.4Hz), 7.96-7.97( lH,m), 8.12(lH,d,J=13.6Hz), 8.22(lH,d,J=13.6Hz).
[0692] [製造例 44—1 4]5—メチルー 2—（4一（2 -トローェチル） ベンジルォキシ）ピ リジン [0693] [化 218]
Figure imgf000190_0001
窒素雰囲気下、製造例 44— 1—3に記載の 5—メチルー 2— (4- ( (E) 2 -トロ ビュル） ベンジルォキシ） ピリジン（3. 50g、 12. 9mmol)、酢酸（3. 50mL) のジメチルスルホキシド (40. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素 ナトリウム（822mg、 20. 6mmol)を加え、 10分間攪拌した。その後、適宜冷却しな がら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。その ろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へ ブタン = 1 :4)で精製し、標記化合物（1. 91g、 54. 3%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.20(3H,s), 3.22(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(
6
2H,t,J=6.8Hz), 5.27(2H,s), 6.76— 6.78(lH,m), 7.27(2H,d,J=8.0Hz), 7.36(2H,d,J=
8.0Hz), 7.52-7.55(lH,m), 7.97-7.98(lH,m).
[0694] [製造例 44 1 5](4—（5—メチルーピリジン 2 ィルォキシメチル） フエ-ル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド
[0695] [化 219]
Figure imgf000190_0002
窒素雰囲気下、製造例 44 1 4に記載の 5—メチルー 2—（4一（2 -トローェ チル） ベンジルォキシ）ピリジン（700mg、 2. 57mmol)のメタノール（30mL)溶液 に、室温でリチウムメトキシド（195mg、 5. 14mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した 。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（15. OmL)と無水テトラヒド 口フラン (10. OmL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応混合 物にチタニウム（IV)クロリド（904 L、 8. 22mmol)を滴下し、その後室温で 45分間 攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランを加え、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮すること により標記化合物（569mg、 76. 1%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.02(3H,s), 3.81(2H,s), 5.29(2H,s), 6
6
.77-6.79(lH,m), 7.25(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 7.53— 7.55(lH,m),
7.97-7.98(lH,m), 11.74(lH,s).
[0696] [実施例 45] 3— (3- (4- (6 フルオローピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン
[0697] [化 220]
Figure imgf000191_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3—ィルメチル）一フエノール（48. 2mg、0. 18mmol)にテトラヒドロフラン（3m L)と 5N 水酸化ナトリウム水溶液（36. 0 /z L、0. 18mmol)をカ卩え、 1分間超音波を 照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。その固体と製造例 4 5— 1—1に記載の 2 クロロメチル一 6 フルオローピリジン（63. 2mg、0. 43mmo 1)を Ν,Ν ジメチルホルムアミド（3mL)に加え、室温で 3時間撹拌した。その混合物 を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、標記化合物 (47. 9mg、 59%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.00(2H,s), 5.12(2H,s), 5.40(2H,brs), 6.24
3
(lH,s), 6.71(lH,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.87(lH,dd,J=2.8,8.4Hz), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.21(2H,d,J=8.8Hz), 7.40-7.42(lH,m), 7.70(lH,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.81(lH,q,J=8. 0Hz), 8.13(lH,dd,J=1.6,4.8Hz) 出発物質 2—クロロメチル 6 フルォロ ピリジンは以下の方法で合成した。
[製造例 45 - 1 - 112-クロロメチル 6 フルォロ ピリジン [0699] [化 221]
Figure imgf000192_0001
2 フノレオロー 6—メチノレピリジン（420mg、 3. 78mmol)、 N クロロスクシイミド（7 57mg、 5. 67mmol)、 75%過酸ィ匕ベンゾィル（24. 4mg、 0. 08mmol)、酢酸（13 /z L、 0. 23mmol)、ァセトニトリル（7mL)の混合物を 85°Cにて 3時間 30分攪拌した 。反応混合物を冷却した後、そこに水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を 分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。その ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチ ル = 1： 1)で精製し、標記化合物（370. 7mg、 67%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO -d ) δ (ppm) : 4.75(2H,s), 7.17- 7.19(lH,m), 7.50—
6
7.52(lH,m), 8.02— 8.08(lH,m).
[0700] [実施例 46] 3—（3—（4一（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） ベンジル） イソ キサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[0701] [化 222]
Figure imgf000192_0002
製造例 46— 1—6に記載の（4一 （5—メチルーフラン一 2 ィルメチル）一フエ-ル） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（l lmg、 0. 043mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、室温で製造例 1— 2— 3に記載の 3 -ェチュル -ピリジン 2 ィルアミ ン（4. Omg、 0. 034mmol)と卜リエチルァミン（9. 4 μ ^ 0. 068mmol)を加え、 45 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 2 : 3)で精製し、標記化合物（5. lmg、 41 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.24(3H,s), 3.90(2H,s), 4.03(2H,s), 5.53(2
3
H'brs), 5.85(lH,d,J=2.9Hz), 5.87(lH,d,J=2.9Hz), 6.26(lH,s), 6.72(lH,dd,J=5.0, 7.6Hz), 7.21(4H,s), 7.72(lH,d,J=7.7Hz), 8.12(lH,dd,J=1.8,4.9Hz). 出発物質（4一（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ル）ーァセトヒドロキシ モイル クロリドは以下の方法で合成した。
[0702] [製造例 46— 1— 1]4 （ヒドロキシー（5—メチルーフラン 2 ィル）ーメチル）一べ ンズアルデヒド
[0703] [化 223]
Figure imgf000193_0001
4 ブロモベンズアルデヒド ジメチルァセタール（2. OmL、 12mmol)とジェチル エーテル（30mL)の混合物に、 78°Cで n ブチルリチウム（1. 6M n—へキサン 溶液、 9. OmL、 14mmol)を滴下し、同温で 20分間攪拌した。反応混合物に、同温 で 5—メチルフルフラール（1. 3mL、 13mmol)を滴下し、 0°Cで 50分間攪拌した。 反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタ ン = 1： 2)で精製し、標記化合物（320mg、 12%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.28(3H,s), 5.86(lH,s), 5.90— 5.91(lH,m),
3
5.98(lH,d,J=3.1Hz), 7.63(2H,d,J=8.4Hz), 7.89(2H,d,J=7.9Hz), 10.03(lH,s).
[0704] [製造例 46 1— 2] (4—（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ル）ーメタノ 一ノレ
[0705] [化 224]
Figure imgf000193_0002
水素ィ匕リチウムアルミニウム（230mg、 4. 9mmol)とテトラヒドロフラン（15mL)の混 合物に、 0°Cでアルミニウム クロリド（830mg、 6. 2mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪 拌した。反応混合物に、 0°Cで製造例 46— 1—1に記載の 4— (ヒドロキシ—（5—メチ ルーフラン一 2—ィル）一メチル）一ベンズアルデヒド（320mg、 1. 5mmol)とテトラヒ ドロフラン (5mL)の混合物を滴下し、同温で 2時間攪拌した。反応混合物に同温で 2 8%アンモニア水溶液を滴下し、過剰の試薬をタエンチした。反応混合物を室温とし 、セライトベッドを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（330mg)を粗 体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
[0706] [製造例 46— 1— 3]4—（5—メチルーフラン 2 ィルメチル）一べンズアルデヒド
[0707] [化 225]
Figure imgf000194_0001
製造例 46— 1—2に記載の（4一（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ル） メタノール（350mg、 1. 7mmol)とジクロロメタン（10mL)の混合物に、室温で二 酸化マンガン（3. 5g、 4. 7mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセラ イトろ過し、そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 6)で精製し、標記化合物（100mg、 29%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.25(3H,s), 3.99(2H,s), 5.876— 5.883(lH,m
3
), 5.92(lH,d,J=3.1Hz), 7.39-7.41(2H,m), 7.81— 7.83(2H,m), 9.99(lH,s).
[0708] [製造例 46— 1—4]2—メチルー 5—（4— ( (E) 2 -トロービュル） ベンジル） フラン
[0709] [化 226]
Figure imgf000194_0002
製造例 46— 1—3に記載の 4一（5—メチルーフラン 2 ィルメチル）一べンズァ ルデヒド（96mg、 0. 48mmol)と酢酸（lmL)の混合物に、室温で-トロメタン（190 レ 3. 6mmol)と酢酸アンモ-ゥム（110mg、 1. 4mmol)を加え、 100°Cで 3時間 攪拌した。反応混合物を室温とし、水と酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化 合物（120mg)を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用 いた。
[0710] [製造例 46— 1 5]2—メチルー 5—（4一（2 -トローェチル） ベンジル）フラン [0711] [化 227]
Figure imgf000195_0001
製造例 46— 1—4に記載の 2—メチルー 5— (4- ( (E) 2 -トロービュル）一べ ンジル） フラン（120mg)、酢酸（0. 2mL)、およびジメチルスルホキシド（3. 4mL) の混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（29mg、 0. 77mmol) を加え、室温で 20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（90mg、 77%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.24(3H,s), 3.30(2H,t,J=7.4Hz), 3.89(2H,s)
3
, 4.59(2H,t,J=7.4Hz), 5.85— 5.87(2H,m), 7.14(2H,d,J=8.2Hz), 7.20(2H,d,J=8.2H z).
[0712] [製造例 46— 1— 6] (4—（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ル） ァセト ヒドロキシモイル クロリド
[0713] [化 228]
Figure imgf000195_0002
製造例 46— 1—5に記載の 2—メチルー 5—（4一（2 -トローェチル）一べンジル )フラン（87mg、 0. 36mmol)とメタノール（2mL)の混合物に、室温でリチウムメトキ シド（27mg、 0. 71mmol)を加え、室温で 15分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶 媒留去した。得られた残渣と、塩化メチレン（2mL)、およびテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に— 78°Cでチタニウム（IV)クロリド（86 レ 0. 78mmol)をカ卩え、 0°Cで 1 時間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却後、水（5mL)をカ卩え、徐々に室温まで 昇温させた。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え、抽出した。有機層を約 pH5にな るまで水で洗った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（79mg、 84%)を得た
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.24(3H,s), 3.78(2H,s), 3.90(2H,s), 5.85— 5.87(2H,m), 7.20(4H,s).
[0714] [実施例 47] 3— (3- (4- (2—メチルーピリジン 4 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン
[0715] [化 229]
Figure imgf000196_0001
製造例 47 - 1 - 1に記載の（ 2 -メチル—ピリジン— 4 ィル） メタノール (40mg、 0. 33mmol)、塩化チォ-ル（0. 047ml, 0. 65mmol)、塩化メチレン（4. Oml)を 6 0°Cで 5分間撹拌した。反応溶液に重曹水と酢酸ェチルを加え分液し、酢酸ェチル 層を硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 4 クロロメチル 2 メチル ピリジンを粗体として得た。
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル)イソキサゾール 3—ィルメチル）ーフェノール（871118、0. 33mmol)に 2N 水酸化ナトリウム（0. 1 6ml、0. 32mmol)、メタノール（1. Oml)をカ卩ぇ溶解した後、メタノールを減圧下留 去した。残渣にジメチルホルムアミド（lml)に上記 4 クロロメチルー 2—メチルーピリ ジンを溶解した溶液を加え 60°Cで 10分間撹拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを 加え分液し、得られた酢酸ェチル層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 3)で生成し標記化合物（47mg、 39%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.47(3H,s), 3.96(2H,s), 5.11(2H,s), 6.
6
25(2H,brs), 6.68(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.79(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.20(1H, d,J=5.2Hz), 7.25(2H,d,J=8.8Hz), 7.29(lH,s), 7.86(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.08(1H, dd,J=2.0,4.8Hz), 8.42(lH,d,J=5.2Hz). 出発物質（2—メチルーピリジンー4 ィル） メタノールは以下の方法で合成した。
[0716] [製造例 47— 1— 1] (2—メチルーピリジンー4 ィル） メタノール
[0717] [化 230]
Figure imgf000196_0002
製造例 11 - 1 - 1から製造例 11 - 1 - 3と同様にして標記化合物（200mg)を得た 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.45(3H,s), 4.50(2H,d,J=5.2Hz), 5.37(
6
lH,t,J=5.2Hz), 7.11(lH,d,J=5.2Hz), 7.18(lH,s), 8.36(lH,d,J=5.2Hz).
[0718] [実施例 48] 3— (3- (5— p トリルォキシーチォフェン 2—ィルメチル）一イソキサ ゾールー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[0719] [化 231]
Figure imgf000197_0001
製造例 48 - 1 - 5に記載の（5— p トリルォキシ―チォフェン― 2 ィル）—ァセト ヒドロキシモイル クロリド（191mg、 0. 678mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェ チュル一ピリジン一 2—ィルァミン（40. Omg、 0. 339mmol)のテトラヒドロフラン（7. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（189 レ 1. 36mmol)を加え、室温で 4時 間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 3)で精製 し、標記化合物（2. 03mg、 1. 65%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.32(3H,s), 4.14(2H,s), 5.54(2H,brs),
6
6.34— 6.36(lH,m), 6.40(lH,s), 6.62— 6.63(lH,m), 6.73-6.77(lH,m), 6.98— 7. 00(2H,m), 7.11 -7.13(2H,m), 7.76-7.78(lH,m), 8.14—8.15(lH,m). 出発物質（5— p トリルォキシ—チォフェン— 2—ィル）—ァセトヒドロキシモイル ク 口リドは以下の方法で合成した。
[0720] [製造例 48 - l - 115-p-トリルォキシ―チォフェン 2 カルボ-トリル
[0721] [化 232]
Figure imgf000197_0002
窒素雰囲気下、 5 -トロ 2 チォフェンカルボ-トリル（6. 30g、 40. 9mmol) のジメチルスルホキシド（lOOmL)溶液に、 p—タレゾール（8. 85g、81. 8mmol)、 炭酸カリウム（11. 3g、 81. 8mmol)を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。反応溶液を室 温に戻し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その 溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へプタン= 1 : 3→2 : 1)で精製し、標記化合物（6. 95g、 78. 9%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.36(3H,s), 6.38— 6.39(lH,m), 7.03~7.05(
3
2H,m), 7.18-7.20(2H,m), 7.33— 7.35(lH,m).
[0722] [製造例 48 - l - 2]5-p-トリルォキシ―チォフェン 2 カルバルデヒド
[0723] [化 233]
Figure imgf000198_0001
窒素雰囲気下、製造例 48— 1—1に記載の 5— p トリルォキシ—チォフェン— 2— カルボ-トリル（2. OOg、 9. 29mmol)のテトラヒドロフラン（70. OmL)溶液に、ドライ アイス エタノールバス下（一 78°C)で水素化ジイソブチルアルミニウム (0. 97M n —へキサン溶液、 23. 9mL、 23. 2mmol)を滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応溶 液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： ヘプタン = 1： 5)で精製し、標記化合物（958mg、 47. 2%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.36(3H,s), 6.47(lH,d,J=4.0Hz), 7.08(2H,d
3
,J=8.0Hz), 7.20(2H,d,J=8.0Hz), 7.51(lH,d,J=4.0Hz), 9.69(lH,s).
[0724] [製造例 48 1— 3] 2 ( (E)—2 二トロ—ビュル） 5— p トリルォキシ—チォフエ ン
[0725] [化 234]
Figure imgf000198_0002
窒素雰囲気下、製造例 48 - 1 - 2に記載の 5— p トリルォキシ―チォフェン 2— カルバルデヒド（2. 30g、 10. 5mmol)の酢酸（20. OmL)溶液に、室温で-トロメタ ン（3. 20g、 52. 5mmol)、酢酸アンモ -ゥム（1. 62g、 21. Ommol)を加え、 100°C で 2. 5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで 抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合物（2. 50g)を粗 体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.32(3H,s), 6.70(lH,d,J=4.0Hz), 7.18(
6
2H,d,J=8.0Hz), 7.28(2H,d,J=8.0Hz), 7.65(lH,d,J=4.0Hz), 7.78(lH,d,J=12.8Hz), 8.26(lH,d,J=12.8Hz).
[0726] [製造例 48— 1— 4]2— (2—二トロ—ェチル）— 5— p—トリルォキシ—チォフェン [0727] [化 235]
Figure imgf000199_0001
窒素雰囲気下、製造例 48— 1—3に記載の 2— ( (E)—2—二トロ—ビュル） - 5-P —トリルォキシ—チォフェン（2. 50g、 9. 57mmol)、酢酸（2. 50mL)のジメチルス ルホキシド（30. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（61 Omg、 20. 6mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室 温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を 減圧下溶媒留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプ タン = 1 :4)で精製し、標記化合物（1. 20g、47. 6%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.28(3H,s), 3.33(2H,t,J=6.4Hz), 4.81(
6
2H,t,J=6.4Hz), 6.45-6.46(lH,m), 6.67-6.69(lH,m), 6.98-7.00(2H,m), 7.17- 7.20(2H,m).
[0728] [製造例 48— 1— 5] (5— p—トリルォキシ—チォフェン— 2—ィル）—ァセトヒドロキシ モイル クロリド
[0729] [化 236]
Figure imgf000199_0002
窒素雰囲気下、製造例 48— 1—4に記載の 2—（2— -トローェチル）—5—p—トリ ルォキシ一チォフェン（500mg、 1. 90mmol)のメタノール（10. OmL)溶液に、室 温でリチウムメトキシド（144mg、 3. 80mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反 応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（15. Oml)と無水テトラヒド 口フラン (10. Oml)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応混合 物にチタニウム（IV)クロリド（668 L、 6. 08mmol)を滴下し、その後室温で 45分間 攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランを加え、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標 記化合物（530mg、 99. 0%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.28(3H,s), 3.94(2H,s), 6.48(lH,d,J=3
6
.6Hz), 6.74(lH,d,J=3.6Hz), 7.00-7.01(2H,m), 7.18-7.20(2H,m), 11.81(lH,s).
[0730] [実施例 49] 3— (3- (4- (ピリジン 4 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ノレ一 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[0731] [化 237]
Figure imgf000200_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。得られた固体を N, N— ジメチルホルムアミド（lmL)に懸濁させた。一方、 4 （クロロメチル)ピリジン塩酸塩（ 50mg、 0. 39mmol)に THF (390 L)、 IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (390 L、 0 . 39mol)を加え、その有機層を分離し、 4— (クロロメチル)ピリジンのテトラヒドロフラ ン溶液を得た。このテトラヒドロフラン溶液の一部（224 L)を先に調整した N, N— ジメチルホルムアミド懸濁液に加え、 60°Cで 45分攪拌した。この混合物を室温まで 冷却し、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（36mg、 88 %)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.17(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.68-6.72(lH,m), 6.79(lH,s), 6.99(2H,d,J=8.4Hz), 7.26(2H,d,J=8.8Hz), 7.43( 2H,d,J=6.0Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0,7.6Hz), 8.09(lH,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.57(2H,dd,J =1.6,4.4Hz).
[0732] [実施例 50] 3— (3- (4- (ピリジン 3—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0733] [化 238]
Figure imgf000201_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体を N, N ジメ チルホルムアミド（lmL)に懸濁させた。一方、 3 （クロロメチル）ピリジン塩酸塩（50 mg、0. 39mmol)に THF (390 L)、 IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（390 L、 0. 3 9mol)を加え、その有機層を分離し、 3- (クロロメチル)ピリジンのテトラヒドロフラン 溶液を得た。このテトラヒドロフラン溶液の一部（224 L)を上述の N, N ジメチル ホルムアミド懸濁液に加え、 60°Cで 45分攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、 水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（40. 0mg、 100 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.13(2H,s), 6.25(2H,brs),
6
6.67-6.74(lH,m), 6.78(lH,s), 7.00(2H,d,J=8.0Hz), 7.26(2H,d,J=7.6Hz), 7.40 -7.46(lH,m), 7.85— 7.89(2H,m), 8.09(lH,d,J=4.8Hz), 8.54(lH,d,J=4.8Hz), 8.6 5— 8.68(lH,m).
[0734] [実施例 51] 3— (3- (4- (4—クロローピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一ィ ソキサゾールー 5 -ィル）一ピリジン一 2 -ィルァミン
[0735] [化 239]
Figure imgf000202_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメ チルホルムアミド（ lmL)の懸濁液に、製造例 51 - 1 - 2に記載の 4 クロロー 2 ク ロロメチルーピリジン（36. 3mg、0. 22mmoml)の N, N—ジメチルホルムアミド（lm L)溶液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸ェ チルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、標記化合物（36. 6mg、 83%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.17(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.69(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.79(lH,s), 7.01(2H,d,J=8.4Hz), 7.26(2H,d,J=8.4Hz), 7.51(lH,dd,J=2.0,5.2Hz), 7.61(lH,d,J=2.0Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.08(1 H,dd,J=2.0,4.8Hz), 8.55(lH,d,J=5.2Hz). 出発物質 4 クロ口一 2 クロロメチル一ピリジンは以下の方法で合成した。
[0736] [製造例 51— 1— 1] (4 クロ口一ピリジン 2 ィル）一メタノール
[0737] [化 240]
Figure imgf000202_0002
4 クロ口一 2 ピコリン（1. Og、 7. 84mmol)とジクロロメタン（20mL)との混合物 に、氷冷下、 m クロル過安息香酸（3. 5g、 13. 2mmol)を加え、室温にて 1. 5時 間攪拌した。反応に水と炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。その有 機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した 。そのろ液を減圧下濃縮して得られた残渣に無水酢酸（20mL)を加え、 100°Cにて 1時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残 渣とメタノール（20mL)との混合物に、氷冷下、 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 57 mL、 7. 87mmol)をカロえ、室温にて 1. 5時間攪拌した。その混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =6 : 1)で精製し、標記化合物（200 mgゝ 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.76(2H,s), 7.23-7.25(lH,m), 7.32— 7.33(
3
lH,m), 8.46(lH,d,J=5.6Hz).
[0738] [製造例 51— 1— 2] 4 クロ口一 2 クロロメチル一ピリジン
[0739] [化 241]
Figure imgf000203_0001
製造例 51 - 1 - 1に記載の（4 クロ口一ピリジン 2 ィル）一メタノール（146. 8 mg、 1. Ommol)とトルエン（3mL)との混合物に、氷冷下、塩ィ匕チォ -ル（112 L、 1. 53mmol)を加え、室温にて 1時間 15分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、そ の残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1)で精 製して、標記化合物（97mg、 59%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.65(2H,s), 7.26-7.28(lH,m), 7.52— 7.53(
3
lH,m), 8.48(lH,d,J=5.6Hz).
[0740] [実施例 52] 3— (3- (4- (6 クロローピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）ーィ ソキサゾールー 5 -ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン
[0741] [化 242]
Figure imgf000204_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、 0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメ チルホルムアミド（ lmL)の懸濁液に、製造例 52— 1 2に記載の 2 クロロー 6 ク ロロメチルーピリジン（36. 3mg、 0. 22mmoml)の N, N—ジメチルホルムアミド（lm L)溶液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸ェ チルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、標記化合物（39. 5 mgゝ 90%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.15(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.69(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.79(lH,s), 6.99(2H,d,J=8.4Hz), 7.26(2H,d,J=8.4Hz), 7.46-7.52(2H,m), 7.85-7.92(2H,m), 8.08(lH,dd,J=2.0,4.8Hz). 出発物質 2 クロ口一 6 クロロメチルーピリジンは以下の方法で合成した。
[0742] [製造例 52—1 1] (6—クロローピリジンー2—ィル） メタノール
[0743] [化 243]
Figure imgf000204_0002
2 クロ口一 6—メチルピリジン（1. Og、 7. 84mmol)とジクロロメタン（20mL)との混 合物に、氷冷下、 m—クロル過安息香酸（3. 5g、 13. 2mmol)を加え、 40°Cにて 1. 5時間攪拌した。反応混合物に水と炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出 した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に無水酢酸 (20mL)を 加え、 100°Cにて 1時間、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮 した。得られた残渣とメタノール（20mL)との混合物に、氷冷下、 5N 水酸化ナトリウ ム水溶液 (4mL、 20. lmmol)を加え、 30分攪拌した。その混合物に水をカロえ、酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、標記化合物（200 mgゝ 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.08(lH,brs), 4.75(2H,d,J=5.2Hz), 7.23-7
3
.27(2H,m), 7.64-7.69(lH,m).
[0744] [製造例 52— 1— 2] 2 クロ口一 6 クロロメチル一ピリジン
[0745] [化 244]
Figure imgf000205_0001
製造例 52— 1 1に記載の（6 クロ口一ピリジン一 2—ィル） メタノール ( 200mg 、 1. 39mmol)とトルエン（3mL)との混合物に、氷冷下、塩ィ匕チォ -ル（152 L、 2 . O9mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1)で精製して、 標記化合物（163. 2mg、 73%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.64(2H,s), 7.29(lH,d,J=8.0Hz), 7.44(lH,d
3
,J=7.6Hz), 7.70(lH,dd,J=7.6,8.0Hz).
[0746] [実施例 53] 3— (3- (6 フエノキシ ピリジン— 3—ィルメチル）—イソキサゾール
5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0747] [化 245]
Figure imgf000206_0001
[0748] 製造例 40— 1—4に記載の（2 フエノキシ ピリジンー5 ィル）ーァセトヒドロキシ モイル クロライド（100mg、 0. 38 lmmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル —ピリジン一 2—ィルァミン（30mg、 0. 25mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に トリェチルァミン（71 ;z L、 0. 51mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 50°Cで 3時間攪拌し た。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1 )にて精製し、標記化合物（27mg、 31%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.02(2H,s), 6.26(2H,s), 6.68(lH,dd,J=
6
4.8,7.7Hz), 6.83(lH,s), 6.98(lH,d,J=8.6Hz), 7.09(2H,d,J=7.5Hz), 7.18(lH,t,J=7.
3Hz), 7.39(2H,t,J=7.5Hz), 7.79(lH,dd,J=2.4,8.6Hz), 7.85(lH,dd,J=1.8,7.7Hz), 8
.07(lH,dd,J=1.8,4.8Hz), 8.13(lH,d,J=2.2Hz).
[0749] [実施例 54] 3— (3- (6 フエノキシメチルーピリジン 3—ィルメチル）一イソキサゾ 一ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0750] [化 246]
Figure imgf000206_0002
製造例 54 - 1 -6に記載の（6 -フエノキシメチル—ピリジン― 3 ィル） -ァセトヒド ロキシモイノレ クロリド（80. Omg、0. 289mmol)と製造 f列 1 2— 3に記載の 3 ェ チュル一ピリジン一 2—ィルァミン（20. Omg、 0. 169mmol)のテトラヒドロフラン（3. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（70. 7 μ 0. 507mmol)を加え、 60。Cで 4. 5時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を 減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタ ン = 2： 1→3： 1)で精製し、標記化合物 (4. OOmg、 6. 60%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.10(2H,s), 5.16(2H,s), 6.27(2H,brs),
6
6.69-6.72(lH,m), 6.87(lH,s), 6.92-7.02(3H,m), 7.27-7.31(2H,m), 7.48-7. 50(lH,m), 7.78-7.79(lH,m), 7.86— 7.88(lH,m), 8.09— 8.10(lH,m), 8.58— 8.59( lH,m). 出発物質（6—フエノキシメチルーピリジンー3—ィル）ーァセトヒドロキシモイル クロリ ドは以下の方法で合成した。
[0751] [製造例 54—1 1] (5—ブロモーピリジンー2—ィル） メタノール
[0752] [化 247]
Figure imgf000207_0001
窒素雰囲気下、 2, 5 ジブロモピリジン（10. 0g、42. 2mmol)のトルエン（300m L)溶液に、ドライアイス エタノールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 55M n—へキサン溶液、 18. 2mL、 46. 4mmol)を滴下し、 78°Cで 2時間攪拌した。 その後、 N, N ジメチルホルムアミド（3. 7g、 50. 6mmol)を滴下し、 78°Cで 10 分間攪拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（3. 20g、 84. 4mmol)とメタノール（ 20. OmL)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 1→2： 1)で精製し、標記化合 物（4. 70g、 59. 2%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.54(2H,d,J=5.6Hz), 5.28(lH,t,J=5.6Hz
6
), 7.44-7.47(lH,m), 8.03— 8.05(lH,m), 8.59— 8.60(lH,m).
[0753] [製造例 54— 1 2]5 ブロモー 2 クロロメチルーピリジン 塩酸塩
[0754] [化 248]
Figure imgf000207_0002
窒素雰囲気下、製造例 54— 1 1に記載の（5 プロモーピリジン 2 ィル）ーメ タノ一ノレ（4. 70g、 25. Ommol)の卜ノレェン（20. OmL)溶液に、水冷下（0。C)で塩ィ匕 チォ-ル（3. 65mL、 50. lmmol)を滴下し、室温で 5分間攪拌した。溶媒を減圧下 留去し、標記化合物 (4. 2g、 69. 2%)を塩酸塩として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.78(2H,s), 7.55-7.57(lH,m), 8.11—
6
8.14(lH,m), 8.70-8.72(lH,m).
[0755] [製造例 54— 1 3] 5 ブロモー 2 フエノキシメチル ピリジン
[0756] [化 249]
Figure imgf000208_0001
窒素雰囲気下、フエノール（1. 92g、 20. 4mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ 40. OmL)溶液に氷冷下（0°C)で水素ィ匕ナトリウム（815mg、 20. 4mmol、 60% i n oil)をカ卩え、室温で 20分間攪拌した。その後、製造例 54— 1—2に記載の 5 ブ 口モー 2 クロロメチルーピリジン塩酸塩（4. 2g、 20. 4mmol)とトリェチルァミン（28 . OmL、 20. 4mmol)との混合物をカ卩え、室温で 30分、次いで 70°Cで 45分間攪拌 させた。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。そ の有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 10)で精製し、標記化合物 (4. 40g、81. 7%)を得た
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.15(2H,s), 6.95— 6.99(3H,m), 7.25— 7.31(
3
2H,m), 7.42-7.45(lH,m), 7.81— 7.83(lH,m), 8.64— 8.65(lH,m).
[0757] [製造例 54— 1 4] 6 フエノキシメチル ピリジン 3 カルバルデヒド
[0758] [化 250]
Figure imgf000208_0002
窒素雰囲気下、製造例 54 - 1 - 3に記載の 5 プロモー 2 フエノキシメチル ピリ ジン（4. 40g、 16. 6mmol)のジェチルエーテル（250mL)溶液に、ドライアイスーェ タノールバス下（一 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 55M n—へキサン溶液、 8. 46 mL、 21. 6mmol)を滴下し、 78°Cで 40分間攪拌した。その後、 N, N—ジメチル ホルムアミド（1. 93mL、 25. Ommol)を滴下し、 78°Cで 20分間攪拌した。反応溶 液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物（1. 00g、 28. 3%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.29(2H,s), 6.97— 7.01(3H,m), 7.29— 7.33(
3
2H,m), 7.73-7.75(lH,m), 8.19— 8.21(lH,m), 9.05— 9.06(lH,m), 10.12(lH,s).
[0759] [製造例 54—1 5]5—（2 -トローェチル） 2 フエノキシメチルーピリジン
[0760] [化 251]
Figure imgf000209_0001
窒素雰囲気下、製造例 54— 1—4に記載の 6 フエノキシメチルーピリジン— 3—力 ノレノ ノレデヒド（1. 00g、 4. 69mmol)のメタノーノレ（20. OmL)溶液【こ、室温でリチウ ムメトキシド（21. 4mg、 0. 56mmol)を加えた。その後、 0°Cに冷却し、ニトロメタン（ 372mg、 6. lOmmol)、リチウムメトキシド（193mg、 5. 07mmol)を加え、室温で 1 0分間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。その残渣にテトラヒドロフラン ( 20. OmL)を加え、無水酢酸（6. 24g、 61. lmmol)、トリェチルァミン（1. 42mL、 1 0. 2mmol)を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去した 。その残渣に、メタノール（20. OmL)をカ卩え、氷冷下 (0°C)で水素化ホウ素ナトリウム (263mg、 6. 96mmol)を加えた。 0°Cで 5分間攪拌した後、 0°Cで水を滴下した。反 応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 1)で精製し 、標記化合物（170mg、 14. 2%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.25(2H,t,J=6.8Hz), 4.91(2H,t,J=6.8Hz
6
), 5.14(2H,s), 6.93-6.97(lH,m), 7.00-7.02(2H,m), 7.27-7.31(2H,m), 7.46- 7.48(lH,m), 7.75-7.78(lH,m), 8.49— 8.50(lH,m).
[0761] [製造例 54— 1—6] (6 フエノキシメチルーピリジンー3 ィル）ーァセトヒドロキシモ ィル クロリド
[0762] [化 252]
Figure imgf000210_0001
窒素雰囲気下、製造例 54— 1—5に記載の 5—（2 -トローェチル） 2 フエノ キシメチル—ピリジン（170mg 0. 658mmol)のメタノール（7. OOmL)溶液に、室 温でリチウムメトキシド（50. Omg 1. 32mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。反 応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（10. Oml)と無水テトラヒド 口フラン (5. 00ml)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応混合 物にチタニウム（IV)クロリド（231 L 2. l lmmol)を滴下し、その後室温で 30分間 攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランを加え、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標 記化合物（169mg 92. 8%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.90(2H,s), 5.17(2H,s), 6.93— 6.97(1
6
H,m), 7.01 -7.03(2H,m), 7.27-7.30(2H,m), 7.49-7.51(lH,m), 7.72-7.74(lH, m), 8.49— 8.50(lH,m), 11.83(lH,s).
[0763] [実施例 55] 3— (3- (4- (6 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） ベン ジル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0764] [化 253]
Figure imgf000210_0002
製造例 55— 1 - 5に記載の（4 6 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル) —フエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（200mg、 0. 679mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（50mg、 0. 423mmol)のテ トラヒドロフラン（3mL)溶液に、室温でトリェチルァミン（237 L、 1. 7mmol)を加え 、 50°Cで 2時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減 圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物（59mg、 23%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.07(2H,s), 5.32(2H,s), 5.64(2H,brs), 6.27
3
(lH,s), 6.47-6.50(lH,m), 6.64— 6.67(lH,m), 6.71— 6.74(lH,m), 7.30(2H,d,J=8. 4Hz), 7.43(2H,d,J=8.4Hz), 7.63— 7.69(lH,m), 7.72-7.75(lH,m), 8.11— 8.12(1 H,m). 出発物質（4一 （6 フルオローピリジン一 2 ィルォキシメチル）一フエ-ル）ァセトヒ ドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成した。
[0765] [製造例 55— 1— 1]4— (6 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベン、クニ トリル
[0766] [化 254]
Figure imgf000211_0001
2, 6 ジフルォロピリジン（5g、 43. 4mmol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ-トリル (8. 67g、 65. lmmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（50mL)溶液に水素化ナトリ ゥム（2. 56g、 65. lmmol, 60% in oil)を室温で加えた。その混合物を 70。Cで 4 時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、そ の残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル = 10： 1〜4 : 1)で精製し、標記化合物（5. 99g、 61%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.41(2H,s), 6.74-6.77(lH,m), 6.87— 6.89(
3
lH,m), 7.63-7.66(2H,m), 7.85— 7.88(2H,m), 7.90— 7.96(lH,m). [0767] [製造例 55— 1— 2] 4— (6 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンズァ ルデヒド
[0768] [化 255]
Figure imgf000212_0001
製造例 55— 1 - 1に記載の 4— (6 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） - ベンゾ-トリル（5. 99g、 26. 2mmol)のトルエン溶液（41mL)に、窒素雰囲気下、 — 70°C〜一 78°Cでジイソブチルアルミニウム ノヽイドライド（1. 01M トルエン溶液、 39. 3mmol)を加えた。その混合液を室温で 2時間撹拌した。その混合液を酢酸ェ チルと 20%ロッシエル塩水溶液に分配した。セライトベッドを通したろ過による不溶物 の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢酸ェチル = 10 : 1〜4： 1)で精製し、標記化合物 (4. 57gゝ 75%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.43(2H,s), 6.50— 6.53(lH,m), 6.70— 6.72(
3
lH,m), 7.60-7.62(2H,m), 7.66-7.72(lH,m), 7.88-7.91(2H,m), 10.0(lH,s).
[0769] [製造例 55— 1— 3] 2 フルオロー 6—（4一（E)— 2 -トロービュル） ベンジルォ キシ） ピリジン
[0770] [化 256]
Figure imgf000212_0002
製造例 55— 1—2に記載の 4— (6—フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル） - ベンズアルデヒド（4. 57g、 19. 8mmol)、ニトロメタン（2. 13mL、 39. 6mmol)、酢 酸アンモ-ゥム（2. 29g、 29. 7mmol)そして酢酸（45. 7mL)の混合物を 100°Cで 19時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その残渣を酢酸 ェチルに溶解し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢 酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物（3. 44g、 63%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.39(2H,s), 6.50— 6.53(lH,m), 6.68— 6.71(
3
lH,m), 7.52-7.61(5H,m), 7.66-7.72(lH,m), 8.03— 8.99(lH,m).
[0771] [製造例 55— 1—4] 2 フルオロー 6— (4— (2 二トローェチル）—ベンジルォキシ
)一ピリジン
[0772] [化 257]
Figure imgf000213_0001
製造例 55— 1—3に記載の 2 フルオロー 6—（4 (E) 2 -トロービュル）一べ ンジルォキシ） ピリジン（3. 44g、 12. 5mmol)の酢酸（3. 44mL)とジメチルスル ホキシド（58. 5mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（757mg、 20mmol)を適宜 冷却しながら室温で加えた。その混合物を室温で 4時間撹拌した。その混合物を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢酸ェチル = 10 : 1〜4： 1)で精製し、標記化合物（1. 6gゝ 46%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.31— 3.35(2H,m), 4.60— 4.63(2H,m), 5.31
3
(2H,s), 6.48— 6.50(lH,m), 6.64— 6.67(lH,m), 7.22-7.24(2H,m), 7.41 -7.43(2H
,m), 7.63-7.69(lH,m).
[0773] [製造例 55— 1— 5] (4— (6 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—フエ二 ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド
[0774] [化 258]
Figure imgf000213_0002
製造例 55— 1—4に記載の 2 フルオロー 6— (4— (2 二トローェチル）—ベンジ ルォキシ）一ピリジン（1. 6g、 5. 79mmol)のメタノール溶液（20mL)にリチウムメトキ シド (449mg、 11. 6mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混 合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（24 mL)とテトラヒドロフラン（12mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に 四塩化チタン (IV) (2. 04mL、 18. 5mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時 間撹拌した。その混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その 有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチル中で粉砕した。その固体を集め、減圧 下乾燥することにより、標記化合物（1. 36g、 80%)を得た。この化合物は、さらに精 製することなぐ次の反応に用いた。
[0775] [実施例 56] 3— (3-4- (5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル）—ベンジ ル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[0776] [化 259]
Figure imgf000214_0001
製造例 56 - 1 - 5に記載の（ (4一（5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） —フエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（800mg、 2. 72mmol)と製造例 1— 2 —3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（200mg、 1. 69mmol)のテト ラヒドロフラン（5mL)溶液に、室温でトリェチルァミン（948 L、 6. 8mmol)を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧 下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物（214mg、 21%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.08(2H,s), 5.08(2H,s), 5.54(2H,brs), 6.27
3
(lH,s), 6.71 -6.74(lH,m), 7.13— 7.16(lH,m), 7.31— 7.39(5H,m), 7.71 -7.73(1H ,m), 8.11 -8.14(2H,m). 出発物質（4一（5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） フエ-ル）ァセトヒ ドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成した。
[製造例 56— 1— 1]4— (5 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベン、クニ [0778] [化 260]
Figure imgf000215_0001
2 ブロモー 5 フルォロピリジン（5g、 28. 4mmol)と 4— (ヒドロキシメチル）一ベン ゾ-トリル（5. 67g、 42. 4mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（50mL)溶液に水 素化ナトリウム（1. 7g、 42. 4mmol、 60% in oil)を室温でカ卩えた。その混合物を 70°Cで 3時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分 離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、その残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2： 1〜： L： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（5. 5g、 85%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.15(2H,s), 7.14-7.17(lH,m), 7.39— 7.41(
3
lH,m), 7.53-7.55(2H,m), 7.70-7.72(2H,m), 8.12— 8.13(lH,m).
[0779] [製造例 56— 1— 2] 4—（5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル）ベンズアル デヒド
[0780] [化 261]
Figure imgf000215_0002
製造例 56 - 1 - 1に記載の 4— (5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） - ベンゾ-トリル（5. 5g、 24. lmmol)のトルエン溶液（37mL)に、窒素雰囲気下、 70°C〜一 78°Cでジイソブチルアルミニウム ハイドライド（35. 8mL、 1. 01M トル ェン溶液、 36. 2mmol)を加えた。その混合液を室温で 3時間撹拌した。その混合液 を酢酸ェチルと 20%ロッシエル塩水溶液に分配した。セライトを通したろ過による不 溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し、標記化 合物（2. 71g、 49%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 5.31— 5.33(2H,m), 7.46-7.50(lH,m),
6
7.57-7.59(lH,m), 7.64— 7.69(2H,m), 7.88— 7.96(2H,m), 8.21— 8.22(lH,m), 1 0.0(lH,s).
[0781] [製造例 56— 1— 3] 5 フルオロー 2—（4— ( (E) -トロービュル）一べンジルォキ シ） ピリジン
[0782] [化 262]
Figure imgf000216_0001
製造例 56 - 1— 2に記載の 4— (5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル）ベ ンズアルデヒド（2. 71g、 11. 7mmol)、ニトロメタン（1. 26mL、 23. 4mmol)、酢酸 アンモ-ゥム（1. 35g、 17. 6mmol)そして酢酸（30mL)の混合物を 100°Cで 10時 間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。 その有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮し、標記化合物（2. 9g)を得た。
この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
[0783] [製造例 56— 1—4] (5 フルオロー 2—（4一（2 -トローェチル）一べンジルォキ シ） ピリジン
[0784] [化 263]
Figure imgf000216_0002
製造例 56— 1—3に記載の 5 フルオロー 2— (4— ( (E)—-トロービュル）—ベン ジルォキシ） ピリジン（2. 9g、 10. 6mmol)の酢酸（2. 9mL)とジメチルスルホキシ ド（49mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（642mg、 17mmol)を適宜冷却しなが らカロえた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (ヘプタン:酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（1. 63g、 56%)を得た
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.21— 3.25(2H,m), 4.83— 4.87(2H,m),
6
5.15(2H,s), 7.31(2H,d,J=8Hz), 7.40(2H,d,J=8Hz), 7.44-7.48(lH,m), 7.54-7. 57(lH,m), 8.18— 8.19(lH,m).
[0785] [製造例 56— 1— 5] (4— (5 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—フエ二 ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド
[0786] [化 264]
Figure imgf000217_0001
製造例 56— 1—4に記載の（5 フルオロー 2— (4— (2 -トローェチル）—ベン ジルォキシ） ピリジン（1. 63g、 5. 9mmol)のメタノール溶液（20mL)にリチウムメト キシド (448mg、 11. 8mmol)を加えた。その混合物を 2時間室温で撹拌した。その 混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（ 24mL)とテトラヒドロフラン（12mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液 に四塩化チタン（IV) (2. 07mL、 18. 9mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2 時間撹拌した。その混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。そ の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチル中で粉砕した。その固体を集め、 減圧下乾燥することにより、標記化合物（1. 75g)を得た。
この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0787] [実施例 57] 3—（3—（1一べンジルー 1H—ピロ一ルー 3 ィルメチル） イソキサゾ 一ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0788] [化 265]
Figure imgf000217_0002
製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン 2 ィルァミン（74mg、 0. 56m mol)と製造例 57— 1 3に記載の（ 1 ベンジル 1 H ピロール 3 ィル）ァセト ヒドロキシモイル クロリド（280mg、 1. lmmol)を用いて実施例 3と同様の手法によ り標記化合物（27mg、 7. 3%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.78(2H,s), 5.03(2H,s), 5.99(lH,d,J=2. 10 OH
[892^ ] [^6Z0] ^^ ^i^ . ΰ0¾-ΗΙ [ε - I- 9p}iiif] [S6Z0]
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Figure imgf000218_0002
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-HI- ( / -ΰ --2-Ή))-ε- /^Ο^ - 1 ^ I-I- 9
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[ 92^ ] [26Z0] — ΰ0¾ -HI- - ΰ --2)-ε
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ILS-I-Z9 P}¾iif] [Ϊ6Ζ0]
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·εΐ=ΓΡ'Ηΐ)08·Ζ '(ZHO ' 0 =ΓΡΡ'Ηΐ)09· ^'Η )0Υ L-ZZ' L '(ZHO ' 0 =f'PP'H ΐ)66·9 '(ω'Ηΐ)ε9·9— 09·9 '(s'H 9I'S: ( d) ρ (9p—〇s^a) 腿 psds 顺一 Ητ
。 (%S8 §ο ·ε) ^mm^ ^ u^ - ι-
Figure imgf000218_0006
[992^ ] [06 0] /— ΰ -HI- ( / - -ΰ --2-(Ή))-
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- 9p}iiif] [68Z0]
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•(ΖΗ8· 0 =ί"'ΡΡ'Ηΐ)80·8 '(ΖΗ0·8'0 =ί"'ΡΡ'Ηΐ)Ζ8·
(ra'HS)9S" -S2-
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'(ω'Η )08·9— 89·9 '(sWHS)W9 '(ΖΗ0
91-3
8L9lZ£/900Zdr/13d 製造例 57— 1 - 2.に記載の 1 ベンジル— 3— (2 二トロ—ェチル） - 1H-ピロ ール（280mg、 1. lmmol)を用いて製造例 3— 1— 5と同様の手法により標記化合 物（550mg、 51%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.57(2H,s), 5.03(2H,s), 5.97(lH,dd,J=
6
2.0,2.0Hz), 6.77(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.79(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 7.15-7.22(2H,m
), 7.23-7.40(3H,m), 11.46(lH,s).
[0795] [実施例 58] 3— (3- (6- (4 フルオローベンジルォキシ）—ピリジン 3—ィルメ チル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0796] [化 269]
Figure imgf000219_0001
製造例 58— 1—5に記載の (6—（4 フルオローベンジルォキシ） ピリジンー3— ィル)—ァセトヒドロキシモイル クロリド（150mg、 0. 508mmol)と製造例 1— 2— 3に 記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（30. Omg、0. 254mmol)のテトラヒ ドロフラン（10. OmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（106 L、 0. 762mmol)をカロ え、 60°Cで 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を 減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタ ン = 1 : 2)で精製し、標記化合物（21. 2mg、 22. 2%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.00(2H,s), 5.31(2H,s), 6.27(2H,brs),
6
6.68-6.71(lH,m), 6.83(lH,s), 6.84— 6.86(lH,m), 7.17-7.22(2H,m), 7.47-7. 51(2H,m), 7.67-7.70(lH,m), 7.86— 7.88(lH,m), 8.08— 8.10(lH,m), 8.16— 8.17( lH,m). 出発物質 (6—（4 フルオローベンジルォキシ） ピリジンー3—ィル)ーァセトヒドロキ シモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[0797] [製造例 58— 1 1]5 ブロモー 2—（4 フルオローベンジルォキシ） ピリジン [0798] [化 270]
Figure imgf000220_0001
窒素雰囲気下、 4 フルォ口べンジルアルコール（2. 60g、 20. 6mmol)の N, N ージメチノレホノレムアミド（30. OmL)溶液に、 0oCで水素ィ匕ナトリウム（0. 88g、 22. 2 mmo 60% in oil)をカ卩え、室温で 10分間攪拌した。その後、 0°Cで 2, 5 ジブ ロモピリジン（3. 50g、 14. 8mmol)を加え、室温で 19時間攪拌した。反応溶液に室 温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（3. 75g、 89. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.29(2H,s), 6.68— 6.70(lH,m), 7.02— 7.06(
3
2H,m), 7.38-7.42(2H,m), 7.61 -7.64(lH,m), 8.19— 8.20(lH,m).
[0799] [製造例 58— 1— 2]6— (4—フルオローベンジルォキシ）—ピリジン— 3—カルバル デヒド
[0800] [化 271]
Figure imgf000220_0002
窒素雰囲気下、製造例 58 - 1 - 1に記載の 5 ブロモー 2—（4 フルォロ ベン ジルォキシ） ピリジン（3. 75g、 13. 3mmol)のジェチルエーテル（150mL)溶液 に、ドライアイス エタノールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 55M n—へ キサン溶液、 6. 26mL、 16. Ommol)を滴下し、 78°Cで 30分間攪拌した。その後 、 N, N—ジメチルホルムアミド（1. 54mL、 20. Ommol)を滴下し、 78°Cで 5分間 攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物（2. 23g、 72. 5%)を得た
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.45(2H,s), 6.87— 6.90(lH,m), 7.05~7.09( 2H,m), 7.42-7.46(2H,m), 8.07— 8.10(lH,m), 8.64— 8.65(lH,m), 9.96(lH,s).
[0801] [製造例 58— 1— 3] 2—（4 フルオローベンジルォキシ）ー5—（ ）ー2 ニトロー ビニノレ） ピリジン
[0802] [化 272]
Figure imgf000221_0001
窒素雰囲気下、製造例 58— 1—2に記載の 6—（4 フルオローベンジルォキシ） —ピリジン— 3—カルバルデヒド（2. 23g、 9. 64mmol)の酢酸（20. OmL)溶液に、 室温で-トロメタン（2. 94g、 48. 2mmol)、酢酸アンモ-ゥム（1. 49g、 19. 3mmol )を加え、 105°Cで 2. 5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層 を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去し標記化合 物（2. 60g)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.41(2H,s), 7.00— 7.02(lH,m), 7.18—
6
7.24(2H,m), 7.50-7.54(2H,m), 8.14— 8.18(lH,m), 8.22— 8.26(lH,m), 8.26— 8.2
9(lH,m), 8.64— 8.65(lH,m).
[0803] [製造例 58— 1 4]2—（4 フルオローベンジルォキシ）ー5—（2 -トローェチル） ピリジン
[0804] [化 273]
Figure imgf000221_0002
窒素雰囲気下、製造例 58— 1—3に記載の 2—（4 フルオローベンジルォキシ） —5— ( (E)— 2 -トロ—ビュル）—ピリジン（2. 60g、 9. 48mmol)、酢酸（3. 00m L)のジメチルスルホキシド（20. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ 素ナトリウム（574mg、 15. 2mmol)を加え、 20分間攪拌した。その後、適宜冷却し ながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。 そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（785mg、 30. 0%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.18(2H,t,J=6.8Hz), 4.85(2H,t,J=6.8Hz
6
), 5.31(2H,s), 6.84— 6.86(lH,m), 7.18-7.23(2H,m), 7.48-7.52(2H,m), 7.68—
7.70(lH,m), 8.07-8.08(lH,m).
[0805] [製造例 58— 1— 5](6— (4 フルォロ ベンジルォキシ） ピリジン 3 ィル) -ァ セトヒドロキシモイノレ クロリド
[0806] [化 274]
Figure imgf000222_0001
窒素雰囲気下、製造例 58— 1—4に記載の 2—（4 フルオローベンジルォキシ） — 5— (2 二トロ一ェチル）一ピリジン（785mgゝ 2. 84mmol)のメタノール（20. Om L)溶液に、室温でリチウムメトキシド（216mg、 5. 68mmol)をカ卩え、室温で 30分間 攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と 無水テトラヒドロフラン (5. OOmL)をカロえた。ドライアイス一エタノーノレバス下（一78°C )で反応混合物にチタニウム (IV)クロリド（998 L、 9. O9mmol)を滴下し、その後 室温で 45分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロ フランを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下 溶媒留去し標記化合物（801mg、 95. 7%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.79(2H,s), 5.31(2H,s), 6.85— 6.87(1
6
H,m), 7.18-7.22(2H,m), 7.48-7.52(2H,m), 7.60-7.62(lH,m), 8.07— 8.08(lH, m), 11.76(lH,s).
[0807] [実施例 59] 3— (3- (4- (4 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） ベン ジル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[0808] [化 275]
Figure imgf000223_0001
製造例 59— 1 - 5に記載の（4一 （4一フルオローピリジン一 2 ィルォキシメチル） —フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロライド（200mg、 0. 679mmol)と製造例 1 —2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（50mg、 0. 423mmol)の テトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室温でトリェチルァミン（237 L、 1. 7mmol)を加 え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を 減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチ ル=4 : 1〜2 : 1〜1 : 1)で精製し、標記化合物（57mg、 22%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.09(2H,s), 5.09(2H,s), 5.84(2H,brs), 6.30
3
(lH,s), 6.74-6.77(lH,m), 6.80— 6.82(lH,m), 6.90— 6.91(lH,m), 7.33-7.42(3H ,m), 7.76-7.78(lH,m), 8.09— 8.11(lH,m), 8.19— 8.21(2H,m). 出発物質（4一 （4一フルオローピリジン一 2 ィルォキシメチル）一フエ-ル）一ァセト ヒドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成した。
[0809] [製造例 59— 1— 1] 4— (4 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベン、クニ トリル
[0810] [化 276]
Figure imgf000223_0002
2 クロロー 4 フルォロピリジン（2. 88g、 21. 9mmol)と 4— (ヒドロキシメチル）ベ ンゾ-トリル（4. 37g、 32. 9mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（15mL)溶液に 水素ィ匕ナトリウム（1. 29g、 32. 9mmol、 60% in oil)を室温でカ卩えた。その混合 物を 70°Cで 4時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層 を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物 (4. 08g、 82%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.17(2H,s), 6.81— 6.83(lH,m), 6.908— 6.9
3
13(lH,m), 7.52-7.54(2H,m), 7.70-7.73(2H,m), 8.23-8.24(lH,m).
[0811] [製造例 59— 1— 2] 4— (4 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンズァ ルデヒド
[0812] [化 277]
Figure imgf000224_0001
製造例 59— 1 - 1に記載の 4— (4 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） - ベンゾ-トリル（4. 08g、 17. 9mmol)のトルエン溶液（28mL)に、窒素雰囲気下、 — 70°C〜一 78°Cでジイソブチルアルミニウム ハイドライド（26. 6mL、 1. 01M ト ルェン溶液、 26. 9mmol)を加えた。その混合液を室温で 3時間撹拌した。その混合 液を酢酸ェチルと 20%ロッシエル塩水溶液に分配した。セライトを通したろ過による 不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し、標記化 合物（1. 5g、 36%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.20(2H,s), 6.82— 6.84(lH,m), 6.92— 6.93(
3
lH,m), 7.57-7.59(2H,m), 7.93-7.95(2H,m), 8.22-8.24(lH,m), 10.0(lH,s).
[0813] [製造例 59— 1— 3] 4—フルオロー 2—（4— ( (E)— 2 -トロービュル）一べンジル 才キシ） ピリジン
[0814] [化 278]
Figure imgf000224_0002
製造例 59— 1—2に記載の 4— (4 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル） - ベンズアルデヒド（1. 5g、 6. 49mmol)、ニトロメタン（698 ;z L、 13mmol)、酢酸ァ ンモ -ゥム（750mg、 9. 74mmol)そして酢酸（15mL)の混合物を 100°Cで 6時間 撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。そ の有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（1. 72g)を得た。
この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.16(2H,s), 6.82— 6.84(lH,m), 6.917— 6.9
3
23(lH,m), 7.49-7.51(2H,m), 7.59-7.62(3H,m), 8.00— 8.04(lH,m), 8.23— 8.24( lH,m).
[0815] [製造例 59— 1—4] 4 フルオロー 2— (4— (2 二トローェチル）—ベンジルォキシ
)一ピリジン
[0816] [化 279]
Figure imgf000225_0001
製造例 59— 1—3に記載の 4 フルオロー 2— (4- ( (E)—2 二トロービュル） ベンジルォキシ）一ピリジン（1. 72g、6. 27mmol)の酢酸（1. 7mL)とジメチルスル ホキシド（29mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（380mg、 lOmmol)を適宜冷却 しながら室温で加えた。その混合物を室温で 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェ チルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜1： 1)で精製し、標記化合物（960mg 、 55%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.33-3.37(2H,m), 4.61— 4.65(2H,m), 5.09
3
(2H,s), 6.81 -6.83(lH,m), 6.91— 6.92(lH,m), 7.25-7.27(3H,m), 7.36-7.38(lH
,m), 8.20-8.22(lH,m).
[0817] [製造例 59— 1— 5] (4— (4 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—フエ二 ノレ）ーァセトヒドロキシモイノレ クロライド
[0818] [化 280]
Figure imgf000225_0002
製造例 59— 1—4に記載の 4 フルオロー 2— (4— (2 -トローェチル）—ベンジ ルォキシ） ピリジン（960mg、 3. 47mmol)のメタノール溶液（12mL)〖こリチウムメト キシド（264mg、 6. 94mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その 混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（ 14mL)とテトラヒドロフラン（7. 2mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁 液に四塩ィ匕チタン (IV) (1. 22mL、 11. lmmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時間撹拌した。その混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。そ の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチル中で粉砕した。その固体を集め、 減圧下乾燥することにより、標記化合物（969mg)を得た。
この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0819] [実施例 60] 3— (3- (3- (ピリジン 2—ィルメトキシ）—ベンジル）—イソキサゾ一 ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0820] [化 281]
Figure imgf000226_0001
製造例 60— 1—4に記載の 3— (ピリジン 2—ィルメトキシ）—フエ-ル）—ァセトヒド ロキシモイル クロライド（200mg、 0. 723mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェ チュル一ピリジン一 2—ィルァミン（55mg、 0. 46 lmmol)のテトラヒドロフラン（3mL) 溶液に、室温でトリェチルァミン（252 レ 1. 81mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間攪拌 した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1〜1： 1)で精製し、標記化合物（52mg、 20%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.03(2H,s), 5.20(2H,s), 5.80(2H,brs), 6.26
3
(lH,s), 6.73-6.76(lH,m), 6.89— 6.91(4H,m), 7.19-7.24(lH,m), 7.50-7.51(lH m), 7.68-7.77(2H,m), 8.09— 8.11(lH,m), 8.57— 8.59(lH,m). 出発物質 3— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロ ライドは以下の方法で合成した。
[0821] [製造例 60— 1— 1] 3 （ピリジン 2 ィルメトキシ）一べンズアルデヒド
[0822] [化 282]
Figure imgf000227_0001
3 ヒドロキシベンズアルデヒド（3g、 24. 6mmol)と炭酸カリウム（10. 2g、 73. 8mm ol)を N, N—ジメチルホルムアミド（60mL)に懸濁した。その懸濁液に 2 ピコリルク 口ライド塩酸塩 (4. 44g、 27. lmmol)を加え、室温で 14時間撹拌した。その混合物 を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1〜1： 1)で精製し、標記化合物（2. 98 g、 57%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.27(2H,s), 7.24-7.29(2H,m), 7.44~7.52(
3
4H,m), 7.71 -7.76(lH,m), 8.62— 8.63(lH,m), 9.98(lH,s).
[0823] [製造例 60— 1— 2] 2—（3— ( (E)— 2 -トロービュル）ーフエノキシメチル） ピリ ジン
[0824] [化 283]
Figure imgf000227_0002
製造例 60— 1—1に記載の 3 （ピリジン 2 ィルメトキシ）一べンズアルデヒド（2 . 98g、 14mmol)、 -トロメタン（1. 51mL、 28mmol)、酢酸アンモ-ゥム（1. 62g、 2 lmmol)そして酢酸（30mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。その混合物を 室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1〜1： 1)で精製し、 標記化合物（2. 56g、 71%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.27(2H,s), 7.12-7.17(3H,m), 7.28— 7.30(
3
lH,m), 7.35-7.39(lH,m), 7.52-7.58(2H,m), 7.74-7.78(lH,m), 7.94-7.97(lH
,m), 8.62-8.64(lH,m).
[0825] [製造例 60— 1— 3] 2—（3—（2 -トローェチル）ーフエノキシメチル） ピリジン [0826] [化 284]
Figure imgf000228_0001
製造例 60— 1—2に記載の 2— (3— ( (E)—2 -トロービュル）—フエノキシメチル )—ピリジン（2. 56g、 lOmmol)の酢酸（2. 5mL)とジメチルスルホキシド（43mL)の 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（605mg、 16mmol)を適宜冷却しながら室温でカロ えた。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配 した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した 。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢酸 ェチル= 10 : 1〜4 : 1〜1 : 1)で精製し、標記化合物（1. 66g、 64%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.20— 3.23(2H,m), 4.83— 4.87(2H,m),
6
5.44(2H,s), 6.86-6.89(lH,m), 6.91— 6.93(lH,m), 7.00(lH,m), 7.26-7.30(lH, m), 7.64-7.67(lH,m), 7.86— 7.88(lH,m), 8.21— 8.24(lH,m), 8.75— 8.76(lH,m)
[0827] [製造例 60— 1—4] 3— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一フエ-ル）一ァセトヒドロキシ モイノレ クロライド
[0828] [化 285]
Figure imgf000228_0002
製造例 60— 1—3に記載の 2—（3—（2 -トローェチル）ーフエノキシメチル）ーピ リジン（1. 66g、 6. 43mmol)のメタノール溶液（20mL)にリチウムメトキシド（488mg 、 12. 9mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧 下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（24mL)とテトラ ヒドロフラン（12mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (2. 26mL、 20. 6mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時間撹拌した。そ の混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（1. 25g)を得た。
この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0829] [実施例 61 ] 3— (3— (3 ベンジルォキシーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5 ィル）
-ピリジン 2—ィルァミン
[0830] [化 286]
Figure imgf000229_0001
製造例 61— 1—4に記載の（3 ベンジルォキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイ ル クロライド（200mg、 0. 724mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピ リジンー2—ィルァミン（551118、 0. 462mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室 温でトリェチルァミン（252 L、 1. 81mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し 、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で 精製し、標記化合物（58mg、 22%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.03(2H,s), 5.05(2H,s), 5.68(2H,brs), 6.24
3
(lH,s), 6.72-6.75(lH,m), 6.88— 6.90(3H,m), 7.30-7.43(6H,m), 7.72-7.74(lH ,m), 8.10— 8.12(lH,m). 出発物質（3—ベンジルォキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド は以下の方法で合成した。
[0831] [製造例 61— 1 1 ] 3 ベンジルォキシ一べンズアルデヒド
[0832] [化 287]
Figure imgf000230_0001
3 ヒドロキシベンズアルデヒド（3g、 24. 6mmol)と炭酸カリウム（10. 2g、 73. 8m mol)を N, N ジメチルホルムアミド（60mL)に懸濁した。その懸濁液にベンジルブ ロマイド（3. 21mL、 27. Immol)をカ卩え、室温で 14時間撹拌した。その混合物を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4 : 1〜1 : 1)で精製し、標記化合物（5. 16g、 99%) を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.13(2H,s), 7.24-7.25(lH,m), 7.35— 7.49(
3
8H,m), 9.98(lH,s).
[0833] [製造例 61— 1— 2] 1 ベンジルォキシー 3 - ( (E) - 2 -トロービュル） -ベンゼ ン
[0834] [化 288]
Figure imgf000230_0002
製造例 61— 1—1に記載の 3 べンジルォキシ一べンズアルデヒド（5. 16g、 24. 3 mmol)、ニトロメタン（2. 16mL、 48. 6mmol)、酢酸アンモ -ゥム（2. 81g、 36. 5m mol)そして酢酸（50mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。その混合物を室温ま で冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1〜1： 1)で精製し、標記 化合物（5. 50g、 89%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.11(2H,s), 7.10— 7.16(3H,m), 7.35— 7.45(
3
6H,m), 7.53-7.57(lH,m), 7.95— 7.98(lH,m).
[0835] [製造例 61— 1— 3] 1—ベンジルォキシー 3— (2—二トローェチル）—ベンゼン
[0836] [化 289]
Figure imgf000231_0001
製造例 61 - 1 - 2に記載の 1 ベンジルォキシー 3 - ( (E) - 2 -トロービュル） ベンゼン（5. 5g、 21. 5mmol)の酢酸（5. 5mL)とジメチルスルホキシド（94mL) の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 3g、 34. 4mmol)を適宜冷却しながら室温で 加えた。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢 酸ェチル = 10 : 1〜4： 1)で精製し、標記化合物（3. 14g、 57%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.17-3.21(2H,m), 4.83— 4.86(2H,m), 5.07
3
(2H,s), 6.84-6.86(lH,m), 6.88— 6.90(lH,m), 6.96-6.97(lH,m), 7.20-7.24(lH ,m), 7.31 -7.35(lH,m), 7.37-7.41(2H,m), 7.44-7.46(2H,m).
[0837] [製造例 61— 1 -4] (3 ベンジルォキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロ ライド
[0838] [化 290]
Figure imgf000231_0002
製造例 61 - 1 - 3に記載の 1 ベンジルォキシー 3 - (2 二トローェチル） -ベン ゼン（3. 14g、 12. 2mmol)のメタノール溶液（40mL)にリチウムメトキシド（927mg 、 24. 4mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧 下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン (48mL)とテトラ ヒドロフラン（24mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (2. 95mL、 26. 8mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時間撹拌した。そ の混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（3. 48g)を得た。
この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0839] [実施例 62] 3—（3—（4一（5 クロローフランー2 ィルメチル）一ベンジル）一イソ キサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0840] [化 291]
Figure imgf000232_0001
製造例 62— 1 -6に記載の（4— (5 クロ口—フラン 2 ィルメチル）—フエ-ル） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg、0. 088mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、室温で製造例 1— 2— 3に記載の 3 -ェチュル -ピリジン 2 ィルアミ ン（8. Omg、 0. 068mmol)とトリエチノレアミン（19 、 0. 14mmol)をカロえ、 55°C で 1時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣を逆相系高速液体クロ マトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた） にて精製し、標記化合物の粗体を得、次いで、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（3. 8mg、 15%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.90(2H,s), 4.04(2H,s), 5.54(2H,brs), 5.99
3
(lH,td,J=0.9,3.3Hz), 6.04(lH,d,J=3.1Hz), 6.27(lH,s), 6.72(lH,dd,J=4.9,7.7Hz),7. 19-7.25(4H,m), 7.73(lH,dd,J=1.8,7.7Hz), 8.12(lH,dd,J=1.8,4.9Hz). 出発物質（4— (5—クロ口一フラン一 2—ィルメチル）一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモ ィル クロリドは以下の方法で合成した。
[製造例 62— 1— 1]4— ( (5—クロ口一フラン一 2—ィル）一ヒドロキシ一メチル）一ベ ンゾニトリル
[0842] [化 292]
Figure imgf000233_0001
4—ョードベンゾ-トリル（3. Og、 13mmol)とテトラヒドロフラン（40mL)の混合物に 、—78°Cでイソプロピルマグネシウム クロリド（1〜2M ジェチルエーテル溶液、 11 mL、 l l〜22mmol)を滴下し、 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却 し、同温で 5—クロ口— 2—フルアルデヒド（2. 2g、 17mmol)をカ卩え、徐々に 0°Cに昇 温した。 0°Cで 30分間攪拌後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、水、お よび酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、 NHシリカゲ ルを用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、標記化合物（3. 2g)を粗体として得 た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
[0843] [製造例 62— 1— 2]4— (5—クロ口一フラン一 2—ィルメチル）一ベンジルァミン
[0844] [化 293]
Figure imgf000233_0002
水素化リチウムアルミニウム（3. 3g、 69mmol)とテトラヒドロフラン（lOOmL)の混合 物に、 0°Cでアルミニウム クロリド（13g、 96mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に、 0°Cで製造例 62— 1— 1に記載の 4— ( (5—クロ口—フラン— 2—ィ ル）一ヒドロキシ一メチル）一ベンゾ-トリル（3. 2g)とテトラヒドロフラン（10mL)の混 合物を滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 0°Cで 28%アンモニア水溶液 を滴下し、過剰の試薬をタエンチした。反応混合物を室温とし、セライトを用いてろ過 した。ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣にジェチルエーテルを加え、ろ過した。ろ液を 減圧下濃縮し、標記化合物（2. 6g)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.85(2H,s), 3.90(2H,s), 5.97(lH,td,J=0.9,3.
3
1Hz), 6.04(lH,d,J=3.1Hz), 7.20(2H,d,J=8.2Hz), 7.26(2H,d,J=7.9Hz).
[0845] [製造例 62— 1— 3] (4— (5—クロ口一フラン一 2—ィルメチル）一フエ-ル）一メタノー [0846] [化 294]
Figure imgf000234_0001
製造例 62— 1—2に記載の 4— (5—クロ フラン一 2—ィルメチル）一ベンジルァ ミン（2. 6g)、酢酸（25mL)、および水（25mL)の混合物に、 0°Cでソジゥム ナイトラ イト（9. 8g 140mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。反応混合物に、水と酢酸 ェチルを加え、抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水 で順次洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣に 0°Cでメタノール（25mL)を加え、次い で、同温で炭酸カリウム（3. 3g 24mmol)を加えた。同温で 1時間攪拌した。反応混 合物に、水と酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、 および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 2)で精製し、標記化合物（1. 2mg 44% )を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.91(2H,s), 4.68(2H,s), 5.97(lH,d,J=3.1Hz)
3
, 6.04(lH,d,J=3.1Hz), 7.23(2H,d,J=8.1Hz), 7.32(2H,d,J=8.1Hz).
[0847] [製造例 62— 1— 4]4— (5—クロ フラン一 2—ィルメチル）一ベンズアルデヒド [0848] [化 295]
Figure imgf000234_0002
製造例 62— 1 - 3に記載の（4— (5 クロ口—フラン 2 ィルメチル）—フエ-ル） メタノール（650mg 2. 9mmol)とジクロロメタン（20mL)の混合物に、室温で二 酸化マンガン（6. 5g 75mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライ トを用いてろ過した。ろ液を減圧下留去し、標記化合物（530mg 83%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.00(2H,s), 6.04—6.05(lH,m), 6.07— 6.08(
3
lH,m), 7.40(2H,d,J=7.9Hz), 7.84(2H,d,J=7.9Hz), 10.00(lH,s).
[0849] [製造例 62—1— 5]2 クロ 5—（4 2 -トローェチル） ベンジル）フラン [0850] [化 296]
Figure imgf000235_0001
製造例 62— 1—4に記載の 4— (5—クロ口—フラン— 2—ィルメチル）—ベンズアル デヒド（270mg、 1. 2mmol)と酢酸（3mL)の混合物に、室温で-トロメタン（500 L 、 9. 3mmol)と酢酸アンモ-ゥム（290mg、 3. 7mmol)を加え、 100°Cで 3時間攪 拌した。反応混合物を室温とし、水と酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣と 、酢酸（0. 6mL)、およびジメチルスルホキシド（10mL)の混合物に、適宜冷却しな 力 Sら室温で水素化ホウ素ナトリウム（76mg、 2. Ommol)を加え、室温で 10分間攪拌 した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：ヘプタン = 1： 5)で精製し、標記化合物（210mg、 62%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.30(2H,t,J=7.4Hz), 3.89(2H,s), 4.60(2H,t,
3
J=7.4Hz), 5.97(lH,d,J=3.1Hz), 6.04(lH,d,J=3.1Hz), 7.15(2H,d,J=8.2Hz), 7.19(2 H,d,J=8.2Hz).
[0851] [製造例 62— 1— 6] (4— (5 クロ口一フラン一 2—ィルメチル）一フエ-ル）一ァセトヒ ドロキシモイル クロリド
[0852] [化 297]
Figure imgf000235_0002
製造例 62— 1—5に記載の 2 クロロー 5—（4一（2 -トローェチル） ベンジル） フラン（100mg、 0. 38mmol)とメタノール（2mL)の混合物に、室温でリチウムメトキ シド（29mg、 0. 75mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶 媒留去した。得られた残渣と、塩化メチレン（2mL)、およびテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に— 78°Cでチタニウム（IV)クロリド（91 レ 0. 83mmol)をカ卩え、 0°Cで 1 時間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却後、水（lmL)をカ卩え、徐々に室温まで 昇温させた。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え、抽出した。有機層を約 pH5にな るまで水で洗った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（110mg、 84%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.78(2H,s), 3.91(2H,s), 5.97— 5.99(lH,m),
3
6.04(lH,d,J=3.3Hz), 7.21(4H,d,J=1.7Hz).
[0853] [実施例 63] 3— (3- (4- (5 クロローピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一ィ ソキサゾールー 5 -ィル）一ピリジン一 2 -ィルァミン
[0854] [化 298]
Figure imgf000236_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメ チルホルムアミド（lmL)の懸濁液に、製造例 63— 1 2に記載の 5 クロロー 2 ク ロロメチルーピリジン（20mg、 0. 12mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)溶 液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸ェチルに 分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、標記化合物 (41. lmg、 93%) を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.17(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.68-6.72(lH,m), 6.80(lH,s), 6.99(2H,d,J=8.4Hz), 7.26(2H,d,J=8.8Hz), 7.55( lH,d,J=8.4Hz), 7.87(lH,dd,J=1.6,8.0Hz), 7.97(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.09(lH,d,J= 1.6,4.8Hz), 8.64(lH,d,J=2.4Hz). 出発物質 5 クロ口一 2 クロロメチルーピリジンは以下の方法で合成した。
[0855] [製造例 63— 1— 1] (5 クロ口一ピリジン一 2—ィル）一メタノール
[0856] [化 299]
Figure imgf000237_0001
2 ブロモ—5 クロ口ピリジン（2. Og、 10. 4mmol)とトルエン（50ml)の混合物に 、— 78。Cにて 1. 6M n—ブチルリチウムへキサン溶液（7. 8mL、 12. 5mmol)を滴 下し、 1時間攪拌した。次いで、同温でその混合物に N, N ジメチルホルムアミド (4 . OmL、 52. Ommol)を滴下し、室温でさらに 15分攪拌した。この反応溶液に水とテ トラヒドロフランを加え激しく攪拌した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液に、 0°Cにて水素化ホウ素 ナトリウム（1. 18g、 31. 2mmol)を加え、室温にて 1時間攪拌した。この反応溶液を 水とテトラヒドロフランに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル = 1： 2)で精製し、標記化 合物（706mg、 47%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.75(2H,s), 7.25(lH,dd,J=0.8,8.4Hz), 7.68(
3
lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.53(lH,d,J=2.4Hz).
[0857] [製造例 63— 1— 2] 5 クロ口一 2 クロロメチル一ピリジン
[0858] [化 300]
Figure imgf000237_0002
製造例 63— 1—1に記載の（5 クロローピリジンー2 ィル） メタノール（706mg 、 4. 92mmol)とジクロロメタン（70mL)の混合物に塩化チォ -ル（539 /z L、 7. 38 mmol)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化 合物（620. Omg、 78%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.66(2H,s), 7.45(lH,d,J=8.0Hz), 7.71(lH,d
3
d,J=2.8,8.0Hz), 8.54(lH,d,J=2.8Hz).
[0859] [実施例 64] 3—（3—（3 フエノキシ ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル）ーピ リジン一 2—ィルァミン
[0860] [化 301]
Figure imgf000238_0001
製造例 64— 1—3に記載の（3 フエノキシ—フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル ク ロリド（150mg、 0. 573mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2 イノレアミン（30. Omgゝ 0. 254mmol)のテトラヒドロフラン（10. OmL)溶液に、室 温でトリェチルァミン（106 レ 0. 762mmol)を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、そ れを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 2)で精製し、さら に、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1 %トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（6. 6mg, 43%)をトリ フルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 344.07(MH+)
JH-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm) :4.08(2H,s), 6.81(lH,s), 6.85— 6.87(lH,m)
3
, 6.96— 6.98(3H,m), 7.03— 7.12(3H,m), 7.29-7.36(3H,m), 8.03— 8.04(lH,m), 8.32-8.34(lH,m). 出発物質（3—フエノキシ フエニル）ーァセトヒドロキシモイル クロリドは以下の方法 で合成した。
[0861] [製造例 64— 1— 1]1— ( (E)— 2 二トロ一ビュル） - 3—フエノキシ ベンゼン
[0862] [化 302]
Figure imgf000238_0002
窒素雰囲気下、 3 フ ノキシベンズアルデヒド（3. OOg、 15. lmmol)の酢酸（20 . OmL)溶液に、室温で-トロメタン（4. 61g、 75. 5mmol)、酢酸アンモ-ゥム（2. 3 3g、 30. 2mmol)をカ卩え、 100°Cで 3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチル を加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し 標記化合物（3. 60g)を粗生成物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 7.03-7.06(2H,m), 7.12-7.19(2H,m),
6
7.39-7.44(2H,m), 7.47-7.51(lH,m), 7.61— 7.66(2H,m), 8.13(lH,d,J=13.6Hz),
8.25(lH,d,J=13.6Hz).
[0863] [製造例 64— 1— 2] 1—（2 -トローェチル）ー3 フエノキシ ベンゼン
[0864] [化 303]
Figure imgf000239_0001
窒素雰囲気下、製造例 64— 1—1に記載の 1— ( (E)—2 -トロ ビニル）—3— フエノキシ ベンゼン（3. 60g、 14. 9mmol)、酢酸（3. OOmL)のジメチルスルホキ シド（30. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（902mg、 23. 8mmol)を加え、 3分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下し た。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 5)で精製し 、標記化合物（2. 47g、 68. 1%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.22(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(2H,t,J=6.8Hz
6
), 6.85— 6.88(lH,m), 6.98— 7.00(3H,m), 7.04— 7.06(lH,m), 7.12— 7.16(lH,m),
7.30-7.34(lH,m), 7.37-7.41(2H,m).
[0865] [製造例 64— 1— 3] (3—フエノキシ一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド [0866] [化 304]
Figure imgf000239_0002
窒素雰囲気下、製造例 64— 1—2に記載の 1一（2 -トローェチル） 3 フエノ キシ一ベンゼン（800mg、 3. 29mmol)のメタノール（10. OmL)溶液に、室温でリチ ゥムメトキシド（250mg、 6. 58mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物 を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と無水テトラヒドロフラン ( 10. OmL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応混合物にチタ -ゥム (IV)クロリド（1. 08mL、 9. 87mmol)を滴下し、その後室温で 45分間攪拌し た。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽 出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（860mg、 100%)を 粗生成物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.81(2H,s), 6.90— 6.91(2H,m), 7.00—
6
7.04(3H,m), 7.13-7.17(lH,m), 7.34-7.42(3H,m), 11.75(lH,s).
[0867] [実施例 65] 3—（3—（3 ブトキシーベンジル) イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリ ジン 2—ィルァミン
[0868] [化 305]
Figure imgf000240_0001
製造例 65— 1—4に記載の（3 ブトキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロ ライド（150mg、 0. 621mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン 2 ィルァミン（47mg、 0. 396mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室温で トリェチルァミン（216 L、 1. 55mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応溶液 に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、そ れを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し 、標記化合物（33mg、 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.95— 0.99(3H,m), 1.46— 1.51(2H,m), 1.72
3
- 1.79(2H,m), 3.93— 3.96(2H,m), 4.02(2H,s), 5.51(2H,brs), 6.27(lH,s), 6.70— 6.73(lH,m), 6.79— 6.86(4H,m), 7.71 -7.73(lH,m), 8.12— 8.13(lH,m). 出発物質（3—ブトキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の方法 で合成した。
[0869] [製造例 65— 1 1] 3 ブトキシ一べンズアルデヒド
[0870] [化 306]
Figure imgf000241_0001
3 ヒドロキシベンズアルデヒド（3g、 24. 6mmol)と炭酸カリウム（10. 2g、 73. 8m mol)を N, N ジメチルホルムアミド（60mL)に懸濁した。その懸濁液に 1 ブロモ ブタン（3. 17mL、 29. 5mmol)を加え、室温で 19時間撹拌した。その混合物を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物 (4. 23g)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.97- 1.01(3H,m), 1.48- 1.56(2H,m), 1.76
3
- 1.81(2H,m), 4.01 -4.04(2H,m), 7.16-7.19(lH,m), 7.384— 7.390(lH,m), 7.43
-7.45(2H,m), 9.97(lH,s).
[0871] [製造例 65— 1— 2] 1—ブトキシ— 3— ( (E)—2 二トロ—ビュル）—ベンゼン
[0872] [化 307]
Figure imgf000241_0002
製造例 65— 1—1に記載の 3 ブトキシ一べンズアルデヒド（4. 23g、 23. 7mmol) 、ニトロメタン（2. 55mL、 47. 4mmol)、酢酸アンモ -ゥム（2. 74g、 35. 6mmol)そ して酢酸 (40mL)の混合物を 100°Cで 5時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却 し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1〜1： 1)で精製し、標記化 合物（3. 92g、 75%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 0.93— 0.96(3H,m), 1.42- 1.47(2H,m),
6
1.68- 1.75(2H,m), 3.97-4.05(2H,m), 7.07-7.10(lH,m), 7.35-7.41(2H,m), 7 .458-7.462(lH,m), 8.09(lH,d,J=13.6Hz), 8.27(lH,d,J=13.6Hz). [0873] [製造例 65— 1— 3] 1 ブトキシー 3—（2 -トローェチル） ベンゼン
[0874] [化 308]
Figure imgf000242_0001
製造例 65— 1—2に記載の 1—ブトキシ— 3— ( (E)—2 -トロービュル）—ベンゼ ン（3. 92g、 17. 7mmol)の酢酸（3. 9mL)とジメチルスルホキシド（67mL)の溶液 に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 07g、 28. 3mmol)を適宜冷却しながら室温でカロえ た。その混合物を室温で 4時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。 その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。その ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチ ル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（2. 29g、 58%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.91— 0.95(3H,m), 1.38— 1.47(2H,m), 1.65
3
- 1.70(2H,m), 3.16-3.20(2H,m), 3.92— 3.95(2H,m), 4.82— 4.86(2H,m), 6.78—
6.82(2H,m), 6.85— 6.86(lH,m), 7.18-7.22(lH,m).
[0875] [製造例 65— 1—4] (3 ブトキシーフエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド [0876] [化 309]
Figure imgf000242_0002
製造例 65— 1—3に記載の 1—ブトキシー 3— (2 -トローェチル）—ベンゼン（2. 29g、 10. 3mmol)のメタノール溶液（28mL)にリチウムメトキシド（782mg、 20. 6m mol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、 残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（33mL)とテトラヒドロフラ ン（16. 5mL)で希釈した。—78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) ( 2. 49mL、 22. 7mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時間撹拌した。その混 合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下 濃縮し、標記化合物（2. 85g)を得た。 この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0877] [実施例 66] 3— (3- (3 シクロプロピルメトキシーベンジル）一イソキサゾ一ノレ 5
—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0878] [化 310]
Figure imgf000243_0001
製造例 66— 1—4に記載の（3 シクロプロピルメトキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイル クロライド（150mg、 0. 624mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ- ルーピリジン一 2—ィルァミン（47mg、 0. 398mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶 液に、室温でトリェチルァミン（220 レ 1. 56mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間攪拌し た。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水 で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物（26mg、 13%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.32-0.36(2H,m), 0.62— 0.66(2H,m), 1.24
3
- 1.28(lH,m), 3.78-3.80(2H,m), 4.02(2H,s), 5.55(2H,brs), 6.27(lH,s), 6.70— 6.74(lH,m), 6.79— 6.87(3H,m), 7.22-7.24(lH,m), 7.71 -7.74(lH,m), 8.11— 8.1 3(lH,m). 出発物質（3—シクロプロピルメトキシーフエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド は以下の方法で合成した。
[0879] [製造例 66— 1 1] 3 シクロプロピルメトキシ—ベンズアルデヒド
[0880] [化 311]
Figure imgf000243_0002
3 ヒドロキシベンズアルデヒド（3g、 24. 6mmol)と炭酸カリウム（10. 2g、 73. 8m mol)を N, N ジメチルホルムアミド（60mL)に懸濁した。その懸濁液にシクロプロピ ルメチル クロライド（2. 86mL、 29. 5mmol)をカ卩え、室温で 19時間撹拌した。その 混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物 (4. 32g) を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.36-0.39(2H,m), 0.65— 0.69(2H,m), 1.24
3
- 1.29(lH,m), 3.86-3.88(2H,m), 7.18-7.21(lH,m), 7.37-7.38(lH,m), 7.44-
7.45(2H,m), 9.97(lH,s).
[0881] [製造例 66— 1— 2] 1—シクロプロピルメトキシー 3— ( (E)—2 二トロービュル） ベンゼン
[0882] [化 312]
Figure imgf000244_0001
製造例 66— 1—1に記載の 3 シクロプロピルメトキシ—ベンズアルデヒド（4. 32g、 24. 5mmol)、ニトロメタン（2. 64mL、 49mmol)、酢酸アンモ -ゥム（2. 83g、 36. 8mmol)そして酢酸 (40mL)の混合物を 100°Cで 5時間撹拌した。その混合物を室 温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜1： 1)で精 製し、標記化合物（3. 73g、 69%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 0.31— 0.36(2H,m), 0.56— 0.61(2H,m),
6
1.22- 1.26(lH,m), 3.86— 3.91(2H,m), 7.08— 7.11(lH,m), 7.35-7.41(2H,m), 7 .45-7.46(lH,m), 8.08(lH,d,J=14Hz), 8.27(lH,d,J=14Hz).
[0883] [製造例 66— 1—3] 1—シクロプロピルメトキシー3—（2 -トローェチル）一べンゼ ン
[0884] [化 313]
Figure imgf000244_0002
製造例 66— 1—2に記載の 1—シクロプロピルメトキシ— 3— ( (E)—2 -トロ—ビ -ル） ベンゼン（3. 73g、 17mmol)の酢酸（3. 7mL)とジメチルスルホキシド（63 mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 03g、 27. 2mmol)を適宜冷却しながら 室温で加えた。その混合物を室温で 4時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水 に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ 過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタ ン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製し、標記化合物（2. 21g、 59%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 0.30— 0.32(2H,m), 0.54— 0.57(2H,m),
6
1.17- 1.24(lH,m), 3.17-3.19(2H,m), 3.78— 3.80(2H,m), 4.82— 4.85(2H,m), 6 .77-6.82(2H,m), 6.85— 6.86(lH,m), 7.17-7.21(lH,m).
[0885] [製造例 66— 1—4] (3 シクロプロピルメトキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロライド
[0886] [化 314]
Figure imgf000245_0001
製造例 66 - 1 - 3に記載の 1 シクロプロピルメトキシ 3— (2 二トローェチル） ベンゼン（2. 21g、 lOmmol)のメタノール溶液（27mL)にリチウムメトキシド（759 mg、 20mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧 下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（32mL)とテトラ ヒドロフラン（16mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (2. 42mL、 22mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時間撹拌した。その 混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（2. 5g)を得た。
この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0887] [実施例 67] 3—（3—（4 ブトキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリ ジン 2—イノレアミン
[0888] [化 315]
Figure imgf000246_0001
製造例 67— 1—4に記載の（4 ブトキシ—フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロ ライド（150mg、 0. 619mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン 2 ィルァミン（47mg、 0. 395mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室温で トリェチルァミン（216 L、 1. 55mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応溶液 に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、そ れを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し 、標記化合物（27mg、 14%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.95— 0.99(3H,m), 1.44- 1.53(2H,m), 1.72
3
- 1.79(2H,m), 3.93-3.96(2H,m), 4.00(2H,s), 5.65(2H,brs), 6.25(lH,s), 6.71— 6.74(lH,m), 6.86— 6.88(2H,m), 7.17-7.20(2H,m), 7.72-7.75(lH,m), 8.10— 8.1 2(lH,m). 出発物質 (4 ブトキシ—フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の方法 で合成した。
[0889] [製造例 67— 1 1] 4 ブトキシ一べンズアルデヒド
[0890] [化 316]
Figure imgf000246_0002
4 ヒドロキシベンズアルデヒド（3g、 24. 6mmol)と炭酸カリウム（10. 2g、 73. 8m mol)を N, N ジメチルホルムアミド（60mL)に懸濁した。その懸濁液に 1 ブロモ ブタン（3. 17mL、 29. 5mmol)を加え、室温で 17時間撹拌した。その混合物を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物 (4. 72g)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.97- 1.01(3H,m), 1.48— 1.54(2H,m), 1.79
3
- 1.82(2H,m), 4.03— 4.07(2H,m), 6.98— 7.00(2H,m), 7.82-7.84(2H,m), 9.88(1 [0891] ブトキシ一 4 ( (E)—2 -トロ一ビュル）一ベンゼン
[0892]
Figure imgf000247_0001
製造例 67— 1—1に記載の 4 ブトキシ一べンズアルデヒド（4. 72g、 26. 5mmol) 、ニトロメタン（2. 85mL、 53mmol)、酢酸アンモ-ゥム（3. 06g、 39. 8mmol)そし て酢酸 (40mL)の混合物を 100°Cで 13時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却 し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1〜1： 1)で精製し、標記化 合物 (4. 44g、 76%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 0.92— 0.95(3H,m), 1.41 1.46(2H,m),
6
1.67- 1.74(2H,m), 4.04— 4.09(2H,m), 7.13(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz) , 8.09(lH,d,J=13.6Hz), 8.13(lH,d,J=13.6Hz).
[0893] [製造例 67— 1— 3] 1 ブトキシー4一（2 -トローェチル） ベンゼン
[0894] [化 318]
Figure imgf000247_0002
製造例 67— 1—2に記載の 1—ブトキシー 4— ( (E)—2 -トロービュル）—ベンゼ ン（4. 44g、 20. lmmol)の酢酸（4. 4mL)とジメチルスルホキシド（75mL)の溶液 に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 22g、 32. 2mmol)を適宜冷却しながら室温でカロえ た。その混合物を室温で 4時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。 その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。その ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチ ル = 10 : 1)で精製し、標記化合物（3. 42g、 76%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.90— 0.95(3H,m), 1.37- 1.47(2H,m), 1.63
3
- 1.70(2H,m), 3.12-3.16(2H,m), 3.91— 3.94(2H,m), 4.76— 4.80(2H,m), 6.83— 6.87(2H,m), 7.14-7.18(2H,m). [0895] [製造例 67— 1—4] (4 ブトキシ一フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド [0896] [化 319]
Figure imgf000248_0001
製造例 67— 1—3に記載の 1 ブトキシー4一（2 -トローェチル） ベンゼン（3. 42g、 15. 3mmol)のメタノーノレ溶液（42mL)【こリチウムメトキシド（1. 16g、 30. 6m mol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、 残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（50mL)とテトラヒドロフラ ン（25mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (3. 7mL、 33. 7mmol)を滴下した。その混合物を室温で 2時間撹拌した。その混合物 を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、標記化合物（3. 5g)を得た。
この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[0897] [実施例 68] 3— (3— (4 ベンジルアミノーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）
-ピリジン 2—ィルァミン
[0898] [化 320]
Figure imgf000248_0002
製造例 68— 1—4に記載の（4 ベンジルアミノーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイ ル クロライド（150mg、 0. 546mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピ リジンー2—ィルァミン（411118、 0. 348mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室 温でトリェチルァミン（190 レ 1. 37mmol)をカ卩え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し 、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で 精製し、標記化合物（14mg、 7%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.94(2H,s), 4.32(2H,s), 5.69(2H,brs), 6.26
3
(lH,s), 6.59-6.62(2H,m), 6.71 -6.74(lH,m), 7.06-7.09(2H,m), 7.24-7.38(4H ,m), 7.73-7.75(lH,m), 8.09— 8.10(lH,m).
なお、 NH- CH2Phのァミノ基上のプロトンは、 NMRチャート上で観測されなかった。 出発物質 (4—ベンジルアミノーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロライドは以下 の方法で合成した。
[0899] [製造例 68— 1 1 ] 4 ベンジルァミノ ベンズアルデヒド
[0900] [化 321]
Figure imgf000249_0001
4 ベンジルアミノーベンゾ-トリル（5g、 24mmol)のトルエン溶液（35mL)に、窒 素雰囲気下、 70°C〜一 78°Cでジイソブチルアルミニウム ハイドライド（35. 6mL 、 1. 01M トルエン溶液、 36mmol)をカ卩えた。その混合液を室温で 5時間撹拌した 。その混合液を酢酸ェチルと 20%ロッシエル塩水溶液に分配した。セライトろ過によ る不溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合 物（5g、 99%)を得た。この化合物は、精製することなぐ次の反応に用いた。
[0901] [製造例 68— 1— 2]ベンジルー (4— ( (E)—2 -トロービュル）—フエ-ル）—アミ ン
[0902] [化 322]
Figure imgf000249_0002
製造例 68— 1—1に記載の 4 ベンジルアミノーベンズアルデヒド（5g、 23. 7mmo 1)、 -トロメタン（2. 55mL、 47. 4mmol)、酢酸アンモ-ゥム（2. 74g、 35. 6mmol) そして酢酸（50mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。その混合物を室温まで冷 却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合 物（5. 82g)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.41 -4.43(2H,m), 4.68(lH,brs), 6.62— 6.
3
67(2H,m), 7.25-7.39(6H,m), 7.47-7.50(lH,m), 7.69-7.71(lH,m), 7.93— 7.96( lH,m).
[0903] [製造例 68— 1— 3]ベンジルー（4一（2 -トローェチル） フエ-ル）ーァミン
[0904] [化 323]
Figure imgf000250_0001
製造例 68— 1—2に記載のベンジルー（4— ( (E)—2 -トロービュル） フエ-ル )ーァミン（5. 82g、 22. 9mmol)の酢酸（5. 8mL)とジメチルスルホキシド（lOOmL )の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 39g、 36. 6mmol)を適宜冷却しながら室温 で加えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢 酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し、標記化合物（2. 79g、 48%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.19-3.22(2H,m), 4.32(2H,s), 4.52— 4.56(
3
3H,m), 6.60-6.62(2H,m), 7.00-7.02(2H,m), 7.27-7.37(5H,m).
[0905] [製造例 68— 1—4] (4 ベンジルァミノ一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロラ イド
[0906] [化 324]
Figure imgf000250_0002
製造例 68— 1—3に記載のベンジルー（4一（2 -トローェチル） フエ-ル）ーァ ミン（lg、 3. 91mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（297mg、 30. 6mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮 し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（15mL)とテトラヒドロフ ラン（7. 6mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (945 レ 8. 6mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合 物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、標記化合物（1. lg)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応 に用いた。
[0907] [実施例 69] 3—（3—（4 フエ-ルアミノーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2—イノレアミン
[0908] [化 325]
Figure imgf000251_0001
製造例 69— 1—4に記載の（4 -フエ-ルァミノ フエ-ル） ァセトヒドロキシモイ ル クロライド（150mg、 0. 576mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピ リジンー2—ィルァミン（431118、 0. 367mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室 温でトリェチルァミン（201 レ 1. 44mmol)を加え、 50°Cで 7時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し 、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で 精製し、標記化合物 (48mg、 24%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.00(2H,s), 5.58(2H,brs), 5.70(lH,brs), 6.
3
29(lH,s), 6.71 -6.74(lH,m), 6.91— 6.95(lH,m), 7.03-7.07(4H,m), 7.16-7.19( 2H,m), 7.24-7.28(2H,m), 7.73-7.75(lH,m), 8.11— 8.13(lH,m). 出発物質 (4—フエ-ルァミノ一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロライドは以下 の方法で合成した。
[0909] [製造例 69— 1 1 ] 4 フエ-ルァミノ ベンズアルデヒド
[0910] [化 326]
Figure imgf000251_0002
4 フエ-ルアミノーベンゾ-トリル（3g、 15. 4mmol)のトルエン溶液（20mL)に、 窒素雰囲気下、 78°Cでジイソブチルアルミニウム ハイドライド（22. 9mL、 1. 01 M トルエン溶液、 23. lmmol)をカ卩えた。その混合液を室温で 5時間撹拌した。そ の混合液を酢酸ェチルと 20%ロッシエル塩水溶液に分配した。セライトろ過による不 溶物の除去後、そのろ液を分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（ 3g、 98%)を得た。この化合物は、精製することなぐ次の反応に用いた。
[0911] [製造例 69— 1— 2] (4- ( (E) 2 -トロービュル）—フエ-ル）—フエ-ルーァミン
[0912] [化 327]
Figure imgf000252_0001
製造例 69— 1—1に記載の 4 フエ-ルァミノーべンズアルデヒド（3g、 15. 2mmol )、ニトロメタン（1. 63mL、 30. 4mmol)、酢酸アンモ -ゥム（1. 76g、 22. 8mmol) そして酢酸（30mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。その混合物を室温まで冷 却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合 物（3. 2g)を得た。この化合物は、精製することなぐ次の反応に用いた。
[0913] [製造例 69— 1— 3] (4—（2 -トローェチル） フエ-ル） フエ-ルーァミン
[0914] [化 328]
Figure imgf000252_0002
製造例 69— 1—2に記載の（4— ( (E) 2 -トロービュル）—フエ-ル）—フエ二 ルーアミン（3. 2g、 13. 4mmol)の酢酸（3. 2mL)とジメチルスルホキシド（54mL) の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（81 lmg、 21. 4mmol)を適宜冷却しながら室温 で加えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢 酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し、標記化合物（2. 01g、 62%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.24-3.28(2H,m), 4.56— 4.60(2H,m), 5.81 (lH.brs), 6.93— 6.98(lH,m), 7.00— 7.12(6H,m), 7.24-7.29(2H,m).
[0915] [製造例 69— 1—4] (4 フエ-ルァミノーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロラ イド
[0916] [化 329]
Figure imgf000253_0001
製造例 69— 1—3に記載の（4一（2 -トローェチル） フエ-ル） フエ-ルーァ ミン（lg、4. 13mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（314mg、 8. 2 6mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮 し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（15mL)とテトラヒドロフ ラン（7. 6mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (999 レ 9. 09mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混 合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下 濃縮し、標記化合物（1. 2g)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次の反 応に用いた。
[0917] [実施例 70] 3—（3—（4ーブチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジ ン— 2—ィルァミン
[0918] [化 330]
Figure imgf000253_0002
製造例 70 - 1 - 3に記載の（4 ブチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロ ライド（150mg、 0. 665mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン 2 ィルァミン（50mg、 0. 424mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、室温で トリェチルァミン（232 L、 1. 66mmol)を加え、 50°Cで 8時間攪拌した。反応溶液 に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、そ れを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1)で精製し 、標記化合物（55mg、 18%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.91 -0.94(3H,m), 1.31 - 1.40(2H,m), 1.55
3
- 1.63(2H,m), 2.57-2.61(2H,m), 4.03(2H,s), 5.53(2H,brs), 6.26(lH,s), 6.70— 6.73(lH,m), 7.14-7.20(4H,m), 7.71 -7.73(lH,m), 8.11— 8.13(lH,m). 出発物質 (4ーブチルーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の方法 で合成した。
[0919] [製造例 70— 1— 1] 1—ブチルー 4— ( (E)—2 -トロービュル）—ベンゼン
[0920] [化 331]
Figure imgf000254_0001
4— n—ブチルベンズアルデヒド（5g、 30. 8mmol)、ニトロメタン（3. 31mL、 61. 6 mmol)、酢酸アンモ-ゥム（3. 56g、 46. 2mmol)そして酢酸（50mL)の混合物を 1 00°Cで 5時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチル で希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（5. 7g)を得た。
この化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.92-0.95(3H,m), 1.34— 1.39(2H,m), 1.58
3
- 1.65(2H,m), 2.64-2.68(2H,m), 7.25-7.27(2H,m), 7.45-7.48(2H,m), 7.56—
7.59(lH,m), 7.98-8.02(lH,m).
[0921] [製造例 70— 1— 2] 1—ブチルー 4一（2 -トローェチル） ベンゼン
[0922] [化 332]
Figure imgf000254_0002
製造例 70— 1—1に記載の 1—ブチル—4 ( (E)—2 -トロ ビュル）—ベンゼ ン（5. 7g、 27. 8mmol)の酢酸（5. 7mL)とジメチルスルホキシド（95mL)の溶液に 、水素化ホウ素ナトリウム（1. 68g、 44. 5mmol)を適宜冷却しながら室温でカ卩えた。 その混合物を室温で 3時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。そ の有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物（1. 48g、 26%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.90-0.94(3H,m), 1.31 - 1.37(2H,m), 1.54
3
- 1.61(2H,m), 2.56-2.60(2H,m), 3.27— 3.30(2H,m), 4.57-4.61(2H,m), 7.10— 7.15(4H,m).
[0923] [製造例 70— 1— 3] (4 ブチルーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド [0924] [化 333]
Figure imgf000255_0001
製造例 70— 1—2に記載の 1ーブチルー 4一（2 -トローェチル） ベンゼン（1. 48g、 7. 14mmol)のメタノール溶液（18mL)にリチウムメトキシド（542mg、 14. 3m mol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、 残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（22mL)とテトラヒドロフラ ン（l lmL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (1. 7mL、 15. 7mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物 を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、標記化合物（1. 5g)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用 いた。
[0925] [実施例 71] 3—（3—（6—（3 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン
[0926] [化 334]
Figure imgf000255_0002
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン— 2—ィルァミン（20mg、 0. 17 mmol)と製造例 71— 1—4に記載の（6—（3 フルオローフエノキシ） ピリジンー3 —ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド（95mg、 0. 34mmol)のテトラヒドロフラ ン（4mL)溶液に卜リエチルァミン（47 レ 0. 34mmol)を加え、窒素雰囲気下、 50 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その 有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール = 20 : 1)にて精製し、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化 合物（33mg、 33%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) (MH 363.01(MH+) 出発物質（6— (3—フルオローフエノキシ）—ピリジン— 3—ィル）—ァセトヒドロキシモ ィル クロライドは、以下の方法で合成した。
[0927] [製造例 71— 1 1 ] 5 ブロモ 2—（3 フルォロ フエノキシ） ピリジン
[0928] [化 335]
Figure imgf000256_0001
3 フルオロフェノール（3. 30g、 29. 4mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（10 OmL)溶液に水素ィ匕ナ卜リウム（1. 41g、 29. 4mmol、 50% in oil)をカロえ、 0。Cで 10分間攪拌した。次に、その混合物に 2, 5 ジブロモピリジン（4. 64g、 19. 6mmo 1)を 0°Cで加え、さらに 110°Cで 7時間 45分攪拌した。その反応混合物に室温で水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 3 : 1)にて精製し、標記 化合物 (5. 81g、定量的)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):7.00-7.02(lH,m), 7.08— 7.13(3H,m),
6
7.43-7.49(lH,m), 8.09(lH,dd,J=2.8,8.8 Hz), 8.31(lH,d,J=2.8 Hz).
[0929] [製造例 71— 1— 2] 6— (3 フルオローフエノキシ）—ピリジン— 3—カルバルデヒド [0930] [化 336]
Figure imgf000257_0001
製造例 71— 1 - 1に記載の 5 ブロモ 2— (3 フルォロ フエノキシ） -ピリジン (5. 81g、 21. 7mmol)のジェチルエーテル（lOOmL)溶液に、窒素雰囲気下、 7 8°Cで n—ブチルリチウム（13. 8mL、 1. 57M n—へキサン溶液、 21. 7mmol)を 加え、 78°Cで 40分間攪拌した。次に、その混合物に— 78°Cで N, N ジメチルホ ルムアミド（2. 02mL、 26. Ommol)をカ卩え、徐々に 0°Cまで昇温しながら 25分間攪 拌した。その反応混合物に 0°Cで水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を 分離し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 5： 1)にて精製し、標記化合物（2. 47g、 52%) を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):6.91 -7.01(3H,m), 7.06(lH,d,J=8.8Hz), 7.3
3
7-7.42(lH,m), 8.20(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.62(lH,d,J=2.4Hz), 9.98(lH,s).
[0931] [製造例 71— 1— 3] 2—（3 フルオローフエノキシ） 5—（2 -トローェチル）ーピ リジン
[0932] [化 337]
Figure imgf000257_0002
製造例 71— 1—2に記載の 6— (3 フルオローフエノキシ）—ピリジン— 3—力ルバ ノレデヒド（2. 47g、 11. 4mmol)の酢酸（20mL)溶液【こニトロメタン（3. 09mL、 57. Ommol)と酢酸アンモ-ゥム（1. 76g、 22. 8mmol)を加え、 100°Cで 6時間攪拌し た。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離 し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（35mL)と酢酸（5mL)の溶液に 水素化ホウ素ナトリウム（68 lmg、 17. lmmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。そ の反応混合物に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（1. 96g、 66 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.30(2H,t,J=7.1Hz), 4.61(2H,t,J=7.1Hz), 6.
3
86-6.94(4H,m), 7.32-7.38(lH,m), 7.58(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 8.07(lH,d,J=2.2H z).
[0933] [製造例 71— 1—4] (6—（3 フルオローフエノキシ） ピリジンー3 ィル） ァセト ヒドロキシモイル クロライド
[0934] [化 338]
Figure imgf000258_0001
製造例 71— 1—3に記載の 2—（3 フルオローフエノキシ）ー5—（2 -トローェチ ル）一ピリジン（1. 96g、 7. 47mmol)のメタノール（20mL)溶液にリチウム メトキサ イド（567mg、 14. 9mmol)をカ卩え、室温で 35分間攪拌した。その反応混合物を減 圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（20mL)と、塩化メチレン（20mL)の懸 濁液に、窒素雰囲気下、 78°Cで四塩化チタン (IV) (1. 81mL、 16. 4mmol)をカロ え、 0°Cで 1時間 15分攪拌した。その反応混合物に 0°Cで水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（2. lg、定量的)を得た。この 化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.77(2H,s), 6.87— 6.95(4H,m), 7.31— 7.38(
3
lH,m), 7.65(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 8.12(lH,d,J=2.6Hz).
[0935] [実施例 72] 3— (3- (6- (4 フルオローフエノキシメチル） ピリジン 3 ィルメ チル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0936] [化 339]
Figure imgf000259_0001
窒素雰囲気下、製造例 72— 1—3に記載の 2—（4 フルオローフエノキシメチル） —5— (2 -トロ一ェチル）一ピリジン（50. Omg、0. 181mmol)のメタノール（5. 0 OmL)溶液に、室温でリチウムメトキシド（13. 7mg、 0. 362mmol)を加え、室温で 3 0分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン (4. 00 ml)と無水テトラヒドロフラン (2. 00ml)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一7 8°C)で反応混合物にチタニウム（IV)クロリド（63. 7 /z L、0. 579mmol)を滴下し、 その後 0°Cで 40分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチルを加え 、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成 物 (43. Omg)を得た。この粗生成物（23. Omg)と、製造例 1 2— 3に記載の 3 ェ チュル一ピリジン一 2—ィルァミン（3. 44mg、 0. 029mmol)のテトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（12. 2 μ 0. 083mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 2)で精 製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動 相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（3. 62mg, 25 . 4%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 377.18(MH+) 出発物質 2—（4 フルオローフエノキシメチル） 5—（2 -トローェチル） ピリジ ンは以下の方法で合成した。
[0937] [製造例 72—1 1]5 ブロモー 2—（4 フルオローフエノキシメチル） ピリジン [0938] [化 340]
Figure imgf000260_0001
窒素雰囲気下、 4 フルオロフェノール（3. 00g、 26. 8mmol)の N, N ジメチル ホルムアミド (40. OmL)溶液に氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（1. OOg、 25. Omm ol、 60% in oil)を加え、室温で 20分間攪拌した。その後、製造例 54— 1—2に記 載の 5 ブロモー 2 クロロメチルーピリジン塩酸塩（4. 6g、 22. 3mmol)とトリェチ ルァミン（30. 6mL、 20. 4mmol)との混合物を加え、室温で 10分間攪拌させた。反 応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を 水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別し た。そのろ液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:ヘプタン = 1 :4)で精製し、標記化合物 (4. 0g、 63. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.10(2H,s), 6.88— 6.91(2H,m), 6.95— 6.99(
3
2H,m), 7.40-7.42(lH,m), 7.81 -7.84(lH,m), 8.64—8.65(lH,m).
[0939] [製造例 72— 1 2] 6— (4 フルォロ フエノキシメチル) ピリジン 3 カルバルデ ヒド、
[0940] [化 341]
Figure imgf000260_0002
窒素雰囲気下、製造例 72— 1 - 1に記載の 5 ブロモー 2—（4 フルォロ フエノ キシメチル） ピリジン（4. 00g、 14. 2mmol)のジェチルエーテル（lOOmL)溶液に 、ドライアイス エタノールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 55M n—へキ サン溶液、 6. 13mL、 15. 6mmol)を滴下し、 78°Cで 40分間攪拌した。その後、 N, N ジメチルホルムアミド（1. 32mL、 17. Ommol)を滴下し、 78°Cで 5分間攪 拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4)で精製し、標記化合物（1. 00g、 30. 5%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.25(2H,s), 6.91— 7.02(4H,m), 7.71 -7.75( lH,m), 8.19-8.22(lH,m), 9.04—9.05(lH,m), 10.12(lH,s).
[0941] [製造例 72—1 3]2—（4 フルオローフエノキシメチル）ー5—（2 -トローェチル
)一ピリジン
[0942] [化 342]
Figure imgf000261_0001
窒素雰囲気下、製造例 72— 1 - 2に記載の 6— (4 フルォロ フエノキシメチル) ピリジン— 3—カルバルデヒド（500mg、 1. 30mmol)の酢酸（5. OOmL)溶液に、二 トロメタン（923mg、 15. lmmol)、酢酸アンモ-ゥム（333mg、 4. 32mmol)を加え 、 105°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェ チルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下溶媒留去した。その残渣にジメ チルスルホキシド（10. OmL)、酢酸（600 /z L)を加え、適宜冷却しながら室温で水 素化ホウ素ナトリウム（131mg、 3. 46mmol)を加えた。 20分間攪拌した後、適宜冷 却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を 水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル:ヘプタン = 1： 1)で精製し、標記化合物（50mg、 8. 38%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.36(2H,t,J=6.8Hz), 4.96(2H,t,J=6.8Hz
6
), 5.40(2H,s), 7.01 -7.05(2H,m), 7.16-7.20(2H,m), 7.84(lH,d,J=8.0Hz), 8.17( lH,dd,J=2.0,8.4Hz), 8.75(lH,s).
[0943] [実施例 73] 3—（3—（4 フエ-ルアミノメチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5— ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[0944] [化 343]
Figure imgf000261_0002
製造例 73 - 1 -6に記載の（4 -フエ-ルアミノメチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシ モイル クロライド（150mg、 0. 546mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル —ピリジン一 2—ィルァミン（41mg、 0. 348mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液 に、トリェチルァミン（104 レ 0. 748mmol)をカ卩え、室温で 7時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し 、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1〜1： 2)で精製し、標記 化合物（l lmg、 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.05(2H,s), 4.32(2H,s), 5.39(2H,brs), 6.26
3
(lH,s), 6.62-6.64(2H,m), 6.69— 6.74(2H,m), 7.15— 7.23(5H,m), 7.34-7.36(2H ,m), 7.69-7.72(lH,m), 8.13— 8.15(lH,m). 出発物質（4—フエ-ルアミノメチルーフエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド は以下の方法で合成した。
[0945] [製造例 73— 1 1]4 [1, 3]ジォキソラン 2—ィルベンズアルデヒド
[0946] [化 344]
Figure imgf000262_0001
2—（4ーブロモーフエ-ル） 1, 3 ジォキソラン（8g、 34. 9mmol)のテトラヒドロ フラン溶液（lOOmL)に、 78。Cで n—ブチルリチウム（19. 6mL、 2. 67M へキサ ン溶液、 52. 4mmol)を滴下した。 78°Cで 1時間撹拌した後、その混合物に N— ホルミルモリフォリン (4. 42g、 38. 4mmol)を加え、さらにその温度で 3時間撹拌し た。その混合物をジェチルエーテルと水に分配した。その有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、標記化合物（6. 3g)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.04-4.16(4H,m), 5.89(lH,s), 7.65~7.67(
3
2H,m), 7.90-7.92(2H,m), 10.0(lH,s).
[0947] [製造例 73— 1— 2] (4— [1, 3]ジォキソラン 2—ィルーベンジル） フエ-ルーアミ [0948] [化 345]
Figure imgf000263_0001
製造例 73 - 1 - 1に記載の 4一 [1 , 3]ジォキソラン一 2—ィルベンズアルデヒド（6. 32g、 35. 5mmol)、ァ-リン（2. 08mL、 35. 5mmol)そして酢酸（10. 2mL、 178 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（200mL)に、ソジゥム トリァセトキシボロハイドライド (15g、 71mmol)を加えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢 酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物 (4. 16g、 46%)を得た
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.02-4.15(5H,m), 4.35(2H,s), 5.81(lH,s),
3
6.61— 6.63(2H,m), 6.69— 6.73(lH,m), 7.14-7.18(2H,m), 7.38-7.40(2H,m), 7 .45-7.47(2H,m).
[0949] [製造例 73— 1一 3] 4—フエ-ルアミノメチルーベンズアルデヒド
[0950] [化 346]
Figure imgf000263_0002
製造例 73— 1—2の記載の（4ー[1, 3]ジォキソラン一 2—ィルーベンジル）一フエ 二ルーアミン（4. 16g、 16. 3mmol)のメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液（1 : 1、 20mL)に、 5N 塩酸（20mL)を加えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。 その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。そ の有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、標記化合物（3. 5g)を得た。この化合物は精製することなく次の 反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.19(lH,brs), 4.45(2H,s), 6.59-6.62(2H,m
3
), 6.72-6.76(lH,m), 7.15-7.20(2H,m), 7.53-7.55(2H,m), 7.84-7.87(2H,m), 10.0(lH,s). [0951] [製造例 73— 1—4] (4- ( (E)—2 二トロービュル）—ベンジル）—フエ-ルーアミ ン
[0952] [化 347]
Figure imgf000264_0001
製造例 73— 1—3に記載の 4 フエ-ルアミノメチルーベンズアルデヒド（3. 5g 16 . 6mmol)、ニトロメタン（4. 46mL 83mmol)、酢酸アンモ -ゥム（2. 56g 33. 2m mol)そして酢酸（30mL)の混合物を 100°Cで 4時間撹拌した。その混合物を室温ま で冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、そ残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 10： 1 4： 1)で精製 し、標記化合物（1. 53g 36%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.16(lH,brs), 4.42(2H,m), 6.60— 6.62(2H,
3
m), 6.72-6.76(lH,m), 7.15— 7.19(2H,m), 7.45-7.47(2H,m), 7.51— 7.53(2H,m)
, 7.58(lH,d,J=13.6Hz), 8.00(lH,d,J=13.6Hz).
[0953] [製造例 73— 1— 5] (4—（2 -トローェチル） ベンジル） フエ-ルーァミン
[0954] [化 348]
Figure imgf000264_0002
製造例 73— 1—4に記載の（4— ( (E)—2 -トロービュル）—ベンジル）—フエ二 ルーアミン（1. 53g 6. 02mmol)の酢酸（1. 5mL)とジメチルスルホキシド（26mL) の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（364mg 9. 63mmol)を適宜冷却しながら室温 で加えた。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に 分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過 した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（1. 5g)を得た。この化合物は、精製す ることなく次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.29-3.33(2H,m), 4.32(2H,s), 4.59— 4.62(
3
2H,m), 6.61— 6.63(2H,m), 6.70— 6.74(lH,m), 7.15-7.20(4H,m), 7.33— 7.35(2H [0955] [製造例 73— 1— 6] (4 フエ-ルアミノメチルーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド
[0956] [化 349]
Figure imgf000265_0001
製造例 73— 1—5に記載の（4— (2— -トローェチル）—ベンジル）—フエ-ルーァ ミン（1. 5g、 5. 66mmol)のメタノール溶液（24mL)にリチウムメトキシド（430mg、 1 1. 3mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃 縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（25mL)とテトラヒドロ フラン（12. 5mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (I V) (1. 99mL、 18. lmmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その 混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（1. 5g)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次の 反応に用いた。
[0957] [実施例 74] 3—（3— (6—（2 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[0958] [化 350]
Figure imgf000265_0002
製造 ί列 1 2— 3に記載の 3 ェチニノレーピリジン 2 イノレアミン（9. Omg、0. 07 6mmol)と製造例 74— 1—4に記載の（6—（2 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（28mg)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液 にトリェチルァミン（21 ;z L、 0. 15mmol)を加え、 55°Cで 5時間攪拌した。反応混合 物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： ヘプタン = 2 : 1)にて精製し標記化合物を粗体として得た。次いで、逆相系高速液体 クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用い た）にて精製した。移動層の濃縮の際に、トリェチルァミンを加えて溶媒を塩基性とし 、減圧下濃縮した。得られた残渣を水で洗い、標記化合物（1. Omg、 4%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.01(2H,s), 5.53(2H,brs), 6.27(lH,s), 6.73
3
(lH,dd,J=4.9,7.7Hz), 6.98(lH,d,J=8.4Hz), 7.14-7.25(4H,m), 7.63(lH,dd,J=2.4,8 .4Hz), 7.72(lH,dd,J=1.8,7.7Hz), 8.09(lH,d,J=2.4Hz), 8.14(lH,dd,J=1.9,4.9Hz). 出発物質（6— (2—フルオローフエノキシ）—ピリジン— 3—ィル）—ァセトヒドロキシモ ィル クロリドは、以下の方法で合成した。
[0959] [製造例 74— 1 1] 5 ブロモー 2—（2 フルオローフエノキシ） ピリジン
[0960] [化 351]
Figure imgf000266_0001
2 フルオロフェノール（2. lg、 19mmol)、 2, 5 ジブロモピリジン（3. Og、 13m mol)、および N, N ジメチルホルムアミド（30mL)の混合物に、 0°Cで水素化ナトリ ゥム（730mg、 15mmol、 50% in oil)を加え、室温で 10分間攪拌した。ついで反 応混合物を 110°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水で 2回洗浄し、ついで飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮 し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 15 : 1)に て精製し、標記化合物（940mg、 28%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):6.91— 6.93(lH,m), 7.16-7.24(4H,m), 7.79
3
(lH,ddd,J=0.6,2.6,8.6Hz), 8.17(lH,dd,J=0.6,2.6Hz).
[0961] [製造例 74— 1— 2] 6— (2 フルオローフエノキシ）—ピリジン— 3—カルバルデヒド [0962] [化 352]
Figure imgf000267_0001
製造例 74— 1—1に記載の 5 ブロモ—2— (2 フルオローフエノキシ）—ピリジン (500mg 1. 9mmol)とテトラヒドロフラン（7mL)の混合物に、窒素雰囲気下、—78 °Cで n—ブチルリチウム（1. 7mL 1. 5M n キサン溶液、 2. 6mmol)を加え、 同温で 15分間攪拌した。同温で、反応混合物に N, N ジメチルホルムアミド (0. 29 mL 3. 7mmol)を加え、徐々に 0°Cまで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（2 10mg 53%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):7.12-7.15(lH,m), 7.20-7.31(4H,m), 8.22
3
(lH,dd,J=2.4,8.6Hz), 8.60(lH,dd,J=0.6,2.4Hz), 9.99(lH,d,J=0.6Hz).
[0963] [製造例 74— 1— 3] 2—（2 フルオローフエノキシ） 5—（2 -トローェチル）ーピ リジン
[0964] [化 353]
Figure imgf000267_0002
製造例 74— 1—2に記載の 6—（2 フルオローフエノキシ） ピリジンー3—力ルバ ルデヒド（210mg 0. 97mmol)と酢酸（3mL)の混合物に-トロメタン（0. 39mL 7 . 3mmol)と酢酸アンモ-ゥム（220mg 2. 9mmol)を加え、 100°Cで 3時間攪拌し た。反応混合物を室温とし、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮した。得られた残渣に、ジメチルスルホキシド（3mL)および酢酸 (0. 2mL) の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（5 8mg 1. 5mmol)を加えた。反応混合物を 10分間攪拌した。反応混合物に室温で 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した 。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（150mg、 61%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.28(2H,t,J=7.1Hz), 4.59(2H,t,J=7.1Hz), 6.
3
97(lH,d,J=8.4Hz), 7.15-7.24(4H,m), 7.57(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 8.00(lH,d,J=2.6 Hz).
[0965] [製造例 74— 1—4] (6—（2 フルオローフエノキシ） ピリジンー3 ィル） ァセト ヒドロキシモイル クロリド
[0966] [化 354]
Figure imgf000268_0001
製造例 74— 1—3に記載の 2—（2 フルオローフエノキシ） 5—（2 -トローェチ ル） ピリジン（150mg、 0. 59mmol)とメタノール（1. 5mL)の混合物に、室温でリ チウムメトキシド (45mg、 1. 2mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を 減圧下溶媒留去した。得られた残渣、塩化メチレン（2mL)、およびテトラヒドロフラン (lmL)の混合物に— 78°Cでチタニウム（IV)クロリド（140 /z L、 1. 3mmol)を加え、 0°Cで 80分間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷却後、水（lmL)を加え、徐々に 室温まで昇温させた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を約 pH5になるまで水で洗い、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（160mg)を粗体として得た。この化合物 はさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.74(2H,s), 6.97(lH,d,J=8.4Hz), 7.15-7.2
3
5(4H,m), 7.63(lH,dd,J=2.4,8.4Hz),8.04(lH,d,J=2.0Hz).
[0967] [実施例 75] 3— (3- (6- (4 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル）一ピリジン一 2 ィルァミン
[0968] [化 355]
Figure imgf000269_0001
製造例 75— 1—4に記載の（6— (4 フルォロ—フエノキシ）—ピリジン— 3—ィル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、製 造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（6. Omg、 0. 051m mol)とトリェチルァミン（21 μ L、 0. 15mmol)を加え、 55°Cで 5時間攪拌した。反応 混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:ヘプタン = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（5. 9mg、 32%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.02(2H,s), 5.41(2H,brs), 6.27(lH,s), 6.73
3
(lH,dd,J=4.8,7.7Hz), 6.90(lH,d,J=8.4Hz), 7.06-7.12(4H,m), 7.62(lH,dd,J=2.6,8 .4Hz), 7.71(lH,dd,J=1.7,7.6Hz), 8.13(lH,d,J=2.6Hz), 8.16(lH,dd,J=1.7,4.9Hz). 出発物質（6— (4—フルオローフエノキシ）—ピリジン— 3—ィル）—ァセトヒドロキシモ ィル クロリドは、以下の方法で合成した。
[0969] [製造例 75— 1 1] 5 ブロモー 2—（4 フルオローフエノキシ） ピリジン
[0970] [化 356]
Figure imgf000269_0002
4 フルオロフェノール（2. lg、 19mmol)、 2, 5 ジブロモピリジン（3. Og、 13m mol)、および N, N ジメチルホルムアミド（30mL)の混合物に、 0°Cで水素化ナトリ ゥム（730mg、 15mmol、 50% in oil)を加え、室温で 10分間攪拌した。ついで反 応混合物を 110°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水で 2回洗浄し、ついで飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮 し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 15 : 1)に て精製し、標記化合物 (2. 6g、 75%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):6.83— 6.85(lH,m), 7.09(4H,d,J=6.4Hz), 7.7 6-7.79(lH,m), 8.20(lH,dd,J=0.6,2.6Hz).
[0971] [製造例 75— 1 2] 6—（4 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 カルバルデヒド [0972] [化 357]
Figure imgf000270_0001
製造例 75 1—1に記載の 5—ブロモ—2— (4—フルオローフエノキシ）—ピリジン (940mg、 3. 5mmol)とテトラヒドロフラン（10mL)の混合物に、窒素雰囲気下、 7 8°Cで n—ブチルリチウム（1. 7mL、 1. 5M n—へキサン溶液、 2. 6mmol)を加え、 同温で 30分間攪拌した。同温で、反応混合物に N, N ジメチルホルムアミド (0. 54 mL、 7. Ommol)を加え、徐々に 0°Cまで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（2 80mg、 36%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):7.04-7.06(lH,m), 7.13-7.15(4H,m), 8.20
3
(lH,ddd,J=0.9,2.4,8.6Hz), 8.61(lH,dd,J=0.6,2.4Hz), 9.99(lH,d,J=0.6Hz).
[0973] [製造例 75— 1— 3] 2—（4 フルオローフエノキシ） 5—（2 -トローェチル）ーピ リジン
[0974] [化 358]
Figure imgf000270_0002
製造例 75— 1—2に記載の 6—（4 フルオローフエノキシ） ピリジンー3—力ルバ ルデヒド（150mg、 0. 69mmol)と酢酸（2mL)の混合物に-トロメタン（0. 28mL、 5 . 2mmol)と酢酸アンモ-ゥム（160mg、 2. lmmol)を加え、 100°Cで 3時間攪拌し た。反応混合物を室温とし、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮した。得られた残渣に、ジメチルスルホキシド（3mL)および酢酸 (0. 2mL) の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム (4 2mg、 1. lmmol)を加えた。反応混合物を同温で 10分間攪拌した。反応混合物に 室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃 縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチ ル= 1： 1)にて精製し、標記化合物（130mg、 70%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.28(2H,t,J=7.1Hz), 4.60(2H,t,J=7.1Hz), 6.
3
89(lH,dd,J=0.4,8.4Hz), 7.09(4H,d,J=6.4Hz), 7.55(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 8.03(lH,d ,J=2.2Hz).
[0975] [製造例 75— 1—4] (6—（4 フルオローフエノキシ） ピリジンー3 ィル） ァセト ヒドロキシモイル クロリド
[0976] [化 359]
Figure imgf000271_0001
製造例 75— 1—3に記載の 2—（4 フルオローフエノキシ） 5—（2 -トローェチ ル） ピリジン（120mg、 0. 46mmol)とメタノール（2mL)の混合物に、室温でリチウ ムメトキシド（35mg、 0. 91mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を減 圧下濃縮した。得られた残渣に、塩化メチレン（2mL)とテトラヒドロフラン（ImL)の混 合物をカ卩え、反応混合物に— 78°Cでチタニウム (IV)クロリド（110 レ 1. Ommol) を加え、 0°Cで 100分間攪拌した。反応混合物を 0°Cに冷却後、水（ImL)を加え、徐 々に室温まで昇温させた。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を約 pH5になるまで水で洗い、次いで、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（130mg)を粗体として得た。こ の化合物はさらに精製することなく次の反応に用 、た。
[0977] [実施例 76] 3— (3— (4— (ピリジン一 3—ィルォキシ）一ベンジル）一イソキサゾール 一 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[0978] [化 360]
Figure imgf000271_0002
窒素雰囲気下、製造例 76— 1 3に記載の 3—（4一（2 二トローェチル） フヱノ キシ）一ピリジン（819mg、 3. 35mmol)のメタノール（10. OmL)溶液に、室温でリチ ゥムメトキシド（254mg、 6. 70mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物 を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（15. Oml)と無水テトラヒドロフラン（ 7. 00ml)をカ卩えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応混合物にチタ -ゥム (IV)クロリド（1. 18mL、 10. 7mmol)を滴下し、その後室温で 30分間攪拌し た。氷冷下 (0°C)、反応混合物に重曹水、酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過 した。ろ液の有機層を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮 し粗生成物 (400mg)を得た。この粗生成物（250mg)、製造例 1— 2— 3に記載の 3 —ェチュル一ピリジン一 2—ィルァミン（40. Omg、 0. 339mmol)のテトラヒドロフラ ン（5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（142 L、 1. 02mmol)を加え、 60°C で 3時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を 減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタ ン = 1 : 1)で精製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー (ァセトニトリ ルー水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（ 11. 7mg, 10. 0%)をジ卜リフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 345.13(MH+)
1H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm) :4.17(2H,s), 6.89(lH,s), 7.06— 7.10(lH,m)
3
, 7.19-7.22(2H,m), 7.48-8.50(2H,m), 7.94-7.98(lH,m), 8.04—8.06(lH,m), 8.08— 8.11(lH,m), 8.37— 8.39(lH,m), 8.55(lH,d,J=5.6Hz), 8.60(lH,d,J=2.8Hz). 出発物質 3—（4一（2 -トローェチル）ーフエノキシ） ピリジンは以下の方法で合 成した。
[0979] [製造例 76— 1 1]4 （ピリジン 3 ィルォキシ）一べンズアルデヒド
[0980] [化 361]
Figure imgf000272_0001
窒素雰囲気下、 3 ヒドロキシピリジン（3. OOg、 31. 5mmol)、 4 フルォロベンズ アルデヒド（5. 08g、 41. Ommol)、の N, N—ジメチルホルムアミド（30. OmL)溶液 に、炭酸カリウム（8. 71g、 63. Ommol)を加え、 70°Cで 17時間攪拌した。その後、 反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 1→3 : 1)で精製し、標記化合物（1. 70g、 27. 1%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 7.09— 7.1 l(2H,s), 7.35— 7.39(lH,m), 7.41
3
-7.44(lH,m), 7.88— 7.91(2H,m), 8.48— 8.51(2H m),9.96 (lH,s).
[0981] [製造例 76— 1— 2]3— (4— ( (E)—2 二トロ ビュル）—フエノキシ）—ピリジン [0982] [化 362]
Figure imgf000273_0001
窒素雰囲気下、製造例 76— 1—1に記載の 4— (ピリジン— 3—ィルォキシ）—ベン ズアルデヒド（1. 70g、 8. 53mmol)の酢酸（17. OmL)溶液に、室温で-トロメタン（ 2. 60g、42. 7mmol)、酢酸アンモ -ゥム（1. 32g、 17. lmmol)を加え、 110。Cで 3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出 した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（2. OOg)を粗生成物と して得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 7.12-7.14(2H,m), 7.48— 7.51(lH,m),
6
7.57-7.61(lH,m), 7.91 -7.94(2H,m), 8.16— 8.19(2H,m), 8.46— 8.47(2H,m).
[0983] [製造例 76— 1 3]3—（4一（2 -トローェチル）ーフエノキシ） ピリジン
[0984] [化 363]
Figure imgf000273_0002
窒素雰囲気下、製造例 76— 1—2に記載の 3— (4— ( (E)—2— -トロ ビニル） - フエノキシ）—ピリジン（2. OOg、 8. 26mmol)、酢酸（2. OOmL)のジメチルスルホキ シド（15. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（500mg、 13. 2mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水 を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下 濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 3 →1： 2)で精製し、標記化合物（819mg、 40. 6%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.26(2H,t,J=6.8Hz), 4.88(2H,t,J=6.8Hz
6
), 7.17(2H,d,J=8.4Hz), 7.40(2H,d,J=8.4Hz), 7.68-7.76(2H,m), 8.23(lH,s), 8.35 (lH,d,J=5.2Hz).
[0985] [実施例 77] 3— (3- (4- (チォフェン 3 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ 一ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[0986] [化 364]
Figure imgf000274_0001
製造例 77— 1—4に記載の（4— (チォフェン 3—ィルメトキシ）—フエ-ル）—ァセ トヒドロキシモイル クロライド（150mg、 0. 532mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 —ェチュル一ピリジン一 2—ィルァミン（40mg、 0. 339mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)溶液に、トリエチノレアミン（185 L、 1. 33mmol)をカ卩え、 50°Cで 3時間攪拌し た。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水 で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 ： 1〜1： 1)で精製し、標記化合物 (46mg、 24%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.00(2H,s), 5.06(2H,s), 5.41(2H,brs), 6.24
3
(lH,s), 6.69-6.72(lH,m), 6.93— 6.95(2H,m), 7.14-7.15(lH,m), 7.19-7.22(2H ,m), 7.31 -7.35(2H,m), 7.69-7.71(lH,m), 8.13— 8.14(lH,m). 出発物質（4— (チォフェン 3—ィルメトキシ）—フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成した。 [0987] [製造例 77— 1— 1]4 （チォフェン 3 ィルメトキシ）一べンズアルデヒド
[0988] [化 365]
Figure imgf000275_0001
ジェチルァゾジカルボキシレート（16. lmL、 40. 9mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (250mL)に、 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（5g、 40. 9mmol)、 3 チォフェンメタ ノール（3. 86mL、 40. 9mmol)そして PS トリフエ-ルホスフィン（29g、 1. 41mm ol/g、 40. 9mmol)を加えた。その混合物を室温で 7時間撹拌した。その混合物を減 圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物（3. 61g、 40%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.17(2H,s), 7.07-7.09(2H,m), 7.15— 7.17(
3
lH,m), 7.35-7.39(2H,m), 7.84-7.86(2H,m), 9.90(lH,s).
[0989] [製造例 77— 1— 2] 3—（4— ( (E) 2 -トロービュル）ーフエノキシメチル）ーチォ フェン
[0990] [化 366]
Figure imgf000275_0002
製造例 77— 1—1に記載の 4 （チォフェン 3 ィルメトキシ）一べンズアルデヒド (3. 61g、 16. 5mmol)、 -卜ロメタン（4. 44mL、 82. 5mmol)、酢酸アンモ-ゥム（ 2. 54g、 33mmol)そして酢酸（36mL)の混合物を 100°Cで 5時間撹拌した。その混 合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物 (4. lg)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.14(2H,s), 7.01— 7.03(2H,m), 7.14— 7.16(
3
lH,m), 7.34-7.35(lH,m), 7.37-7.39(lH,m), 7.50-7.54(3H,m), 7.96— 8.00(1Η ,m).
[0991] [製造例 77— 1— 3] 3—（4一（2 -トローェチル）ーフエノキシメチル）ーチォフェン [0992] [化 367]
Figure imgf000276_0001
製造例 77— 1—2に記載の 3— (4- ( (E)—2 二トロービュル）—フエノキシメチル )ーチォフェン（4. lg、 15. 7mmol)の酢酸（4. lmL)とジメチルスルホキシド（70m L)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（950mg、 25. lmmol)を適宜冷却しながら室 温でカ卩えた。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水 に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ 過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ プタン:酢酸ェチル=4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物（1. 93g、 47%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.24-3.28(2H,m), 4.55— 4.59(2H,m), 5.05
3
(2H,s), 6.91— 6.93(2H,m), 7.11— 7.15(3H,m), 7.31— 7.32(lH,m), 7.34— 7.36(1H ,m).
[0993] [製造例 77— 1—4] (4— (チォフェン一 3—ィルメトキシ）—フエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイノレ クロライド
[0994] [化 368]
Figure imgf000276_0002
製造例 77— 1—3に記載の 3—（4一（2 -トローェチル）ーフエノキシメチル）ーチ ォフェン（lg、 3. 8mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（289mg、 7 . 6mmol)を加えた。その混合物を 1. 5時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下 濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16mL)とテトラヒ ドロフラン (8mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩化チタン (I V) (1. 34mL、 12. 2mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その 混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（1. lg)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次の 反応に用いた。
[0995] [実施例 78] 3—（3—（4ーシクロペンチルォキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 —ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[0996] [化 369]
Figure imgf000277_0001
製造例 78— 1—4に記載の（4ーシクロペンチルォキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキ シモイル クロライド（150mg、 0. 592mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ- ルーピリジン一 2—ィルァミン（45mg、 0. 378mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶 液に、トリェチルァミン（206 レ 1. 48mmol)を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。反 応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗 浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した 。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1) で精製し、標記化合物 (44mg、 22%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.57- 1.75(2H,m), 1.75- 1.92(6H,m), 3.98
3
(2H,s), 4.71 -4.75(lH,m), 5.39(2H,brs), 6.24(lH,s), 6.69-6.72(lH,m), 6.82— 6.85(2H,m), 7.16-7.18(2H,m), 7.69-7.71(lH,m), 8.12-8.14(lH,m). 出発物質（4 -シクロペンチルォキシーフエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド は以下の方法で合成した。
[0997] [製造例 78— 1 1] 4ーシクロペンチルォキシ一べンズアルデヒド
[0998] [化 370]
Figure imgf000277_0002
ジェチルァゾジカルボキシレート（16. lmL、40. 9mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (250mL)に、 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（5g、 40. 9mmol)、シクロペンタノ一 ル（3. 71mL、 40. 9mmol)そしてトリフエ-ルホスフィン（10. 7g、 40. 9mmol)を 加えた。その混合物を室温で 30時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標 記化合物 (4. 36g、 56%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.61 - 1.70(2H,m), 1.77-2.00(6H,m), 4.84
3
-4.87(lH,m), 6.95— 6.98(2H,m), 7.80— 7.83(2H,m), 9.87(lH,s).
[0999] [製造例 78— 1— 2] 1—シクロペンチルォキシ— 4 ( (E)—2 二トロービュル） ベンゼン
[1000] [化 371]
Figure imgf000278_0001
製造例 78— 1 1に記載の 4ーシクロペンチルォキシ一べンズアルデヒド（4. 36g、 22. 9mmol)、ニトロメタン（6. 16mL、 115mmol)、酢酸アンモ -ゥム（3. 53g、 33 mmol)そして酢酸 (45mL)の混合物を 100°Cで 14時間撹拌した。その混合物を室 温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、 標記化合物 (4. 8g)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.61 - 1.66(2H,m), 1.78— 1.97(6H,m), 4.80
3
-4.84(lH,m), 6.90— 6.93(2H,m), 7.46-7.53(3H,m), 7.96-7.99(lH,m).
[1001] [製造例 78— 1— 3] 1—シクロペンチルォキシー 4一（2 -トローェチル）一べンゼ ン
[1002] [化 372]
Figure imgf000278_0002
製造例 78— 1—2に記載の 1ーシクロペンチルォキシー 4 （（E)—2 -トロービ -ル） ベンゼン（4. 8g、 20. 4mmol)の酢酸（4. 8mL)とジメチルスルホキシド（82 mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1. 23g、 32. 6mmol)を適宜冷却しながら 室温で加えた。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと 水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へプタン:酢酸ヱチル=4 : 1〜2 : 1)で精製し、標記化合物（3. 24g、 68%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.59— 1.65(2H,m), 1.76— 1.92(6H,m), 3.23
3
-3.27(2H,m), 4.55— 4.58(2H,m), 4.70-4.74(lH,m), 6.80— 6.84(2H,m), 7.07- 7.11(2H,m).
[1003] [製造例 78— 1—4] (4ーシクロペンチルォキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド
[1004] [化 373]
Figure imgf000279_0001
製造例 78 - 1 - 3に記載の 1 シクロペンチルォキシー 4 - (2 二トローェチル） ベンゼン（lg、 4. 26mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（356m g、 9. 37mmol)を加えた。その混合物を 1. 5時間室温で撹拌した。その混合物を減 圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16mL)とテ トラヒドロフラン (8mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタ ン（IV) (1. 03mL、 9. 37mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。 その混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離 し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮し、標記化合物（1. lg)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次 の反応に用いた。
[1005] [実施例 79] 3— (3- (4ーシクロへキシルォキシ ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5
—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1006] [化 374]
Figure imgf000279_0002
製造例 79— 1—4に記載の（4 シクロへキシルォキシ フエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイル クロライド（150mg、 0. 56mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ- ルーピリジン一 2—ィルァミン（42mg、 0. 357mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶 液に、トリェチルァミン（195 レ 1. 4mmol)をカロえ、 50°Cで 4時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し 、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で 精製し、標記化合物（37mg、 19%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.29- 1.41(3H,m), 1.47— 1.56(3H,m), 1.79
3
- 1.80(2H,m), 1.96— 1.99(2H,m), 3.99(2H,s), 4.18— 4.24(lH,m), 5.38(2H,brs), 6.25(lH,s), 6.69-6.72(lH,m), 6.85— 6.88(2H,m), 7.12-7.18(2H,m), 7.69-7.7 l(lH,m), 8.13-8.14(lH,m). 出発物質（4 -シクロへキシルォキシ フエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド は以下の方法で合成した。
[1007] [製造例 79— 1 1 ] 4 シクロへキシルォキシ ベンズアルデヒド
[1008] [化 375]
Figure imgf000280_0001
ジェチルァゾジカルボキシレート（16. lmL、40. 9mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (250mL)に、 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（5g、 40. 9mmol)、シクロへキサノー ル（4. 31mL、 40. 9mmol)そしてトリフエ-ルホスフィン（10. 7g、 40. 9mmol)を 加えた。その混合物を室温で 30時間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標 記化合物（2. 84g、 34%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.31— 1.46(4H,m), 1.53— 1.63(2H,m), 1.80
3
- 1.86(2H,m), 1.98-2.02(2H,m), 4.35— 4.41(lH,m), 6.97-7.00(2H,m), 7.80—
7.84(2H,m), 9.87(lH,s).
[1009] [製造例 79 - 1 - 2] 1 シクロへキシルォキシ 4— ( (E)— 2 二トロービュル） ベンゼン
[1010] [化 376]
Figure imgf000281_0001
製造例 79 - 1 - 1に記載の 4 シクロへキシルォキシ一べンズアルデヒド（2. 84g、 13. 9mmol)、ニトロメタン（3. 74mL、 69. 5mmol)、酢酸アンモ-ゥム（2. 14g、 2 7. 8mmol)そして酢酸（30mL)の混合物を 100°Cで 14時間撹拌した。その混合物 を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、標記化合物（3. 3g)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.34- 1.45(3H,m), 1.51— 1.61(3H,m), 1.80
3
- 1.82(2H,m), 1.98-2.00(2H,m), 4.31 -4.36(lH,m), 6.91— 6.95(2H,m), 7.45- 7.50(2H,m), 7.53-7.57(lH,m), 7.96-7.99(lH,m).
[1011] [製造例 79— 1— 3] 1—シクロへキシルォキシ—4— (2 二トローェチル）—ベンゼ ン
[1012] [化 377]
Figure imgf000281_0002
製造例 79— 1—2に記載の 1—シクロへキシルォキシ—4— ( (E)—2 二トロービ -ル） ベンゼン（3. 3g、 13. lmmol)の酢酸（3. 3mL)とジメチルスルホキシド（55 mL)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（793mg、 21mmol)を適宜冷却しながら室 温でカ卩えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に 分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過 した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物（1. 45g、 44%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.26— 1.43(3H,m), 1.46— 1.58(3H,m), 1.79
3
- 1.81(2H,m), 1.95— 1.98(2H,m), 3.23-3.27(2H,m), 4.17-4.24(lH,m), 4.55— 4.58(2H,m), 6.83-6.87(2H,m), 7.08-7.10(2H,m).
[1013] [製造例 79— 1—4] (4ーシクロへキシルォキシ フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド [1014] [化 378]
Figure imgf000282_0001
製造例 79— 1—3記載の 1ーシクロへキシルォキシー4一（2 -トローェチル） ベンゼン（1. 45g、 5. 82mmol)のメタノール溶液（17mL)にリチウムメトキシド（442 mg、 11. 6mmol)を加えた。その混合物を 2時間室温で撹拌した。その混合物を減 圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（24mL)とテ トラヒドロフラン（12mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チ タン (IV) (1. 41mL、 12. 8mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌 した。その混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層 を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、標記化合物（1. 5g)を得た。この化合物は、さらに精製すること なぐ次の反応に用いた。
[1015] [実施例 80] 3—（3—（4 2 フラン 2—ィルーェチル） ベンジル） イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[1016] [化 379]
Figure imgf000282_0002
窒素雰囲気下、製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチュル ピリジン 2 ィルァミン (33. lmg、 0. 281mmol)の無水テトラヒドロフラン（5mL)溶液に、室温で製造例 8 0- 1 - 7に記載の（4— (2 フラン 2 ィル一ェチル）フエ-ル） -ァセトヒドロキシ モイル クロリド（224mg、 0. 85mmol)を加えた。その後、卜リエチルァミン（0. 24m L、 1. 7mmol)を滴下し、 60°Cで 1. 5時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸 ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 9っ 、で 3： 7)で精製し、標記化合物（39. 6mgゝ 40. 8%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.88-2.98(4H,m), 4.03(2H,s), 5.41(2H,brs
3
),5.97(lH,d,J=3.2Hz), 6.25(lH,s), 6.27(lH,dd,J=2.0,3.2Hz), 6.71(lH,dd,J=4.8,8.0 Hz), 7.15(2H,d,J=8.4Hz), 7.20(2H,d,J=8.4Hz), 7.31(lH,d,J=2.0Hz), 7.70(lH,dd, J=2.0,8.0Hz), 8.13(lH,dd,J=2.0,4.8Hz). 出発物質（（4一（2 フランー2—ィルーェチル）フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1017] [製造例 80— 1— 1]4— ( (E)—2 フラン一 2—ィル一ビュル）一ベンゾイツクァシッ ド ェチノレ エステル
[1018] [化 380]
Figure imgf000283_0001
窒素雰囲気下、 60%水素化ナトリウム（0. 48g、 12mmol)を無水テトラヒドロフラン 1 OmLに懸濁し、室温にて、製造例 93— 1—1と同様の方法でェチル 4ーブロモメチ ルベンゾエートとトリェチルホスファイトより調製したジェチル 4 エトキシカルボニル ベンジルホスホネート（3. 6g、 12mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。その後、 室温でフルフラール（lg、 10. 4mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物 を氷冷下 (0°C)で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 20) で精製し、標記化合物（1. 07g、 42%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40(3H,t,J=5.2Hz), 4.38(2H,q,J=5.2Hz), 6
3
.40-6.48(2H,m), 6.99(lH,d,J=16Hz), 7.05(lH,d,J=16Hz), 7.43(lH,m), 7.50(2H, dd,J=2.0,6.4Hz), 8.01(2H,dd,J=2.0,6.4Hz).
[1019] [製造例 80— 1—2]4—（2 フランー2—ィルーェチル）一べンゾイツク アシッド ェ チル エステル
[1020] [化 381]
Figure imgf000284_0001
製造例 80— 1—1に記載の 4— ( (E)—2 フラン— 2—ィル—ビュル）—ベンゾイツ クアシッド ェチル エステル（1. 07g、 4. 4mmol)の無水テトラヒドロフラン（25mL) 溶液に、 10%パラジウム—炭素（50%含水物、 500mg)をカ卩ぇ水素雰囲気下室温 にて 2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (t—ブチルメチルエーテル:ヘプタン = 5： 95)で精製し、標記化 合物（706mg、 65. 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.39(3H,t,J=7.2Hz), 2.90— 3.08(4H,m), 4.3
3
6(2H,q,J=7.2Hz), 5.94(lH,m), 6.26(lH,m), 7.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.32(lH,m), 7. 95(2H,d,J=8.0Hz).
[1021] [製造例 80— 1— 3] (4—（2 フラン 2—ィルーェチル） フエ-ル） メタノール [1022] [化 382]
Figure imgf000284_0002
窒素雰囲気下、製造例 80— 1—2に記載の 4一（2 フラン 2—ィルーェチル） ベンゾイツク アシッド ェチル エステル（706mg、 2. 89mmol)の無水テトラヒドロ フラン（lOmL)溶液に、ドライアイス—エタノールバス（ 78°C)で冷却下、水素化ジ イソブチルアルミニウム（0. 97M トルエン溶液、 7. 45mL、 7. 23mmol)をカ卩えた。 30分攪拌したのち反応液に 15%酒石酸カリウムナトリウム水溶液 40mLをカ卩え、室 温にて 30分攪拌した。酢酸ェチル lOOmLを加えた後、有機層と水層を分離した。そ の有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（580mg、 99%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.58(lH,t,J=6.0Hz), 2.90— 3.00(4H,m), 4.6
3
6(2H,d,J=6.0Hz), 5.96(lH,m), 6.27(lH,m), 7.17(2H,d,J=8.0Hz), 7.28(2H,d,J=8.0 Hz), 7.32(lH,m).
[1023] [製造例 80— 1一 4]4一 （2 フラン一 2—ィルーェチル）一べンズアルデヒド
[1024] [化 383]
Figure imgf000285_0001
製造例 80— 1—3に記載の（4— (2 フラン— 2—ィル—ェチル）—フエ-ル）—メ タノール（580mg、 2. 87mmol)の酢酸ェチル（50mL)溶液に、活性二酸化マンガ ン（8g、 92mmol)を加え室温にて 12時間攪拌した。反応液をセライトを通して吸引 ろ過し、酢酸ェチル（50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物 (480m g、 83. 5%)を得た o
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.94-3.08(4H,m), 5.96(lH,m), 6.27(lH,m
3
), 7.32(3H,d,J=8.0Hz), 7.80(2H,d,J=8.0Hz), 9.98(lH,s).
[1025] [製造例 80— 1— 5] 4— (2 フラン— 2—ィル—ェチル） （（E)—2 二トロ ビ- ノレ） ベンゼン
[1026] [化 384]
Figure imgf000285_0002
窒素雰囲気下、製造例 80— 1—4に記載の 4一（2 フラン 2—ィルーェチル） ベンズアルデヒド（480mg、 2. 4mmol)の酢酸（5mL)溶液に、室温で-トロメタン（7 32mg、 12mmol)、酢酸アンモ -ゥム（370mg、 4. 8mmol)を加え、 120。Cで 2時間 攪拌した。反応混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、標記化合物（554mg、 95%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.90-3.08(4H,m), 5.95(lH,m), 6.27(lH,m
3
), 7.23(2H,d,J=8.0Hz), 7.32(lH,m), 7.46(2H,d,J=8.0Hz), 7.57(lH,d,J=13.6Hz), 7.99(lH,d,J=13.6Hz).
[1027] [製造例 80— 1 6]4—（2 フラン 2—ィルーェチル）一（2 -トローェチル） ベンゼン
[1028] [化 385]
Figure imgf000286_0001
窒素雰囲気下、製造例 80— 1—5に記載の 4一（2 フラン 2—ィルーェチル） ( (E)— 2 -トロ ビュル）—ベンゼン（554mg、 2. 28mmol)、酢酸（0. 5mL)の テトラヒドロフラン一ジメチルスルホキシド混合溶液（1： 1、 lOmL)に、適宜冷却しなが ら室温で水素化ホウ素ナトリウム（129mg、 3. 42mmol)をカ卩え、室温で 10分間攪拌 した。適宜冷却しながら室温で、その反応溶液に水を滴下した。反応混合物を水と酢 酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (t—ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 5： 95)で精製し、標記化合物（30 Omg、 53%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.88-2.96(4H,m), 3.29(2H,t,J=7.2Hz), 4.5
3
9(2H,t,J=7.2Hz), 5.95(lH,m), 6.27(lH,m), 7.10— 7.16(4H,m), 7.32(lH,m)
[1029] [製造例 80— 1— 7] (4—（2 フランー2—ィルーェチル）フエ-ル）ーァセトヒドロキ シモイル クロリド
[1030] [化 386]
Figure imgf000286_0002
窒素雰囲気下、製造例 80— 1—6に記載の 4一（2 フランー2—ィルーェチル）一 (2 -トローェチル） ベンゼン（300mg、 1. 22mmol)のメタノール（5mL)溶液に 、室温でリチウムメトキシド（92. 7mg、 2. 44mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した 。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン (7mL)と無水テトラヒドロ フラン (3mL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス（一 78°C)で冷却下、反応混合 物にチタニウム（IV)クロリド 1Mジクロロメタン溶液（2. 7mL、2. 7mmol)を滴下し 、 0°Cで 45分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有 機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（324mg、 10 0%)を粗体として得た。 H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.88-2.96(4H,m), 3.77(2H,s), 5.96(lH,m)
3
6.27(lH,m), 7.15(2H,d,J=8.4Hz), 7.19(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(lH,m), 7.36(lH,s)
[1031] [実施例 81] 3—（3—（4一（3 フルオローフエノキシ） ベンジル） イソキサゾール 一 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1032] [化 387]
Figure imgf000287_0001
製造例 81— 1—2に記載の（4一（3 フルオローフエノキシ）—フエ-ル）ーァセトヒ ドロキシモイル クロリド（290mg、 1. 04mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ -ル一ピリジン一 2—ィルァミン（50. Omg、0. 423mmol)のテトラヒドロフラン（5. 0 OmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（177 L、 1. 27mmol)を加え、 60。Cで 30分 間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 5)で精製 し、標記化合物（38. 7mg、 25. 3%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.05(2H,s), 6.27(2H,brs), 6.70(lH,dd,
6
J=3.2,8.0Hz), 6.79-6.93(2H,m), 6.84(lH,s), 6.95(lH,m), 7.04-7.06(2H,m), 7. 37-7.43(3H,m), 7.88(lH,dd,J=1.6,8.0Hz), 8.08— 8.10(lH,m). 出発物質（4一（3—フルオローフエノキシ） フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロ リドは以下の方法で合成した。
[1033] [製造例 81— 1— 1] 1—（3 フルオローフエノキシ）ー4一（2 -トローェチル）一べ ンゼン
[1034] [化 388]
Figure imgf000287_0002
窒素雰囲気下、 3 フルオロフェノール（5. 43g、 48. 4mmol)、 4 フルォロベン ズアルデヒド（3. 00g、 24. 2mmol)、の N, N—ジメチルホルムアミド（30. OmL)溶 液に、炭酸カリウム（10. lg、 72. 5mmol)を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。その後 、反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：ヘプタン = 1 : 15→1 : 10)で精製し、原料との混合物（6. OOg)を得た。この 混合物（6. Og)、酢酸（50. OmL)溶液に、室温で-トロメタン（6. 78g、 l l lmmol) 、酢酸アンモ-ゥム（3. 42g、 44. 4mmol)をカ卩え、 110°Cで 4時間攪拌した。反応 混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水 と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。 そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（5. 5g)を得た。この粗生成物（5. 5g)と酢酸 (5. OOmL)のジメチルスルホキシド（40. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素 化ホウ素ナトリウム（1. 28g、 33. 9mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。その後、 適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有 機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（2. 10g、37. 9%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.24(2H,t,J=6.8Hz), 4.86(2H,t,J=6.8Hz
6
), 6.78-6.85(2H,m), 6.94—6.98(lH,m), 7.03(2H,d,J=8.0Hz), 7.33(2H,d,J=8.0H z), 7.40-7.42(lH,m).
[1035] [製造例 81— 1— 2] (4—（3 フルオローフエノキシ） フエ-ル）ーァセトヒドロキシモ ィル クロリド
[1036] [化 389]
Figure imgf000288_0001
窒素雰囲気下、製造例 81 - 1 - 1に記載の 1一（3 フルォロ フエノキシ） 4一（ 2 -トローェチル） ベンゼン（500mg、 1. 91mmol)のメタノール（10. OmL)溶 液に、室温でリチウムメトキシド（145mg、 3. 82mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と無水 テトラヒドロフラン（10. OmL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で 反応混合物にチタニウム (IV)クロリド（525 L、 4. 78mmol)を滴下し、その後室温 で 40分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、を加え、有機層 を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物 (4 90mg、 91. 7%)を粗生成物として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.83(2H,s), 6.80— 6.89(2H,m), 6.95—
6
7.00(lH,m), 7.05(2H,d,J=8.4Hz), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.38— 7.45(lH,m), 11.75( lH,s).
[1037] [実施例 82] 3—（3—（4一（2 （テトラヒドロフラン 2 ィル）ーェチル）一べンジル
)—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1038] [化 390]
Figure imgf000289_0001
窒素雰囲気下、製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチュル ピリジン 2 ィルァミン (43. 7mg、 0. 37mmol)の無水テトラヒドロフラン（5mL)溶液に、室温で製造例 82 - 1 -6に記載の（4 - (2 テトラヒドロフラン 2 ィル一ェチル）フエ-ル）一ァセト ヒドロキシモイル クロリド（300mg、 1. 12mmol)をカ卩えた。その後、トリェチルァミン (0. 31mL、 2. 24mmol)を滴下し、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温で 水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 9っ 、で 3： 7)で精製し、標記化合物（ 68mg、 53%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40- 1.55(lH,m), 1.70— 2.00(5H,m), 2.60
3
-2.80(2H,m), 3.70— 3.90(3H,m), 4.02(2H,s), 5.41(2H,brs), 6.25(1H, s), 6.70( lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 7.16-7.24(4H,m), 7.70(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.13(lH,dd,J= 2.0,4.8Hz). 出発物質 (4— (2—テトラヒドロフラン一 2—ィル一ェチル）フエ-ル）一ァセトヒドロキ シモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1039] [製造例 82— 1 1]4一（2 （テトラヒドロフラン 2 ィル）ーェチル）ベンゾイツク アシッド ェチノレ エステノレ
[1040] [化 391]
Figure imgf000290_0001
製造例 80— 1—1に記載の 4— ( (E)—2 フラン— 2—ィル—ビュル）—ベンゾイツ クアシッド ェチル エステル（2. 2g、 9. 39mmol)の無水テトラヒドロフラン（25mL) 溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%含水物、 lg)を加え水素雰囲気下室温にて 6 時間攪拌した。反応液を減圧下ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（2. 2g、 1 00%)を粗体として得た。
[1041] [製造例 82— 1— 2] (4—（2 （テトラヒドロフラン 2 ィル）ーェチル） フエ-ル） メタノーノレ
[1042] [化 392]
Figure imgf000290_0002
窒素雰囲気下、製造例 82— 1—1に記載の 4— (2— (テトラヒドロフラン— 2—ィル） —ェチル）ベンゾイツク アシッド ェチル エステル（2. 2g、 9. 39mmol)の無水テト ラヒドロフラン（20mL)溶液に、ドライアイス エタノールバス（一 78°C)で冷却下、水 素化ジイソブチルアルミニウム（0. 97M トルエン溶液、 24. 2mL、 23. 5mmol)を 加えた。 30分攪拌したのち反応液に 15%酒石酸カリウムナトリウム水溶液（lOOmL) を加え、室温にて 30分攪拌した。酢酸ェチル（200mL)を加えた後、有機層と水層 を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 9っ 、で 2： 8)で精製し標記化合物（600mg、 31%)を 得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40- 1.55(lH,m), 1.63(lH,t,J=6.0Hz), 1.7
3
0-2.00(5H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.70— 3.90(3H,m)， 4.66(2H,d,J=6.0Hz), 7.21 (2H,d,J=8.0Hz), 7.28(2H,d,J=8.0Hz).
[1043] [製造例 82— 1— 3]4— (2— (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一ェチル)ベンズアルデ ヒド、
[1044] [化 393]
Figure imgf000291_0001
製造例 82 - 1 - 2に記載の（4— ( 2 テトラヒドロフラン一 2 ィル一ェチル）一フエ -ル） メタノール（600mg、 2. 91mmol)の酢酸ェチル（50mL)溶液に、活性二酸 化マンガン（10g、 115mmol)をカ卩ぇ室温にて 12時間攪拌した。反応液をセライトを 通して吸引ろ過し、酢酸ェチル（50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標記ィ匕 合物（565mg、 95%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40- 1.55(lH,m), 1.70— 2.00(5H,m), 2.60
3
-2.80(2H,m), 3.70— 3.90(3H,m), 7.37(2H,d,J=8.4Hz), 7.80(2H,d,J=8.0Hz), 9.9 7(lH,s).
[1045] [製造例 82— 1 4]4一（2—テトラヒドロフラン一 2—ィルーェチル）一（（E)— 2 二 トロ一ビニノレ）一ベンゼン
[1046] [化 394]
Figure imgf000291_0002
窒素雰囲気下、製造例 82— 1—3に記載の 4 （2—テトラヒドロフラン 2—ィルー ェチル）ベンズアルデヒド（565mg、 2. 77mmol)の酢酸（lOmL)溶液に、室温で二 トロメタン（1. 69g、 27. 7mmol)、酢酸アンモ-ゥム（427mg、 5. 54mmol)をカロえ 、 120°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を 水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒 を減圧下留去し、標記化合物（646mg、 94%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40- 1.55(lH,m), 1.70— 2.00(5H,m), 2.60
3
-2.80(2H,m), 3.70— 3.90(3H,m), 7.29(2H,d,J=8.0Hz), 7.47(2H,d,J=8.0Hz), 7.5
7(lH,d,J=13.6Hz), 7.99(lH,d,J=13.6Hz).
[1047] [製造例 82— 1 5]4—（2—テトラヒドロフランー2—ィルーェチル）一（2 -トロー ェチノレ)一ベンゼン
[1048] [化 395]
Figure imgf000292_0001
窒素雰囲気下、製造例 82— 1—4に記載の 4一（2—テトラヒドロフラン 2—ィルー ェチル）一（（E)— 2 -トロービュル） ベンゼン（646mg、 2. 61mmol)、酢酸（0 . 6mL)のテトラヒドロフラン ジメチルスルホキシド混合溶液（1 : 1、 10mL)〖こ、適宜 冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（148mg、 3. 92mmol)をカ卩え、室温で 1 0分間攪拌した。適宜冷却しながら室温で、その反応溶液に水を滴下した。反応混 合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NH シ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 2： 8)で精製し、標記化合物 (421mg、 65%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40- 1.55(lH,m), 1.70— 2.00(5H,m), 2.60
3
-2.80(2H,m), 3.29(2H,t,J=7.2Hz), 3.70— 3.90(3H,m), 4.59(2H,t,J=7.2Hz), 7.11
(2H,d,J=8.4Hz), 7.17(2H,d,J=8.4Hz).
[1049] [製造例 82— 1— 6] (4—（2—テトラヒドロフラン 2—ィルーェチル）フエ-ル）ーァ セトヒドロキシモイノレ クロリド
[1050] [化 396]
Figure imgf000292_0002
窒素雰囲気下、製造例 82— 1—5に記載の 4 （2—テトラヒドロフラン 2—ィルー ェチル）ー（2 -トローェチル） ベンゼン（421mg、 1. 69mmol)のメタノール（5 mL)溶液に、室温でリチウムメトキシド（128mg、 3. 38mmol)をカ卩え、室温で 30分 間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン（lOmL)と無 水テトラヒドロフラン (5mL)をカ卩えた。ドライアイス一エタノールバス（一 78°C)で冷却 下、反応混合物にチタニウム（IV)クロリド 1Mジクロロメタン溶液（3. 7mL、 3. 72m mol)を滴下し、 0°Cで 45分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチ ル加え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物 (445mg、 9 8%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.40- 1.55(lH,m), 1.70— 2.00(5H,m), 2.60
3
-2.80(2H,m), 3.70— 3.90(3H,m), 3.77(2H,s), 7.18(4H,brs), 7.51(lH,brs).
[1051] [実施例 83] 3—（3—（4一（2 フルオローフエノキシ） ベンジル） イソキサゾール
5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1052] [化 397]
Figure imgf000293_0001
製造例 83— 1—3に記載の (4— (2—フルオローフエノキシ）—フエ-ル)—ァセトヒド ロキシモイル クロリド（290mg、 1. 04mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ- ル一ピリジン一 2—ィルァミン（50. Omg、0. 423mmol)のテトラヒドロフラン（10. 0 mL)溶液に、室温でトリェチルァミン（177 L、 1. 27mmol)を加え、 60。Cで 30分 間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 5)で精製 し、標記化合物（57. Omg、 37. 3%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.02(2H,s), 6.27(2H,brs), 6.81— 6.72(
6
lH,m), 6.82(lH,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.13-7.18(lH,m), 7.20-7.25(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.36-7.41(lH,m), 7.87-7.89(lH,m), 8.08— 8.10(lH,m). 出発物質 (4— (2—フルオローフエノキシ）一フエ-ル)一ァセトヒドロキシモイル クロリ ドは以下の方法で合成した。
[1053] [製造例 83— 1 1]4一（2 フルオローフエノキシ）一べンズアルデヒド
[1054] [化 398]
Figure imgf000294_0001
窒素雰囲気下、 2 フルオロフェノール（5. 43g、 48. 4mmol)、 4 フルォロベン ズアルデヒド（3. 00g、 24. 2mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（30. OmL)溶液 に、炭酸カリウム（10. lg、 72. 5mmol)を加え、 80°Cで 16時間攪拌した。反応溶液 に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタ ン = 1： 15→1： 10)で精製し、標記化合物（5. 20g、 99. 4%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm): 7.04(2H,d,J=8.8Hz), 7.17-7.24(4H,m), 7.
3
85(2H,d,J=8.8Hz), 9.91(lH,s).
[1055] [製造例 83— 1— 2]1—（2 フルオローフエノキシ）ー4一（2 -トローェチル）一べ ンゼン
[1056] [化 399]
Figure imgf000294_0002
窒素雰囲気下、製造例 83— 1—1に記載の 4— (2—フルォロ—フエノキシ）—ベン ズアルデヒド（3. 00g、 13. 9mmol)の酢酸（30. OmL)溶液に、室温で-トロメタン（ 4. 24g、 69. 5mmol)、酢酸アンモ -ゥム（2. 14g、 27. 8mmol)を加え、 110。Cで 3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出 した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（3. 60g)を得た。この粗 生成物（3. 60g)、酢酸（3. OOmL)のジメチルスルホキシド（50. OmL)溶液に、適 宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（789mg、 20. 9mmol)を加え、室温 で 20分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を 酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 10→1： 5)で精製し、標記化合 物（1. 80g、 49. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.20(2H,d,J=7.2Hz), 4.83(2H,d,J=7.2H
6
z), 6.91 -6.93(2H,m), 7.13-7.17(lH,m), 7.20-7.29(4H,m), 7.36-7.41(lH,m).
[1057] [製造例 83— 1 3](4—（2 フルオローフエノキシ） フエ-ル)ーァセトヒドロキシモ ィル クロリド
[1058] [化 400]
Figure imgf000295_0001
窒素雰囲気下、製造例 83— 1—2に記載の 1— (2 フルォロ—フヱノキシ）—4— ( 2 -トロ—ェチル）—ベンゼン（1. 80g、6. 89mmol)のメタノール（20. OmL)溶 液に、室温でリチウムメトキシド（524mg、 13. 8mmol)を加え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（15. OmL)と無水テト ラヒドロフラン (5. OOmL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応 混合物にチタニウム（IV)クロリド（1. 74mL、 15. 8mmol)を滴下し、その後室温で 3 0分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランを 加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標 記化合物（2. OOg、 51. 9%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.79(2H,s), 6.93— 6.95(2H,m), 7.16—
6
7.27(5H,m), 7.28-7.42(lH,m), 11.73(lH,s).
[1059] [実施例 84] 3— (3- (3 ピリジン 2—ィルーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィ ル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1060] [化 401]
Figure imgf000296_0001
製造例 84— 1—3に記載の（3— (ピリジン 2—ィル) フエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイル クロリド（lOOmg)とテトラヒドロフラン（2mL)の混合物に、室温で製造例 1 —2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（10mg、 0. 20mmol)とトリ ェチルァミン（71 L、 0. 51mmol)をカ卩え、 55°Cで 2. 5時間攪拌した。反応混合物 を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へ ブタン = 2 : 1)にて精製し標記化合物を粗体として得た。次いで、逆相系高速液体ク 口マトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた )にて精製し、標記化合物（7. 2mg、 15%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 329.20(MH+) 出発物質（3— (ピリジン 2—ィル) フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロリドは、 以下の方法で合成した。
[1061] [製造例 84 1 1] 3 ピリジン 2—ィルーベンズアルデヒド
[1062] [化 402]
Figure imgf000296_0002
3 ブロモベンズアルデヒド（930mg、 5. Ommol)とトルエン（10mL)の混合物に、 室温でトリ— n—ブチル（2 ピリジル）チン（2. lg、5. 6mmol)およびビス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（Π) クロリド（350mg、 0. 50mmol)を加え、反応混合物を 5時間加熱還流した。反応混合物を室温とし、同温で飽和フッ化カリウム水溶液（lm L)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ヱチルを加え、セライト を用いてろ過した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精 製し、標記化合物（530mg、 58%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):7.28-7.32(lH,m), 7.65(lH,t,J=7.7Hz), 7.8
3
0-7.82(2H,m), 7.93-7.95(lH,m), 8.29— 8.31(lH,m), 8.50— 8.51(lH,m), 8.72
-8.74(lH,m), 10.12(lH,s).
[1063] [製造例 84— 1— 2] 2—（3—（2 -トローェチル） フエ-ル） ピリジン
[1064] [化 403]
Figure imgf000297_0001
製造例 84 - 1 - 1に記載の 3 -ピリジン 2 ィル—ベンズアルデヒド（290mg、 1 . 6mmol)と酢酸（5mL)の混合物にニトロメタン（0. 65mL、 12mmol)と酢酸アンモ -ゥム（370mg、 4. 8mmol)を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温と し、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に、ジメチル スルホキシド（6mL)および酢酸 (0. 4mL)の混合物を加え、反応混合物に、適宜冷 却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（97mg、 2. 6mmol)を加えた。反応混合 物を同温で 10分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（26 Omg、 71%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.41(2H,t,J=7.5Hz), 4.67(2H,t,J=7.5Hz), 7.
3
24-7.27(2H,m), 7.44(lH,t,J=7.7Hz), 7.70-7.79(2H,m), 7.85(lH,d,J=7.9Hz), 7.
90(lH,s), 8.68-8.70(lH,m).
[1065] [製造例 84— 1— 3] (3 （ピリジン 2 ィル) フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロリド、
[1066] [化 404]
Figure imgf000297_0002
製造例 84— 1—2に記載の 2—（3—（2 -トローェチル） フエ-ル） ピリジン（2 60mg、 1. lmmol)とメタノール（4mL)の混合物に、室温でリチウムメトキシド（86m g、 2. 3mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得ら れた残渣に、塩化メチレン (6mL)とテトラヒドロフラン（3mL)の混合物を加え、反応 混合物に— 78°Cでチタニウム（IV)クロリド（400 L、 3. 6mmol)を加え、 0°Cで 60 分間攪拌した。反応混合物を o°cに冷却後、同温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、次いで、水と酢酸ェチルを加えた。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ 液の有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより 標記化合物（160mg)を粗体として得た。この化合物はさらに精製することなく次の 反応に用いた。
[1067] [実施例 85] 3—（3 ビフエ-ルー 3—ィルメチルーイソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリ ジン一 2—ィルァミン
[1068] [化 405]
Figure imgf000298_0001
製造例 85— 1— 3に記載のビフエ-ルー 3 ィル—ァセトヒドロキシモイル クロリド（ 120mg)とテトラヒドロフラン (6mL)の混合物に、室温で製造例 1 2— 3に記載の 3 —ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（28mg、 0. 24mmol)とトリエチルァミン（200 /z L、 1. 4mmol)を加え、 55°Cで 2. 5時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温 で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1)にて 精製し、標記化合物（27mg、 34%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.13(2H,s), 5.41(2H,brs), 6.28(lH,s), 6.70
3
(lH,dd,J=4.9,7.7Hz), 7.27(lH,d,J=7.7Hz), 7.33— 7.37(lH,m), 7.40— 7.46(3H,m), 7.50(2H,d,J=6.8Hz), 7.56— 7.59(2H,m), 7.70(lH,dd,J=1.8,7.7Hz), 8.13(lH,dd,J =1.7,4.9Hz). 出発物質ビフエ-ルー 3—ィル—ァセトヒドロキシモイル クロリドは、以下の方法で合 成した。
[1069] [製造例 85— 1 1] 3 フエ-ルーベンズアルデヒド
[1070] [化 406]
Figure imgf000299_0001
3 ブロモビフエ-ル（0. 50mL、 3. Ommol)とテトラヒドロフラン（8mL)の混合物 に、窒素雰囲気下、 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 6mL、 1. 5M n—へキサン溶 液、 3. 9mmol)をカ卩え、同温で 20分間攪拌した。同温で、反応混合物に N, N ジ メチルホルムアミド（0. 35mL、 4. 5mmol)を加え、徐々に 0°Cまで昇温した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =6 : 1)にて 精製し、標記化合物 (430mg、 79%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):7.38-7.42(lH,m), 7.46-7.50(2H,m), 7.60
3
-7.64(3H,m), 7.86(2H,dd,J=1.7,7.9Hz), 8.11(lH,t,J=1.8Hz), 10.09(lH,s).
[1071] [製造例 85— 1— 2] 3—（2 -トローェチル）ービフエ-ル
[1072] [化 407]
Figure imgf000299_0002
製造例 85— 1—1に記載の 3 フエ-ルーベンズアルデヒド（430mg、 2. 4mmol) と酢酸（7mL)の混合物に-トロメタン（0. 95mL、 18mmol)と酢酸アンモ-ゥム（54 Omg、 7. lmmol)を加え、 100°Cで 2. 5時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同 温で反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に、ジメチ ルスルホキシド（9. 3mL)および酢酸（0. 62mL)の混合物を加え、反応混合物に、 適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（140mg、 3. 8mmol)を加えた。反 応混合物を同温で 10分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、標記化合 物（380mg、 71%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.39(2H,t,J=7.4Hz), 4.64-4.68(2H,m), 7.1
3
8-7.20(lH,m), 7.34-7.52(6H,m), 7.55-7.57(2H,m).
[1073] [製造例 85— 1— 3]ビフエ-ルー 3—ィル一ァセトヒドロキシモイル クロリド
[1074] [化 408]
Figure imgf000300_0001
製造例 85— 1—2に記載の 3— (2 -卜口—ェチル）—ビフエ-ル（380mg、 1. 7 mmol)とメタノール（6mL)の混合物に、室温でリチウムメトキシド（130mg、 3. 4mm ol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去した。得られた残 渣に、室温で塩化メチレン（7mL)とテトラヒドロフラン（3. 5mL)の混合物を加え、反 応混合物に— 78°Cでチタニウム（IV)クロリド (410 レ 3. 7mmol)を加え、 0°Cで 6 0分間攪拌した。反応混合物を 0°Cに冷却後、同温で水を加え、次いで、室温で酢酸 ェチルを加え、抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和 食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液 を減圧下濃縮することにより、標記化合物 (420mg)を粗体として得た。この化合物は さらに精製することなく次の反応に用 、た。
[1075] [実施例 86] 3— (3— (4 フエノキシメチルーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル )—ピリジン 2—ィルァミン
[1076] [化 409]
Figure imgf000300_0002
製造例 86 - 1 - 5に記載の（4 フエノキシメチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシモ ィル クロライド（150mg、 0. 545mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル— ピリジン一 2—ィルァミン（41mg、 0. 348mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、 トリェチルァミン（104 レ 0. 747mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間攪拌した。反応溶 液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2： 1)で精製し、標記 化合物（39mg、 20%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.07(2H,s), 5.05(2H,s), 5.39(2H,brs), 6.25
3
(lH,s), 6.70-6.73(lH,m), 6.95— 6.98(3H,m), 7.29-7.32(4H,m), 7.41 -7.43(2H ,m), 7.69-7.72(lH,m), 8.13— 8.15(lH,m). 出発物質 (4—フエノキシメチルーフエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロライドは以 下の方法で合成した。
[1077] [製造例 86 - 1 - 1] 1ーブロモー 4 フエノキシメチルーベンゼン
[1078] [化 410]
Figure imgf000301_0001
4 ブロモベンジル ブロマイド（5g、 20mmol)とフエノール（2. 26g、24mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（50mL)に、炭酸カリウム（8. 29g、 60mmol)をカロ えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配し た。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物 (4. 69g、 89%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.02(2H,s), 6.94— 6.99(3H,m), 7.27~7.33(
3
4H,m), 7.49-7.52(2H,m).
[1079] [製造例 86— 1 2] 4 フエノキシメチルーベンズアルデヒド
[1080] [化 411] 製造例 86 - 1 - 1に記載の 1 ブロモー 4 フエノキシメチルーベンゼン（4. 69g、 17. 8mmol)のテトラヒドロフラン溶液（50mL)に、—78°Cで n—ブチルリチウム（16 . 8mL、 1. 59M へキサン溶液、 26. 7mmol)を滴下した。 78°Cで 40分間撹拌 した後、その混合物に N ホルミルモリフォリン（2. 25g、 19. 6mmol)をカ卩え、さらに その温度で 30分間撹拌した。その混合物をジェチルエーテルと水に分配した。その 有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（3. 8g)を得た。この化合物は精製することな く次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.16(2H,s), 6.96— 6.99(3H,m), 7.29— 7.33(
3
2H,m), 7.60-7.62(2H,m), 7.90-7.92(2H,m), 10.0(lH,s).
[1081] [製造例 86— 1— 3] 1— ( (E)—2 二トロービュル）—4 フエノキシメチルーベンゼ ン
[1082] [化 412]
Figure imgf000302_0001
製造例 86— 1—2に記載の 4 フエノキシメチルーベンズアルデヒド（3. 8g、 17. 8 mmol)、ニトロメタン（4. 79mL、 89mmol)、酢酸アンモ-ゥム（2. 74g、 35. 6mm ol)そして酢酸（38mL)の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。その混合物を室温まで 冷却し、減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。その有機層を水と飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化 合物 (4. lg)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5.13(2H,s), 6.96— 7.01(4H,m), 7.29— 7.33(
3
2H,m), 7.52-7.62(4H,m), 8.00— 8.03(lH,m).
[1083] [製造例 86— 1—4] 1— (2 二トローェチル）—4 フエノキシメチルーベンゼン
[1084] [化 413]
Figure imgf000302_0002
製造例 86— 1—3に記載の 1— ( (E)—2 二トロービュル）—4 フエノキシメチル ベンゼン（4. lg、 16. 2mmol)の酢酸（4. lmL)とジメチルスルホキシド（70mL) の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（981mg、 25. 9mmol)を適宜冷却しながら室温 で加えた。その混合物を室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合物（2. l lg、 51%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.21 -3.24(2H,m), 4.83— 4.87(2H,m),
6
5.06(2H,s), 6.91 -6.95(lH,m), 6.98-7.01(2H,m), 7.27-7.31(4H,m), 7.38-7. 40(2H,m).
[1085] [製造例 86— 1— 5] (4—フエノキシメチルーフエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロ ライド
[1086] [化 414]
Figure imgf000303_0001
製造例 86— 1—4に記載の 1— (2— -トローェチル）—4 フエノキシメチルーベン ゼン（lg、 3. 89mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（295mg、 7. 78mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃 縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16mL)とテトラヒドロ フラン (8mL)で希釈した。 78°Cに冷却した後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) ( 940 レ 8. 56mmol)を滴下した。その混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。その混 合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下 濃縮し、標記化合物（lg)を得た。この化合物は、さらに精製することなぐ次の反応 に用いた。
[1087] [実施例 87] 3—（3—（3 フルオロー 4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1088] [化 415]
Figure imgf000304_0001
窒素雰囲気下、製造例 87— 1—3に記載の 2—（2 フルオロー 4一（2 -トロー ェチル）一フエノキシ）ピリジン（500mg、 1. 81mmol)のメタノール（20. OmL)溶液 に、室温でリチウムメトキシド（137mg、 3. 61mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した 。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（15. OmL)と無水テト ラヒドロフラン (7. OOmL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応 混合物にチタニウム（IV)クロリド（656 L、 5. 97mmol)を滴下し、その後室温で 30 分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に重曹水、酢酸ェチルを加え、セライトを 用いてろ過した。ろ液の有機層を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を 減圧下濃縮し粗生成物（300mg)を得た。この粗生成物（150mg)、製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（30. Omg、 0. 254mmol)のテト ラヒドロフラン（5. OOmL)溶液【こ、室温でトリエチノレアミン（106 L、 0. 762mmol) を加え、 50°Cで 30分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 1： 1)で精製し、さらに、混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化 合物（6. 9mg, 4. 49%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 377.15(MH+) 出発物質 2—（2 フルオロー 4一（2 -トローェチル）ーフエノキシ）ピリジンは以下 の方法で合成した。
[1089] [製造例 87—1 1]3 フルオロー 4 （ピリジン 2 ィルメトキシ）一べンズアルデヒ ド、
[1090] [化 416]
Figure imgf000305_0001
窒素雰囲気下、 2— (ヒドロキシメチル）—ピリジン（3. OOg、 27. 5mmol)の N, N— ジメチノレホノレムアミド（40. OmL)溶液に、 0oCで水素ィ匕ナトリウム（1. 00g、 25. Om mol、60% in oil)を加え、室温で 20分間攪拌した。その後、 0°Cで 3,4 ジフルォ 口べンズアルデヒド (4. 69g、 33. Ommol)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応溶 液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプ タン= 1 : 1→2 : 1)で精製し、標記化合物（2. 90g、 45. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.36(2H,s), 7.15(lH,t,J=8.0Hz), 7.26-7.2
3
9(lH,m), 7.55-7.67(3H,m), 7.74-7.78(lH,m), 8.61— 8.63(lH,m), 9.86— 9.87(1 H,m).
[1091] [製造例 87— 1— 2]2— (2 フルォロ一 4— ( (E)—2 二トロ一ビュル）一フエノキシ メチル） ピリジン
[1092] [化 417]
Figure imgf000305_0002
窒素雰囲気下、製造例 87— 1—1に記載の 3 フルオロー 4 （ピリジンー2—ィル メトキシ）—ベンズアルデヒド（2. 80g、 12. lmmol)の酢酸（25. OmL)溶液に、室 温で-トロメタン（3. 69g、 60. 5mmol)、酢酸アンモ -ゥム（1. 87g、 24. 2mmol) を加え、 110°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化 合物（3. OOg)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.35(2H,s), 7.34-7.40(2H,s), 7.54-
6
6.84(lH,d,J=8.0Hz), 7.67(lH,d,J=8.0Hz), 7.85-7.92(2H,m), 8.09(lH,d,J=13.4Hz ), 8.19(lH,d,J=13.4Hz), 8.60(lH,d,J=4.0Hz). [1093] [製造例 87—1 3]2—（2 フルオロー 4一（2 -トローェチル） フエノキシメチル
)ピリジン
[1094] [化 418]
Figure imgf000306_0001
窒素雰囲気下、製造例 87— 1—2に記載の 2—（2 フルオロー 4一（(E) 2 -ト 口—ビュル）—フエノキシメチル）—ピリジン（3. 00g、 10. 9mmol)、酢酸（3. OOmL )のジメチルスルホキシド（30. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素 ナトリウム（660mg、 17. 4mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。その後、適宜冷 却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を 水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別し た。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン—酢酸ェチル—ヘプタン系で 結晶化させて、ろ取し標記化合物（1. 50g、 49. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.18(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(2H,t,J=6.8Hz
6
), 5.50(2H,s), 7.06-7.08(2H,m), 7.28-7.31(lH,m), 7.65— 7.69(lH,m), 7.88(1
H,d,J=8.0Hz), 8.23-8.27(lH,m), 8.76(lH,J=5.6Hz).
[1095] [実施例 88] 3— (3- (4- (チアゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ 一ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1096] [化 419]
Figure imgf000306_0002
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50. Omg、0. 19mmol)にテトラヒドロフラン（3m L)と 5N 水酸化ナトリウム水溶液（37. 3 /z L、0. 19mmol)をカ卩え、 1分間超音波を 照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体と N, N ジ メチルホルムアミド（ 2mL)の懸濁液に、製造例 88— 1 2に記載の 2 クロロメチル —チアゾール（29. 8mg、0. 22mmoml)の N, N—ジメチルホルムアミド（lmL)溶 液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸ェチルに 分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製して、標記化合物（53. Omg、 78 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.42(2H,s), 6.25(2H,brs),
6
6.68-6.71(lH,m), 6.79(lH,s), 7.03(2H,d,J=8.8Hz), 7.27(2H,d,J=8.8Hz), 7.77( lH,d,J=3.2Hz), 7.83(lH,d,J=3.2Hz), 7.85-7.88(lH,m), 8.08(lH,dd,J=2.0,4.8Hz)
出発物質 2—クロロメチル チアゾールは以下の方法で合成した。
[1097] [製造例 88— 1— 1] チアゾールー 2—ィルーメタノール
[1098] [化 420]
Figure imgf000307_0001
2 ホルミルチアゾール（300mg、 2. 65mmol)とメタノール（30mL)の混合物に、 0°Cにて、水素化ホウ素ナトリウム（201. Omg、 5. 30mmol)をカ卩え、室温にて 1時間 攪拌した。この反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジェチルエーテル）で 精製し、標記化合物（251. 2mg、 82%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.74(2H,d,J=6.0Hz), 6.04(lH,t,J=6.0H
6
z), 7.63-7.65(lH,m), 7.73-7.75(lH,m).
[1099] [製造例 88— 1— 2] 2 クロロメチルーチアゾール
[1100] [化 421]
Figure imgf000307_0002
製造例 88— 1—1に記載のチアゾールー 2—ィルーメタノール（251mg、 2. 18m mol)とジクロロメタン（lOmL)との混合物に、室温にて、塩ィ匕チォ -ル（191 レ 2. 62mmol)を加え 30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（220. 5m g、 76%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.11(2H,s), 7.81— 7.83(2H,m).
6
[1101] [実施例 89] 3— (3- (6- (3, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジン 3—ィ ルメチル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[1102] [化 422]
Figure imgf000308_0001
製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン 2 ィルァミン（40mg、 0. 34m mol)と製造例 89— 1—1に記載の（6— (3, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリ ジン一 3—ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（210mg、 0. 68mmol)を用いて 実施例 3と同様の手法により標記化合物（23mg、 17%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.01(2H,s), 5.32(2H,s), 6.27(2H,brs),
6
6.70(lH,ddd,J=2.0,4.8,8.0Hz), 6.83(lH,d,J=2.0Hz), 6.88(lH,d,J=8.8Hz), 7.28-7 .34(lH,m), 7.39-7.48(lH,m), 7.49-7.56(lH,m), 7.68-7.73(lH,m), 7.85-7.89 (lH,m), 8.08— 8.12(lH,m), 8.17(lH,s). 出発原料の（6— (3, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジンー3—ィル）ーァセ トヒドロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1103] [製造例 89— 1— 1] (6— (3, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジン 3—ィル
)—ァセトヒドロキシモイル クロリド
[1104] [化 423]
Figure imgf000308_0002
3, 4 ジフルオローべンジルアルコールを用い、製造例 12— 1—1から製造例 12 - 1— 5と同様の手法により標記化合物（810mg)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.80(2H,s), 5.32(2H,s), 6.89(lH,d,J=8.
6
0Hz), 7.29-7.34(lH,m), 7.40-7.49(lH,m), 7.50-7.57(lH,m), 7.62(lH,d,J=8.0
Hz), 8.08(lH,s), 11.76(lH,s).
[1105] [実施例 90] 3— (3- (6- (2, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジン 3—ィ ルメチル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[1106] [化 424]
Figure imgf000309_0001
製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン 2 ィルァミン（40mg、 0. 34m mol)と製造例 90 - 1 - 1に記載の（6—（2, 4 ジフルォロ ベンジルォキシ） ピリ ジン一 3—ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（210mg、 0. 68mmol)を用いて 実施例 3と同様の手法により標記化合物 (45mg、 34%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.01(2H,s), 5.34(2H,s), 6.27(2H,brs),
6
6.70(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 6.84(lH,s), 6.85(lH,d,J=8.0Hz), 7.08— 7.14(lH,m), 7. 26-7.33(lH,m), 7.57-7.64(lH,m), 7.69(lH,dd,J=2.4,8.0Hz), 7.87(lH,dd,J=2.0, 8.0Hz), 8.09(lH,dd,J=2.0,4.8Hz), 8.18(lH,d,J=2.4Hz). 出発原料の（6— (2, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジンー3 ィル）ーァセ トヒドロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1107] [製造例 90— 1— 1] (6— (2, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジン 3—ィル
)—ァセトヒドロキシモイル クロリド
[1108] [化 425]
Figure imgf000309_0002
2, 4 ジフルオローべンジルアルコールを用い、製造例 12— 1—1から製造例 12 - 1— 5と同様の手法により標記化合物（600mg)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.80(2H,s), 5.34(2H,s), 6.86(lH,d,J=8.
6
0Hz), 7.08-7.14(lH,m), 7.26— 7.33(lH,m), 7.58(2H,m), 8.09(lH,s), 11.75(1H, s).
[1109] [実施例 91] 3— (3- (5- (4—フルオローフエノキシ）—チォフェン一 2—ィルメチル
)—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[1110] [化 426]
Figure imgf000310_0001
製造例 91— 1—4に記載の（5— (4 フルオローフエノキシ）—チォフェン— 2—ィ ル）—ァセトヒドロキシモイル クロリド（250mg、 0. 875mmol)と製造例 1— 2— 3に 記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（50. Omg、0. 423mmol)のテトラヒ ドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（177 L、 1. 27mmol)をカロ え、 60°Cで 30分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を 減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタ ン = 1 : 2→1 : 1)で精製し、標記化合物（11. 2mg、 7. 21%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.17(2H,s), 6.28(2H,brs), 6.53(lH,d,J
6
=4.0Hz), 6.69-6.73(lH,m), 6.78(lH,d,J=4.0Hz), 6.88(lH,s), 7.13-7.17(2H,m):
7.20-7.25(2H,m), 7.88— 7.91(lH,m), 8.09— 8.11(lH,m). 出発物質（5—（4 フルオローフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル）ーァセトヒドロキ シモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1111] [製造例 91— 1— 1]5— (4 フルォロ フエノキシ） -チォフェン 2 カルボ-トリ ル
[1112] [化 427]
Figure imgf000310_0002
窒素雰囲気下、 5 -トロ 2 チォフェンカルボ-トリル（5. OOg、 32. 4mmol) のジメチルスルホキシド（lOOmL)溶液に、 4 フルオロフェノール（5. 45g、 48. 6m mol)、炭酸カリウム（11. 2g、 81. Ommol)をカロえ、 60°Cで 16時間攪拌した。反応 溶液を室温に戻し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 10→1 : 5)で精製し、標記化合物（6.10g、 85. 9%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):6.40(lH,d,J=4.4Hz), 7.07-7.16(4H,m), 7.3
3
6(lH,d,J=4.4Hz).
[1113] [製造例 91 1 2]5—（4 フルオローフエノキシ）ーチォフェン 2 カルバルデヒ ド、
[1114] [化 428]
Figure imgf000311_0001
窒素雰囲気下、製造例 91— 1—1に記載の 5— (4—フルォロ—フエノキシ）—チォ フェン一 2—カルボ-トリル（6. 10g、 27. 8mmol)のテトラヒドロフラン（150mL)溶 液に、ドライアイス エタノールバス下（一 78°C)で水素化ジイソブチルアルミニウム（ 0. 97M n—へキサン溶液、 43. OmL、 41. 7mmol)を滴下し、その後、室温で 2時 間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 5)で精製し、標記化合物（3. 4g、 55. 0%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 6.48-6.49(lH,m), 7.08-7.12(2H,m), 7.16
3
-7.19(2H,m), 7.52-7.54(lH,m), 9.71(lH,s).
[1115] [製造例 91 1 3]2—（4 フルオローフエノキシ） 5—（2 -トローェチル）ーチ ォフェン
[1116] [化 429]
Figure imgf000311_0002
窒素雰囲気下、製造例 91— 1—2に記載の 5— (4—フルォロ—フエノキシ）—チォ フェン 2 カルバルデヒド（2. 60g、 11. 7mmol)の酢酸（20. OmL)溶液に、室温 で-トロメタン（3. 57g、 58. 5mmol)、酢酸アンモ-ゥム（1. 80g、 23. 4mmol)を 加え、 110°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物として（3. OOg)を得た。この粗生成物（3. 00g)、酢酸（3. OOmL)のジメチルスルホキシド（30 . OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（684mg、 18. lm mol)を加え、室温で 20分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下し た。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 5)で精製し 、標記化合物（1. 38g、 45. 7%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.34(2H,t,J=6.8Hz), 4.82(2H,t,J=6.4Hz
6
), 6.50(lH,d,J=3.6Hz), 6.69— 6.71(lH,m), 7.12-7.16(2H,m), 7.21 -7.26(2H,m).
[1117] [製造例 91 1—4] (5—（4 フルオローフエノキシ）ーチォフェンー2 ィル）ーァセ トヒドロキシモイル クロリド
[1118] [化 430]
Figure imgf000312_0001
窒素雰囲気下、製造例 91— 1— 3に記載の 2— (4—フルォロ—フヱノキシ） 5— ( 2 二トロ一ェチル）一チォフェン（500mgゝ 1. 87mmol)のメタノール（20. OmL) 溶液に、室温でリチウムメトキシド（142mg、 3. 74mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪 拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（10. Oml)と無水テ トラヒドロフラン (5. OOmL)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反 応混合物にチタニウム（IV)クロリド（514 L、 4. 68mmol)を滴下し、その後室温で 30分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランを 加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮する ことにより、標記化合物（500mg、 93. 6%)を粗生成物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.95(2H,s), 6.52(lH,d,J=4.0Hz), 6.76(
6
lH,d,J=4.0Hz), 7.14-7.26(4H,m), 11.82(lH,s).
[1119] [実施例 92] 3—（3—（5—（4ーメチルーベンジル）ーチォフェン 2 ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1120] [化 431]
Figure imgf000313_0001
製造例 92— 1—5に記載の（5—（4ーメチルーベンジル） 5 チォフェン 2—ィ ル）—ァセトヒドロキシモイル クロリド（250mg、 0. 894mmol)と製造例 1— 2— 3に 記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（50. Omg、0. 423mmol)のテトラヒ ドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（177 L、 1. 27mmol)をカロ え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を 減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタ ン= 1 : 3→1 : 2)で精製し、標記化合物（27. 7mg、 18. 1%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.26(3H,s), 4.02(2H,s), 4.15(2H,s), 6
6
.26(2H,brs), 6.68— 6.72(2H,m), 6.80— 6.81(lH,m), 6.84(lH,s), 7.08-7.14(4H, m), 7.88(lH,dd,J=2.0,7.6Hz), 8.09(lH,dd,J=2.0,4.8Hz). 出発物質（5—（4ーメチルーベンジル） 5 チォフェン 2 ィル）ーァセトヒドロキ シモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1121] [製造例 92— 1—1] (5—ブロモ—チォフェン— 2—ィル）—p トリル—メタノール [1122] [化 432]
Figure imgf000313_0002
窒素雰囲気下、 2, 5 ジブ口モチォフェン（5. 00g、 19. 6mmol)の無水テトラヒド 口フラン（70. OmL)溶液に、ドライアイス エタノールバス下（一 78°C)で n ブチル リチウム (2. 55M n—へキサン溶液、 7. 69mL、 19. 6mmol)を滴下し、 78。Cで 20分間攪拌した。その後、 p トルアルデヒド（2. 35g、 19. 6mmol)を滴下し、—78 °Cで 10分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 5→1： 1)で精製し、標記化合物 (4. 30g、 77. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.34(3H,s), 2.62(lH,brs), 5.84(lH,d,J=4.0
3
Hz), 6.56-6.57(lH,m), 6.84(lH,d,J=4.0Hz), 7.15-7.17(2H,m), 7.25-7.27(2H, m).
[1123] [製造例 92—1 2]5—（4ーメチルーベンジル）ーチォフェン 2 カルバルデヒド [1124] [化 433]
Figure imgf000314_0001
窒素雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（11. 4g、 76. Ommol)のァセトニトリル（50. OmL )溶液に、室温でクロロトリメチルシラン (9. 65mL、 76. Ommol)を滴下し、室温で 1. 5時間攪拌した。反応溶液を— 30°Cに冷却し、製造例 92— 1—1に記載の（5—プロ モーチォフェン一 2—ィル） p トリル一メタノール（4. 30g、 15. 2mmol)のァセト 二トリル（10. OmL)溶液を滴下し、室温で 1. 5時間攪拌した。反応溶液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 10)で精製 し、混合物として (4. 30g)を得た。この混合物（2. 30g)のテトラヒドロフラン (40. Om L)溶液に、ドライアイス エタノールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (1. 57M n—へキサン溶液、 6. 03mL、 9. 47mmol)を滴下し、 78°Cで 10分間攪拌した 。その後、 78°Cで N, N—ジメチルホルムアミド（864 L、 11. 2mmol)を滴下し、 — 78°Cで 5分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 10)で精製し、標記化合物（1. 05g 、 56. 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.33(3H,s), 4.14(2H,s), 6.89(lH,d,J=3.6Hz
3
), 7.13(4H,s), 7.59(lH,d,J=3.6Hz), 9.79(lH,s).
[1125] [製造例 92—1 3]2—（4ーメチルーベンジル） - 5- ( (E) 2 -トロービュル） チオフ ン
[1126] [化 434]
Figure imgf000315_0001
窒素雰囲気下、製造例 91— 1—2に記載の 5—（4ーメチルーベンジル）ーチォフエ ンー2 カルバルデヒド（1. 05g、4. 85mmol)の酢酸（10. OmL)溶液に、室温で ニトロメタン（1. 48g、 24. 3mmol)、酢酸アンモ -ゥム（748mg、 9. 70mmol)を加 え、 110°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸 ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し標記化合物（1. 20g) を粗生成物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.27(3H,s), 4.16(2H,s), 7.04(lH,d,J=3
6
•6Hz), 7.14-7.18(4H,m), 7.66(lH,d,J=3.6Hz), 7.83(lH,d,J=13.2Hz), 8.27(lH,d, J=13.2Hz).
[1127] [製造例 92—1 4]2—（4ーメチルーベンジル）ー5—（2 -トローェチル）ーチオフ ェン
[1128] [化 435]
Figure imgf000315_0002
窒素雰囲気下、製造例 92— 1—3に記載の 2—（4ーメチルーベンジル）ー5—（(E )— 2 -トロ一ビュル）一チォフェン（1. 20g、4. 63mmol)、酢酸（1. 20mL)のジ メチルスルホキシド（20. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリ ゥム（280mg、 7. 41mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。その後、適宜冷却しな がら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。その ろ液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン 酢酸ェチル ヘプタン系で結晶化 させて、ろ取し標記化合物（525mg、 43. 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.26(3H,s), 3.33(2H,t,J=6.4Hz), 4.01(
6
2H,s), 4.78(2H,t,J=6.4Hz), 6.68— 6.69(lH,m), 6.72-6.73(lH,m), 7.11(4H,s).
[1129] [製造例 92—1 5] (5—（4ーメチルーベンジル）ーチォフェンー2 ィル）ーァセトヒ ドロキシモイル クロリド
[1130] [化 436]
Figure imgf000316_0001
窒素雰囲気下、製造例 92— 1 4に記載の 2—（4ーメチルーベンジル） 5—（2 -トローェチル）ーチォフェン（525mg、 2. Olmmol)のメタノール（20. OmL)溶 液に、室温でリチウムメトキシド（153mg、 4. 02mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と無水テト ラヒドロフラン (10. Oml)をカロえた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応 混合物にチタニウム（IV)クロリド（582 L、 5. 30mmol)を滴下し、その後室温で 30 分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランをカロ え、有機層を分離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記 化合物（520mg、 92. 5%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.26(3H,s), 3.93(2H,s), 4.02(2H,s), 6
6
.71(lH,d,J=3.2Hz), 6.78(lH,d,J=3.2Hz), 7.09— 7.15(4H,m), 11.76(lH,s).
[1131] [実施例 93] 3—（3—（4一（2 ピリジン 2—ィルーェチル） ベンジル） イソキサ ゾールー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1132] [化 437]
Figure imgf000316_0002
窒素雰囲気下、製造例 1 2— 3に記載の 3 ェチュル ピリジン 2 ィルァミン (39mg、 0. 33mmol)の無水テトラヒドロフラン（5mL)溶液に、室温で製造例 93— 1 —8に記載の（4— (2 ピリジン— 2—ィル—ェチル）フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイ ル クロリド 塩酸塩（310mg、 1. Ommol)を加えた。その後、卜リエチルァミン（0. 4 2mL、 3. Ommol)を滴下し、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸 ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 3： 7っ 、で 4： 6)で精製し、得られた粗生成物 をさらにシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で再精製し標記化合物（21. 2mg、 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.00-3.16(4H,m), 4.02(2H,s), 5.42(2H,brs
3
), 6.25(lH,s), 6.71(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 7.10-7.25(6H,m), 7.55-7.60(lH,m), 7.70 (lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.13(lH,dd,J=2.0,4.8Hz), 8.56(lH,m). 出発物質（4一（2 ピリジンー2—ィルーェチル）フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロリド 塩酸塩は以下の方法で合成した。
[1133] [製造例 93— 1— 1]ジェチル 4ーメトキシカルボ-ルペンジルホスホネート
[1134] [化 438]
Figure imgf000317_0001
メチル 4 （ブロモメチル）ベンゾエート（50g、 218mmol)とトリェチルホスファイト (43. 5g、 262mmol)を混合し、 100°Cで 30分間撹拌し、さらに 120°Cで 30分間攪 拌した。反応液を減圧下（165— 175°C、 ImmHg)で蒸留し、標的化合物（58. 6g 、 94%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.24(6H,t,J=7.2Hz), 3.20(2H,d,J=22Hz), 3.
3
91(3H,s), 3.98-4.18(4H,m), 7.38(2H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.99(2H,J=8.4Hz).
[製造例 93— 1— 2]メチル 4一（2 ピリジン 2—ィルーェチレ-ル）ベンゾエート [1136] [化 439]
Figure imgf000318_0001
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（0. 97g、 24. 2mmol、 60% in oil)を無水テト ラヒドロフラン（20mL)に懸濁し室温にて製造例 93— 1—1に記載のジェチル 4—メ トキシカルボ-ルペンジルホスホネート（6. 96g、 24. 2mmol)をカ卩え、さらにメタノー ル (0. 5mL)をカ卩えた後室温で 30分間攪拌した。その後、室温で 2 ピリジンカルボ キシアルデヒド（2g、 18. 7mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を氷 冷下 (0°C)で水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 9)で精製し、標記化合物 (3. 71g、 83%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.93(3H,s), 7.19(lH,dd,J=4.8,7.6Hz), 7.27(
3
lH,d,J=16Hz), 7.41(lH,d,J=7.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.8Hz), 7.66(lH,d,J=16Hz), 7.6 9(lH,t,J=8.0Hz), 8.05 (2H,d,J=8.8Hz), 8.63(lH,d,J=4.8Hz).
[1137] [製造例 93— 1— 3]メチル 4 （2 ピリジンー2—ィルーェチル）ベンゾエート
[1138] [化 440]
Figure imgf000318_0002
製造例 93— 1—2に記載のメチル 4一（2 ピリジルー 2—ィルーェチレ-ル）ベン ゾエート（3. 71g、 15. 5mmol)の無水テトラヒドロフラン（25mL)溶液に、 10%パラ ジゥム 炭素（50%含水物、 lg)を加え水素雰囲気下室温にて 2時間攪拌した。反 応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（3. 71g、 99%)を得た
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.11(4H,m), 3.90(3H,s), 7.04(lH,d,J=7.6H
3
z), 7.12(lH,dd,J=6.0,7.6Hz), 7.24(2H,d,J=8.4Hz), 7.55(lH,t,J=7.6Hz), 7.94(2H, d,J=8.4Hz), 8.56(lH,d,J=6.0Hz). [1139] [製造例 93— 1 4]4一（2 ピリジン 2—ィルーェチル）ベンジルアルコール
[1140] [化 441]
Figure imgf000319_0001
窒素雰囲気下、製造例 93— 1—3に記載のメチル 4一（2 ピリジンー2—ィルー ェチル）ベンゾエート（3. 71g、 15. 4mmol)の無水テトラヒドロフラン（50mL)溶液 に、ドライアイス一エタノールバス（一78°C)で冷却下、水素化ジイソブチルアルミ-ゥ ム（0. 97M トルエン溶液、 39. 7mL、 38. 5mmol)を加えた。 30分攪拌したのち 反応液に 15%酒石酸カリウムナトリウム水溶液（lOOmL)をカ卩え、室温にて 30分攪 拌した。酢酸ェチル（lOOmL)を加えた後、有機層と水層を分離した。その有機層を 水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒 を減圧下留去し、標記化合物（3. 16g、 96%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.79(lH,brs), 3.07(4H,m), 4.66(2H,s), 7.0
3
7(lH,d,J=7.6Hz), 7.12(lH,dd,J=6.0,7.6Hz), 7.19(2H,d,J=8.0Hz), 7.28(2H,d,J=8.0
Hz), 7.57(lH,t,J=7.6Hz), 8.56(lH,d,J=6.0Hz).
[1141] [製造例 93— 1 5]4—（2 ピリジン 2—ィルーェチル）ベンズアルデヒド
[1142] [化 442]
Figure imgf000319_0002
製造例 93— 1一 4に記載の 4一 （ 2 ピリジン一 2 ィル一ェチル）ベンジルアルコ ール（3. 16g、 14. 8mmol)の酢酸ェチル（lOOmL)溶液に、活性二酸化マンガン（ 45g、 518mmol)を加え室温にて 4時間攪拌した。反応液をセライトを通して吸引ろ 過し、酢酸ェチル（lOOmL)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（2. 57g 、 82%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.10— 3.20(4H,m), 7.07(lH,d,J=7.6Hz), 7.
3
12(lH,dd,J=6.0,7.6Hz), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.57(lH,t,J=7.6Hz), 7.79(2H,d,J=8. 0Hz), 8.56(lH,d,J=6.0Hz), 9.97(lH,s).
[1143] [製造例 93— 1— 6] 4— (2 ピリジン— 2—ィル—ェチル） （（E)—2 -トロ—ビ -ル）—ベンゼン
[1144] [化 443]
Figure imgf000320_0001
窒素雰囲気下、製造例 93— 1—5に記載の 4一（2 ピリジンー2—ィルーェチル） ベンズアルデヒド（2. 57g、 12. 2mmol)の酢酸（30mL)溶液に、室温で-トロメタン (7. 45g、 122mmol)、酢酸アンモ -ゥム（1. 88g、 24. 4mmol)を加え、 120。Cで 3 時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留 去し、標記化合物（2. 83g、 91%)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.10-3.20(4H,m), 7.07(lH,d,J=7.6Hz), 7.
3
12(lH,dd,J=6.0,7.6Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 7.45(2H,d,J=8.0Hz), 7.56(lH,d,J=13 • 6Hz), 7.57(lH,t,J=7.6Hz), 7.98(lH,d,J=13.6Hz), 8.56(lH,d,J=6.0Hz).
[1145] [製造例 93— 1 7]4—（2 ピリジンー2—ィルーェチル）一（2 -トローェチル） ベンゼン
[1146] [化 444]
Figure imgf000320_0002
窒素雰囲気下、製造例 93— 1—6に記載の 4一（2 ピリジンー2—ィルーェチル） — ( (E)— 2 -トロ ビュル）—ベンゼン（2. 83g、 11. lmmol)、酢酸（3mL)のテ トラヒドロフラン一ジメチルスルホキシド（1： 1)混合溶液（lOOmL)に、適宜冷却しな がら室温で水素化ホウ素ナトリウム（630mg、 16. 7mmol)を加え、室温で 15分間攪 拌した。適宜冷却しながら室温で、その反応溶液に水を滴下した。反応混合物を水と 酢酸ェチルに分配した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 9っ 、で 2： 8)で精製し、標記化合物（ 2. l lg、 74%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.07(2H,t,J=7.6Hz), 3.29(2H,t,J=7.2Hz), 3
3
.47(2H,t,J=7.6Hz), 4.60(2H,t,J=7.2Hz), 7.13(2H,d,J=8.0Hz), 7.19(2H,d,J=8.0Hz), 7.19(lH,d,J=7.6Hz), 7.30(lH,dd,J=6.0,7.6Hz), 7.78(lH,t,J=7.6Hz), 8.78(lH,d,J =7.6Hz).
[1147] [製造例 93— 1— 8] (4—（2 ピリジンー2—ィルーェチル）フエ-ル）ーァセトヒドロ キシモイル クロリド塩酸塩
[1148] [化 445]
Figure imgf000321_0001
窒素雰囲気下、製造例 93— 1—7に記載の 4一（2 ピリジンー2—ィルーェチル） 一（2 -トローェチル） ベンゼン（lg、 3. 9mmol)のメタノール（30mL)溶液に、 室温でリチウムメトキシド（296mg、 7. 8mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反 応混合物を減圧下濃縮した。残渣に無水塩化メチレン (20mL)と無水テトラヒドロフ ラン (lOmL)を加えた。ドライアイス—エタノールバス（一 78°C)で冷却下、反応混合 物にチタニウム（IV)クロリド（1Mジクロロメタン溶液、 12. 5mL、 12. 5mmol)を滴下 し、 0°Cで 30分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル加えた後 1 0%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。沈殿物を含む反応液をセライトを通し て吸引ろ過し酢酸ェチルで洗浄した。ろ液力も有機層を分離した。その有機層を水と 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後無水硫酸 マグネシウムをろ過した。ろ液に 4N 塩酸 酢酸ェチル溶液 (4mL)を加えた後その 溶媒を減圧下留去し、標記化合物（324mg、 100%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.08(2H,t,J=7.6Hz), 3.32(2H,t,J=7.6Hz
6
), 3.78(2H,s), 7.12-7.26(4H,m), 7.80-7.94(2H,m), 8.43(lH,m), 8.80(lH,m).
[1149] [実施例 94] 3—（3—（3 フルオロー 4一（5 フルオローピリジンー2 ィルメトキシ
)—ベンジル）一イソキサゾール一 5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[1150] [化 446]
Figure imgf000322_0001
製造例 94—1— 3に記載の（ 3 フルォロ 4一（ 5 フルォロ ピリジン 2—ィル メトキシ）一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（170mg、 0. 554mmol)と製 造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ -ル—ピリジン— 2—ィルァミン（40. Omg、0. 339 mmol)のテトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリエチノレアミン（142 L、 1 . 02mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 3→1： 2)で精製し、標記化合物（18. Omg、 13. 5%)を得た。 JH-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) : 3.98(2H,s), 5.23(2H,s), 6.27(2H,brs),
6
6.70(lH,dd,J=0.8,8.0Hz), 6.82(lH,s), 7.07(lH,d,J=8.0Hz), 7.18-7.26(2H,m), 7.61(lH,dd,J=0.8,8.4Hz), 7.76-7.81(lH,m), 7.86— 7.88(lH,m), 8.09(lH,dd,J=l. 6,4.8Hz), 8.58— 8.59(lH,m). 出発物質（3 フルオロー 4— (5—フルオローピリジン— 2—ィルメトキシ）—フエ-ル
)—ァセトヒドロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1151] [製造例 94— 1— 1]3 フルォロ一 4— (5 フルォロ一ピリジン一 2—ィルメトキシ） ベンズアルデヒド
[1152] [化 447]
Figure imgf000322_0002
窒素雰囲気下、製造例 41— 1—1記載の（5 フルオローピリジンー2 ィル）ーメ タノール（760mg、 5. 98mmol)、N, N ジメチルホルムアミド（20. OmL)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（239mg、 5. 98mmol、 60% in oil)を加え、室温で 10分 間攪拌した。その後、室温で 3, 4 ジフルォロベンズアルデヒド（935mg、 6. 58mm ol)を加え、室温で 30分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 3)で精製し、標記化合物（629 mg、42. 2%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.33(2H,s), 7.15(lH,t,J=8.0Hz), 7.45-7.5
3
0(lH,m), 7.57-7.66(3H,m), 8.47(lH,d,J=3.2Hz), 9.87(lH,d,J=2.0Hz).
[1153] [製造例 94 1 2]5 フルオロー 2—（2 フルオロー 4一（2 -トローェチル）ーフ エノキシメチル）一ピリジン
[1154] [化 448]
Figure imgf000323_0001
窒素雰囲気下、製造例 94 - 1 - 1に記載の 3 フルォロ 4一（5 フルォロ ピリ ジン— 2—ィルメトキシ）—ベンズアルデヒド（629mg、 2. 52mmol)の酢酸（8. 00m L)溶液に、室温で-トロメタン（769mg、 12. 6mmol)、酢酸アンモ-ゥム（388mg、 5. 04mmol)を加え、 100°Cで 6時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルをカロ え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生 成物として (736mg)を得た。この粗生成物（736mg)、酢酸（700 μ L)のジメチルス ルホキシド（10. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（15 3mg、 4. 03mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室 温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を 減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 5)で精製し、標記化合物（341mg、 46. 0%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.16(2H,t,J=6.8Hz), 4.83(2H,t,J=6.8Hz
6
), 5.22(2H,s), 7.01 -7.03(lH,m), 7.16-7.24(2H,m), 7.59— 7.63(lH,m), 7.77- 7.82(lH,m), 8.59(lH,d,J=2.8Hz). [1155] [製造例 94 1 3] (3 フルオロー 4一（5 フルオローピリジンー2 ィルメトキシ) フエニル）ーァセトヒドロキシモイル クロリド
[1156] [化 449]
Figure imgf000324_0001
窒素雰囲気下、製造例 94 - 1 - 2に記載の 5 フルォロ 2—（2 フルォロ 4 (2 二トロ一ェチル）一フエノキシメチル）一ピリジン（341mg、 1. 16mmol)のメタノ ール（20. OmL)溶液に、室温でリチウムメトキシド（88. lmg、 2. 32mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン (2 0. OmL)と無水テトラヒドロフラン (10. OmL)をカ卩えた。ドライアイス エタノールバス 下（ 78°C)で反応混合物にチタニウム (IV)クロリド (408 レ 3. 71mmol)を滴下 し、室温で 60分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒ ドロフランを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減 圧下濃縮することにより、標記化合物（340mg、 93. 7%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.77(2H,s), 5.24(2H,s), 7.01 -7.02(1
6
H,m), 7.12-7.16(lH,m), 7.20-7.24(lH,m), 7.60-7.63(lH,m), 7.77-7.82(lH, m), 8.59(lH,d,J=2.8Hz), 11.74(1H, s).
[1157] [実施例 95] 3—（3—（2 フルオロー 4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1158] [化 450]
Figure imgf000324_0002
窒素雰囲気下、製造例 95— 1—3に記載の 2—（3 フルオロー 4一（2 -トロー ェチル）一フエノキシメチル）一ピリジン（400mg、 1. 45mmol)のメタノール（20. Om L)溶液に、室温でリチウムメトキシド（110mg、 2. 90mmol)をカ卩え、室温で 30分間 攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と 無水テトラヒドロフラン (10. OmL)をカ卩えた。ドライアイス一エタノーノレバス下（一78°C )で反応混合物にチタニウム（IV)クロリド（510 L、 4. 64mmol)を滴下し、室温で 6 0分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランを 加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗 生成物（360mg)を得た。この粗生成物（180mg)と製造例 1— 2— 3に記載の 3—ェ チュル一ピリジン一 2—ィルァミン（40. Omg、 0. 339mmol)のテトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（142 L、 1. 02mmol)を加え、 60°Cで 1時 間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 3→1： 2) で精製し、標記化合物（25. 2mg、 19. 7%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.98(2H,s), 5.18(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.68-6.71(lH,m), 6.77(lH,s), 6.86(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.95(lH,dd,J=2.4,12.0 Hz), 7.29-7.37(2H,m), 7.51(lH,d,J=8.0Hz),7.82-7.88(2H,m), 8.08— 8.09(lH,m ), 8.57-8.59(lH,m). 出発物質 2— (3—フルオロー 4— (2—二トロ—ェチル）ーフエノキシメチル）—ピリジ ンは以下の方法で合成した。
[1159] [製造例 95— 1— 1]2—フルオロー 4— (ピリジン— 2—ィルメトキシ）—ベンズアルデヒ ド、
[1160] [化 451]
Figure imgf000325_0001
窒素雰囲気下、 2—フルオロー 4ーヒドロキシ一べンズアルデヒド（1. 60g、 11. 4m mol)、 N, N—ジメチルホルムアミド（10. OmL)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（54 7mg、 13. 7mmol、 60% in oil)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、室温 で 2 ピコリルクロリド（2. 80g、 17. lmmol)を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。反応 溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、そ の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物（1. 07g、 40. 6%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.27(2H,s), 6.74-6.77(lH,m), 6.87— 6.90(
3
lH,m), 7.26-7.29(lH,m), 7.47-7.49(lH,m), 7.73-7.85(2H,m), 8.62— 8.64(lH ,m), 10.21(lH,s).
[1161] [製造例 95— 1— 2]2— (3—フルォロ一 4— ( (E)—2 二トロ一ビュル）一フエノキシ メチル） ピリジン
[1162] [化 452]
Figure imgf000326_0001
窒素雰囲気下、製造例 95— 1—1に記載の 2 フルオロー 4 （ピリジンー2—ィル メトキシ）一ベンズアルデヒド（1. 07g、 4. 63mmol)の酢酸（15. OmL)溶液に、室 温で-トロメタン（1. 41g、 23. 2mmol)、酢酸アンモ-ゥム（714mg、 9. 26mmol) を加え、 100°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢 酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化 合物（1. 20g)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.30(2H,s), 7.02— 7.05(lH,m), 7.14-
6
7.18(lH,m), 7.36-7.39(lH,m), 7.54(lH,d,J=7.6Hz), 7.85— 7.89(lH,m), 7.93(1H
,t,J=8.8Hz), 8.06(2H,s), 8.59— 8.61(lH,m).
[1163] [製造例 95— 1 3]2—（3 フルオロー 4一（2 -トローェチル） フエノキシメチル
)一ピリジン
[1164] [化 453]
Figure imgf000326_0002
窒素雰囲気下、製造例 95— 1—2に記載の 2—（3 フルオロー 4一（(E) 2 -ト 口—ビュル）ーフエノキシメチル）—ピリジン（1. 20g)、酢酸（1. OOmL)のジメチルス ルホキシド（20. OmL)溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（24 9mg、 6. 57mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室 温で水を滴下した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を 減圧下濃縮し、酢酸ェチルーヘプタン系で結晶化させ、ろ取することで、標記化合 物（614mg、 50. 7%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.21(2H,t,J=7.2Hz), 4.79(2H,t,J=7.2Hz
6
), 5.46(2H,s), 6.82(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.92(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.32(lH,t,J=8. 8Hz), 7.66(lH,t,J=6.4Hz), 7.87(lH,d,J=8.0Hz), 8.21 -8.25(lH,m), 8.76(lH,d,J= 5.6Hz).
[1165] [実施例 96] 3— (3- (2 フルオロー 4— (5 フルオローピリジン 2—ィルメトキシ
)—ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2—ィルァミン
[1166] [化 454]
Figure imgf000327_0001
製造例 96— 1 4に記載の（ 2 フルォロ 4一（ 5 フルォロ ピリジン 2—ィル メトキシ）一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（170mg、 0. 554mmol)と製 造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ -ル—ピリジン— 2—ィルァミン（40. Omg、0. 339 mmol)のテトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリエチノレアミン（142 L、 1 . 02mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 3→1： 2)で精製し、標記化合物（32. Omg、 23. 9%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.99(2H,s), 5.18(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.68-6.71(lH,m), 6.77(lH,s), 6.86(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.96(lH,dd,J=2.4,12.0 Hz), 7.31(lH,t,J=8.8Hz), 7.61(lH,dd,J=4.8,8.8Hz), 7.78(lH,ddd,J=2.8,8.4,17.2H z), 7.87(lH,dd,J=1.6,7.6Hz), 8.08(lH,dd,J=1.6,7.6Hz), 8.59(lH,d,J=2.8Hz). 出発物質（2 フルオロー 4一（5 フルオローピリジン 2 ィルメトキシ） フエ-ル
)—ァセトヒドロキシモイル クロリドは以下の方法で合成した。
[1167] [製造例 96— 1— 1]2 フルオロー 4— (5 フルオローピリジン— 2—ィルメトキシ） ベンズアルデヒド
[1168] [化 455]
Figure imgf000328_0001
窒素雰囲気下、 2 フルオロー 4ーヒドロキシ一べンズアルデヒド（1. 48g、 10. 2m mol)、 N, N ジメチルホルムアミド（20. OmL)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（41 lmg、 10. 3mmol、 60% in oil)を加え、室温で 20分間攪拌した。その後、室温 で製造例 41— 1—2記載の 2 クロロメチル— 5 フルォロ—ピリジン（1. 20g、8. 5 6mmol)を加え、 80°Cで 30分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1：5→1 : 2)で精製し、標記 化合物（901mg、42. 2%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.24(2H,s), 6.73-6.77(lH,m), 6.87— 6.89(
3
lH,m), 7.46-7.51(2H,m), 7.84(lH,t,J=8.4Hz), 8.48(lH,d,J=2.8Hz), 10.22(lH,s)
[1169] [製造例 96— 1— 2]5 フルォロ一 2— (3 フルォロ一 4— ( (E)—2 二トロ一ビ- ル）一フエノキシメチル）一ピリジン
[1170] [化 456]
Figure imgf000328_0002
窒素雰囲気下、製造例 96 - 1 - 1に記載の 2 フルォロ 4一（5 フルォロ ピリ ジン 2 ィルメトキシ）一べンズアルデヒド（901mg、 3. 62mmol)の酢酸（20. Om L)溶液に、室温で-トロメタン（1. 10g、 18. lmmol)、酢酸アンモ-ゥム（558mg、 7. 24mmol)を加え、 110°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルをカロ え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮するこ とにより、標記化合物（1. OOg)を粗体として得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 5.30(2H,s), 7.04(lH,dd,J=2.4,8.8Hz),
6
7.17(lH,dd,J=2.4,7.2Hz), 7.63— 7.66(lH,m), 7.78- 7.83(lH,m), 7.93(lH,d,J=8.4
Hz), 8.06(2H,s), 8.61(lH,d,J=2.8Hz).
[1171] [製造例 96— 1 3]5 フルオロー 2—（3 フルオロー 4一（2 -トローェチル）ーフ エノキシメチル）一ピリジン
[1172] [化 457]
Figure imgf000329_0001
窒素雰囲気下、製造例 96 - 1 - 2に記載の 5 フルォロ 2—（3 フルォロ 4 ( (E)— 2 -トロ一ビュル）一フエノキシメチル）一ピリジン（1. 00g、 3. 42mmol)、 酢酸（1. OOmL)のジメチルスルホキシド（20. OmL)—テトラヒドロフラン（5. OOmL) 溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（207mg、 5. 47mmol)を 加え、室温で 10分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反 応混合物を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣 を酢酸ェチル:ヘプタン系で結晶化させ、ろ取し標記化合物（346mg、 34. 4%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO -d ) δ (ppm) : 3.20(2H,t,J=6.8Hz), 4.79(2H,t,J=6.8Hz
6
), 5.17(2H,s), 6.84(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.94(lH,dd,J=2.4,12.0Hz), 7.27(lH,t,J= 8.8Hz), 7.61(lH,dd,J=4.4,8.8Hz), 8.78(lH,ddd,J=2.8,8.8,17.6Hz), 8.58— 8.59(lH ,m). [1173] [製造例 96— 1 4] (2 フルオロー 4一（5 フルオローピリジンー2 ィルメトキシ) フエニル）ーァセトヒドロキシモイル クロリド
[1174] [化 458]
Figure imgf000330_0001
窒素雰囲気下、製造例 96 - 1 - 3に記載の 5 フルォロ 2—（3 フルォロ 4 (2 二トロ一ェチル）一フエノキシメチル）一ピリジン（346mg、 1. 18mmol)のメタノ ール（20. OmL)溶液に、室温でリチウムメトキシド（89. 6mg、 2. 36mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン (2 0. OmL)と無水テトラヒドロフラン (10. OmL)をカ卩えた。ドライアイス エタノールバス 下（ 78°C)で反応混合物にチタニウム (IV)クロリド（584 レ 5. 30mmol)を滴下 し、室温で 60分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒ ドロフランを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナト リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減 圧下濃縮し標記化合物（300mg、 81. 3%)を粗体として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.79(2H,s), 5.19(2H,s), 6.87(lH,dd,J=
6
2.4,8.4Hz), 6.95(lH,dd,J=2.8,12.0Hz), 7.26(lH,t,J=8.8Hz), 7.62(lH,dd,J=4.4,8.8 Hz), 7.78(lH,ddd,J=3.2,8.8,13.6Hz), 8.59(lH,dd,J=0.4,2.8Hz), 11.72(lH,s).
[1175] [実施例 97] 3—（3—（6 フエ-ルスルファ-ルーピリジン 3 ィルメチル） イソ キサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1176] [化 459]
Figure imgf000330_0002
製造例 97— 1 4に記載の（ 6 -フエ-ルスルファ-ル—ピリジン— 3 ィル）—ァセ トヒドロキシモイル クロライド（149mg、 0. 54mmol)と製造例 1— 2— 3に記載の 3— ェチュル一ピリジン一 2—ィルァミン（15mg、 0. 13mmol)のテトラヒドロフラン（5mL )溶液にトリェチルァミン（80 L、 0. 57mmol)を加え、窒素雰囲気下、 50°Cで 4時 間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。その ろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（l lmg、 23%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.99 (2H,s), 5.39(2H,s), 6.24(lH,s), 7.72(
3
lH,dd,J=4.8,7.7Hz), 6.87(lH,d,J=8.2Hz), 7.38(lH,dd,J=2.4,8.2Hz), 7.40-7.43(3 H,m), 7.58-7.60(2H,m), 7.70(lH,dd,J=1.8,7.7Hz), 8.15(lH,dd,J=1.8,4.8Hz), 8. 40(lH,d,J=2.4Hz). 出発物質（6—フエ-ルスルファ-ル ピリジン 3—ィル） -ァセトヒドロキシモイル クロライドは、以下の方法で合成した。
[1177] [製造例 97— 1— 1] 5 ブロモ 2—フエ-ルスルファ-ル ピリジン
[1178] [化 460]
Figure imgf000331_0001
チォフエノール（1. 02g、 9. 28mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)溶 液に水素ィ匕ナトリウム（446mg、 9. 28mmol、50% in oil)をカ卩え、室温で 15分間 攪拌した。次に、その混合物に 2, 5 ジブロモピリジン（2. 00g、 8. 44mmol)をカロ え、室温で 35分間攪拌し、さらに 55°Cで 45分間攪拌した。その反応混合物に室温 で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、 標記化合物（2. 24g、定量的）を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):6.78(lH,dd,J=0.73,8.4Hz), 7.42-7.45(3H,m
3
), 7.56-7.60(3H,m), 8.47(lH,dd,J=0.73,2.6Hz).
[1179] [製造例 97— 1 - 2] 6 フエ-ルスルファ-ルーピリジン 3 カルバルデヒド [1180] [化 461]
Figure imgf000332_0001
製造例 97— 1 1に記載の 5 ブロモ 2 フエ-ルスルファ-ル—ピリジン（ 2. 2 4g、 8. 42mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に、窒素雰囲気下、—78°Cで n ブチルリチウム（6. 35mL、 1. 6Mへキサン溶液、 10. lmmol)をカ卩え、—78°Cで 45分間攪拌した。次に、その反応混合物に N, N—ジメチルホルムアミド (848 レ 10. 9mmol)を加え、室温まで昇温させながら 35分間攪拌した。その反応混合物に 室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記 化合物（583mg、 32%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):6.94(lH,d,J=8.4Hz), 7.48-7.52(3H,m), 7.6
3
2-7.65(2H,m), 7.89(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.82(lH,dd,J=0.73,2.2Hz), 9.98(lH,s).
[1181] [製造例 97— 1 3] 5—（2 -トローェチル） 2 フエ-ルスルファ-ルーピリジン [1182] [化 462]
Figure imgf000332_0002
製造例 97— 1 2に記載の 6 フエ-ルスルファ-ル ピリジン 3 カルバルデヒ ド（583mg、 2. 71mmol)の酢酸（10mL)溶液に-トロメタン（734 /z Lゝ 13. 6mmol )と酢酸アンモ-ゥム（418mg、 5. 42mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 100°Cで 4時 間 35分攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その 有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（10mL)と酢酸（lm L)との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（205mg、 5. 42mmol)を加え、室温で 55分 間攪拌した。反応混合物に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水とび飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化 合物（212mg、 30%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.27(2H,t,J=6.6Hz), 4.60(2H,t,J=6.6Hz), 6.
3
71(lH,d,J=8.6Hz), 7.39(lH,d,J=8.4Hz), 7.50— 7.58(3H,m), 7.62-7.64(2H,m), 8 .57(lH,s).
[1183] [製造例 97— 1—4] (6 フエ-ルスルファ-ルーピリジン— 3—ィル）—ァセトヒドロ キシモイノレ クロライド
[1184] [化 463]
Figure imgf000333_0001
製造例 97— 1—3に記載の 5— (2 -トロ ェチル）—2 フエ-ルスルファ -ル— ピリジン（212mg、 0. 814mmol)のメタノール（5mL)溶液にリチウム メトキサイド（6 2mg、 1. 6mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。 その残渣のテトラヒドロフラン（3mL)と塩化メチレン（3mL)の懸濁液に、窒素雰囲気 下、 78°Cで四塩化チタン (IV) (197 レ 1. 8mmol)を加え、 0°Cで 1時間 30分 攪拌した。更にその混合物を室温で 50分間攪拌した後、反応混合物に 0°Cで水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（249mg、 定量的）を得た。この化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
[1185] [実施例 98] 3— (3— (4— (3—メトキシーベンジルォキシ）一ベンジル）一イソキサゾ 一ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1186] [化 464]
Figure imgf000333_0002
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5— (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキ ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体と N, N ジメ チルホルムアミド（lmL)の懸濁液に、 3—メトキシベンジルクロリド（21. Omg、 0. 13 mmol)の N, N -ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液を加え、 60°Cで 12時間攪拌した 。この混合物を室温まで冷却し、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、 水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチ ル = 1 : 1)で精製して、標記化合物（35. lmg、 81%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.75(3H,s), 3.95(2H,s), 5.05(2H,s), 6
6
.25(2H,brs), 6.67— 6.71(lH,m), 6.78(lH,s), 6.86— 6.90(lH,m), 6.96(2H,d,J=8.4
Hz), 6.97-7.00(2H,m), 7.24(2H,d,J=8.8Hz), 7.29(lH,t,J=8.0Hz), 7.85-7.88(1
H,m), 8.07-8.10(lH,m).
[1187] [実施例 99] 3— (3- (4- (6—メトキシーピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン
[1188] [化 465]
Figure imgf000334_0001
製造例 5— 1—1に記載の 4— (5- (2 アミノーピリジン— 3—ィル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)にテトラヒドロフラン（3mL) と 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 4 L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分間超音波を照 射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。その固体と N, N ジメ チルホルムアミド（ lmL)の懸濁液に、製造例 99 1 2に記載の 2 クロロメチルー 6—メトキシ一ピリジン（21. 2mg、0. 13mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lm L)溶液を加え、 60°Cで 12時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水と酢 酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、標記化合物（36 . 7mg、 84%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.85(3H,s), 3.96(2H, s), 5.07(2H,s),
6
6.25(2H,brs), 6.69(lH,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.75(lH,d,8.0Hz), 6.79(lH,s), 6.99(2H, d,J=8.8Hz), 7.07(lH,d,J=7.2Hz), 7.25(2H,d,J=8.8Hz), 7.69-7.74(lH,m), 7.85— 7.88(lH,m), 8.08(lH,dd,J=2.0,4.8Hz). 出発物質 2 クロロメチル一 6—メトキシ一ピリジンは以下の方法で合成した。
[1189] [製造例 99— 1— 1] (6—メトキシ一ピリジン一 2—ィル）一メタノール
[1190] [化 466]
Figure imgf000335_0001
2 ブロモー 6—メトキシピリジン（500mg、 2. 66mmol)とトルエン（20mL)の混合 物【こ、 780C【こて n—ブチノレリチウム（1. 84mL, 1. 6Mへキサン溶液、 2. 93mm ol)を滴下し、 30分間攪拌した。次いで、同温でその混合物に N, N ジメチルホル ムアミド (412 レ 5. 32mmol)を滴下し、 0°Cまで昇温し 45分攪拌した。この反応 溶液に水とテトラヒドロフランを加え激しく攪拌した。有機層を分離し、水と飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液に、 0°Cにて水素 化ホウ素ナトリウム（201mg、 5. 31mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。この反 応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：ジェチルエーテル = 2： 1)で 精製し、標記化合物（104. 8mg、 28%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.81(3H,s), 4.47(2H,d,J=6.0Hz), 5.34(
6
lH,t,J=5.6,6.0Hz), 6.65(lH,dd,J=0.8,8.4Hz), 7.03-7.05(lH,m), 7.68(lH,dd,J=7. 2, 8.0Hz).
[1191] [製造例 99— 1— 2] 2 クロロメチル一 6—メトキシ一ピリジン
[1192] [化 467]
Figure imgf000336_0001
製造例 99— 1—1に記載の（6—メトキシ—ピリジン— 2—ィル）—メタノール（105m g、 0. 75mmol)とジクロロメタン（5mL)の混合物に塩化チォ -ル（82. 4 /z L、 1. 13 mmol)を加え、室温にて 30分間攪拌した。その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記 ィ匕合物（105. 8mg、 89%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.85(3H,s), 4.69(2H,s), 7.79(lH,dd,J=
6
0.4,8.4Hz), 7.12(lH,dd,J=0.4,7.2Hz), 7.73(lH,dd,J=7.2,8.4Hz).
[1193] [実施例 100] 3— (3- (6- (ピリジン一 3—ィルォキシ）—ピリジン一 3—ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1194] [化 468]
Figure imgf000336_0002
製造例 100— 1—2に記載の 5— (2 二トロェチル） - 2- (ピリジン— 3—ィルォキ シ）ピリジン（157. Omg、0. 64mmol)とメタノール（6mL)の混合物にリチウムメトキ シド (48. 7mg、 1. 28mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。その反応溶液を減 圧下濃縮し、白色固体を得た。この固体のジクロロメタン (4mL)とテトラヒドロフラン（2 mL)の混合物に、窒素雰囲気下 78°Cにて、四塩化チタン（155. 0 /z L、 1. 41m mol)を加え、さらに 0°Cにて 3時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣 (30. 7mg)、製造例 1 —2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（13. 7mg、 0. 12mmol)、 テトラヒドロフラン（lmL)そしてジメチルスルホキシド（lmL)の混合物に、室温にて、 トリェチルァミン（32. 4 L、 0. 23mmol)をカ卩え、 55°Cで 1時間攪拌した。その反応 混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水と 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系 移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、さらにプレパラティブ薄 層クロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 41m g、 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.03(2H,s), 5.39(2H,brs), 6.28(lH,s), 6.73
3
(lH,ddd,J=0.8,4.8,7.6Hz), 6.98(lH,d,J=8.4Hz), 7.35(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 7.51— 7.54(lH,m), 7.67(lH,ddd,J=0.2,2.4,8.4Hz), 7.71(lH,dd,J=2.0,7.6Hz), 8.11(lH,d,J =2.8Hz), 8.15-8.17(lH,m), 8.46(lH,d,J=4.4Hz), 8.50(lH,d,J=2.4Hz). 出発物質 5—（2 -トロェチル） - 2- (ピリジン 3 ィルォキシ）ピリジンは以下の 方法で合成した。
[1195] [製造例 100— 1— 1] 6 （ピリジンー3 ィルォキシ） ピリジンー3 カルバルデヒ ド、
[1196] [化 469]
Figure imgf000337_0001
水素化ナトリウム（407mg、 8. 48mmol、 50% in oil)と N, N ジメチルホルム アミド（45mL)の懸濁液に、 0°Cで 3 ヒドロキシピリジン（806mg、 8. 48mmol)の N , N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液を加え、 30分攪拌した。この反応混合物に、 同温で 2 クロ口 5 ホルミルピリジン（1. 0g、 7. 06mmol)の N, N ジメチルホ ルムアミド（5mL)溶液を加え、 100°Cにて 5時間攪拌した。この反応混合物を室温に 冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、標記化合物 (505. lmg、 36%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 7.32-7.36(lH,m), 7.53(lH,ddd,J=0.8,
6
4.8,8.4Hz), 7.72-7.75(lH,m), 8.30— 8.34(lH,m), 8.50— 8.54(2H,m), 8.70-8.7 2(lH,m), 10.01(lH,s).
[1197] [製造例 100— 1— 2] 5— (2 -トロェチル）—2— (ピリジン— 3—ィルォキシ）ピリ ジン
[1198] [化 470]
Figure imgf000338_0001
製造例 100— 1—1に記載した 6— (ピリジン— 3—ィルォキシ）—ピリジン— 3—力 ノレボアノレデヒド（505. lmg、 2. 52mmol)、ニトロメタン（680 Ι^、 12. 6mmol)、酢 酸アンモ-ゥム（388mg、 5. 04mmol)そして酢酸（20mL)の混合物を、 140°Cにて 2. 5時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸ェチルに分配した。 その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過 した。そのろ液を減圧下濃縮した。この残渣のジメチルスルホキシド（20mL)と酢酸（ 2mL)の混合物に、室温にて、水素化ホウ素ナトリウム（114. Omg、 3. 02mmol)を 加え、 15分攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。有機層 を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェ チル = 2 : 1)で精製して、標記化合物（157. 3mg、 26%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.23(2H,t,J=6.8Hz), 4.88(2H,t,J=6.8Hz
6
), 7.18-7.22(lH,m), 7.77(lH,dd,J=5.6,8.4Hz), 7.90(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.02— 8.07(lH,m), 8.07-8.10(lH,m), 8.45(lH,d,J=6.0Hz), 8.51(lH,d,J=2.8Hz).
[1199] [実施例 101] 3—（3—（4一 （5—メチルーピリジン一 2 ィルメトキシ）一ベンジル）一 イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1200] [化 471]
Figure imgf000338_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー） - キサゾ一ルー 3 ィルメチル） フエノール（150mg, 0. 53mmol)と製造例 42 —2に記載の 2 クロロメチル一 5—メチルーピリジン（90mg、 0. 64mmol)を用いて 実施例 18と同様の手法により標記化合物（120mg、 57%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.29(3H,s), 3.87(2H,s), 5.10(2H,s), 5.
6
78(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.0Hz), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.21(2H,d,J=8.8Hz), 7.38(lH,d,J=8.0Hz), 7.50(lH,d,J=8.0Hz), 7.62(lH,d,J=8.0 Hz), 8.40(lH,s).
[1201] [実施例 102] 3— (3- (4- (4ーメチルーピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジ ル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1202] [化 472]
Figure imgf000339_0001
製造例 43— 1—5に記載の (4— (4—メチルーピリジン— 2—ィルォキシメチル） フエ-ル)一ァセトヒドロキシモイル クロリド（130mg、 0. 447mmol)と製造例 13— 1 —3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 226mmol)の テトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液【こ、室温でトリエチノレアミン（126 L、 0. 903mm ol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（37. 4mg、 42. 7%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.26(3H,s), 3.95(2H,s), 5.30(2H,s), 5
6
.79(2H,brs), 5.83(2H,d,J=8.4Hz), 6.11(lH,brs), 6.37(lH,s), 6.67— 6.68(lH,m),
6.81— 6.83(lH,m), 7.30(2H,d,J=8.0Hz), 7.38(2H,d,J=8.0Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz)
, 8.08-8.09(lH,d,J=5.2Hz).
[1203] [実施例 103] 3— (3- (4- (5—メチルーピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジ ル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1204] [化 473]
Figure imgf000340_0001
製造例 44— 1—5に記載の (4一（5—メチルーピリジンー2 ィルォキシメチル）一 フエ-ル)一ァセトヒドロキシモイル クロリド（130mg、 0. 447mmol)と製造例 13— 1 —3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 226mmol)の テトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液【こ、室温でトリエチノレアミン（126 L、 0. 903mm ol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（57. 4mg、 65. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 2.20(3H,s), 3.95(2H,s), 5.28(2H,s), 5
6
.79(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.36(lH,s), 6.76(lH,d,J=8.4Hz), 7.30(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,d,J=8.0Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 7.53— 7.55(1H, m), 7.96-7.97(lH,m).
[1205] [実施例 104] 3— (3- (4- (6 フルオローピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1206] [化 474]
Figure imgf000340_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（40mg、 0. 14mmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（28. 3 /z L、0. 14mmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ージメチルホルムアミド（lmL)の懸濁液に、製造例 45— 1 1に記載の 2 クロロメ チル— 6 フルオローピリジン（52. 7mg、0. 36mmoml)の N, N ジメチルホルム アミド（lmL)溶液を加え、室温で 14時間攪拌した。この反応混合物を、水と酢酸ェ チルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製した後、さらに逆相系高 速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有） を用いた）にて精製し、標記化合物（7. 8mg、 11%)をトリフルォロ酢酸塩として得た
1H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm) : 3.96(2H,s), 5.08(2H,s), 6.15(lH,d,J=8.8H
3
z), 6.42(lH,s), 6.96(2H,d,J=8.8Hz), 6.96— 7.00(lH,m), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.4
3 - 7.46(lH,m), 7.90(lH,d,J=8.8Hz), 7.94(lH,q,J=8.4,7.6Hz).
MS m/e(ESI) 391.99(MH+)
[1207] [実施例 105] 3— (3 - (4- (5—メチルーフラン 2 ィルメチル） ベンジル）ーィ ソキサゾールー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1208] [化 475]
Figure imgf000341_0001
製造例 46— 1—6に記載の（4一（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ル) —ァセトヒドロキシモイル クロリド（l lmg、0. 043mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン (4 . 5mg、 0. 034mmol)と卜リエチルァミン（9. 4 μ ^ 0. 068mmol)を加え、 40。Cで 3時間攪拌した。同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル ：ヘプタン = 3： 2)にて精製し、標記化合物（9. 2mg、 76%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.24(3H,s), 3.89(2H,s), 3.98(2H,s), 4.53(2
3
H'brs), 5.31(2H,brs), 5.84-5.87(2H,m), 5.91(lH,d,J=8.2Hz), 5.99(lH,s), 7.20(
4H,d,J=2.4Hz), 7.48(lH,d,J=8.2Hz).
[1209] [実施例 106] 3— (3 - (5— p トリルォキシーチォフェン— 2—ィルメチル）—イソキ サゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1210] [化 476]
Figure imgf000342_0001
製造例 48 - 1 - 5に記載の（5— p トリルォキシ―チォフェン― 2 ィル）—ァセト ヒドロキシモイル クロリド（130mg、 0. 46 lmmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3— ェチ-ルーピリジン 2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 226mmol)のテトラヒドロフラン（ 5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（126 L、 0. 903mmol)を加え、 60°C で 7時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留 去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1) で精製し、標記化合物（12. Omg、 14. 0%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.27(3H,s), 4.08(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.84
3
(lH,d,J=8.8Hz), 6.13(2H,brs), 6.44(lH,s), 6.47(lH,d,J=3.6Hz), 6.73(lH,d,J=3.6 Hz), 6.98-7.01(2H,m), 7.17-7.19(2H,m), 7.54(lH,d,J=8.8Hz).
[1211] [実施例 107] 3—（3—（4 （ピリジン 4 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1212] [化 477]
Figure imgf000342_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50mg、 0. 18mmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（35. 4 /z L、 0. 18mmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体を N, N ージメチルホルムアミド（lmL)に懸濁させた。一方、 4 （クロロメチル）ピリジン塩酸 塩（100mg、0. 78mmol)に THF (780 L)、 IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（780 L、 0. 78mmol)を加え、有機層を分離し、 4— (クロロメチル）ピリジンのテトラヒドロフ ラン溶液を得た。この溶液の一部（354 L)を上述の N, N ジメチルホルムアミド懸 濁液に加え、室温で 14. 5時間攪拌した。この反応混合物を、水と酢酸ェチルに分 配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル)で精製して、標記化合物（64. 6mg、 98%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.88(2H,s), 5.16(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.4Hz), 7.23(2H,d, J=8.8Hz), 7.42(2H,d,J=5.2Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 8.56(2H,d,J=5.2Hz).
[1213] [実施例 108] 3—（3—（4 （ピリジン 3 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1214] [化 478]
Figure imgf000343_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50mg、 0. 18mmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（35. 4 /z L、 0. 18mmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体を N, N ージメチルホルムアミド（lmL)に懸濁させた。一方、 3—（クロロメチル)ピリジン塩酸 塩（100mg、0. 78mmol)に THF (780 L)、 IN 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（780 L, 0. 78mmol)を加え、有機層を分離し、 3— (クロロメチル）ピリジンのテトラヒドロフ ラン溶液を得た。この溶液の一部（354 L)を上述の N, N ジメチルホルムアミド懸 濁液に加え、室温で 15時間攪拌した。この反応混合物を、水と酢酸ェチルに分配し た。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル)で精製して、標記化合物 (49. 6mg、 75%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.88(2H,s), 5.13(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J =8.4Hz), 7.42(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 7.85(lH,d,J=8.0Hz), 8.5 4(lH,d,J=4.8Hz), 8.55— 8.58(lH,m).
[1215] [実施例 109] 3— (3- (4— (4—クロローピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル) イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1216] [化 479]
Figure imgf000344_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（21. 2 /z L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)の懸濁液に、製造例 51 - 1 - 2に記載の 4 クロロー 2 クロロメチルーピリジン（34. 3mg、 0. 21mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、 水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製した後、さら に逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォ 口酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（5. lmg、 12%)をトリフルォロ酢酸 塩として得た。
JH-NMR Spectrum (CD 0D) δ (ppm) : 3.94(2H,s), 5.16(2H,s), 5.95(lH,d,J=8.4H
3
z), 6.21(lH,s), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(2H,d,J=8.8Hz), 7.35-7.45(lH,m), 7.5 6(lH,d,J=8.4Hz), 7.62— 7.63(lH,m), 8.47(lH,d,J=5.2Hz).
MS m/eCESD^S^KMH")
[1217] [実施例 110] 3— (3- (4— (6 クロローピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1218] [化 480]
Figure imgf000345_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（21. 2 /z L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメチルホルムアミド（ 1 mL)の懸濁液に、製造例 52— 1 2に記載の 2 クロロー 6 クロロメチルーピリジン（34. 3mg、 0. 21mmoml)の N, N ジメチルホルムアミ ド（lmL)溶液をカ卩え、 60°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した 後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製した後、さ らに逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフル ォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（15. 9mg、 37%)をトリフルォロ 酢酸塩として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.95(2H,s), 4.56(2H,brs), 5.15(2H,s), 5.30
3
(2H,brs), 5.90(lH,d,J=8.0Hz), 5.99(lH,s), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.20(2H,d,J=8.0 Hz), 7.27-7.28(lH,m), 7.45(lH,d,J=7.6Hz), 7.46(lH,d,J=8.0Hz), 7.67(lH,dd,J =7.6,8.0Hz).
MS m/e(ESI) 408.19(MH+)
[1219] [実施例 111] 3— (3- (6 フエノキシメチルーピリジン 3—ィルメチル）一イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1220] [化 481]
Figure imgf000345_0002
製造例 54 - 1 -6に記載の（6 -フエノキシメチル—ピリジン― 3 ィル） -ァセトヒド ロキシモイノレ クロリド（89. Omg、0. 322mmol)と製造 f列 13— 1 3に記載の 3 ェ チュル一ピリジン一 2、 6 ジァミン（25. Omg、0. 188mmol)のテトラヒドロフラン（5 . OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（78. 6 L、 0. 564mmol)を加え、室温で 4. 5時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留 去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1 →3 : 1)で精製し、標記化合物（21. Omg、 29. 9%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4.02(2H,s), 5.15(2H,s), 5.81(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.4Hz), 6.12(2H,brs), 6.43(lH,s), 6.92— 6.96(lH,m), 7.01(2H,d,J =8.4Hz), 7.27-7.31(2H,m), 7.50(2H,dd,J=4.0,16.4Hz), 7.74-7.77(lH,m), 8.56( lH,d,J=2.4Hz).
[1221] [実施例 112] 3— (3- (4— (5 フルオローピリジン 2—ィルメトキシ）—ベンジル）
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1222] [化 482]
Figure imgf000346_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（25. 5mg、0. 09mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（18. l /z L、0. 09mmol)を加え、 1分間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)の懸濁液に、製造例 41 - 1 - 2に記載の 2 クロ口 メチル—5 フルオローピリジン（13. 2mg、0. 09mmol)の N, N ジメチルホルム アミド（lmL)溶液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却 した後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣 を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォ 口酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（23. 6mg、 67%)をジトリフルォロ 酢酸塩として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-D ) δ (ppm) : 3.93(2H,s), 5.15(2H,s), 6.04(lH,d,J=8
6
.4Hz), 6.53(lH,s), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.57-7.61(lH,m), 7.77(lH,dt,J=2.8,8.8Hz), 7.81— 7.86(lH,m), 8.57(lH,d,J=2.8Hz).
MS m/e(ESI) 391.96(MH+)
[1223] [実施例 113] 3— (3- (4- (6 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベン ジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1224] [化 483]
Figure imgf000347_0001
製造例 55— 1 - 5に記載の（4 6 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） —フエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（200mg 0. 678mmol)と製造例 13 — 1— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2 6 ジァミン（57. 6mg 0. 433mmol )のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（236 レ 1. 7mmol)をカ卩えた 。その混合物を室温で 2時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。そ の有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ 過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（150mg 57%) を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.02(2H,s), 4.57(2H,brs), 5.32(2H,s), 5.34
3
(2H,brs), 5.91— 5.93(lH,m), 6.00(lH,s), 6.47— 6.50(lH,m), 6.64— 6.66(lH,m), 7.30(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.48— 7.50(lH,m), 7.62— 7.68(lH,m).
[1225] [実施例 114] 3— (3- (4- (5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） ベン ジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1226] [化 484]
Figure imgf000347_0002
製造例 56 - 1 - 5に記載の（4一（5 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） —フエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（200mg、 0. 679mmol)と製造例 13 — 1— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（57. 7mg、 0. 433mmol )のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（237 レ 1. 7mmol)をカ卩えた 。その混合物を室温で 4時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。そ の有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ 過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（86mg、 32%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.03(2H,s), 4.62(2H,brs), 5.07(2H,s), 5.39
3
(2H,brs), 5.92-5.94(lH,m), 6.00(lH,s), 7.13— 7.16(lH,m), 7.31— 7.33(2H,m),
7.35-7.38(3H,m), 7.49-7.51(lH,m), 8.11— 8.12(lH,m).
[1227] [実施例 115] 3— (3- (1—ベンジルー 1H ピロ一ルー 3—ィルメチル）一イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1228] [化 485]
Figure imgf000348_0001
製造例 57— 1 3に記載の（ 1 ベンジル 1H ピロール 3 ィル）ァセトヒドロ キシモイル クロリド（280mg、 1. lmmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ- ルーピリジンー2、 6 ジァミン（74mg、 0. 56mmol)を用いて実施例 3と同様の手法 により標記化合物（7. 6mg、 2. 0%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.70(2H,s), 5.02(2H,s), 5.77(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.0Hz), 5.97(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.09(2H,brs), 6.35(lH,s), 6.70(1 H,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.74(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 7.18(2H,d,J=7.6Hz), 7.23-7.28(1 H,m), 7.30-7.35(2H,m), 7.51(lH,d,J=8.0Hz).
[実施例 116] 3— (3- (6- (4 フルオローベンジルォキシ）—ピリジン 3—ィルメ チル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン [1230] [化 486]
Figure imgf000349_0001
製造例 58— 1—5に記載の（6—（4 フルオローベンジルォキシ） ピリジンー3— ィル)—ァセトヒドロキシモイル クロリド（133mg、 0. 450mmol)と製造例 13— 1— 3 に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 225mmol)のテト ラヒドロフラン（10. OmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（94. 1 レ0. 675mmol )を加え、室温で 3時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 3 : 1)で精製し、標記化合物（67. 4mg、 76. 5%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.92(2H,s), 5.31(2H,s), 5.81(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.4Hz), 6.12(2H,brs), 6.40(lH,s), 6.84(lH,d,8.4Hz), 7.19(2H,d,J= 8.8Hz), 7.47-7.53(3H,m), 7.65-7.67(lH,m), 8.14(lH,d,J=2.0Hz).
[1231] [実施例 117] 3— (3- (4— (4 フルオローピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベン ジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1232] [化 487]
Figure imgf000349_0002
製造例 59— 1 - 5に記載の（4一 （4一フルオローピリジン一 2 ィルォキシメチル） —フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロライド（200mg、 0. 679mmol)と製造例 1 3— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（57. 7mg、 0. 433mm ol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（237 L、 1. 7mmol)を加え た。その混合物を室温で 4時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。 その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（113mg、 43% )を得た。
1H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm):4.02(2H,s), 5.18(2H,s), 5.94— 5.96(lH,m)
3
, 6.23(lH,s), 6.99-7.01(lH,m), 7.097-7.103(lH,m), 7.34-7.36(2H,m), 7.40
-7.42(2H,m), 7.54-7.56(lH,m), 8.14—8.15(lH,m).
[1233] [実施例 118] 3— (3- (3- (ピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1234] [化 488]
Figure imgf000350_0001
製造例 60— 1—4に記載の 3— (ピリジン 2—ィルメトキシ）—フエ-ル）—ァセトヒ ドロキシモイル クロライド（200mg、 0. 723mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3— ェチ-ルーピリジンー2、 6 ジァミン（61. 4mg、 0. 461mmol)のテトラヒドロフラン（ 3mL)溶液に、トリェチルァミン（252 レ 1. 81mmol)を加えた。その混合物を室 温で 2時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離 し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液 を減圧下濃縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェ チル = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（87mg、 32%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm):3.96(2H,s), 5.16(2H,s), 5.94— 5.97(lH,m)
3
, 6.17(lH,s), 6.87-6.92(3H,m), 7.21 -7.25(lH,m), 7.29-7.32(lH,m), 7.53-7
.57(2H,m), 7.79-7.84(lH,m), 8.48— 8.50(lH,m).
[1235] [実施例 119] 3— (3- (3 ベンジルォキシーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィ ノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1236] [化 489]
Figure imgf000350_0002
製造例 61— 1—4に記載の（3 ベンジルォキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイ ル クロライド（200mg、 0. 724mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチュル— ピリジン一 2、 6 ジァミン（61. 5mg、 0. 462mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液 に、トリェチルァミン（252 L、 1. 81mmol)をカ卩えた。その混合物を室温で 4時間 攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1 〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（138mg、 51%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm):3.95(2H,s), 5.07(2H,s), 5.95— 5.97(lH,m)
3
, 6.17(lH,s), 6.86— 6.88(2H,m), 6.92(lH,m), 7.20-7.27(2H,m), 7.31 -7.35(2H
,m), 7.39-7.41(2H,m), 7.53— 7.55(lH,m).
[1237] [実施例 120] 3— (3- (4- (5 クロローフラン 2—ィルメチル）一ベンジル）一イソ キサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1238] [化 490]
Figure imgf000351_0001
製造例 62— 1 -6に記載の（4— (5 クロ口一フラン 2 ィルメチル）一フエ-ル） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg、 0. 088mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（9 mg、 0. 068mmol)とトリェチルァミン（19 L、 0. 14mmol)を加え、室温で 1時間 攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニ トリル一水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合 物（10mg、 28%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 381.13(MH+)
[1239] [実施例 121] 3— (3- (5 フエノキシ ピリジン 2—ィルメチル）一イソキサゾール
5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン [1240] [化 491]
Figure imgf000352_0001
製造例 121— 1 5に記載の（5 フエノキシ—ピリジン― 2 ィル） -ァセトヒドロキ シモイル クロリド（56mg、0. 2 lmmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル ピリジンー2、 6 ジァミン（42mg、 0. 32mmol)を用いて実施例 3と同様の手法に より標記化合物（26mg、 34%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.11(2H,s), 5.80(2H,brs), 5.83(lH,d,J=
6
8.0Hz), 6.12(2H,brs), 6.40(lH,s), 7.05(2H,d,J=8.0Hz), 7.15— 7.21(lH,m), 7.38 -7.45(4H,m), 7.52(lH,d,J=8.0Hz), 8.31(lH,s). 出発原料の（5 フエノキシ一ピリジン一 2—ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロリドは 以下の方法で合成した。
[1241] [製造例 121— 1—1]2—メチル 5 フエノキシ一ピリジン
[1242] [化 492]
Figure imgf000352_0002
ジフエ-ルアイォドニゥム アイオダイド（5. 8g、 14mmol)、 3 ヒドロキシ一 6—メ チルピリジン（1. 6g、 14mmol)、カリウム tert—ブトキシシド（1. 7g、 15mmol)、テ トラヒドロフラン (60ml)を 60°Cで 2. 5時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン： 酢酸ェチル = 3 : 1)で精製することにより、標記化合物（1. 5g、 56%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.46(3H,s), 7.00-7.04(2H,m), 7.13—
6
7.18(lH,m), 7.28(lH,d,J=8.4Hz), 7.37(lH,dd,J=2.8,8.4Hz), 7.37-7.43(2H,m), 8 .24(lH,d,J=2.8Hz).
[1243] [製造例 121— 1— 2] (5 フエノキシ一ピリジン一 2—ィル）一メタノール
[1244] [化 493] 製造例 121— 1 1に記載の 2—メチルー 5 フエノキシ ピリジン（3. 6g、 19mm ol)、 3 クロ口ペルォキシベンゾイツク アシッド（5. 6g、 33mmol)、塩化メチレン（8 Oml)混合物を室温で 45分撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム水を加え分液し、 有機層を 5N 水酸ィ匕ナトリウム水 7mlで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、 2—メチル—5 フエノキシ—ピリジン 1 ーォキシド（3. 3g)を得た。
2—メチルー 5 フエノキシ ピリジン 1ーォキシド（3. 3g、 16mmol)、無水酢酸（ 20ml)を 115°Cで 40分撹拌した。無水酢酸を減圧下留去し、残渣に重曹水と酢酸 ェチルを加え分液した。酢酸ェチル溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製しァセティック アシッド 5 フエノキ シ一ピリジン一 2—イノレメチノレ エステノレ（3. Og)を得た。
ァセティック アシッド 5 フエノキシ一ピリジン一 2—ィルメチル エステル（3. Og 、 12mmol)、 5N 水酸化ナトリウム水（8. 0ml)、メタノーノレ（20ml)を 60°Cで 20分 撹拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを力卩ぇ分液した。酢酸ェチル層を硫酸マグネ シゥムで乾燥した後溶媒を減圧留去し標記化合物（2. 6g、 65%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.57(2H,d,J=6.0Hz), 5.44(lH,t,J=6.0Hz
6
), 7.00-7.08(2H,m), 7.15— 7.20(lH,m), 7.38— 7.53(4H,m), 8.29(lH,d,J=2.8Hz).
[1245] [製造例 121— 1— 3] 5 フエノキシ一ピリジン一 2 カルバルデヒド
[1246] [化 494]
Figure imgf000353_0001
製造例 121 - 1— 2に記載の（5 フエノキシ一ピリジン一 2—ィル）一メタノール（30 0mg、 1. 5mmol)、マグネシウム（IV)ォキシド（1. 3g、 15mmol)、アセトン（10ml) を 20分間還流下、撹拌した。ついでマグネシウム (IV)ォキシド（1. 5g、 17mmol)を 追加しさらに 20分間還流下、撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、そのろ液を 減圧下濃縮することにより、標記化合物（220mg、 74%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):7.20-7.25(2H,m), 7.29-7.34(lH,m),
6
7.47-7.54(3H,m), 7.95— 8.00(lH,m), 8.57— 8.60(lH,m), 9.94(lH,s). [1247] [製造例 121— 1— 4] 2— (2 ニトロ一ェチル） 5 フエノキシ一ピリジン
[1248] [化 495]
Figure imgf000354_0001
製造例 121— 1 3に記載の 5 -フエノキシ ピリジン 2 カルバルデヒド（ 700m g、 3. 5mmol)、リチウムメトキシド（170mg、 4. 6mmol)、ニトロメタン（280mg、 4. 6mmol)、メタノール（10ml)の混合物に室温で 2分間超音波をあてた後、反応溶液 を減圧下濃縮した。残渣に無水酢酸（30ml)、トリエチルァミン（1. lg、 l lmmol)を 加え、その有機層を分離した。室温で 10分間撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し た。残渣に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を食塩水で 1回洗浄し、ついで硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジメチルスルホキシド（5. 0 ml)、酢酸（0. 50ml)、水素化ホウ素ナトリウム（270mg、 7. Ommol)を加え、 5分間 室温で撹拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、その酢酸ェチル層を分離した 。酢酸ェチル層を重曹水、水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)ついで NH—シリカゲルクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4： 1ついで 2： 1)で精製し標記化合物（76mg、 8. 9%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.40(2H,d,J=6.4Hz), 4.98(2H,d,J=6.4H
6
z), 7.02-7.06(2H,m), 7.16-7.21(lH,m), 7.39-7,46(4H,m), 8.28(lH,d,J=2.4Hz ).
[1249] [製造例 121— 1— 5] (5 フエノキシ—ピリジン— 2—ィル）—ァセトヒドロキシモイル クロリド、
[1250] [化 496]
Figure imgf000354_0002
製造例 121— 1 4に記載の 2— (2 二トロ ェチル） 5 フエノキシ ピリジン（ 76mg、 0. 31mmol)、メタノーノレ（6. Oml)【こ室温でリチウムメトキシド（24mg、 0. 6 2mmol)加え 3分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に塩化メチレン（10m 1)を加え、室温でチタニウム (IV)クロリド (0. l lml、 1. Ommol)を加え 10分間撹拌 した。反応溶液に冷重曹水と酢酸ェチルを加えセライトろ過した後、その有機層を分 離した。その有機層を減圧下濃縮することにより、標記化合物（56mg、 69%)を得た
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.99(2H,s), 7.00— 7.10(2H,m), 7.13—
6
7.22(lH,m), 7.34-7.48(4H,m), 8.32(lH,d,J=2.4Hz), 11.75(lH,s).
[1251] [実施例 122] 3— (3- (4— (5 クロローピリジン 2—ィルメトキシ）—ベンジル）― イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1252] [化 497]
Figure imgf000355_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（21. 0. l lmmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N -ジメチルホルムアミド（ lmL)の懸濁物に、製造例 63— 1 - 2に記載の 5 クロ口 2 クロロメチルーピリジン（18. 9mg、 0. 12mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、 水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、標記化合 物（38. 4mg、 89%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.88(2H,s), 5.16(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.23(2H,d, J=8.8Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 7.54(lH,d,J=8.4Hz), 7.96(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8. 63(lH,d,J=2.8Hz).
[1253] [実施例 123] 3— (3— (3 フエノキシ ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1254] [化 498]
Figure imgf000356_0001
製造例 64— 1—3に記載の（3 フエノキシ—フエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル ク ロリド（133mg、 0. 508mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン 2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 254mmol)のテトラヒドロフラン（10. OmL)溶液に 、室温でトリェチルァミン（94. 1 L、 0. 675mmol)を加え、室温で 14時間攪拌し た。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 3 : 1)で精製し、標記 化合物（26. lmg、 80. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CD 0D) δ (ppm) : 3.95(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.84(lH,d,J=8.4
3
Hz), 6.12(2H,brs), 6.38(lH,s), 6.84— 6.87(lH,m), 6.98— 7.02(3H,m), 7.07(lH,d ,J=8.0Hz), 7.12-7.16(lH,m), 7.31— 7.41(3H,m), 7.52(lH,d,J=8.4Hz).
[1255] [実施例 124] 3—（3—（3 ブトキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリ ジン 2, 6 ジァミン
[1256] [化 499]
Figure imgf000356_0002
製造例 65— 1—4に記載の（3 ブトキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイル クロ ライド（150mg、 0. 621mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン —2、 6 ジァミン（52. 8mg、0. 396mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)の混合物に 、トリェチルァミン（216 レ 1. 55mmol)を加えた。その混合物を室温で 4時間攪 拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物 (43mg、 21%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.95— 0.98(3H,m), 1.45— 1.51(2H,m), 1.72
3
- 1.77(2H,m), 3.96— 3.99(2H,m), 3.98(2H,s), 4.59(2H,brs), 5.36(2H,brs), 5.91 -5.93(lH,m), 6.01(lH,s), 6.78— 6.86(4H,m), 7,21 -7.24(lH,m).
[1257] [実施例 125] 3—（3—（3 シクロプロピルメトキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1258] [化 500]
Figure imgf000357_0001
製造例 66— 1—4に記載の（3 シクロプロピルメトキシーフエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイル クロライド（150mg、 0. 626mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチ 二ルーピリジンー2、 6 ジァミン（53. 2mg、0. 399mmol)のテトラヒドロフラン（3m L)の混合物に、トリェチルァミン（218 L、 1. 57mmol)を加えた。その混合物を室 温で 4時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離 し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液 を減圧下濃縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェ チル = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（117mg、 56%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.32-0.36(2H,m), 0.61— 0.66(2H,m), 1.22
3
- 1.29(lH,m), 3.77-3.79(2H,m), 3.98(2H,s), 4.58(2H,brs), 5.35(2H,brs), 5.91
-5.93(lH,m), 6.00(lH,s), 6.78-6.87(3H,m), 7.21 -7.25(lH,m), 7.48-7.50(lH ,m).
[1259] [実施例 126] 3—（3—（4 ブトキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリ ジン 2, 6 ジァミン
[1260] [化 501]
Figure imgf000357_0002
製造例 67— 1—4に記載の（4 ブトキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロ ライド（150mg、 0. 621mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン —2、 6 ジァミン（52. 8mg、 0. 396mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリ ェチルァミン（216 L、 1. 55mmol)を加えた。その混合物を室温で 4時間攪拌した 。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残 渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェ チル)で精製し、標記化合物（155mg、 74%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.95— 0.99(3H,m), 1.46— 1.53(2H,m), 1.72
3
- 1.79(2H,m), 3.92-3.96(4H,m), 4.60(2H,brs), 5.37(2H,brs), 5.91— 5.92(lH,m) , 5.98(lH,s), 6.84-6.86(2H,m), 7.17-7.19(2H,m), 7.48-7.50(lH,m).
[1261] [実施例 127] 3— (3- (5 ベンジルォキシーピリジン 2—ィルメチル）—イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1262] [化 502]
Figure imgf000358_0001
製造例 127— 1—5に記載の 2— (5 ベンジルォキシ—ピリジン— 2—ィル） N— ヒドロキシーアセトアミジン（50mg、 0. 19mmol)と 5N 塩酸水溶液（lmL)との混合 物に、 0°Cでソジゥム ナイトライト（20mg、 0. 29mmol)をカ卩え、 0°Cで 20分間攪拌 した。反応混合物に o°cで炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸ェチルで抽出した。そ の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、製造 例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（10mg、 0. 39mmo 1)とトリェチルァミン（27 /z L、 0. 19mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 50°Cで 40分間 攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分 離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を 減圧下濃縮した。その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸 ェチル = 1： 2)にて精製し、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル— 水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物 (4. 7 mg、4. 0%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/eCESDCMH") 374.01(MH+) 出発物質 2— (5—ベンジルォキシ—ピリジン— 2—ィル）—N ヒドロキシーアセトァ ミジンは以下の方法で合成した。
[1263] [製造例 127— 1 1] 5 ベンジルォキシ 2 メチル ピリジン
[1264] [化 503]
Figure imgf000359_0001
3 ヒドロキシ一 6—メチルピリジン（5. OOg、 45. 8mmol)の N, N ジメチルホル ムアミド（50mL)溶液に水素化ナトリウム（2. 02g、 50. 4mmol、 60% in oil)を加 え、 0°Cで 15分攪拌した。次に、その混合物にベンジルブロマイド（5. 99mL、 50. 4 mmol)を 0°Cでカ卩え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（5. 99g、 66%) を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.49(3H,s), 5.08(2H,s), 7.05(lH,d,J=8.6Hz),
3
7.17(lH,dd,J=2.9,8.4Hz), 7.31 -7.44(5H,m), 8.27(lH,d,J=2.9Hz).
[1265] [製造例 127— 1 2] (5 ベンジルォキシ一ピリジン一 2—ィル）一メタノール
[1266] [化 504]
Figure imgf000359_0002
製造例 127— 1—1に記載の 5 ベンジルォキシ— 2—メチルピリジン（5. 99g、 30 . lmmol)の塩化メチレン（lOOmL)溶液に、 0°Cで m クロ口過安息香酸（8. 79g、 33. ImmoU純度 65%)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水 を 0°Cで加え、塩化メチレンで抽出した。その有機層を分離し、飽和重曹水と飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、 5 ベンジルォキシ一 2—メチル一ピリジン一 1—オキサイド（7. 71g)を得た。得ら れた 5 べンジルォキシ 2—メチルーピリジン 1 オキサイド（7. 71g)に無水酢 酸（77mL)をカ卩え、 120°Cで 80分間攪拌した。この混合物を室温に冷却した後、減 圧下濃縮した。その残渣のエタノール（50mL)溶液に 5N 水酸化ナトリウム水溶液（ 7mL)を加え、室温で 50分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣を 飽和食塩水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記 化合物 (4. 17g、 54%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.46(2H,d,J=5.9Hz), 5.15(2H,s), 5.26(1
6
H,t,J=5.9Hz), 7.29-7.40(4H,m), 7.42-7.45(3H,m), 8.22(lH,d,J=2.9Hz).
[1267] [製造例 127— 1 3] 5 ベンジルォキシ 2 クロロメチル -ピリジン
[1268] [化 505]
Figure imgf000360_0001
製造例 127— 1— 2に記載の（5 ベンジルォキシ一ピリジン 2 ィル）一メタノー ル（500mg)の四塩化炭素（10mL)溶液にトリフエ-ルフォスフィン（791mg)をカロえ 、窒素雰囲気下、 19時間 35分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧 下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 3： 1) にて精製し、標記化合物（386mg)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.64(2H,s), 5.12(2H,s), 7.25-7.28(lH,m),
3
7.35 7.44(6H,m), 8.34(lH,d,J=2.7Hz).
[1269] [製造例 127— 1—4] (5 ベンジルォキシ—ピリジン— 2—ィル）—ァセトニトリル [1270] [化 506]
Figure imgf000361_0001
製造例 127— 1 3に記載の 5 -ベンジルォキシ 2 クロロメチル -ピリジン（2. 1 3g、 9. l lmmol)のエタノール（30mL)と水（10mL)との溶液にシアン化ナトリウム（ 580mg、 11. 8mmol)を加え、加熱還流下、 4時間 25分攪拌した。反応混合物に室 温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（1. 77g、 87%) を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.88(2H,s), 5.12(2H,s), 7.29(lH,d,J=2.7Hz)
3
, 7.32-7.42(6H,m), 8.33(lH,d,J=2.7Hz).
[1271] [製造例 127— 1— 5] 2— (5 ベンジルォキシ—ピリジン— 2—ィル） N—ヒドロキ シーアセトアミジン
[1272] [化 507]
Figure imgf000361_0002
製造例 127— 1 4に記載の（ 5 -ベンジルォキシ ピリジン 2 ィル） -ァセトニ トリル（1. 77g、 7. 89mmol)のエタノール（30mL)溶液に塩化ヒドロキシルアンモ- ゥム（848mg、 11. 8mmol)と炭酸カリウム（2. 18g、 15. 8mmol)を加え、 70。Cで 1 1時間 20分攪拌した。更に、加熱還流下、その混合物を 5時間 45分攪拌した。その 反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合 物（550mgゝ 27%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.61(2H,s), 5.15(2H,s), 7.21(lH,d,J=8.
6
4Hz), 7.32-7.47(6H,m), 8.08(lH,s), 8.22(lH,d,J=3.1Hz), 8.32(lH,s), 9.49(1H, [1273] [実施例 128] 3— (3— (4—ベンジルアミノーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル
)一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1274] [化 508]
Figure imgf000362_0001
製造例 68— 1—4に記載の（4 ベンジルアミノーフエ-ル）—ァセトヒドロキシモイ ル クロライド（150mg、 0. 546mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチュル— ピリジン一 2、 6 ジァミン（46. 4mg、 0. 348mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液 に、トリェチルァミン（190 L、 1. 37mmol)を加えた。その混合物を室温で 6. 5時 間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水と飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下 濃縮し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（17mg、 8. 4%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.89(2H,s), 4.31(2H,s), 4.52— 4.58(2H,m),
3
5.33(2H,brs), 5.90-5.92(lH,m), 5.99(lH,s), 6.58-6.62(2H,m), 7.07-7.09(2 H,m), 7.25-7.38(5H,m), 7.48-7.52(lH,m).
なお、 NH- CH2Phのァミノ基上のプロトンは、 NMRチャート上では観測されなかつ た。
[1275] [実施例 129] 3— (3— (4 フエ-ルアミノーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1276] [化 509]
Figure imgf000362_0002
製造例 69— 1—4に記載の（4 -フエ-ルァミノーフエ-ル） ァセトヒドロキシモイ ル クロライド（150mg、 0. 576mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル— ピリジン一 2、 6 ジァミン（48. 9mg、0. 367mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)の混 合物に、トリェチルァミン（201 レ 1. 44mmol)をカ卩えた。その混合物を室温で 6. 5時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水 と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（107mg、 52%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.96(2H,s), 4.55(2H,brs), 5.34(2H,brs), 5.
3
69(lH,brs), 5.91— 5.94(lH,m), 6.02(lH,s), 6.91— 6.94(lH,m), 7.03-7.07(4H,m ), 7.16-7.18(2H,m), 7.24-7.28(2H,m), 7.49-7.51(lH,m).
[1277] [実施例 130] 3—（3—（4ーブチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリ ジン 2, 6 ジァミン
[1278] [化 510]
Figure imgf000363_0001
製造例 70 - 1 - 3に記載の（4 ブチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロ ライド（150mg、 0. 665mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン —2、 6 ジァミン（56. 5mg、 0. 424mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリ ェチルァミン（232 レ 1. 66mmol)を加えた。その混合物を室温で 5時間攪拌した 。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NH シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチル）で精製し 、標記化合物（66mg、 31%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.90— 0.94(3H,m), 1.30— 1.40(2H,m), 1.55
3
- 1.62(2H,m), 2.57-2.61(2H,m), 3.98(2H,s), 4.55(lH,brs), 5.34(2H,brs), 5.91 -5.93(2H,m), 6.00(lH,s), 7.14(2H,d,J=8.0Hz), 7.19(2H,d,J=8.0Hz), 7.48-7.50 (lH,m).
[1279] [実施例 131] 3— (3- (6— (3 フルオローフエノキシ）—ピリジン 3—ィルメチル） イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン-
[1280] [化 511]
Figure imgf000364_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ-ルーピリジン— 2, 6 ジァミン（10mg、 75 mol)と製造例 71— 1 4に記載の（6— ( 3 フルォロ一フエノキシ）一ピリジン一 3— ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド（42mg、 0. 15mmol)のテトラヒドロフラン（ 2mL)溶液にトリエチルァミン（21 L、 0. 15mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 50°C で 1時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:メタノール = 20 : 1)にて精製し、標記化合物（27mg、 95%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.98(2H,s), 4.57(2H,s), 5.33(2H,s), 5.94(1
3
H,dd,J=0.73,8.2Hz), 6.01(lH,s), 6.86— 6.94(4H,m), 7.31 -7.37(lH,m), 7.49(1H, d,J=8.4Hz), 7.64(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 8.15(lH,d,J=2.6Hz).
[1281] [実施例 132] 3— (3- (6— (4 フルオローフエノキシメチル）—ピリジン 3—ィルメ チル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1282] [化 512]
Figure imgf000364_0002
窒素雰囲気下、製造例 72— 1—3に記載の 2—（4 フルオローフエノキシメチル） —5— (2 二トロ一ビュル）一ピリジン（50. Omg、0. 181mmol)のメタノール（5. 0 OmL)溶液に、室温でリチウムメトキシド（13. 7mg、 0. 362mmol)を加え、室温で 3 0分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン (4. 00ml) と無水テトラヒドロフラン (2. 00ml)を加えた。ドライアイス一エタノーノレバス下（一78°C )で反応混合物にチタニウム（IV)クロリド（63. 7 L、0. 579mmol)を滴下し、その 後 0°Cで 40分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有 機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物 (43. Omg)を得た。この粗生成物（20. Omg)に、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェ チュル一ピリジン一 2、 6 ジァミン（4. 00mg、 0. 030mmol)のテトラヒドロフラン（5 . OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（12. 5 L、 0. 090mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去 した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1% トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（1. 53mg, 25. 4%)を ジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 392.18(MH+)
[1283] [実施例 133] 3—（3—（4 フエ-ルアミノメチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1284] [化 513]
Figure imgf000365_0001
製造例 73 - 1 -6に記載の（4 -フエ-ルアミノメチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシ モイル クロライド（150mg、 0. 546mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチ- ルーピリジンー2、 6 ジァミン（46. 4mg、 0. 348mmol)のテトラヒドロフラン（3mL) 溶液に、トリェチルァミン（104 L、 0. 748mmol)をカ卩えた。その混合物を室温で 7 時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残 渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜1： 2〜 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（26mg、 13%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.00(2H,s), 4.31(2H,brs), 4.46(2H,brs), 5.
3
25(2H,brs), 5.90— 5.92(lH,m), 5.99(lH,s), 6.62— 6.64(2H,m), 6.69— 6.73(lH,m ), 7.15-7.20(2H,m), 7.25-7.27(lH,m), 7.32-7.34(2H,m), 7.47-7.49(lH,m). なお、 PhNHCH2のァミノ基上のプロトンは、 NMRチャート上では観測されなかった
[1285] [実施例 134] 3—（3— (6—（2 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル)
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1286] [化 514]
Figure imgf000366_0001
製造例 74— 1—4に記載の（6— (2—フルォロ—フエノキシ）—ピリジン— 3—ィル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド（28mg)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、製 造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（10mg、 0. 075 mmol)とトリェチルァミン（21 L、 0. 15mmol)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した。同 温で反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルのみ )にて精製し、標記化合物（13mg、 45%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.96(2H,s), 4.50(2H,brs), 5.27(2H,brs), 5.
3
93(lH,d,J=8.4Hz), 5.99(lH,s), 6.96(lH,d,J=8.6Hz), 7.16-7.23(4H,m), 7.48(1H, d,J=8.2Hz), 7.62(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 8.08(lH,d,J=2.6Hz).
[1287] [実施例 135] 3—（3—（6—（4 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル）
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1288] [化 515]
Figure imgf000366_0002
製造例 75— 1—4に記載の（6— (4 フルォロ—フエノキシ）—ピリジン— 3—ィル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、製 造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（8mg、 0. 060m mol)とトリェチルァミン（17 L、 0. 12mmol)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した。同温 で反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精 製し、標記化合物（8. 7mg、 38%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.95(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.83(lH,d,J=
6
8.4Hz), 6.12(2H,brs), 6.41(lH,s), 7.00(lH,d,J=8.4Hz), 7.14-7.18(2H,m), 7.21 -7.26(2H,m), 7.52(lH,d,J=8.4Hz), 7.78(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.12(lH,d,J=2.6Hz ).
[1289] [実施例 136] 3— (3— (4— (チォフェン 3—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1290] [化 516]
Figure imgf000367_0001
製造例 77— 1—4に記載の（4— (チォフェン 3—ィルメトキシ）—フエ-ル）—ァセ トヒドロキシモイル クロライド（150mg、 0. 532mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル一ピリジン一 2、 6 ジァミン（45. 2mg、0. 339mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（185 レ 1. 33mmol)をカ卩えた。その反応混 合物を室温で 1. 5時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有 機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を 減圧下濃縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチ ル= 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（73mg、 36%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.87(2H,s), 5.06(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.81— 5.83(lH,m), 6.11(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.94— 6.96(2H,m), 7.15— 7.17(1H, m), 7.20-7.22(2H,m), 7.50-5.56(3H,m).
[1291] [実施例 137] 3—（3—（4ーシクロペンチルォキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1292] [化 517]
Figure imgf000367_0002
製造例 78— 1—4に記載の（4ーシクロペンチルォキシーフエ-ル）ーァセトヒドロキ シモイル クロライド（150mg、 0. 592mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチ ニノレーピリジンー2、 6 ジァミン（50. 3mg、0. 378mmol)のテトラヒドロフラン（3m L)溶液に、トリェチルァミン（206 レ 1. 48mmol)をカ卩えた。その反応混合物を室 温で 1. 5時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分 離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1 〜酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（64mg、 31%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):1.56— 1.58(2H,m), 1.67- 1.68(4H,m),
6
1.88— 1.89(2H,m), 3.86(2H,s), 4.76-4.77(lH,m), 5.79(2H,brs), 5.81— 5.84(1H, m), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.82— 6.84(2H,m), 7.17-7.19(2H,m), 7.50-7.52 (lH,m).
[1293] [実施例 138] 3— (3— (4— (ピリジン 3—ィルォキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1294] [化 518]
Figure imgf000368_0001
窒素雰囲気下、製造例 76— 1 3に記載の 3—（4一（2 二トローェチル） フヱノ キシ）一ピリジン（819mg、 3. 35mmol)のメタノール（10. OmL)溶液に、室温でリチ ゥムメトキシド（254mg、 6. 70mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物 を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（15. 0ml)と無水テトラヒドロフラン (7. 00 ml)をカ卩えた。ドライアイス一エタノールノ ス下（一 78°C)で反応混合物にチタニウム（ IV)クロリド（1. 18mL、 10. 7mmol)を滴下し、その後室温で 30分間攪拌した。氷 冷下 (0°C)、反応混合物に重曹水、酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過した。 ろ液の有機層を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗 生成物 (400mg)を得た。この粗生成物（ 150mg)、製造例 13— 1— 3に記載の 3 - ェチ-ルーピリジン 2、 6 ジァミン（40. Omg、 0. 300mmol)のテトラヒドロフラン（ 5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（125 L、 0. 900mmol)を加え、 60°C で 3時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留 去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 3 : 1 →5 : 1)で精製し、標記化合物（17. Omg、 15. 8%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm) : 3.96(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.84(lH,d,J=8.4
3
Hz), 6.12(2H,brs), 6.40(lH,s), 7.04(2H,d,J=8.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.8Hz), 7.40- 7.42(2H,m), 7.53(lH,d,J=8.4Hz), 8.35— 8.38(2H,m).
[1295] [実施例 139] 3— (3— (4 シクロへキシルォキシ ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1296] [化 519]
Figure imgf000369_0001
製造例 79— 1—4に記載の（4 シクロへキシルォキシ フエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイル クロライド（150mg、 0. 56mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチ- ル一ピリジン一 2、 6 ジァミン（47. 6mg、0. 357mmol)のテトラヒドロフラン（3mL) 溶液に、トリェチルァミン（195 L、 1. 4mmol)をカ卩えた。その反応混合物を室温で 4時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜酢酸ェチ ル)で精製し、標記化合物（83mg、 41%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.24- 1.41(3H,m), 1.46— 1.52(3H,m), 1.79
3
- 1.80(2H,m), 1.97- 1.99(2H,m), 3.94(2H,s), 4.18— 4.24(lH,b), 4.46(2H,brs), 5.25(2H,brs), 5.90— 5.93(lH,m), 6.00(lH,s), 6.84— 6.86(2H,m), 7.16— 7.18(2H, m), 7.47-7.49(lH,m).
[1297] [実施例 140] 3— (3- (4- (2 フラン 2—ィルーェチル） ベンジル） イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1298] [化 520]
Figure imgf000370_0001
製造例 80 - 1 - 7に記載の（4一（2 フラン 2—ィルーェチル)フエ-ル） ァセ トヒドロキシモイル クロリド（100mg、 0. 38mmol)とテトラヒドロフラン（3mL)の混合 物に、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ-ルーピリジンー2、 6 ジァミン（25. 3m g、 0. 19mmol)とトリエチルァミン（0. lmL、 0. 76mmol)を加え、室温で 2時間攪 拌した。反応混合物に水、酢酸ェチル加え、有機層を分離した。その有機層を水と 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減 圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1つ 、で酢酸ェチル)で精製し標記化合物（50mg、 72%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.88-2.98(4H,m), 3.98(2H,s), 4.47(2H,brs
3
), 5.26(2H,brs), 5.91(lH,d,J=8.4Hz), 5.97(lH,d,J=3.2Hz), 5.99(lH,s), 6.27(1H, dd,J=2.0,3.2Hz), 7.13(2H,d,J=8.0Hz), 7.23(2H,d,J=8.0Hz), 7.31(lH,d,J=2.0Hz), 7.47(lH,d,J=8.4Hz).
[1299] [実施例 141] 3—（3—（4一 （4一フルオローフエノキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1300] [化 521]
Figure imgf000370_0002
窒素雰囲気下、製造例 141 - 1 - 3に記載の (4一（4 フルォロ フエノキシ） フ ェ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（290mg、 1. 04mmol)と製造例 13— 1 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（40. Omg、 0. 300mmol)のテ トラヒドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（105 L、 0. 750mmol )を加え、室温で 16時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶 媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ ブタン = 3: 1→酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（38. lmg、 33. 7%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.94(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.83(lH,d,J
6
=8.0Hz), 6.12(2H,brs), 6.39(lH,s), 6.95(2H,d,J=8.4Hz), 7.03— 7.06(2H,m), 7.1 9-7.24(2H,m), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(lH,d,J=8.0Hz). 出発物質（4一（4 フルオローフエノキシ） フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロ リドは以下の方法で合成した。
[1301] [製造例 141 1 1]4一 （4 フルオローフエノキシ）一べンズアルデヒド
[1302] [化 522]
Figure imgf000371_0001
窒素雰囲気下、 4 フルオロフェノール（5. 00g、 44. 6mmol)、 4 フルォロベン ズアルデヒド（4. 00g、 32. 2mmol)、の N, N—ジメチルホルムアミド（40. OmL)溶 液に、炭酸カリウム（13. 4g、 96. 6mmol)を加え、 80°Cで 21時間攪拌した。その後 、反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1 : 15→1 : 10)で精製し、標記化合物（6. 60g、 90. 1%)を得た
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 7.02— 7.1 l(6H,m), 7.85(2H,d,J=8.8Hz), 9.
3
91(lH,s).
[1303] [製造例 141— 1 2]4—（4 フルオローフエノキシ） 1 （2 -トローェチル） ベンゼン
[1304] [化 523]
Figure imgf000371_0002
窒素雰囲気下、製造例 141 - 1 - 1に記載の 4一 （4一フルォロ一フエノキシ）一ベ ンズアルデヒド（3. 00g、 48. 4mmol)、酢酸（30. OmL)溶液に、室温で-トロメタン (4. 03g、 66. Ommol)、酢酸アンモ -ゥム（2. 03g、 26. 4mmol)を加え、 110。Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を酢酸ェチルで抽出 した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生成物（3. 4g)を得た。この粗生 成物（3. 4g)と酢酸（3. OOmL)のジメチルスルホキシド（30. OmL)溶液に、適宜冷 却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（793mg、 21. Ommol)を加え、室温で 30 分間攪拌した。その後、適宜冷却しながら室温で水を滴下した。反応混合物を酢酸 ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 3→1： 1)で精製し、標記化合物（1 . 80g、 52. 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.21(2H,t,J=6.8Hz), 4.84(2H,t,J=6.8Hz
6
), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 7.03-7.06(2H,m), 7.22(2H,t,J=8.8Hz), 7.29(2H,d,J=8.4 Hz).
[1305] [製造例 141 1— 3] (4—（4 フルオローフエノキシ） フエ-ル）ーァセトヒドロキシ モイル クロリド
[1306] [化 524]
Figure imgf000372_0001
窒素雰囲気下、製造例 141 - 1 - 2に記載の 4一（4 フルォロ フエノキシ） 1 (2 -トローェチル） ベンゼン（500mg、 1. 91mmol)のメタノール（20. OmL)溶 液に、室温でリチウムメトキシド（145mg、 3. 82mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌 した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と無水テト ラヒドロフラン（5. OOmL)をカ卩えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反応 混合物にチタニウム（IV)クロリド（525 μ L、 4. 78mmol)を滴下し、その後室温で 30 分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、を加え、有機層を分 離した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（500m g、 93. 6%)を粗生成物として得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.80(2H,s), 6.95— 6.97(2H,m), 7.05—
6
7.08(2H,m), 7.21 -7.27(4H,m), 11.73(lH,s).
[1307] [実施例 142] 3— (3- (4- (3 フルオローフエノキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1308] [化 525]
Figure imgf000373_0001
製造例 81— 1—2に記載の（4一（3 フルオローフエノキシ）—フエ-ル）ーァセトヒ ドロキシモイノレ クロリド（210mg、 0. 622mmol)と製造伊 [J13— 1— 3に記載の 3 ェ チュル ピリジンー2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 225mmol)のテトラヒドロフラン（5 . OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（94.： L、 0. 675mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1)で 精製し、標記化合物（29. Omg、 34. 2%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.84(lH,d,J
6
=8.4Hz), 6.12(2H,brs), 6.41(lH,s), 6.79— 6.81(lH,m), 6.84— 6.87(lH,m), 6.93 -6.98(lH,m), 7.03(2H,d,J=8.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.4Hz), 7.39— 7.43(lH,m), 7.5 3(lH,d,J=8.4Hz).
[1309] [実施例 143] 3— (3- (4- (2- (テトラヒドロフラン 2—ィル）一ェチル）一ベンジ ル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1310] [化 526]
Figure imgf000373_0002
製造例 82— 1 -6に記載の（4 - (2 テトラヒドロフラン一 2 ィル一ェチル） -フエ -ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（145mg、 0. 54mmol)とテトラヒドロフラン（3 mL)の混合物に、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジアミ ン（36mg、 0. 27mmol)とトリェチルァミン（0. 15mL、 1. 08mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。その有機 層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その 溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： ヘプタン = 1： 1つ!、で酢酸ェチル)で精製し標記化合物（76mg, 77%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.40— 1.55(lH,m), 1.70— 2.00(5H,m), 2.60
3
-2.80(2H,m), 3.70— 3.90(3H,m), 3.91(2H,s), 4.47(2H,brs), 5.26(2H,brs), 5.91( lH,d,J=8.4Hz), 5.99(lH,s), 7.16(2H,d,J=8.4Hz), 7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.47(lH,d,J =8.4Hz).
[1311] [実施例 144] 3—（3—（4一 （2 フルオローフエノキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1312] [化 527]
Figure imgf000374_0001
製造例 83— 1—3に記載の (4— (2—フルオローフエノキシ）—フエ-ル)—ァセトヒド ロキシモイル クロリド（210mg、 0. 622mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェ チュル ピリジンー2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 225mmol)のテトラヒドロフラン（5 . OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（94.： L、 0. 675mmol)を加え、室温 1 6時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1)で 精製し、標記化合物 (41. 7mg、 49. 2%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.94(2H,s), 5.81(2H,brs), 5.82— 5.85(
6
lH,m), 6.12(2H,brs), 6.39(lH,s), 6.92— 6.95(2H,m), 7.13-7.24(3H,m), 7.30— 7.32(2H,m), 7.35-7.41(lH,m), 7.51 -7.54(lH,m). [1313] [実施例 145] 3— (3- (5 フエノキシ ピリジン 3—ィルメチル）—イソキサゾール 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1314] [化 528]
Figure imgf000375_0001
製造例 145 - 1 -4に記載の 3— (2—二トロ—ェチル） 5 フエノキシ ピリジン（ 210mg、 0. 860mmol)のメタノール（5mL)溶液にリチウム メトキサイド（65mg、 1 . 72mmol)を加え、室温で 25分間攪拌した。その反応混合物を減圧下濃縮した。 その残渣のテトラヒドロフラン（5mL)と塩化メチレン（5mL)との懸濁液に、窒素雰囲 気下、—78°Cで四塩化チタン（IV) (236 /z L、 2. 15mmol)をカ卩え、 0°Cで 50分間 攪拌した。反応混合物に 0°Cで炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ 過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン (4mL)溶液に製 造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（15mg、 0. 11m mol)とトリェチルァミン（240 レ 1. 72mmol)を加え、 50°Cで 1時間 15分攪拌した 。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下 濃縮し、その残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動相（ 0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（5. 6mg、 1. 1%) をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/eCESDCMH^ 360.02(MH+) 出発物質 3— (2—二トロ—ェチル）—5—フエノキシ—ピリジンは、以下の方法で合成 した。
[1315] [製造例 145— 1— 1] 5 フエノキシ一ニコチ-ック アシッド メチル エステル
[1316] [化 529]
Figure imgf000376_0001
5 ヒドロキシ一ニコチ-ック アシッド メチル エステル（903mg、 5. 90mmol)の テトラヒドロフラン（10mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（10mL)溶液に、 0°Cでジフ ェ-ルョードニゥム クロライド（1. 87g、 5. 90mmol)、ポタシゥム t ブトキサイド（ 662mg、 5. 90mmol)を加え、室温で 2時間 30分攪拌した。反応混合物に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（1 . l lg、 82%)を得た c
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.93(3H,s), 7.04-7.06(2H,m), 7.19— 7.23(
3
lH,m), 7.39-7.43(2H,m), 7.83(lH,dd,J=1.7,2.9Hz), 8.57(lH,d,J=2.9Hz), 8.95(1 H,d,J=1.7Hz).
[1317] [製造例 145— 1— 2] (5 フエノキシ ピリジン 3 ィル） メタノール
[1318] [化 530]
Figure imgf000376_0002
水素化リチウムアルミニウム（689mg、 14. 5mmol、純度 80%)のテトラヒドロフラン (20mL)懸濁液に、 0°Cで製造例 145— 1—1に記載の 5 フエノキシ—ニコチ-ック アシッド メチル エステル（1. l lg、 4. 84mmol)をカ卩え、室温で 20分間攪拌した 。反応混合物に 0°Cで水（689 /z L)、 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (689 L)、水（2 . 07mL)を順に加え、セライトを用いてろ過を行った。そのろ液を減圧下濃縮し、そ の残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)にて 精製し、標記化合物（756mg、 78%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.77(lH,t,J=5.9Hz), 4.73(2H,d,J=5.9Hz), 7.
3
03-7.06(2H,m), 7.15-7.19(lH,m), 7.32-7.33(lH,m), 7.36-7.40(2H,m), 8.33 -8.34(2H,m). [1319] [製造例 145— 1 3] 5 フエノキシ ピリジン 3 カルバルデヒド
[1320] [化 531]
Figure imgf000377_0001
製造例 145— 1—2に記載の（5 フエノキシ一ピリジン一 3—ィル）一メタノール（75 6mg、 3. 76mmol)の塩化メチレン（20mL)溶液に二酸化マンガン（IV) (3. 27g、 37. 6mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により取り除いた 後、そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプ タン:酢酸ェチル = 2 : 1〜1 : 1)にて精製し、標記化合物（607mg、 81%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):7.06-7.08(2H,m), 7.22-7.26(lH,m), 7.41
3
-7.45(2H,m), 7.64(lH,dd,J=1.7,2.9Hz), 8.66(lH,d,J=2.9Hz), 8.79(lH,d,J=1.7Hz ), 10.K1H, s).
[1321] [製造例 145— 1—4] 3—（2 -トローェチル）ー5 フエノキシ ピリジン
[1322] [化 532]
Figure imgf000377_0002
製造例 145 - 1 - 3に記載の 5 フエノキシ ピリジン 3 カルバルデヒド（607m g、 3. 05mmol)の酢酸（15mL)溶液にニトロメタン（826 Ι^、 15. 3mmol)と酢酸 アンモ-ゥム（470mg、 6. lOmmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 100°Cで 3時間攪拌し た。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（lOmL)と酢酸（lmL)との溶液に水 素化ホウ素ナトリウム（182mg、 4. 58mmol)を加え、室温で 20分間攪拌した。反応 混合物に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（210mg、 28%)を得 た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.34(2H,t,J=6.8Hz), 4.65(2H,t,J=6.8Hz), 7.
3
05-7.07(2H,m), 7.28-7.32(lH,m), 7.38(lH,s), 7.44-7.48(2H,m), 8.23~8.24( 2H,m).
[1323] [実施例 146] 3—（3—（3 ピリジン 2—ィルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5— ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1324] [化 533]
Figure imgf000378_0001
製造例 84— 1—3に記載の（3— (ピリジン 2—ィル) フエ-ル）—ァセトヒドロキ シモイル クロリド（50mg)とテトラヒドロフラン（2mL)の混合物に、製造例 13— 1—3 に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（6. Omg、 0. 045mmol)とトリエ チルァミン（38 L、 0. 27mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。同温で反応混合 物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮 した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し標記化 合物を粗体として得た。次いで、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニト リル-水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物 (3. 7mg、 14%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 344.24(MH+)
[1325] [実施例 147] 3—（3 ビフエ-ルー 3—ィルメチルーイソキサゾ一ルー 5 ィル）ーピ リジン 2, 6 ジァミン
[1326] [化 534]
Figure imgf000378_0002
製造例 85— 1— 3に記載のビフエ-ルー 3 ィル—ァセトヒドロキシモイル クロリド（ 60mg)とテトラヒドロフラン（3mL)の混合物に、製造例 13— 1 3に記載の 3 ェチ -ル一ピリジン一 2、 6 ジァミン（15mg、 0. l lmmol)とトリエチルァミン（94 /z L、 0 . 68mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。同温で反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し標記化合物を粗体として得た。 次いで、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（32mg、 62%)をトリフ ルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 343.18(MH+)
[1327] [実施例 148] 3—（3—（4 フエノキシメチルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5—ィ ノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1328] [化 535]
Figure imgf000379_0001
製造例 86 - 1 - 5に記載の（4 フエノキシメチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシモ ィル クロライド（150mg、 0. 545mmol)と製造例 13— 1— 3に記載の 3 ェチュル —ピリジン一 2、 6 ジァミン（46. 3mg、0. 348mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶 液に、トリェチルァミン（104 レ 0. 747mmol)をカ卩えた。その反応混合物を室温 で 1時間攪拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、 水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮し、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し 、標記化合物 (45mg、 22%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.03(2H,s), 4.46(2H,brs), 5.05(2H,s), 5.25
3
(2H,brs), 5.91— 5.93(lH,m), 5.99(lH,s), 6.97— 6.99(3H,m), 7.26-7.32(4H,m),
7.40-7.42(2H,m), 7.47-7.49(lH,m).
[1329] [実施例 149] 3—（3— (4—（3 フルオローピリジン 2 ィルォキシメチル） ベン ジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1330] [化 536]
Figure imgf000380_0001
製造例 149 - 1 -4に記載の（4— (3 フルォロ ピリジン 2 ィルォキシメチル) —フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド（33mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロ フラン（2mL)溶液に製造例 13— 1 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジ ァミン（10mg、 75 11101)とトリェチルァミン（21 レ 0. 15mmol)をカロえ、窒素雰 囲気下、 50°Cで 2時間 25分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチル で抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)にて精製し、標記化合物（27mg、 92 %)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.97(2H,s), 5.23(2H,s), 5.80(2H,s), 5.
6
83(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,s), 6.39(lH,s), 7.35(2H,d,J=8.2Hz), 7.39(lH,dd,J=4. 6,8.2Hz), 7.43(2H,d,J=8.2Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 7.66(lH,dd,J=1.6,8.4Hz), 7. 98(lH,dd,J=1.6,4.8Hz). 出発物質（4一 （3 フルオローピリジン一 2 ィルォキシメチル）一フエ-ル）一ァセト ヒドロキシモイル クロライドは、以下の方法で合成した。
[1331] [製造例 149 1 1] 2—（4ーブロモーベンジルォキシ）ー3 フルオローピリジン [1332] [化 537]
Figure imgf000380_0002
(4 ブロモ一フエ-ル）一メタノール（1. 56g、 8. 34mmol)の N, N ジメチルホ ルムアミド（15mL)溶液に水素化ナトリウム（401mg、 8. 35mmol、 50% in oil)を 加え、室温で 5分間攪拌した。続いて、その混合物に 2 クロ口 3 フルォロピリジ ン（967mg、 7. 35mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液を加え、室温 で 1時間 10分攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した
。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（2. 03g、 98%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.13(2H,s), 7.17(lH,dd,J=4.4,8.1Hz), 7.20(
3
lH,dd,J=2.0,8.1Hz), 7.34(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 8.02(lH,dd,J=2.0, 4.4Hz).
[1333] [製造例 149 1 2]4—（3 フルオローピリジンー2 ィルォキシメチル）—ベンズ アルデヒド
[1334] [化 538]
Figure imgf000381_0001
製造例 149— 1—1に記載の 2— (4 ブロモ—ベンジルォキシ）—3 フルオロー ピリジン（2. 03g、 7. 20mmol)のテトラヒドロフラン（40mL)溶液に、窒素雰囲気下 、— 78。Cで n—ブチルリチウム（5. 04mL、 1. 6Mへキサン溶液、 7. 92mmol)をカロ え、 78°Cで 45分間攪拌した。続いて、反応混合物に— 78°Cで N, N ジメチルホ ルムアミド（725 L、 9. 36mmol)を加え、室温まで昇温させながら 1時間 10分攪拌 した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合物（887mg、 53%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.26(2H,s), 7.17-7.26(2H,m), 7.64(2H,d,J
3
=8.1Hz), 7.94(2H,d,J=8.0Hz), 8.05(lH,dd,J=1.8,4.4Hz), 10.0(lH,s).
[1335] [製造例 149— 1— 3] 3 フルオロー 2—（4一（2 -トローェチル）一べンジルォキ シ） ピリジン
[1336] [化 539]
Figure imgf000382_0001
製造例 149 - 1 - 2に記載の 4一（3 フルォロ ピリジン 2 ィルォキシメチル） 一べンズアルデヒド（887mg、 3. 84mmol)の酢酸（20mL)溶液に-トロメタン（1. 0 4mL、 19. 2mmol)、酢酸アンモ-ゥム（592mg、 7. 68mmol)を加え、窒素雰囲気 下、 100°Cで 4時間 30分攪拌した。反応混合物に 0°Cで水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（20m L)と酢酸（lmL)との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（291mg、 7. 68mmol)をカロえ、 室温で 30分間攪拌した。反応溶液に、適宜冷却しながら室温で炭酸水素ナトリウム と水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標 記化合物（674mg、 64%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.33(2H,t,J=7.2Hz), 4.62(2H,t,J=7.2Hz), 5.
3
15(2H,s), 7.16(lH,dd,J=4.8,8.0Hz), 7.20(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 7.23-7.25(2H,m), 7.41(2H,d,J=8.4Hz), 8.00(lH,dd,J=1.6,4.4Hz).
[1337] [製造例 149— 1—4] (4一（3 フルオローピリジンー2 ィルォキシメチル）—フエ二 ノレ）ーァセトヒドロキシモイノレ クロライド
[1338] [化 540]
Figure imgf000382_0002
製造例 149 - 1 - 3に記載の 3 -フルォロ 2— (4— (2 二トロ—ェチル） -ベン ジルォキシ） ピリジン（674mg、 2. 44mmol)のメタノール（lOmL)溶液にリチウム メトキサイド（185mg、 4. 87mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を 減圧下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（lOmL)と塩化メチレン（10mL)との 懸濁液に、窒素雰囲気下、 78°Cで四塩化チタン (IV) (590 L、 5. 37mmol)を 加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に 0°Cで水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、中 性シリカゲルを用いてろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（629mg、 88 %)を得た。この化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.82(2H,s), 5.17(2H,s), 7.17(lH,ddd,J=0.4,
3
4.8,8.0Hz), 7.23(lH,dd,J=1.6,8.0Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz), 7.43(2H,d,J=7.9Hz),
7.64(lH,s), 8.01(lH,dd,J=1.7,4.6Hz).
[1339] [実施例 150] 3— (3- (3 フルオロー 4— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1340] [化 541]
Figure imgf000383_0001
窒素雰囲気下、製造例 87— 1—3に記載の 2—（2 フルオロー 4一（2 -トロー ェチル）一フエノキシメチル）一ピリジン（500mg、 1. 81mmol)のメタノール（20. Om L)溶液に、室温でリチウムメトキシド（137mg、 3. 61mmol)をカ卩え、室温で 30分間 攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（15. Oml)と無水 テトラヒドロフラン (7. 00ml)を加えた。ドライアイス一エタノールバス下（一78°C)で反 応混合物にチタニウム（IV)クロリド（656 L、 5. 97mmol)を滴下し、その後室温で 30分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に重曹水、酢酸ェチルを加え、セライト を用いてろ過した。ろ液の有機層を酢酸ェチルで抽出し、その有機層を水と飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液 を減圧下濃縮し粗生成物（300mg)を得た。この粗生成物（150mg)、製造例 13— 1 —3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（30. Omg、 0. 225mmol)の テトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液【こ、室温でトリエチノレアミン（94. 1 、0. 675m mol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その 溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へプタン= 2 : 1→10 : 1)で精製し、標記化合物（35. Omg、 39. 7%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.90(2H,s), 5.22(2H,s), 5.80(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.8Hz), 6.12(2H,brs), 6.38(lH,s), 7.04(lH,d,J=8.4Hz), 7.15-7.23
(2H,m), 7.34-7.37(lH,m), 7.52(2H,d,J=8.0Hz), 7.85(lH,t,J=8.0Hz), 8.58(lH,d, J=8.8Hz).
[1341] [実施例 151] 3—（3—（4 （チアゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1342] [化 542]
Figure imgf000384_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50mg、 0. 18mmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（35. 4 /z L、 0. 18mmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ジメチルホルムアミド（ lmL)の懸濁液に、製造例 88 - 1 - 2に記載の 2 クロロメ チルーチアゾール（28. 4mg、 0. 21mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lmL) 溶液を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢 酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、標記化合物 (43. 0mg、 64%)を 得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.89(2H,s), 5.41(2H,s), 5.79(2H,brs),
6
5.82(lH,d,J=8.8Hz), 6.11(2H,brs), 6.35(lH,s), 7.01(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(2H,d, J=8.8Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz), 7.77(lH,d,J=3.6Hz), 7.83(lH,d,J=3.2Hz).
[1343] [実施例 152] 3—（3—（6— (3, 4ージフルオローベンジルォキシ） ピリジン 3— べ 9 'Ζ— ^ - ( 一 S— 一 、 ^ 一
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8L9lZ£/900Zdr/13d [1348] [化 545]
Figure imgf000386_0001
製造例 154— 1—8に記載の（6— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ピリジン— 3 ィル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド（24mg)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液 に製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（5. Omg、 38 /z mol)とトリェチルァミン（13 /z L、 94 /z mol)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)にて精 製し、標記化合物（8. 2mg、 58%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.03(2H,s), 4.53(2H,s), 5.28(2H,s), 5.50(2
3
H,s), 5.92(lH,d,J=8.4Hz), 6.00(lH,s), 6.85— 6.91(2H,m), 7.43(lH,d,J=7.9Hz), 7.47(lH,d,J=8.4Hz), 7.58-7.62(2H,m), 8.14— 8.16(lH,m), 8.58(lH,d,J=2.4Hz). 出発物質（6 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ピリジンー3 ィル）ーァセトヒドロ キシモイル クロライドは、以下方法で合成した。
[1349] [製造例 154—1— 1] 6 ブロモーピリジン 3 カルバルデヒド
[1350] [化 546]
Figure imgf000386_0002
2, 5 ジブロモピリジン（3. 00g、 12. 7mmol)のジェチルエーテル（60mL)溶液 に、窒素雰囲気下、 78°Cで n—ブチルリチウム（7. 99mL、 1. 6Mへキサン溶液、 12. 7mmol)を加え、 78°Cで 50分間攪拌した。続いて、反応混合物に N, N—ジ メチルホルムアミド（1. 18mL、 15. 2mmol)を加え、室温まで昇温させながら 35分 間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を 分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液 を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチ ル = 3： 1)にて精製し、標記化合物（1. 56g、 66%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):7.69(lH,dd,J=0.73,8.2Hz), 8.03(lH,dd,J=2.4
3
, 8.2Hz), 8.84(lH,dd,J=0.73,2.4Hz),10.1(lH,s).
[1351] [製造例 154— 1— 2] 2 ブロモ 5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィルーピリジン
[1352] [化 547]
Figure imgf000387_0001
製造例 154— 1—1に記載の 6 ブロモ—ピリジン— 3—カルバルデヒド（5. Og、 27 mmol)のトルエン（lOOmL)溶液にエチレングリコール（3. OmL、 54mmol)と p ト ルエンスルホン酸一水和物（512mg、 2. 7mmol)を加え、窒素雰囲気下、 3時間 40 分間加熱還流した。反応混合物に室温で炭酸水素ナトリウムとび水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、標記化合物（6. Og、 97 %)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.03-4.13(4H,m), 5.83(lH,s), 7.49~7.52(
3
lH,m), 7.64-7.67(lH,m), 8.46(lH,d,J=2.4Hz).
[1353] [製造例 154—1 3] 5—[1, 3]ジォキソランー2—ィルーピリジンー2 カルバルデ ヒド、
[1354] [化 548]
Figure imgf000387_0002
製造例 154—1— 2に記載の 2 ブロモ 5— [1, 3]ジォキソラン 2 ィル一ピリ ジン（4. 77g、 20. 7mmol)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、窒素雰囲気下、 — 78°Cで n—ブチルリチウム（14. 3mL、 1. 6Mへキサン溶液、 22. 8mmol)をカロえ 、— 78°Cで 20分間攪拌した。続いて、反応混合物に N, N ジメチルホルムアミド（1 . 92mL、 24. 8mmol)を加え、室温まで昇温させながら 15分間攪拌した。反応混合 物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 標記化合物（1. 73g、47%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.07-4.16(4H,m), 5.94(lH,s), 7.98(2H,s),
3
8.88(lH,s), 10.1(lH,s).
[1355] [製造例 154— 1—4] (5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル一ピリジン一 2—ィル）一メ タノ一ノレ
[1356] [化 549]
Figure imgf000388_0001
製造例 154— 1— 3に記載の 5— [ 1 , 3]ジォキソラン一 2 ィル一ピリジン—2—力 ルバルデヒド（1. 73g、 9. 66mmol)のエタノール（20mL)とテトラヒドロフラン（20m L)との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（731mg、 19. 3mmol)を加え、室温で 25分 間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し、標記化合物（1. 37g、 78%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.65(lH,s), 4.05-4.16(4H,m), 4.78(2H,s),
3
5.87(lH,s), 7.26-7.28(lH,m), 7.80(lH,dd,J=2.0,8.1Hz), 8.65(lH,d,J=2.0Hz).
[1357] [製造例 154— 1— 5] 5— [1, 3]ジォキソラン— 2—ィル— 2— (ピリジン— 2—ィルォ キシメチル） ピリジン
[1358] [化 550]
Figure imgf000389_0001
製造例 154— 1—4に記載の（5— [1, 3]ジォキソラン— 2—ィル—ピリジン— 2—ィ ル） メタノール（1. 37g、 7. 56mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（40mL)溶 液に水素化ナトリウム（333mg、 8. 32mmol、60% in oil)をカ卩え、 0°Cで 5分間攪 拌した。続いて、反応混合物に 2 フルォロピリジン（716 L、 8. 32mmol)を加え 、 50°Cで 45分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1〜1 : 1)にて精製し、標記化合物（1. 51g、 77%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.04-4.15(4H,m), 5.53(2H,s), 5.87(lH,s),
3
6.86— 6.91(2H,m), 7.47(lH,d,J=8.1Hz), 7.58— 7.63(lH,m), 7.79(lH,dd,J=2.0,8.
2Hz), 8.14— 8.16(lH,m), 8.70(lH,d,J=2.0Hz).
[1359] [製造例 154— 1— 6] 6— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ピリジン— 3—力ルバ ルデヒド
[1360] [化 551]
Figure imgf000389_0002
製造例 154—1— 5に記載の 5— [ 1 , 3]ジォキソラン— 2 ィル— 2 (ピリジン― 2 —ィルォキシメチル）一ピリジン（1. 51g、5. 85mmol)のテトラヒドロフラン（15mL) とジメチルスルホキサイド（lOmL)との溶液に 5N 塩酸水溶液 (3mL)を加え、室温 で 25分間攪拌し、更に 60°Cで 1時間 20分間攪拌した。反応混合物に室温で 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)に て精製し、標記化合物（603mg、 48%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.61(2H,s), 6.90— 6.94(2H,m), 7.26— 7.66(
3
2H,m), 8.12-8.14(lH,m), 8.17(lH,dd,J=2.0,8.1Hz), 9.05(lH,d,J=1.7Hz), 10.1(1 H,s).
[1361] [製造例 154— 1— 7] 5—（2 -トローェチル） 2 （ピリジン 2—ィルォキシメチ ノレ） ピリジン
[1362] [化 552]
Figure imgf000390_0001
製造例 154— 1—6に記載の 6— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ピリジン— 3 カルバルデヒド（504mg、 2. 35mmol)の酢酸（20mL)溶液に-トロメタン（635 L、 11. 8mmol)と酢酸アンモ-ゥム（363mg、 4. 71mmol)を加え、窒素雰囲気下 、 100°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過 した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣のジメチルスルホキサイド（25mL)と酢 酸（2. 5mL)との溶液に水素化ホウ素ナトリウム（178mg、4. 71mmol)を加え、室 温で 25分間攪拌した。反応混合物に室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、標記化合物（93mg、 15 %)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.38(2H,t,J=6.8Hz), 4.66(2H,t,J=6.8Hz), 5.
3
83(2H,s), 6.90— 6.96(2H,m), 7.63-7.70(2H,m), 7.78(lH,dd,J=1.6,8.0Hz), 8.14( lH,dd,J=1.6,4.8Hz), 8.68(lH,d,J=1.2Hz).
[1363] [製造例 154— 1— 8] (6— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ピリジン— 3—ィル） ァセトヒドロキシモイノレ クロライド
[1364] [化 553]
Figure imgf000391_0001
製造例 154— 1—7に記載の 5— (2 -トロ ェチル）—2— (ピリジン— 2—ィルォ キシメチル） ピリジン（93mg、 0. 36mmol)のメタノール（5mL)溶液にリチウム メ トキサイド（27mg、 0. 72mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を減圧 下濃縮した。その残渣のテトラヒドロフラン（3mL)と塩化メチレン（3mL)との懸濁液 に、窒素雰囲気下、—78°Cで四塩化チタン（IV) (87 /z L、 0. 79mmol)をカ卩え、 0 °Cで 2時間攪拌した。更に— 78°Cで四塩化チタン (IV) (50 /z L、 0. 46mmol)をカロ え、 0°Cで 3時間攪拌した。反応混合物に 0°Cで水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過 した。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（24mg)を得た。この化合物は、これ以 上精製することなく次の反応に用いた。
[1365] [実施例 155] 3—（3—（5—（4 フルオローフエノキシーチォフェン 2—ィルメチル )—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1366] [化 554]
Figure imgf000391_0002
製造例 91— 1— 4に記載の（5— (4 フルオローフエノキシ）—チォフェン— 2—ィ ル）ァセトヒドロキシモイル クロリド（250mg、 0. 875mmol)と製造例 13— 1— 3に記 載の 3 ェチュル一ピリジン一 2、 6 ジァミン（50. Omg、 0. 376mmol)のテトラヒド 口フラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリエチノレアミン（157 L、 1. 27mmol)をカロえ 、 60°Cで 3時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減 圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン
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8.9TZC/900Zdf/X3d ST9ZS0/.00Z OAV メトキシ）一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（170mg、 0. 554mmol)と製 造例 13— 1—3に記載の 3 ェチ -ル—ピリジン— 2、 6 ジァミン（40. Omg、 0. 30 Ommol)のテトラヒドロフラン（5. OOmL)溶液に、室温でトリエチノレアミン（125 L、 0 . 900mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1→3 : 1)で精製し、標記化合物（59. Omg、 48. 0%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.90(2H,s), 5.22(2H,s), 5.80(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(lH,brs), 6.38(lH,s), 7.05(lH,d,J=8.4Hz), 7.19-7.22 (2H,m), 7.51(2H,d,J=8.4Hz), 7.59— 7.62(lH,m), 7.76-7.81(lH,m), 8.58(lH,d,J =2.8Hz).
[1371] [実施例 158] 3—（3— (2 フルオロー 4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1372] [化 557]
Figure imgf000393_0001
窒素雰囲気下、製造例 95— 1—3に記載の 2—（3 フルオロー 4一（2 -トロー ェチル）一フエノキシメチル）一ピリジン（400mg、 1. 45mmol)のメタノール（20. Om L)溶液に、室温でリチウムメトキシド（110mg、 2. 90mmol)をカ卩え、室温で 30分間 攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に無水ジクロロメタン（20. OmL)と無水 テトラヒドロフラン (10. OmL)をカ卩えた。ドライアイス一エタノーノレバス下（一78°C)で 反応混合物にチタニウム（IV)クロリド（510 L、 4. 64mmol)を滴下し、室温で 60 分間攪拌した。氷冷下 (0°C)、反応混合物に水、酢酸ェチル、テトラヒドロフランをカロ え、有機層を酢酸ェチルで抽出した。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別した。そのろ液を減圧下濃縮し粗生 成物（360mg)を得た。この粗生成物（180mg)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェ チュル ピリジンー2、 6 ジァミン（40. Omg、 0. 300mmol)のテトラヒドロフラン（5 . OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（125 レ 0. 900mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1→3： 1)で精製し、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（ 0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（3. 20mg、 1. 7 2%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 392.19(MH+)
[1373] [実施例 159] 3—（3—（4一 （2 ピリジン一 2—ィルーェチル）一ベンジル）一イソキ サゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1374] [化 558]
Figure imgf000394_0001
製造例 93— 1—8に記載の（4— (2 ピリジン— 2—ィル—ェチル）—フエ-ル） - ァセトヒドロキシモイル クロリド 塩酸塩（780mg、 2. 51mmol)とジメチルホルムアミ ド（lOmL)の混合物に、製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2、 6 —ジァミン（96mg、 0. 721mmol)とトリェチルァミン（1. 05mL、 7. 53mmol)をカロ え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチル加え、有機層を分離した。 その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：ヘプタン =4 : 6つ!、で酢酸ェチル）で精製し得られた粗体をジェチルエーテ ルで洗浄し、標記化合物（80mg, 30%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.00— 3.10(4H,m), 3.98(2H,s), 4.46(2H,brs
3
), 5.25(2H,brs), 5.91(lH,d,J=8.4Hz), 5.99(lH,s), 7.07(lH,d,J=7.6Hz), 7.12(1H, dd,J=6.0,7.6Hz), 7.15(2H,d,J=8.0Hz), 7.19(2H,d,J=8.0Hz), 7.48(lH,d,J=8.4Hz), 7.57(lH,t,J=7.6Hz), 8.56(lH,d,J=6.0Hz). [1375] [実施例 160] 3— (3- (1— (3 フルオローベンジル） 1H ピロ一ルー 3—ィルメ チル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1376] [化 559]
Figure imgf000395_0001
製造例 160— 1 1に記載の 1一（3 フルォロ ベンジル） 3—（2 -トローェ チル） 1H ピロール（1. 7g、6. 9mmol)を用いて製造例 57— 1—3と同様の手 法により 1— (3 フルオローベンジル）—1H ピロール— 3—ィル）—ァセトヒドロキ シモイノレ クロリド（1. lg)を得た。
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2,6 ジァミン（40mg、 0. 30 mmol)と上記の 1— (3 フルオローベンジル）—1H ピロール— 3—ィル）—ァセト ヒドロキシモイル クロリド（400mg、 1. 5mmol)を用いて実施例 12と同様の手法に より標記化合物 (4. 7mg、4. 3%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.71(2H,s), 5.05(2H,s), 5.77(2H,brs),
6
5.83(lH,d,J=8.0Hz), 5.99(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.09(2H,brs), 6.35(lH,s), 6.72(1 H,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.77(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.96— 7.01(lH,m), 7.02(lH,d,J=8.0 Hz), 7.06-7.12(lH,m), 7.34-7.40(lH,m), 7.51(lH,d,J=8.0Hz). 出発物質 1一（3 フルオローベンジル） 3—（2 -トローェチル） 1H—ピロ一 ルは以下の方法で合成した。
[1377] [製造例 160— 1— 1] 1—（3 フルオローベンジル） 3—（2 -トローェチル） 1
H—ピロール
[1378] [化 560]
Figure imgf000395_0002
1— (3 フルオローベンジル）—1H ピロール— 3—カルバルデヒド（2. 9g、 14m mol)を用い製造例 57— 1 - 1から製造例 57— 1 - 2と同様の手法により標記化合物 (1. 7g、48%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.00(2H,t,J=6.8Hz), 4.67(2H,t,J=6.8Hz)
6
, 5.05(2H,s), 5.94(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.68(lH,dd,J=2.0,2.0Hz), 6.75(lH,dd,J= 2.0,2.0Hz), 6.90— 6.95(lH,m), 6.98(lH,d,J=8.0Hz), 7.06-7.12(lH,m), 7.33-7. 49(lH,m).
[1379] [実施例 161] 3— (3- (6 フエ-ルスルファ-ルーピリジン 3—ィルメチル）—イソ キサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1380] [化 561]
Figure imgf000396_0001
製造例 97— 1 4に記載の（ 6 -フエ-ルスルファ-ル—ピリジン— 3 ィル）—ァセ トヒドロキシモイル クロライド（100mg、 0. 359mmol)と製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチニノレーピリジン 2, 6 ジァミン（15mg、 0. 13mmol)のテトラヒドロフラン（ 4mL)溶液に卜リエチルァミン（55 レ 0. 40mmol)を加え、窒素雰囲気下、 50°C で 1時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（25mg、 58%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.94(2H,s), 4.51(2H,s), 5.26(2H,s), 5.92(1
3
H,d,J=8.4Hz), 5.97(lH,s), 6.86(lH,d,J=8.4Hz), 7.37(lH,dd,J=2.4,8.2Hz), 7.40- 7.43(3H,m), 7.46(lH,d,J=8.2Hz), 7.57-7.60(2H,m), 8.39(lH,d,J=2.4Hz).
[1381] [実施例 162] 3— (3- (4— (3—メトキシーベンジルォキシ）一ベンジル）一イソキサ ゾールー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1382] [化 562]
Figure imgf000396_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（21. 2 /z L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N ージメチルホルムアミド（lmL)の混合物に、 3—メトキシベンジルクロリド（17. Omg、 0. l lmmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lmL)溶液をカ卩え、 60°Cで 12時間攪 拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸ェチルに分配した。その有 機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した 。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル)で精製して、標記化合物（34. 4mg、 81%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.75(3H,s), 3.87(2H,s), 5.05(2H,s), 5
6
.89(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.86— 6.89(lH,m),
6.95(2H,d,J=8.8Hz), 6.98— 7.02(2H,m), 7.21(2H,d,J=8.8Hz), 7.29(lH,dd,J=8.0,8.
4Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz).
[1383] [実施例 163] 3— (3— (4— (6—メトキシーピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル）
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1384] [化 563]
Figure imgf000397_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（30mg、 0. l lmmol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（21. 2 /z L、0. l lmmol)をカ卩え、 1分 間超音波を照射した。反応溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体と N, N -ジメチルホルムアミド（lmL)の混合物に、製造例 99— 1— 2に記載の 2 クロロメ チル— 6—メトキシ—ピリジン（20. Omg、 0. 13mmol)の N, N ジメチルホルムアミ ド（lmL)溶液をカ卩え、 60°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した 後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、標記化合物（26. lmg 、 61%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.85(3H,s), 3.88(2H,s), 5.06(2H,s), 5
6
.79(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.11(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.75(lH,dd,J=0.8,8.
4Hz), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.05— 7.08(lH,m), 7.20-7.24(2H,m), 7.51(lH,d,J=8
•8Hz), 7.69-7.74(lH,m).
[1385] [実施例 164] 3— (3— (6— (ピリジン 3—ィルォキシ）—ピリジン 3—ィルメチル)
—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1386] [化 564]
Figure imgf000398_0001
製造例 100— 1—2に記載の 5— (2 二トロェチル） - 2- (ピリジン— 3—ィルォキ シ）ピリジン（157. Omg、 0. 64mmol)とメタノール（6mL)の混合物に、室温にてリ チウムメトキシド (48. 7mg、 1. 28mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。次いで、この反応 溶液を減圧下濃縮し白色固体を得た。この固体のジクロロメタン (4mL)とテトラヒドロ フラン（2mL)の混合物に、窒素雰囲気下 78°Cにて、四塩化チタン（155. 0 /z L、 1. 41mmol)を加え、 0°Cにて 3時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣 (30. 7mg)、 製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（15. 4mg、 0. 12mmol)、テトラヒドロフラン（ lmL)そしてジメチルスルホキシド（ lmL)の混合物に 、室温にて、トリェチルァミン（32. 4 L、 0. 23mmol)をカ卩え、 55°Cで 1時間攪拌し た。その反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有 機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した 。そのろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァ セトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、さら にプレパラティブ薄層クロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物（3. 6mg、 9%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.98(2H,s), 4.52(2H,brs), 5.28(2H,brs), 5.
3
93(lH,d,J=8.4Hz), 6.01(lH,s), 6.96(lH,dd,J=0.4,8.4Hz), 7.34(lH,ddd,J=0.8,4.4,8
.4Hz), 7.50-7.53(lH,m), 7.66(lH,dd,2.4,8.4Hz), 8.10(lH,dd,J=0.8,2.4Hz), 8.45
(lH,dd,J=1.2,1.6,4.8,5.2Hz), 8.50(lH,d,J=2.8Hz).
MS m/e(ESI) 361.05(MH+)
[1387] [実施例 165] 6—メトキシメチルー 3—（3—（4一 （5—メチルーフラン一 2—ィルメチ ル）—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1388] [化 565]
Figure imgf000399_0001
製造例 46— 1—6に記載の（4一 （5—メチルーフラン一 2 ィルメチル）一フエ-ル) —ァセトヒドロキシモイル クロリド（l lmg、 0. 043mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、室温で製造例 26 - 1 - 7に記載の 3 -ェチュル - 6 メトキシメチル - ピリジン— 2—ィルァミン（6. 5mg、 0. O35mmol)とトリェチルァミン（9. 6 L、 0. 0 69mmol)をカ卩え、 40°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 2： 3)で精製し、 標記化合物（9. 2mg、 58%、純度 84%)を原料の 3 ェチ-ルー 6—メトキシメチル ピリジン 2—イノレアミンとの混じりとして得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.24(3H,s), 3.46(3H,s), 3.90(2H,s), 4.02(2
3
H,s), 4.42(2H,s), 5.46(2H,brs), 5.85— 5.87(2H,m), 6.23(lH,s), 6.81(lH,d,J=7.9
Hz), 7.21(4H,s), 7.71(lH,d,J=7.9Hz).
[1389] [実施例 166] 6—メトキシメチルー 3—（3—（4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） ベン ジル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1390] [化 566] 。^SJ*SJH2
製造例 166— 1— 1に記載の 4— (5— (2 ァミノ― 6—メトキシメチル -ピリジン― 3 —ィル）一イソキサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50mg, 0. 16mmol)のメ タノール（1. 5mL)溶液に、 1N 水酸化ナトリウム水溶液（160 L, 0. 16mmol)を 加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に室温で N, N ジメチルホルムアミド（1. 5m L)をカ卩え、同温で反応混合物に 2 ピコリルクロリド（29mg, 0. 23mmol、 2 ピコリ ルクロリド塩酸塩に 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて、 2 ピコリルクロリドを調製 した。）を加えた。同温で反応混合物を 100分間攪拌した。反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣 を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン =4 : 1)で精製し、標 記化合物（32mg、 52%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.46(3H,s), 3.99(2H,s), 4.41(2H,s), 5.20(2
3
H,s), 5.43(2H,brs), 6.22(lH,s), 6.81(lH,d,J=7.9Hz), 6.95— 6.97(2H,m), 7.19— 7.24(3H,m), 7.52(lH,d,J=7.9Hz),7.69-7.73(2H,m),8.60(lH,d,J=4.2Hz). 出発物質 4— (5 - (2—ァミノ一 6—メトキシメチル一ピリジン一 3—ィル）一イソキサゾ 一ルー 3—ィルメチル） フエノールは、以下の方法で合成した。
[1391] [製造例 166— 1—1]4— (5— (2 アミノー 6—メトキシメチルーピリジン一 3—ィル） —イソキサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール
[1392] [化 567]
Figure imgf000400_0001
実施例 26に記載の 3—（3—（4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） 6—メトキシメチル一ピリジン一 2—ィルァミン（30mg、 0. 075mmol)とジ クロロメタン（lmL)の混合物に、 78°Cでボロン トリブロミド（220 L、 1Mジクロロ メタン溶液、 0. 22mmol)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を— 78°Cに冷 却し、同温でメタノールを加え、過剰のボロン トリブロミドをクェンチした。反応混合 物を徐々に室温とし、反応混合物に室温で酢酸ナトリウム水溶液を加え中和後、水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 2 : 1)で精製し、標 記化合物 (4. 6mg、 20%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.47(3H,s), 3.98(2H,s), 4.43(2H,s), 5.50(2
3
H'brs), 6.22(lH,s), 6.78— 6.83(3H,m), 7.13— 7.16(2H,m), 7.73(lH,d,J=7.9Hz) [1393] [実施例 167] 6—メトキシメチルー 3— (3— (6 フエノキシ ピリジン 3—ィルメチ ル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1394] [化 568]
Figure imgf000401_0001
製造例 40 - 1 -4に記載の（2 フエノキシ ピリジン 5 ィル） -ァセトヒドロキシ モイル クロライド（93mg、 0. 36mmol)と製造例 26— 1—7に記載の 3 ェチュル —6—メトキシメチル一ピリジン一 2—ィルァミン（32mg、 0. 20mmol)のテトラヒドロフ ラン（2mL)溶液にトリェチルァミン（55 L、 0. 39mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 5 0°Cで 5時間 25分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ 過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ ブタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（54mg、 71%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.35(3H,s), 4.03(2H,s), 4.33(2H,s), 6.
6
31(2H,s), 6.73(lH,d,J=7.7Hz), 6.83(lH,s), 7.00(lH,d,J=8.4Hz), 7.10-7.12(2H, m), 7.18-7.22(lH,m), 7.38-7.44(2H,m), 7.81(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.89(lH,d,J
=7.9Hz), 8.15(lH,d,J=2.4Hz).
[1395] [実施例 168] 3—（3—（4一（5 クロローフラン 2 ィルメチル） ベンジル） イソ キサゾ一ルー 5 ィル） 6—メトキシメチルーピリジン 2 ィルァミン
[1396] [化 569]
Figure imgf000402_0001
製造例 62— 1 -6に記載の（4— (5 クロ口一フラン 2 ィルメチル）一フエ-ル） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg、0. 088mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、室温で製造例 26 - 1 - 7に記載の 3 -ェチュル - 6 メトキシメチル - ピリジン— 2—ィルァミン（l lmg、 0. O69mmol)とトリェチルァミン（19 L、 0. 14m mol)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残 渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフル ォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物を粗体として得た。さらに、 NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1： 1)で精製し、標記化合物 (7. 5mg、 27%)を得た。
MS m/e(ESI) 410.10(MH+)
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.46(3H,s), 3.90(2H,s), 4.03(2H,s), 4.42(2
3
H,s), 5.46(2H,brs), 5.98— 5.99(lH,m), 6.04— 6.05(lH,m), 6.24(lH,s), 6.81(1H, d,J=7.9Hz), 7.20(2H,d,J=8.1Hz), 7.23(2H,d,J=8.1Hz), 7.72(lH,d,J=7.9Hz).
[1397] [実施例 169] (6 アミノー 5— (3— (4—ベンジルォキシーベンジル）一イソキサゾ 一ノレ 5—ィノレ）一メタノーノレ
[1398] [化 570]
Figure imgf000402_0002
製造例 1 1 3に記載の 4 -ベンジルォキシ フエ-ル -ァセトヒドロキシモイル クロリド（9. 8mg、 0. 043mmol)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、室温で製造 例 169— 1 2に記載の（6 ァミノ一 5 ェチュル -ピリジン 2 ィル） -メタノー ノレ（6. lmg、 57%純度、 0. 024mmol)とトリエチノレアミン（6. 5 、 0. 047mmol) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆 相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢 酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物を粗体として得た。さら〖こ、 NHシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 3mg、 36%)を得 た。
MS m/e(ESI) 388.01(MH+)
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.00(2H,s), 4.63(2H,s), 5.05(2H,s), 5.52(2
3
H'brs), 6.22(lH,s), 6.63(lH,d,J=7.9Hz), 6.93-6.97(2H,m), 7.19-7.22(2H,m), 7.30-7.44(5H,m), 7.70(lH,d,J=7.9Hz). 出発物質（6 アミノー 5 ェチニルーピリジン一 2—ィル）一メタノールは、以下の方 法で合成した。
[1399] [製造例 169— 1— 1] 2 アミノー 6 ヒドロキシメチル ピリジン 3 カルバルデヒ ド、
[1400] [化 571]
Figure imgf000403_0001
製造例 26 - 1 -6に記載の 2 アミノー 6—メトキシメチル ピリジン 3 カルバル デヒド（57mg、0. 34mmol)とジクロロメタン（2mL)の混合物に、 78°Cでボロン ト リブロミド（1. OmL、 1Mジクロロメタン溶液、 1. Ommol)を加え、 0°Cで 1時間攪拌し た。反応混合物を— 78°Cとし、同温でメタノールをカ卩ぇ過剰の試薬をタエンチした。 反応混合物を徐々に室温とし、 28%アンモニア水溶液を加え中和した。反応混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン =4 : 1) で精製し、標記化合物（18mg、 34%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.40(2H,d,J=5.9Hz), 5.42(lH,t,J=5.9Hz
6
), 6.86(lH,d,J=7.7Hz), 7.52(2H,brs), 8.00(lH,d,J=7.9Hz), 9.81(lH,s).
[1401] [製造例 169— 1— 2] (6 ァミノ 5 ェチュル -ピリジン 2 ィル）一メタノール [1402] [化 572]
Figure imgf000404_0001
製造例 169— 1—1に記載の 2 アミノー 6 ヒドロキシメチルーピリジン— 3—カル ノ ルデヒド（16mg、 0. l lmmol)とメタノール（1. 5mL)の混合物に、 10°Cでジメ チル （1ージァゾー2—ォキソプロピル）ホスホネート（301118、0. 16mmol)および 炭酸カリウム（23mg、 0. 17mmol)をカ卩え、 0°Cで 10分間攪拌し、さらに室温で 6時 間攪拌した。同温で反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合 物（13mg、 47%、純度 57%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.41(lH,s), 4.60(2H,s), 5.12(2H,brs), 6.56
3
(lH,d,J=7.5Hz), 7.56(lH,d,J=7.7Hz).
[1403] [実施例 170] 3— (3- (4—ベンジルォキシーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィ ル） 6—メチルーピリジン一 2—ィルァミン
[1404] [化 573]
Figure imgf000404_0002
製造例 1 1 3に記載の 4 -ベンジルォキシ フエ-ル ァセトヒドロキシモイル クロリド（63mg、 0. 23mmol)、製造例 170— 1—5に記載の 3 ェチュル— 6—メチ ルーピリジン— 2—ィルァミン（20mg、 0. 15mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液 に、室温でトリェチルァミン（42 レ 0. 30mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製した後、更 に逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォ 口酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（26mg、 34%)をトリフルォロ酢酸 塩として得た。
MS m/eCESDCMH") 372.23(MH+) 出発物質 3—ェチニルー 6—メチルーピリジンー2—ィルァミンは、以下の方法で合 成した。
[1405] [製造例 170— 1— 1] 2—アミノー 6—クロロー-コチ-ック ァシド ェチル エステル [1406] [化 574]
Figure imgf000405_0001
エタノール (20mL)に氷冷下で濃硫酸 (10mL)と製造例 26— 1—1に記載の 2—ァ ミノ一 6—クロ口一ニコチニック ァシド (6. 3g、 27mmol、純度 75%)を加え、 65°Cで 終夜攪拌した。反応混合物を放冷後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。 析出した固体をろ取し、標記化合物 (4. lg, 74%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.38(3H,t,J=7.1Hz), 4.34(2H,q,J=7.1Hz), 6.
3
62(lH,d,J=8.1Hz), 8.07(lH,d,J=8.1Hz).
[1407] [製造例 170— 1—2] 2—アミノー 6—メチルー-コチニック アシッド ェチル エス テノレ
[1408] [化 575]
Figure imgf000405_0002
製造例 170— 1—1に記載の 2—アミノー 6—クロロー-コチ-ック アシッド ェチル エステノレ（2. OOg、 7. 78mmol)の 1—メチノレ一 2—ピロリジノン（20mL)溶液【こ、 室温でテトラメチルチン（1. 62mL、 11. 7mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン )ノ《ラジウム（0) (899mg、 0. 778mmol)を加え、窒素雰囲気下、 130。Cで 5時間 40 分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及 び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃 縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 3 : 1) にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、標記化合物（670mg、 48%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.38(3H,t,J=7.1Hz), 2.41(3H,s), 4.33(2H,q,
3
J=7.1Hz), 6.49(lH,d,J=8.0Hz), 8.03(lH,d,J=8.0Hz).
[1409] [製造例 170— 1— 3] (2 アミノー 6—メチルーピリジン一 3—ィル）一メタノール
[1410] [化 576]
Figure imgf000406_0001
水素化アルミニウムリチウム（706mg、 14. 9mmol、純度 80%)のテトラヒドロフラン ( 12mL)溶液に、 0°Cで製造例 170— 1 2に記載の 2 ァミノ 6 メチル—ニコチ ニック アシッド ェチル エステル（670mg、 3. 72mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪 拌した。反応混合物に 0°Cで水（706 L)、 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（706 μ L) 、水（2. 12mL)を順に加え、 Celiteを用いてろ過を行った。ろ液を減圧下濃縮し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1)にて 精製し、標記化合物（379mg、 74%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.38(3H,s), 4.61(2H,s), 5.08(2H,s), 6.48(1
3
H,d,J=7.2Hz), 7.23(lH,d,J=7.2Hz).
[1411] [製造例 170— 1 4] 2 アミノー 6 メチル ピリジン 3 カルバルデヒド
[1412] [化 577]
Figure imgf000406_0002
製造例 170— 1—3に記載の（2 ァミノ一 6—メチル一ピリジン一 3—ィル）一メタノ ール（379mg、 2. 74mmol)の塩化メチレン（8mL)溶液に、室温で二酸化マンガン (IV) (1. 19mg、 13. 7mmol)を加え、室温で 11時間攪拌した。 Celiteを用いて反 応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し、標記化合物（328mg、 88%)を得た。 JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.44(3H,s), 6.61(lH,d,J=7.9Hz), 7.69(lH,d: J=7.9Hz), 9.80(lH,s).
[1413] [製造例 170— 1 5] 3 ェチュル - 6 メチル -ピリジン 2 ィルァミン
[1414] [化 578]
Figure imgf000407_0001
ジイソプロピルアミン（439 L、 3. 13mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に、 窒素雰囲気下、—78°Cで n—ブチルリチウム（1. 81mL、 1. 6Mへキサン溶液、 2. 89mmol)をカ卩え、 0°Cで 15分間攪拌した。続いて、反応混合物に— 78°Cでトリメチ ルシリルジァゾメタン（1. 81mL、 2Mテトラヒドロフラン溶液、 3. 62mmol)をカ卩え、 78°Cで 30分間攪拌した。更に、反応混合物に製造例 170— 1—4に記載の 2 アミ ノー 6—メチルーピリジン一 3—カルバルデヒド（328mg、 2. 41mmol)のテトラヒドロ フラン（2mL)溶液を— 78°Cで加え、徐々に— 30°Cまで昇温させながら 25分間攪拌 した。反応混合物に— 78°Cで酢酸 (414mL、 7. 23mmol)を加え、徐々に室温まで 昇温した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、標記化合 物（243mg、 76%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.39(3H,s), 3.38(lH,s), 5.07(2H,s), 6.49(1
3
H,d,J=7.7Hz), 7.47(lH,d,J=7.7Hz).
[1415] [実施例 171] 6—メチルー 3—（3—（4 ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジ ル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1416] [化 579]
Figure imgf000407_0002
製造例 170— 1 5に記載の 3 -ェチュル 6 メチル—ピリジン— 2 ィルァミン（ 20mg、 0. 15mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に、室温で製造例 2—1— 5に 記載の 4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ルーァセトヒドロキシモイル ク ロリド（63mg、 0. 23mmol)、トリェチルァミン（42 L、 0. 30mmol)を加え、 50°C で 2時間 50分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧 下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製後、更に逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動 相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物（29mg、 32%) をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/eCESDCMH^ 373.19(MH+)
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.28(3H,s), 4.00(2H,s), 5.30(2H,s), 6.
6
17(2H,s), 6.54(lH,d,J=7.9Hz), 6.72(lH,s), 6.83(lH,d,J=8.4Hz), 6.95— 6.98(1H, m), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(2H,d,J=8.2Hz), 7.67-7.72(lH,m), 7.75(lH,d,J=7.
9Hz), 8.14-8.15(lH,m).
[1417] [実施例 172] 5 クロロー 3—（3—（4 ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジル
)—イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2—ィルァミン
[1418] [化 580]
Figure imgf000408_0001
実施例 2に記載の 3— (3- (4 ベンジルォキシ—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 5 —ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン（10. Omg、 0. 03mmol)と N, N ジメチルホル ムアミド（lmL)の混合物に N クロロスクシイミド（3. 7mg、 0. 03mmol)を加え、室 温にて 2時間攪拌した。次いで、この混合物を 50°Cにて 1時間攪拌し、さらに室温に て 14時間攪拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機 層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセト 二トリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化 合物（4. 0mg、 11%)をジトリフルォロ酢酸塩として得た。
1H-NMR Spectrum (CD OD) δ (ppm) :4.08(2H,s), 5.34(2H,s), 6.69(lH,s), 6.93( lH,d,J=8.4Hz), 6.99-7.02(lH,m), 7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=8.0Hz), 7.7
5-7.79(lH,m), 7.96(lH,d,J=2.4Hz), 8.04(lH,d,J=2.8Hz), 8.12-8.17(lH,m).
MS m/e(ESI) 393.03(MH+)
[1419] [実施例 173] 3— (3- (4—ベンジルォキシーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィ ル）— 5 フルオローピリジン 2 ィルァミン
[1420] [化 581]
Figure imgf000409_0001
製造例 173— 1 2に記載の 3 -ェチュル 5 フルォロ—ピリジン— 2 ィルアミ ン（129mg、 0. 95mmol)と製造例 1— 1— 3に記載の 4 ベンジルォキシ—フエ- ル一ァセトヒドロキシモイル クロリド（314mg、 1. 14mmol)のテトラヒドロフラン（10 mU混合物【こ、室温【こて、卜リエチノレ ミン（264 、 1. 90mmol)をカ卩免、 550Cで 1時間攪拌し、さらに 60°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後 、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して、標記 化合物（212mg、 60%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 5.08(2H,s), 6.24(2H,brs),
6
6.90(lH,s), 6.98(2H,d,J=8.0Hz), 7.24(2H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.45(5H,m), 7.83 -7.90(lH,m), 8.10-8.12(lH,m). 出発物質 3 ェチ-ルー 5 フルオローピリジン 2 ィルァミンは以下の方法で合 成した。
[1421] [製造例 173— 1— 1] 5 フルオロー 3 ョード—ピリジン— 2—ィルァミン
[1422] [化 582]
Figure imgf000409_0002
2 アミノー 5 フルォロピリジン（2. Og、 17. 8mmol)とジメチルスルホキシド（50 mL)との混合物に N ョードスクシイミド（4. 8g、 21. 4mmol)を加え、室温にて 1時 間攪拌した。さらにその混合物に酢酸を適量加え、同温で 1時間攪拌し、さらに 55°C にて 3時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、得ら れた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して、標記化 合物（751mg、 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.99(2H,brs), 8.05(lH,dt,J=2.8,8.0Hz),
6
8.80— 8.81(lH,m).
[1423] [製造例 173— 1— 2] 3 ェチュル— 5 フルオローピリジン— 2—ィルァミン
[1424] [化 583]
Figure imgf000410_0001
製造例 173— 1 1に記載の 5 -フルォロ 3 ョード—ピリジン— 2 ィルァミン（ 7 51mg、 3. 16mmol)、トリメチルシリルアセチレン（874 L、 6. 32mmol)、ヨウ化銅 (I) (60. 2mg、 0. 32mmoL) , Ν, Ν ジイソプロピルェチルァミン（1. 07mL、 6. 3 2mmol)そして N メチルピロリジノン（ 15mL)の混合物にテトラキス（トリフエ-ルホ スフイン）パラジウム（0) (183mg、 0. 16mmol)をカ卩え、窒素気流下、 70°Cにて 3時 間撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却した後、水と酢酸ェチルに分配した。その 有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、標記化 合物（129mg、 30%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):4.56(lH,s), 6.13(2H,brs), 7.56(lH,dd,J
6
=3.2,8.8Hz), 7.97(lH,d,J=3.2Hz).
[1425] [実施例 174] 5 フルオロー 3—（3— (4—（5 フルオローピリジン 2 ィルメトキ シ）一ベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2—ィルァミン [1426] [化 584]
Figure imgf000411_0001
製造例 174— 1—1に記載の 4— (5— (2 ァミノ 5 フルォロ—ピリジン— 3—ィ ル）—イソキサゾ一ルー 3—ィルメチル）—フエノール（20. Omg、 0. 07mmol)にテト ラヒドロフラン（3mL)と 5N 水酸化ナトリウム水溶液（14. 0 レ0. 07mmol)をカロ え、 1分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。 得られた固体と Ν,Ν ジメチルホルムアミド（lmL)の混合物に、製造例 41— 1— 2に 記載の 2 クロロメチル一 5 フルオローピリジン（11. 2mg、 0. 08mmol)の Ν,Ν— ジメチルホルムアミド（lmL)溶液をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。この反応混合物を 室温まで冷却した後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し、標記化合物（24. 7mg、 89%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.98(2H,s), 5.16(2H,s), 6.25(2H,brs),
6
6.91(lH,s), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H,d,J=8.4Hz), 7.57-7.63(lH,m), 7.77(1 H,dt,J=2.8,8.8Hz), 7.87(lH,dd,J=2.8,9.2Hz), 8.12(lH,d,J=3.2Hz), 8.58(lH,d,J=3. 6Hz). 出発物質 4— (5 - (2 ァミノ一 5 フルォロ一ピリジン一 3—ィル）一イソキサゾール 3—ィルメチル） フエノールは以下の方法で合成した。
[1427] [製造例 174— 1— 1] 4—（5— (2 アミノー 5 フルオローピリジンー3 ィル）ーィ ソキサゾール 3—ィルメチル）一フエノール
[1428] [化 585]
Figure imgf000411_0002
実施例 173に記載の 3—（3—（4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾール 5 ィル） 5 フルォロ—ピリジン— 2—ィルァミン（180mg、 0. 48mmol)のトリ フルォロ酢酸（5mL)溶液にチオア-ノール（225 L、 1. 92mmol)をカ卩え、室温で 6時間攪拌した。反応液溶液に 0°Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。その有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 2〜酢酸ェチル）で精製し、標記化 合物（134. Omg、 98%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.91(2H,s), 6.24(2H,brs), 6.71(2H,d,J
6
=8.8Hz), 6.87(lH,s),7.10(2H,d,J=8.8Hz), 7.86(lH,dd,J=2.8,9.2Hz), 8.11(lH,d,J= 2.8Hz), 9.32(lH,brs).
[1429] [実施例 175] 3—（3— (4—（4 クロローピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） 5 フルオローピリジン 2 ィルァミン
[1430] [化 586]
Figure imgf000412_0001
製造例 174— 1—1に記載の 4— (5— (2 ァミノ 5 フルォロ—ピリジン— 3—ィ ル）—イソキサゾ一ルー 3—ィルメチル）—フエノール（20. Omg、 0. 07mmol)にテト ラヒドロフラン（3mL)と 5N 水酸化ナトリウム水溶液（14. 0 レ0. 07mmol)をカロ え、 1分間超音波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。 得られた固体と Ν,Ν -ジメチルホルムアミド（ lmL)の混合物に、製造例 51— 1— 2に 記載の 4 クロロメチノレー 2 クロロメチノレーピリジン（11. 4mg、0. 07mmol)の N, N -ジメチルホルムアミド（ lmL)溶液を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。この反応混合 物を室温まで冷却した後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下 濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、標記化合物（24. 3mg、 84%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.98(2H,s), 5.18(2H,s), 6.24(2H,brs),
6
6.90(lH,s), 7.01(2H,d,J=7.2Hz), 7.26(2H,d,J=7.6Hz), 7.50-7.54(lH,m), 7.60 -7.64(lH,m), 7.85-7.89(lH,m), 8.11— 8.13(lH,m), 8.55— 8.57(lH,m).
[1431] [実施例 176] 5—（3—（4一（ピリジン一 2—ィルォキシメチル）一ベンジル）一イソキ サゾールー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1432] [化 587]
Figure imgf000413_0001
製造 ί列 28— 1 3に記載の 5 ェチニノレーピリジン 2 イノレアミン（300mg、 2. 5 4mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、製造例 2— 1—5に記載の 4— (ピリジ ン一 2—ィルォキシメチル）一フエ二ルーァセトヒドロキシモイル クロリド（1. 05g、 3. 81mmol)とトリェチルァミン（566 /z L、 4. 06mmol)を加え、 50。Cで 2時間 40分攪 拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離 し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減 圧下濃縮した。その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて 精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)に て精製し、標記化合物（196mg、 22%)を得た。
JH-NMR Spectrum(DMSO-d ) δ (ppm):3.96(2H,s), 5.30(2H,s), 6.47(lH,dd,J=0.
6
73,8.6Hz), 6.50(2H,s), 6.55(lH,s), 6.83(lH,d,J=8.2Hz), 6.95— 6.98(lH,m), 7.2 8(2H,d,J=8.1Hz), 7.38(2H,d,J=8.1Hz), 7.67-7.74(2H,m), 8.14— 8.16(lH,m), 8. 36(lH,d,J=2.4Hz).
[1433] [実施例 177] 5—（3— (4—（ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1434] [化 588]
Figure imgf000413_0002
製造例 177— 1—1に記載の 4— (5- (6—ァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキサ ゾール 3—ィルメチル）フエノール（150mg、 0. 561mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)とアセトン（3mL)との溶液に、室温で 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（112 L、 0 . 561mmol)を加え、 1分間超音波を照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、淡褐 色のナトリウム塩（162mg、定量的）を得た。得られたナトリウム塩（15mg、 52 /z mol )のジメチルスルホキサイド（2mL)溶液に、 2—ピコリルクロライドのテトラヒドロフラン 溶液（2 ピコリルクロライド塩酸塩（10mg、 62 mol)のテトラヒドロフラン（lmL)、 飽和食塩水（lmL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（13 L、 62 /z mol)をカロ え、 1分間攪拌した後、テトラヒドロフラン層を分離して調整した)を加え、 65°Cで 30 分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層 を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:メタノール = 20 : 1)にて精製し、標記化合物 (4. 4mg、 24%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.97(2H,s), 4.84(2H,s), 5.20(2H,s), 6.13(
3
lH,s), 6.55(lH,dd,J=0.73,8.6Hz), 6.94— 6.97(2H,m), 7.19-7.24(3H,m), 7.52(1 H,d,J=7.9Hz), 7.71(lH,dt,J=1.8,7.7Hz), 7.78(lH,dd,J=2.4,8.6Hz), 8.42(lH,dd,J= 0.73,2.4Hz), 8.59-8.60(lH,m). 出発物質 4— (5 - (6—アミノーピリジン一 3—ィル）一イソキサゾ一ルー 3—ィルメチ ル)フエノールは、以下の方法で合成した。
[1435] [製造例 177— 1— 1]4— (5— (6 ァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキサゾール—
3—ィルメチル）フエノール
[1436] [化 589]
Figure imgf000414_0001
実施例 28に記載の 5—（3—（4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン（270mg、 0. 755mmol)のトリフルォロ酢酸（5 mL)溶液に、 0°Cでチオア-ノール（355 L、 3. 02mmol)をカ卩え、室温で 1時間 2 0分攪拌した。反応混合物に o°cで炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（150mg、 74%)を得 た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.84(2H,s), 6.51(lH,d,J=8.8Hz), 6.53(
6
lH,s), 6.57(2H,s), 6.70(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.76(lH,dd,J=2.4,8.
8Hz), 8.37(lH,d,J=2.4Hz), 9.28(lH,s).
[1437] [実施例 178] 5—（3— (4—（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） ベンジル）ーィ ソキサゾールー 5 -ィル）一ピリジン一 2 -ィルァミン
[1438] [化 590]
Figure imgf000415_0001
製造例 46— 1—6に記載の（4一（5—メチルーフラン 2 ィルメチル） フエ-ル） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（38mg、0. 14mmol)とテトラヒドロフラン（lmL)の 混合物に、製造例 28— 1—3に記載の 5 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（15 mg、0. 13mmol)とトリェチルァミン（35 /z L、 0. 25mmol)を加え、 50。Cで 3. 5時 間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマ トグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）に て精製後、得られた目的物と移動相との混合物にトリェチルァミンを加えて移動相を 塩基性とし、減圧下濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、標記化合物（5. lmg、 12%)を得た。
MS m/e(ESI) 346.05(MH+)
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.17(3H,s), 3.86(2H,s), 3.94(2H,s), 5.
6
93(lH,s), 5.96(lH,s), 6.49— 6.57(4H,m), 7.17(2H,d,J=7.9Hz), 7.23(2H,d,J=8.1H z), 7.75(lH,d,J=7.1Hz), 8.38(lH,s). [1439] [実施例 179] 5— (3— (6 ベンジルォキシーピリジン 3—ィルメチル）—イソキサ ゾールー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1440] [化 591]
Figure imgf000416_0001
窒素雰囲気下、製造例 12— 1 5に記載の（2 ベンジルォキシ ピリジン 5—ィ ノレ）一ァセトヒドロキシモイノレ クロリド（191mg、 0. 690mmol)と製造伊 [J28— 1— 3に 記載の 5 ェチュル一ピリジン一 2—ィルァミン（40. Omg、0. 339mmol)のテトラヒ ドロフラン（7. OOmL)溶液に、室温でトリェチルァミン（142 L、 1. 02mmol)をカロ え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸ヱチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を 減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタ ン= 1 : 1→2 : 1)で精製し、標記化合物（15. 7mg、 12. 9%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3.94(2H,s), 5.33(2H,s), 6.50(lH,dd,J=
6
0.8,8.8Hz), 6.53(2H,brs), 6.61(lH,s), 6.85(lH,d,J=8.4Hz), 7.31— 7.39(3H,m), 7
.42-7.45(2H,m), 7.65(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.75(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.14(lH,d,
J=2.0Hz), 8.38(lH,d,J=2.4Hz).
[1441] [実施例 180] 5— (3- (4— (ピリジン一 4—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ルー 5 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1442] [化 592]
Figure imgf000416_0002
製造例 177— 1—1に記載の 4— (5- (6—ァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキサ ゾール 3—ィルメチル）フエノール（150mg、 0. 561mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)、アセトン（3mL)溶液に、室温で 5N 水酸化ナトリウム水溶液（112 L、 0. 56 lmmol)を加え、 1分間超音波を照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、淡褐色の ナトリウム塩（162mg、定量的）を得た。得られたナトリウム塩（15mg、 52 /z mol)のジ メチルスルホキサイド（lmL)溶液に、 4 クロロメチルピリジンのテトラヒドロフラン溶 液（4 クロロメチルピリジン塩酸塩（17mg、 0. lOmmol)のテトラヒドロフラン（lmL) 、飽和食塩水（lmL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（21 L、 0. lOmmol) を加え、 1分間攪拌した後、テトラヒドロフラン層を分配して調整した)を加え、室温で 2 時間 15分攪拌し、更に、 60°Cで 1時間攪拌した。その反応混合物に室温で水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物 (4. 2mg、 23% )を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.98(2H,s), 4.88(2H,s), 5.08(2H,s), 6.13(1
3
H,s), 6.56(lH,d,J=8.8Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 7.22(2H,d,J=8.4Hz), 7.36(2H,d,J =5.5Hz), 7.78(lH,dd,J=2.4,9.0Hz), 8.42(lH,d,J=2.4Hz), 8.62(2H,d,J=6.0Hz).
[1443] [実施例 181] 5— (3- (6 フエノキシ ピリジン 3—ィルメチル）—イソキサゾール
5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1444] [化 593]
Figure imgf000417_0001
製造 ί列 28— 1 3に記載の 5 ェチニノレーピリジン 2 イノレアミン（30mg、 0. 25 mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に、製造例 40— 1—4に記載の（2 フエノキ シ一ピリジン一 5—ィル）一ァセトヒドロキシモイル クロライド（100mg、 0. 381mmol )とトリェチルァミン（70. 8 /z L、 0. 508mmol)を加え、 50°Cで 8時間攪拌した。反応 混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、 その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、標記化 合物（26mg、 30%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.97(2H,s), 6.48(lH,dd,J=0.73,8.6Hz),
6
6.52(2H,s), 6.61(lH,s), 6.97(lH,d,J=8.4Hz), 7.08— 7.10(2H,m), 7.16— 7.20(1H ,m), 7.37-7.41(2H,m), 7.72-7.77(2H,m), 8.11(lH,d,J=2.2Hz), 8.37(lH,dd,J=0. 73,2.4Hz).
[1445] [実施例 182] 5—（3—（4一（5 クロローフラン 2 ィルメチル） ベンジル） イソ キサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン一 2—ィルァミン
[1446] [化 594]
Figure imgf000418_0001
製造例 62— 1 -6に記載の（4— (5 クロ口一フラン 2 ィルメチル）一フエ-ル） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg、 0. 088mmol)とテトラヒドロフラン（lmL) の混合物に、製造例 28 - 1 - 3に記載の 5 -ェチュル -ピリジン― 2 ィルァミン（8 . Omg、 0. 068mmol)と卜リエチルァミン（19 レ 0. 14mmol)を加え、 50。Cで 1時 間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマ トグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）に て精製し、標記化合物（1. 6mg、 4. 9%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 366.09(MH+)
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.93(2H,s), 3.98(2H,s), 6.24— 6.25(1H
6
,m), 6.34— 6.35(lH,m), 6.71(lH,s), 6.76(lH,d,J=8.6Hz), 7.20(2H,d,J=7.9Hz), 7 .25(2H,d,J=7.9Hz), 8.00(lH,d,J=8.6Hz), 8.42(lH,d,J=2.4Hz).
[1447] [実施例 183] 5—（3—（4一 （4一クロローピリジン一 2 ィルメトキシ）一ベンジル）一 イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン一 2 ィルァミン
[1448] [化 595]
Figure imgf000418_0002
製造例 177— 1—1に記載の 4— (5- (6—ァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキサ ゾール 3—ィルメチル）一フエノール（20. 0mg、 0. 07mmol)にテトラヒドロフラン（ 3mL)と 5N 水酸化ナトリウム水溶液（14. 9 /z L、 0. 07mmol)を加え、 1分間超音 波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた固体と
Ν,Ν ジメチルホルムアミド（ lmL)の混合物に、製造例 51— 1— 2に記載の 4 -クロ 口一 2 クロロメチルーピリジン（13. 3mg、 0. 08mmol)の Ν,Ν—ジメチルホルムァ ミド（lmL)溶液を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し た後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、標記 化合物（7. 2mg、 25%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 3.89(2H,s), 5.15(2H,s), 6.47(lH,d,J=8
6
•8Hz), 6.50(2H,brs), 6.53(lH,s), 6.85(lH,s), 6.98(2H,d,J=8.4Hz), 7.21(2H,d,J= 8.4Hz), 7.48(lH,dd,J=2.4,5.2Hz), 7.72(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 8.35(lH,d,J=2.4Hz), 8.54(lH,d,J=5.2Hz).
[1449] [実施例 184] 5—（3—（4一（5 フルオローピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1450] [化 596]
Figure imgf000419_0001
製造例 177— 1—1に記載の 4— (5- (6—ァミノ—ピリジン— 3—ィル）—イソキサ ゾール 3—ィルメチル）一フエノール（20. Omg、 0. 07mmol)にテトラヒドロフラン（ 3mL)と 5N 水酸化ナトリウム水溶液（14. 9 /z L、 0. 07mmol)を加え、 1分間超音 波を照射した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた固体と Ν,Ν ジメチルホルムアミド（lmL)の混合物に、製造例 41 - 1 - 2に記載の 2 クロ ロメチル— 5 フルオローピリジン（12. Omg、 0. 08mmol)の Ν,Ν ジメチルホルム アミド（lmL)溶液を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却 した後、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製して、標 記化合物（3. Omg、 11%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.96(2H,s), 4.73(2H,brs), 5.16(2H,s), 6.12
3
(lH,s), 6.52(lH,d,J=8.8Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.20(2H,d,J=8.8Hz), 7.42(lH,d t,J=2.8,8.4Hz), 7.49-7.55(lH,m), 7.75(lH,m), 8.42— 8.44(2H,m).
[1451] [実施例 185] 5—（3—（6—（2 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1452] [化 597]
Figure imgf000420_0001
製造例 74— 1—4に記載の（6— (2—フルォロ—フエノキシ）—ピリジン— 3—ィル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド（28mg)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、製 造 ί列 28— 1 3に記載の 5 ェチニノレーピリジン 2 イノレアミン（9. Omg、0. 076 mmol)とトリェチルァミン（21 L、 0. 15mmol)をカ卩え、 50°Cで 5時間攪拌した。反 応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (4. 6mg、 17%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.98(2H,s), 4.73(2H,brs), 6.14(lH,s), 6.54
3
(lH,dd,J=0.7,8.6Hz), 6.96(lH,d,J=8.4Hz), 7.14-7.26(4H,m), 7.63(lH,dd,J=2.6,8 .4Hz), 7.76(lH,dd,J=2.4,8.6Hz), 8.08(lH,dd,J=0.6,2.5Hz), 8.45(lH,d,J=2.4Hz).
[1453] [実施例 186] 5—（3—（6—（4 フルオローフエノキシ） ピリジン 3 ィルメチル）
-イソキサゾ一ルー 5 -ィル） ピリジン 2 -ィルァミン
[1454] [化 598]
Figure imgf000420_0002
製造例 75— 1—4に記載の（6— (4 フルォロ—フエノキシ）—ピリジン— 3—ィル） ーァセトヒドロキシモイル クロリド（25mg)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、製 造 ί列 28— 1 3に記載の 5 ェチニノレーピリジン 2 イノレアミン（6. Omg、0. 051 mmol)とトリエチルァミン（14 レ 0. lOmmol)をカ卩え、 50°Cで 5時間攪拌した。反 応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 5mg、 19%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.98(2H,s), 4.72(2H,brs), 6.15(lH,s), 6.54
3
(lH,dd,J=0.7,8.6Hz), 6.88(lH,d,J=8.6Hz), 7.05-7.12(4H,m), 7.62(lH,dd,J=2.6,8 .4Hz), 7.77(lH,dd,J=2.2,8.6Hz), 8.12(lH,d,J=2.6Hz), 8.45(lH,d,J=2.4Hz).
[1455] [実施例 187] 6—メチルー 5—（3—（4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジ ル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1456] [化 599]
Figure imgf000421_0001
製造例 2— 1—5に記載の（4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—フエ-ル）—ァ セトヒドロキシモイル クロライド（55mg、 0. 20mmol)とテトラヒドロフラン（ImL)の混 合物に、室温で製造例 187— 1 2に記載の 5 ェチニルー 6 メチル ピリジン 2—ィルァミン（20mg、 0. 15mmol)とトリェチルァミン（43 : L、 0. 31mmol)を加え 、 50°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2)で精製し、標記化合物 (35mgゝ 61%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.52(3H,s), 4.06(2H,s), 4.64(2H,brs), 5.36
3
(2H,s), 6.05(lH,s), 6.40(lH,d,J=8.4Hz), 6.79— 6.81(lH,m), 6.87— 6.90(lH,m), 7.31(2H,d,J=8.1Hz), 7.43(2H,d,J=7.9Hz), 7.56— 7.60(lH,m), 7.74(lH,d,J=8.4Hz) , 8.16-8.18(lH,m). 出発物質 5 ェチニルー 6—メチルーピリジンー2 ィルァミンは以下の方法で合成 した。 [1457] [製造例 187— 1— 1]6—メチル 5 トリメチルシラ -ルェチュル—ピリジン— 2—ィ ルァミン
[1458] [化 600]
Figure imgf000422_0001
6 ァミノ 3 ブロモ 2—メチルピリジン（200mg、 1. Ommol)、トリメチルシリル アセチレン（0. 22mL、 1. 6mmol)、ヨウィ匕銅（I) (9. 9mg、 0. O52mmol)、 1, 4— ジォキサン（1. 5mL)の混合物にビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) クロリド (73mg、 0. lOmmol)を加え、窒素気流下、 100°Cで 3時間 30分撹拌した。反応混 合物を室温とし、反応混合物に同温で水と酢酸ェチルを加え、セライトを用いてろ過 した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記 化合物（140mg、 57%、純度 86%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 0.24(9H,s), 2.50(3H,s), 4.59(2H,brs), 6.26
3
(lH,d,J=8.2Hz), 7.44(lH,d,J=8.4Hz).
[1459] [製造例 187— 1— 2] 5 ェチュル 6 メチル—ピリジン— 2 ィルァミン
[1460] [化 601]
Figure imgf000422_0002
製造例 187— 1 - 1に記載の 6—メチル 5 トリメチルシラ -ルェチュル—ピリジン 2 ィルァミン（450mg、 1. 9mmol)とメタノール（5mL)の混合物に、室温で炭酸 カリウム（390mg、 2. 8mmol)を加え、同温で 30分間撹拌した。反応溶液に水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し標記化合物（2 20mg、 88%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.52(3H,s), 3.24(lH,s), 4.58(2H,brs), 6.29 (lH,d,J=8.4Hz), 7.47(lH,d,J=8.4Hz).
[1461] [実施例 188] 5— (3- (4—ベンジルォキシーベンジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィ ル） 6—メチルーピリジン一 2—ィルァミン
[1462] [化 602]
Figure imgf000423_0001
製造例 1 1 3に記載の 4 -ベンジルォキシ フエ-ル -ァセトヒドロキシモイル クロリド（59mg、 0. 21mmol)とテトラヒドロフラン（lmL)の混合物に、室温で製造例 187- 1 - 2に記載の 5 -ェチュル 6 メチル ピリジン 2 ィルァミン（ 22mg、 0. 16mmol)とトリエチノレアミン（46 /z L、 0. 33mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪拌し た。反応混合物を室温とし、同温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 2)で精製し、標記化合物（35mg、 57%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2.52(3H,s), 3.99(2H,s), 4.60(2H,brs), 5.05
3
(2H,s), 6.04(lH,s), 6.39— 6.41(lH,m), 6.92— 6.96(2H,m), 7.19-7.23(2H,m), 7.
30-7.44(5H,m), 7.75(lH,d,J=8.4Hz).
[1463] [実施例 189] 3— (5— (4— (ピリジン 2—ィルメトキシ）—ベンジル）—イソキサゾ一 ルー 3 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1464] [化 603]
Figure imgf000423_0002
製造例 189— 1—2に記載の 5 クロ口 3— (5- (4— (ピリジン— 2—ィルメトキシ )—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 3—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン（141mg、 0. 359mmol)の 1—メチルー 2 ピロリジノン（4mL)溶液に、テトラキス（トリフエ-ルホ スフイン）パラジウム（0) (42mg、 36 μ mol)、ギ酸（20 μ L、 0. 58mmol)そして N, N ジイソプロピルェチルァミン（193 L、 1. 08mmol)を加え、窒素雰囲気下、 10 0°Cで 5時間 35分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し た後、更に NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1) にて精製し、標記化合物（8. 3mg、 6. 5%)を得た。
MS m/eCESDCMH") 359.24(MH+)
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.07(2H,s), 5.21(2H,s), 6.24(lH,s), 6.25(2
3
H,s), 6.66(lH,dd,J=4.9,7.7Hz), 6.96— 7.00(2H,m), 7.20-7.25(3H,m), 7.52(lH,d ,J=7.9Hz), 7.64(lH,dd,J=1.7,7.5Hz), 7.72(lH,dt,J=1.8,7.7Hz), 8.11(lH,dd,J=1.7, 4.8Hz), 8.59— 8.61(lH,m). 出発物質 5 クロ口一 3— (5- (4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一イソ キサゾ一ルー 3—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミンは、以下の方法で合成した。
[1465] [製造例 189— 1— 1]4— (3— (2 ァミノ一 5 クロ口一ピリジン一 3—ィル）一イソキ サゾールー 5—ィルメチル）—フエノール
[1466] [化 604]
Figure imgf000424_0001
製造例 29— 2— 3に記載の 3— (5- (4一べンジルォキシ—ベンジル） イソキサゾ 一ルー 3—ィル）—5 クロ口—ピリジン— 2—ィルァミン（304mgゝ 0. 776mmol)の トリフルォロ酢酸（6mL)溶液に、 0°Cでチオア-ノール（364mL、 3. lOmmol)を加 え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に 0°Cで炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)にて精製し、標記化合物（14 6mg、 62%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.07(2H,s), 6.74(2H,d,J=8.4Hz), 6.98( lH,s), 7.07(2H,s), 7.12(2H,d,J=8.4Hz), 8.09(lH,d,J=2.6Hz), 8.13(lH,d,J=2.6Hz) , 9.36(lH,s).
[1467] [製造例 189— 1— 2] 5 クロ口一 3— (5— (4— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）一ベン ジル）—イソキサゾ一ルー 3—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミン
[1468] [化 605]
Figure imgf000425_0001
製造例 189— 1—1に記載の 4— (3— (2 ァミノ 5 クロ口—ピリジン— 3—ィル） —イソキサゾ一ルー 5—ィルメチル）一フエノール（146mg、 0. 484mmol)のテトラヒ ドロフラン (4mL)溶液に、室温で 5N 水酸化ナトリウム水溶液（96. 8 /z L、 0. 484 mmol)を加え、 1分間超音波を照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、ナトリウム塩 を得た。得られたナトリウム塩の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、 2 ピコ リルクロライドのテトラヒドロフラン溶液（2 ピコリルクロライド塩酸塩（198mg、 1. 21 mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)、水（2mL)溶液に、 5N 水酸化ナトリウム水溶液 (242 レ 1. 21mmol)をカ卩え、 1分間攪拌した後、テトラヒドロフラン層を分配して 調整した）を室温で加え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、標記化合物（1 41mg、 74%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.08(2H,s), 5.22(2H,s), 6.22(lH,s), 6.25(2
3
H,s), 6.99(2H,d,J=8.6Hz), 7.22(2H,d,J=8.1Hz), 7.26— 7.31(lH,m), 7.54(lH,d,J= 6.4Hz), 7.60(lH,d,J=2.4Hz), 7.73(lH,dt,J=1.8,7.9Hz), 8.07(lH,d,J=2.4Hz), 8.61 (lH,d,J=4.9Hz).
[1469] [実施例 190] 2—メチルー 5—（3— (4—（ピリジン 2 ィルォキシメチル）一べンジ ル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン
[1470] [化 606]
Figure imgf000426_0001
製造例 190— 1 1に記載の 5 -ェチュル - 2-メチル—ピリジン（ 1 Omg、 85 m ol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液に、製造例 2— 1—5に記載の 4— (ピリジン一 2— ィルォキシメチル）—フエ-ルーァセトヒドロキシモイル クロリド（31mg、0. l lmmol )とトリェチルァミン（18 /z L、 0. 13mmol)を加え、 50°Cで 2時間 30分攪拌した。反 応混合物に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)にて 精製し、標記化合物（14mg、 46%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.52(3H,s), 4.05(2H,s), 5.32(2H,s), 6.
6
85(lH,d,J=8.2Hz), 6.96(lH,s), 6.98(lH,dd,J=5.1, 6.6Hz), 7.33(2H,d,J=8.1Hz), 7.39-7.43(3H,m), 7.69-7.74(lH,m), 8.10(lH,dd,J=2.2,8.1Hz), 8.17(lH,dd,J=2. 0,5.1Hz), 8.91(lH,d,J=2.2Hz). 出発物質 5 ェチニルー 2—メチルーピリジンは、以下の方法で合成した。
[1471] [製造例 190— 1 1] 5 ェチュル - 2 メチル -ピリジン
[1472] [化 607]
Figure imgf000426_0002
5 ブロモ 2—メチルーピリジン（1. 00g、 5. 81mmol)の 1—メチル 2 ピロリ ジノン（20mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン（1. 23mL、 8. 72mmol)、テトラ キス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (134mg、 0. 116mmol)、ヨウ化銅（I) (4 4. 3mg、 0. 232mmol)そして N, N ジイソプロピルェチルァミン（2. 02mL、 11. 6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 13時間攪拌した。反応混合物に室温で水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、その残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、 5 ブロモ - 2-メチル―ピリジン及び 2 -メチル 5 トリメチルシラニルェチニル―ピリジンの 混合物（656mg)を得た。続 、て、その混合物（656mg)のメタノール（10mL)溶液 に、炭酸カリウム（956mg、 6. 92mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合 物に室温で水をカ卩え、ジェチルエーテルで抽出した。その有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し 、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて 精製し、標記化合物（166mg、 25%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.57(3H,s), 3.17(lH,s), 7.12(lH,d,J=8.1Hz)
3
, 7.66(lH,dd,J=2.0,8.1Hz), 8.61(lH,d,J=1.8Hz).
[1473] [実施例 191] 3—（1— (6 ベンジルォキシーピリジン 3 ィルメチル） 1H ピ ラゾールー 4—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[1474] [化 608]
Figure imgf000427_0001
窒素雰囲気下、製造例 32— 1—4に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2—ィルァミン（20. Omg、 0. 125mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5. 0 OmL)溶液に、水冷下（0°C)で水素ィ匕ナトリウム（5. 50mg、0. 138mmol、 60% i n oil)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、その混合物に製造例 191— 1—2 に記載の 2 ベンジルォキシ一 5 クロロメチルーピリジン（49. 7mg、0. 213mmol )を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した 。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル:ヘプタン = 2 : 1→酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（31. 3mg、 70. 1% )を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.30(2H,s), 5.34(2H,s), 5.61(2H,brs),
6
6.61(lH,dd,J=4.8,7.2Hz), 6.87(lH,d,J=8.0Hz), 7.31— 7.39(3H,m), 7.42-7.44(2 H,m), 7.48(lH,dd,J=1.6,7.2Hz), 7.72(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.75(lH,d,J=0.8Hz), 8 .87(lH,dd,J=2.0,4.8Hz), 8.18(lH,d,J=0.8Hz), 8.20(lH,d,J=2.8Hz). 出発物質 2 べンジルォキシ 5 クロロメチルーピリジンは以下の方法で合成した
[1475] [製造例 191— 1— 1] (6 べンジルォキシ一ピリジンー3 ィル） メタノール
[1476] [化 609]
Figure imgf000428_0001
窒素雰囲気下、製造例 12— 1—2に記載の 6 ベンジルォキシ—ピリジンー3—力 ルバルデヒド（2. 00g、 9. 38mmol)のメタノール（20. OmL)溶液に氷冷下（0°C)で 水素化ホウ素ナトリウム (426mg、 11. 3mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した。反 応溶液に室温で水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物（1. 84gゝ 91. 1%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.55(2H,s), 5.39(2H,s), 6.82(lH,d,J=8.4Hz
3
), 7.30-7.45(5H,m), 7.63— 7.66(lH,m), 8.16(lH,d,J=2.4Hz).
[1477] [製造例 191 1 2] 2 ベンジルォキシ 5 クロロメチル -ピリジン
[1478] [化 610]
Figure imgf000428_0002
窒素雰囲気下、製造例 191 1 1に記載の（6 ベンジルォキシーピリジン 3— ィル）一メタノール（1. 80g、 8. 36mmol)のジクロロメタン（4. OOmL)溶液に氷冷下 (0°C)で塩化チォ -ル（732 /z L、 10. Ommol)を滴下し、室温で 5分間攪拌した。反 応溶液に室温で重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合 物（1. 70g、 87. 0%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.60(2H,s), 5.37(2H,s), 6.80(lH,d,J=8.4Hz ), 7.31 -7.46(5H,m), 7.61— 7.63(lH,m), 8.11(lH,d,J=2.4Hz).
[1479] [実施例 192] 3— (1— (4— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル） 1H ピラゾ 一ルー 4 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1480] [化 611]
Figure imgf000429_0001
2- (4 クロロメチルーフエノキシメチル）一ピリジンは、製造例 203— 1—1に記載 の 4— (ピリジン— 2—ィルメトキシ）—ベンズアルデヒドから製造例 191— 1—1および 製造例 191— 1— 2と同様の方法で得た。
窒素雰囲気下、製造例 32— 1—4に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2—ィルァミン（20. Omg、 0. 125mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5. 0 OmL)溶液に、水冷下（0°C)で水素ィ匕ナトリウム（5. 50mg、0. 138mmol、 60% i n oil)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、その混合物に製造例 30— 1—1に 記載の 2— (4 クロロメチルーベンジルォキシ）一ピリジン（49. 7mg、0. 213mmol )を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した 。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1→酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（21. 9mg、 49. 0% )を得た。
2- (4—クロロメチルーフエノキシメチル）一ピリジン
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.56(2H,s), 5.21(2H,s), 6.95— 6.99(2H,m),
3
7.21 -7.23(lH,m), 7.29-7.32(2H,m), 7.49— 7.51(lH,m), 7.69-7.73(lH,m), 8 .59— 8.61(lH,m)
標記化合物
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.16(2H,s), 5.26(2H,s), 5.59(2H,brs),
6
6.61 (lH,dd,J=5.2,7.2Hz), 6.99— 7.02(2H,m), 7.26-7.29(2H,m), 7.32-7.35(1 H,m), 7.46-7.50(2H,m), 7.74(lH,s), 7.80-7.84(lH,m), 7.84-7.87(lH,m), 8.1
3(lH,d,J=1.2Hz), 8.55— 8.58(lH,m).
[1481] [実施例 193] 3— (1— (6 フエノキシ ピリジン 3—ィルメチル） 1H ピラゾー ルー 4 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1482] [化 612]
Figure imgf000430_0001
窒素雰囲気下、製造例 32— 1—4に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2—ィルァミン（20. Omg、 0. 125mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（5. OOmL)溶液に、水冷下（0°C)で水素ィ匕ナトリウム（5. 50mg、0. 138mmol、 60% in oil)を加え、室温で 10分間攪拌した。その後、その混合物に製造例 193— 1—2 に記載の 5 クロロメチル一 2 フエノキシ一ピリジン（49. 7mg、0. 226mmol)を加 え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その 有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル:ヘプタン = 2 : 1→酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（25. Omg、 58. 2%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.34(2H,s), 5.62(2H,brs), 6.61(lH,dd,
6
J=4.8,7.6Hz), 7.01(lH,d,J=8.4Hz), 7.10-7.12(2H,m), 7.19— 7.23(lH,m), 7.39— 7.43(2H,m), 7.48(lH,dd,J=2.0,7.2Hz), 7.67(lH,s), 7.83(lH,dd,J=2.4,8.4Hz), 7.8 7(lH,dd,J=2.0,5.2Hz), 8.16(lH,d,J=2.8Hz), 8.19(lH,s). 出発物質 5 クロロメチル一 2 フエノキシ一ピリジンは以下の方法で合成した。
[1483] [製造例 193— 1—1](6 フエノキシ一ピリジン一 3—ィル)一メタノール
[1484] [化 613]
Figure imgf000430_0002
窒素雰囲気下、製造例 40— 1—1に記載の 5—プロモー 2 フエノキシ ピリジン ( 1. 02g、 4. 08mmol)のジェチルエーテル（30. OmL)溶液に、ドライアイス一ェタノ ールバス下（ 78°C)で n—ブチルリチウム (2. 55M n—へキサン溶液、 1. 92mL、 4. 90mmol)を滴下し、 78°Cで 30分間攪拌した。その後、 N, N ジメチルホルム アミド（378 /z L、 4. 90mmol)を滴下し、 78°Cで 10分間攪拌した。その後、水素 化ホウ素ナトリウム（309mg、 8. 16mmol)、メタノール（15. OmL)をカ卩え、室温で 2 0分間攪拌した。反応溶液を室温に戻し水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 1)で精製し、標記化合物（2. 93g、 66. 5% )を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.62(2H,s), 6.88(lH,d,J=8.4Hz), 7.10-7.1
3
3(2H,m), 7.18-7.22(lH,m), 7.37-7.41(2H,m), 7.70-7.73(lH,m), 8.12— 8.13(1 H,m).
[1485] [製造例 193— 1 2] 5 クロロメチル 2 フエノキシ ピリジン
[1486] [化 614]
Figure imgf000431_0001
窒素雰囲気下、製造例 193— 1—1に記載の (6—フエノキシ ピリジンー3 ィル） メタノール（458mg、 2. 28mmol)のジクロロメタン（5. OOmL)溶液に氷冷下（0°C )で塩ィ匕チォニル（333 L、 4. 56mmol)を滴下し、室温で 5分間攪拌した。反応溶 液に室温で重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去し、標記化合物 (45 Omg、 89. 8%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.55(2H,s), 6.91(lH,d,J=8.8Hz), 7.12-7.1
3
5(2H,m), 7.20-7.24(lH,m), 7.38-7.43(2H,m), 7.72-7.75(lH,m), 8.17(lH,d,2. 4Hz).
[1487] [実施例 194] 3—（1— (4 プロプー 2—ィ-ルォキシメチルーベンジル） 1H ピ ラゾールー 4—ィル）一ピリジン 2—ィルァミン
[1488] [化 615]
Figure imgf000432_0001
製造例 32— 1—4に記載の 3— (1H ピラゾールー 4—ィル）—ピリジン— 2—ィル ァミン（30mg、 0. 19mmol)とテトラヒドロフラン（ImL)の混合物に、 0°Cで水素化ナ トリウム（12mg、 0. 24mmol、 50% in oil)を加え、次いで N, N ジメチルホルム アミド（ImL)を加えた。反応混合物を室温で 10分間攪拌後、反応混合物に 0°Cで製 造例 194 1 2に記載の 1 クロロメチル 4 プロプ— 2 ィ-ルォキシメチル ベンゼン (47mg、 0. 24mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン =4： 1)で精製し、 標記化合物（37mg、 62%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.47(lH,t,J=2.4Hz), 4.18(2H,d,J=2.4Hz), 4.
3
56(2H,brs), 4.61(2H,s), 5.35(2H,s), 6.70(lH,dd,J=5.0,7.4Hz), 7.28(2H,d,J=8.2H z), 7.36-7.40(3H,m), 7.58(lH,d,J=0.7Hz), 7.74(lH,d,J=0.9Hz), 8.01(lH,dd,J=l. 8,4.9Hz). 出発物質 1 クロロメチルー4 プロプー 2 ィ-ルォキシメチル ベンゼンは以下 の方法で合成した。
[1489] [製造例 194 1— 1] (4 プロプ— 2—ィ-ルォキシメチル—フエ-ル）—メタノール [1490] [化 616]
Figure imgf000432_0002
水素ィ匕ナトリウム（400mg、 8. 4mmol、 50% in oil)とテトラヒドロフラン（30mL) の混合物に、 0°Cで 1, 4 ベンゼンジメタノール（2. 3g、 17mmol)をカ卩え、次いで、 N, N ジメチルホルムアミド（30mL)をカ卩えた。反応混合物を室温で 10分間攪拌後 、反応混合物に 0°Cでプロパルギル ブロミド（1. 0g、 8. 4mmol)を滴下した。反応 混合物を室温で 1時間攪拌後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 3 : 2)で精製し、標記化合物（860mg、 5 8%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1.64(lH,t,J=6.0Hz), 2.47(lH,t,J=2.4Hz), 4
3
.18(2H,d,J=2.4Hz), 4.62(2H,s), 4.70(2H,d,J=5.9Hz), 7.37(4H,s).
[1491] [製造例 194— 1— 2] 1 クロロメチル 4 プロプ 2 ィ-ルォキシメチル ベン ゼン
[1492] [化 617]
Figure imgf000433_0001
製造例 194 1 1に記載の（4 プロプ 2—ィ-ルォキシメチルーフエ-ル）ーメ タノール（190mg、 1. lmmol)、トリフエ-ルホスフィン（340mg、 1. 3mmol)、およ び四塩化炭素（3mL)の混合物を加熱還流下、 6時間撹拌した。反応混合物を室温 まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:ヘプタン = 1： 10)で精製し、標記化合物（180mg、 84%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):2.47(lH,t,J=2.4Hz), 4.18(2H,d,J=2.4Hz), 4.
3
59(2H,s), 4.62(2H,s), 7.35-7.40(4H,m).
[1493] [実施例 195] 3—（1一（4ーシクロプロピルメトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾ 一ルー 4 ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1494] [化 618]
Figure imgf000433_0002
製造例 195— 1—1に記載の 3— (1— (4 ブロモーベンジル）—1H ピラゾール 4—ィノレ）一ピリジン 2—イノレアミン（24mg、 0. 073mmol)と 1, 4 ジォキサン（ 1. 5mL)の混合物に、室温で、水（150 /z L)、炭酸セシウム（95mg、 0. 29mmol) 、製造例 195— 2— 2に記載のソジゥム シクロプロピルメトキシメチル トリフルォロボ レート（19mg、 0. l lmmol)、酢酸パラジウム（Π) (1. 6mg、 0. 0073mmol)、およ び（±)—2, 2， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， 一ビナフチル（4. 5mg、 0. 00 73mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 100°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を室温まで 冷却した後、水と酢酸ェチルを加え、 Celiteを用いてろ過を行った。ろ液の有機層を 飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマ トグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）に て精製後、得られた目的物と移動相との混合物にトリェチルァミンを加えて移動相を 塩基性とし、減圧下濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルでろ過（酢酸ェチル)し て、標記化合物（1. 6mg、 6. 6%)を得た。
MS m/e(ESI) 335.30(MH+) 出発物質 3— (1— (4 ブロモーベンジル）—1H ピラゾールー 4—ィル）—ピリジン 2—ィルァミンは以下の方法で合成した。
[1495] [製造例 195— 1 1]3—（1— (4ーブロモーベンジル） 1H ピラゾールー 4ーィル
)—ピリジン 2—ィルァミン
[1496] [化 619]
Figure imgf000434_0001
製造例 32— 1—4に記載の 3— (1H ピラゾールー 4—ィル）—ピリジン— 2—ィル ァミン（150mg、 0. 94mmol)とテトラヒドロフラン（2mL)の混合物に、 0°Cで水素化 ナトリウム（12mg、 0. 24mmol、 50% in oil)をカ卩え、次いで N, N ジメチルホル ムアミド (2mL)を加えた。反応混合物を室温で 10分間攪拌後、反応混合物に 0°Cで 4 ブロモベンジル ブロミド（260mg、 1. Ommol)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減 圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン =4 : 1)で精製し、標記化合物（270mg、 86%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.55(2H,brs), 5.30(2H,s), 6.71(lH,ddd,J=0.
3
7,4.9, 7.3Hz), 7.16(2H,d,J=8.6Hz), 7.40(lH,dd,J=1.7,7.3Hz), 7.50(2H,d,J=8.4Hz ), 7.60(lH,s), 7.75(lH,s), 8.02(lH,dd,J=1.7,4.9Hz). 出発物質ソジゥム シクロプロピルメトキシメチル トリフルォロボレートは以下の方法 で合成した。
[1497] [製造例 195— 2— 1]2— (ブロモメチル）— 4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2 ジ ォキサボロラン
[1498] [化 620]
Figure imgf000435_0001
トリイソプロピルボレート（20g、 l lOmmol)、ジブロモメタン（8. 6mL、 120mmol) およびテトラヒドロフラン（150mL)の混合物に、—78°Cで n—ブチルリチウム (2. 6M n—へキサン溶液、 39mL、 lOOmmol)を 1. 5時間力けて滴下し、次いで、反応混 合物を同温で 1. 5時間攪拌した。次いで当該混合物を、室温で 2時間攪拌したのち 、 0°Cに冷却して反応混合物にメタンスルホン酸（6. 5mL、 lOOmmol)を加え、次い で反応混合物を室温で 1時間攪拌した。当該混合物を 0°Cに冷却し、反応混合物に ピナコール（12g、 lOOmmol)をカ卩え、次いで、反応混合物を室温で 1時間攪拌した 。減圧下濃縮後、得られた残渣を減圧蒸留（74— 76°C、 8mmHg)することにより標 記化合物 (16g)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):1.29(12H,s), 2.59(2H,s).
3
[1499] [製造例 195— 2— 2]ソジゥム シクロプロピルメトキシメチル トリフルォロボレート [1500] [化 621]
Figure imgf000435_0002
水素ィ匕ナトリウム（430mg、 12mmol、 66% in oil)とテトラヒドロフラン（20mL)の 混合物に、 0°Cでシクロプロピルメタノール（1. 2mL、 15mmol)を加え、次いで、反 応混合物を室温で 30分間攪拌した。反応混合物に 0°Cで、製造例 195— 2— 1に記 載の 2 （ブロモメチル） 4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン（2 . Og、 9. lmmol)をカ卩え、次いで、反応混合物を室温で 1時間攪拌し、 45°Cで 4時 間攪拌した。反応混合物を 0°Cに冷却し、ソジゥム ノ、イドロゲンフルオリド（2. 2g、 3 6mmol)を加え、次いで、同温で反応混合物に水（15mL)を滴下した。反応混合物 を室温に昇温後、減圧下溶媒溜去した。得られた残渣にアセトン（lOOmL)とメタノ ール（lmL)をカ卩ぇ加熱し、次いで、 40°C程度まで放冷後、ろ過した。ろ液を減圧下 濃縮し、残渣を酢酸ェチルで洗い、標記化合物 (1. 2g)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 0.05— 0.09(2H,m), 0.35-0.40(2H,m),
6
0.86-0.96(lH,m), 2.46(2H,q,J=5.6Hz), 3.00(2H,d,J=6.8Hz).
[1501] [実施例 196] 3—（1— (4ーェトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾールー 4ーィ ル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1502] [化 622]
Figure imgf000436_0001
製造例 195— 1—1に記載の 3— (1— (4 ブロモーベンジル）—1H ピラゾール 4—ィノレ）一ピリジン 2—イノレアミン（24mg、 0. 073mmol)と 1, 4 ジォキサン（ 1. 5mL)の混合物に、室温で、水（150 /z L)、炭酸セシウム（95mg、 0. 29mmol) 、製造例 196— 1—2に記載のポタシゥム エトキシメチル トリフルォロボレート（18m gゝ 0. l lmmol)、酢酸パラジウム（II) (1. 6mg、 0. 0073mmol)、および（士）—2, 2， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， 一ビナフチル（4. 5mg、 0. 0073mmol)を 加え、窒素雰囲気下、 100°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後 、水と酢酸ェチルをカ卩え、 Celiteを用いてろ過を行った。ろ液の有機層を飽和食塩 水で洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（ ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製して、 標記化合物（5. 2mg、 17%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 309.29(MH+) 出発物質ボタシゥム エトキシメチル トリフルォロボレートは以下の方法で合成した。
[1503] [製造例 196— 1— 1]トリブチル—エトキシメチル—スズ
[1504] [化 623]
Figure imgf000436_0002
ジイソプロピルアミン（2. lmL、 15mmol)とテトラヒドロフラン（30mL)の混合物に — 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 4M n—へキサン溶液、 5. OmL、 12mmol)を滴 下し、次いで、反応混合物を 30分間攪拌した。当該混合物に— 78°Cで水素化トリブ チルスズ（3. 3mL、 12mmol)を滴下し、次いで、反応混合物を 0°Cで 40分間攪拌し た。反応混合物を— 78°Cに冷却後、反応混合物にエトキシメチル クロリド（1. lmL 、 12mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温後、反応混合物にジェチルェ 一テルと塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン ：ジェチルエーテル = 30： 1)にて精製し、標記化合物（2. 8g、 66%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.87-0.92(15H,m), 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.
3
26- 1.35(6H,m), 1.43— 1.55(6H,m), 3.36(2H,q,J=7.0Hz), 3.74(2H,t,J=6.5Hz).
[1505] [製造例 196— 1— 2]ポタシゥム エトキシメチル トリフルォロボレート
[1506] [化 624]
z 0 BF3K
製造例 196— 1—1に記載のトリブチル—エトキシメチル—スズ（1. Og、 2. 9mmol )とテトラヒドロフラン（10mL)の混合物に 78°Cで n—ブチルリチウム (1. 5M n— へキサン溶液、 2. OmL、 3. 2mmol)を滴下し、次いで、反応混合物を同温で 30分 間攪拌した。反応混合物を— 78°Cで、トリイソプロピルボレート(0. 73mL、 3. 2mmo 1)とテトラヒドロフラン（10mL)の混合物に力-ユレーシヨンにより滴下した。反応混合 物を室温で 30分間攪拌した。当該混合物に 0°Cでボタシゥム ノ、イドロゲンフルオリド (1. 3g、 17mmol)をカ卩え、次いで反応混合物に水（10mL)を滴下した。反応混合 物を室温に昇温後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテル（50mL)で 洗浄した。この残渣にアセトン（lOOmL)を加え、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、そ の残渣をァセトニトリル力 再結晶し、標記化合物 (150mg、 32%)を得た。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d ) δ (ppm):0.99(3H,t,J=7.0Hz), 2.42(2H,q,J=5.6Hz),
6
3.18(2H,q,J=7.0Hz).
[1507] [実施例 197] 3—（1一（4ーシクロブトキシメチルーベンジル） 1H ピラゾールー 4 —ィル）—ピリジン 2—ィルァミン [1508] [化 625]
Figure imgf000438_0001
製造例 195— 1—1に記載の 3— (1— (4 ブロモーベンジル）—1H ピラゾール 4—ィノレ）一ピリジン 2—イノレアミン（24mg、 0. O73mmol)と 1, 4 ジォキサン（ 1. 5mL)の混合物に、室温で、水（150 /z L)、炭酸セシウム（95mg、 0. 29mmol) 、製造例 197— 1—2に記載のポタシゥム シクロブトキシメチル トリフルォロボレート (21mg、 0. l lmmol)、酢酸パラジウム（Π) (1. 6mg、 0. 0073mmol)、および（士 ) - 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル（4. 5mg、0. 0073m mol)を加え、窒素雰囲気下、 100°Cで 6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却 した後、水と酢酸ェチルをカ卩え、 Celiteを用いてろ過を行った。ろ液の有機層を飽和 食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し て、標記化合物（5. 2mg、 16%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 335.19(MH+) 出発物質ボタシゥム シクロブトキシメチル トリフルォロボレートは以下の方法で合成 した。
[1509] [製造例 197—1 - 1]トリブチル—シクロブトキシメチル—スズ
[1510] [化 626]
Figure imgf000438_0002
水素化ナトリウム（250mg、 7. OmmoU 66% in oil)とテトラヒドロフラン（20mL) の混合物に 0°Cでシクロブタノール（0. 55mL、 7. Ommol)と N, N ジメチルホルム アミド (20mL)を加え、次いで、反応混合物を室温で 40分間攪拌した。反応混合物 【こ 0oCで、製造 ί列 197— 2— 2【こ記載のトリブチノレーョード、メチノレースズ（2. 0g、4. 6 mmol)を滴下し、次いで、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にヘプタ ンと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル = 20 : 1)にて精製し 、標記化合物（1. 6g、 92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.81— 0.98(15H,m), 1.26— 1.35(6H,m), 1.4
3
3- 1.57(7H,m), 1.65- 1.70(lH,m), 1.80— 1.87(2H,m), 2.14-2.21(2H,m), 3.57(2
H,dd,J=7.3, 7.0Hz), 3.68— 3.76(lH,m).
[1511] [製造例 197— 1— 2]ポタシゥム シクロブトキシメチル トリフルォロボレート
[1512] [化 627]
Figure imgf000439_0001
製造例 197— 1—1に記載のトリブチル—シクロブトキシメチル—スズ（1. Og、 2. 7 mmol)とテトラヒドロフラン（ 10mL)の混合物に 78°Cで n -ブチルリチウム (1. 5M n—へキサン溶液、 1. 7mL、 2. 7mmol)を滴下し、次いで、反応混合物を同温で 6 0分間攪拌した。当該混合物に— 78°Cでトリイソプロピルボレート (0. 80mL、 3. 5m mol)のテトラヒドロフラン溶液（10mL)を滴下し、次いで、反応混合物を室温で 5分間 攪拌した。反応混合物に 0°Cでボタシゥム ハイドロゲンフルオリド（1. 25g、 16mmo 1)を加え、次いで反応混合物を室温で 50分間攪拌した。当該化合物に、室温で水（ lOmL)を滴下し、次いで、反応混合物を同温でさらに 50分間攪拌した。反応混合 物を減圧下濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄した。この残渣にァ セトンを加え、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物 (210mg、 42%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30— 1.42(lH,m), 1.48— 1.58(lH,m),
6
1.61-1.73(2H,m), 1.99 2.08(2H,m), 2.31(2H,q,J=5.6Hz), 3.60(lH,quin,J=6.8Hz)
出発物質トリブチル—ョードメチル—スズは以下の方法で合成した。
[1513] [製造例 197— 2—1]トリブチルスタ-ル一メタノール
[1514] [化 628] ジイソプロピルアミン（62mL、 0. 44mol)とテトラヒドロフラン（lOOOmL)の混合物 に— 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 6M n—へキサン溶液、 100mL、 0. 26mol)と n—ブチルリチウム（1. 6M n—へキサン溶液、 95mL、 0. 15mol)を滴下し、次い で、反応混合物を 30分間攪拌した。当該混合物へ— 78°Cで水素化トリプチルスズ（ 100mL、 0. 37mol)を滴下し、次いで、反応混合物を 0°Cで 60分間攪拌した。反応 混合物を— 78°Cに冷却後、反応混合物にパラホルムアルデヒド（13g、 0. 15mol)を 加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温し、次いで、反応混合物を室温で終夜攪 拌した。反応混合物に水、塩化アンモニゥム水溶液、ジェチルエーテルを加え、有機 層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し た。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヘプタン:ジェチルエーテル =4 : 1)にて精製し、標記化合物（95g、 80%)を得 た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):0.88-0.94(15H,m), 1.27— 1.36(6H,m), 1.4
3
9- 1.55(6H,m), 4.02(2H,dd,J=1.8,6.6Hz).
[1515] [製造例 197— 2— 2]トリブチル—ョードメチル -スズ
[1516] [化 629]
Figure imgf000440_0001
トリフエ-ルホスフィン（70g、 0. 27mol)とテトラヒドロフラン（500ml)の混合物に 0 °Cで N—ョードスクシンイミド（60g、 0. 27mol)とテトラヒドロフラン（500mL)の混合 物を滴下し、次いで、反応混合物を 0°Cで 30分間攪拌した。当該混合物へ 0°Cで製 造例 197— 2—1に記載のトリブチルスタ-ル—メタノール（71g、 0. 22mol)を滴下 し、次いで反応混合物を 0°Cで 20分間攪拌した。反応混合物を室温で終夜攪拌した 。反応混合物にジェチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和チ ォ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、減圧下濃 縮した。残渣にヘプタン (400mL)を加えろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン）にて精製し、標記化合物（90g、 94%)を得 Ή-NMR Spectrum(CDCl ) δ (ppm):0.91(9H,t,J=7.2Hz), 0.96— 1.00(6H,m), 1.28
3
- 1.37(6H,m), 1.49— 1.56(6H,m), 1.94(2H,t,J=8.9Hz).
[1517] [実施例 198] 3—（1— (6 ベンジルォキシーピリジン 3 ィルメチル） 1H ピ ラゾールー 4—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1518] [化 630]
Figure imgf000441_0001
窒素雰囲気下、製造例 36— 1—2に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2, 6 ジァミン（30. Omg、0. 171mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（5 . OOmL)溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（7. 52mg、0. 188mmol、 60% in oil)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、その混合物に製造例 191— 1— 2に記載の 2 ベンジルォキシ一 5 クロロメチルーピリジン（59. 9mg、0. 257mm ol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配し た。その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（27. 4mg、 43. 0%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.09(2H,brs), 5.26(2H,s), 5.34(2H,s),
6
5.44(2H,brs), 5.77(lH,dd,J=2.8,8.0Hz), 6.86(lH,dd,J=2.0,8.8Hz), 7.14— 7.16(1 H,m), 7.29-7.44(5H,m), 7.57(lH,d,J=2.0Hz), 7.68-7.71(lH,m), 7.94(lH,d,J=l • 6Hz), 8.17(lH,s).
[1519] [実施例 199] 3— (1— (4— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一ベンジル） 1H ピラゾ 一ノレ ィノレ）—ピリジン ジァミン
[1520] [化 631]
Figure imgf000441_0002
窒素雰囲気下、製造例 36— 1—2に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2, 6 ジァミン（30. 0mg、0. 171mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（5 . OOmL)溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（7. 52mg、0. 188mmol、 60% in oil)を加え、室温で 30分間攪拌した。その後、その混合物に実施例 192に記 載の 2— (4 クロロメチルーフエノキシメチル）一ピリジン（59. 9mg、0. 257mmol) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。 その有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル：ヘプタン = 2 : 1→酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（11. 5mg、 18. 1%) を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.06(2H,brs), 5.16(2H,s), 5.21(2H,s),
6
5.43(2H,brs), 5.77(lH,d,J=8.0Hz), 6.99(2H,d,J=8.8Hz), 7.14(lH,d,J=8.4Hz), 7.
25(2H,d,J=8.8Hz), 7.32— 7.35(lH,m), 7.49(lH,d,J=7.6Hz), 7.55(lH,s), 7.80-7.
84(lH,m), 7.90(lH,s), 8.56— 8.57(lH,m).
[1521] [実施例 200] 3— (1— (6 フエノキシ一ピリジン一 3—ィルメチル） 1H ピラゾー ノレ 4ーィノレ） ピリジン 6—ジァミン
[1522] [化 632]
Figure imgf000442_0001
窒素雰囲気下、製造例 36— 1—2に記載の 3—（1H ピラゾールー 4 ィル）ーピ リジン— 2, 6 ジァミン（30. 0mg、0. 171mmol)の Ν,Ν ジメチルホルムアミド（5 . OOmL)溶液に、氷冷下（0°C)で水素化ナトリウム（7. 52mg、0. 188mmol、 60% in oil)を加え、室温で 10分間攪拌した。その後、その混合物に製造例 193— 1— 2に記載の 5 クロロメチル一 2 フエノキシ一ピリジ（59. 9mg、0. 273mmol)を加 え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を室温で水と酢酸ェチルに分配した。その 有機層を水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 その溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル)で精製し、標記化合物（15. 4mg、 25. 2%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5.09(2H,brs), 5.29(2H,s), 5.44(2H,brs
6
), 5.77(lH,dd,J=0.8,8.0Hz), 7.01(lH,d,J=8.4Hz), 7.10-7.23(4H,m), 7.41(2H,t,J =7.6Hz), 7.59(lH,s), 7.79(lH,dd,J=2.0,8.4Hz), 7.96(lH,s), 8.14(lH,d,J=2.8Hz).
[1523] [実施例 201]3—（3—（4 ベンジルォキシーベンジル） イソキサゾ一ルー 5—ィル
)一ピリジン
[1524] [化 633]
Figure imgf000443_0001
3 ェチュルピリジン（50mg、 0. 485mmol)と製造例 1— 1— 3に記載の（4 ベン ジルォキシ一フエ-ル）一ァセトヒドロキシモイル クロリド（214mg、 0. 776mmol)の テトラヒドロフラン溶液（3mL)にトリェチルァミン（270 L、 1. 94mmol)を加え、室 温で 2. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分 離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプ タン = 1 :4から 1： 2)で精製し、標記化合物（80mg、 48%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.02(2H,s), 5.05(2H,s), 5.37(lH,s), 6.93—
3
6.97(2H,m), 7.19-7.22(2H,m), 7.30-7.44(6H,m), 8.04—8.06(lH,m), 8.63— 8.6
5(lH,m), 8.95— 8.96(lH,m).
[1525] [実施例 202]3—（3—（4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） ベンジル） イソキサ ゾール— 5—ィル）—ピリジン
[1526] [化 634]
Figure imgf000443_0002
3—ェチュルピリジン（10mg、 0. 09711111101)と製造例2—1 5に記載の（4ー（ピリ ジン 2 ィルォキシメチル） フエ-ル）ーァセトヒドロキシモイル クロライド（42. 9 mg、 0. 155mmol)のテトラヒドロフラン溶液（3mL)にトリエチルァミン（54. 1 L、 0 . 388mmol)を加え、室温で 2. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分 配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4から 1： 2、そして 1： 1)で精製し、標記化合物（8mg 、 24%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.09(2H,s), 5.37(2H,s), 6.38(lH,s), 6.79—
3
6.81(lH,m), 6.87-6.90(lH,m), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.37-7.40(lH,m), 7.45(2H
,d,J=8.4Hz), 7.56-7.61(lH,m), 8.02— 8.05(lH,m), 8.16— 8.18(lH,m), 8.64—8.
65(lH,m), 8.956— 8.959(lH,m).
[1527] [実施例 203]3—（3—（4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ル— 5—ィル）—ピリジン
[1528] [化 635]
Figure imgf000444_0001
3 ェチュルピリジン（50mg、 0. 48511111101)と製造例203— 1 4に記載の（4 ( ピリジン一 2—ィルメトキシ）一フエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（215mg、 0 . 776mmol)のテトラヒドロフラン溶液（3mL)にトリェチルァミン（270 L、 1. 94m mol)を加え、室温で 2. 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。 その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4から 1： 2、そして 1： 1)で精製し、標記化合物（71mg、 4 3%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.02(2H,s), 5.20(2H,s), 6.37(lH,s), 7.47(2
3
H,d,J=8.4Hz), 7.20-7.24(2H,m), 7.21(lH,d,J=8.4Hz), 7.37-7.40(lH,m), 7.51 -7.53(lH,m), 7.69-7.73(lH,m), 8.02— 8.05(lH,m), 8.59— 8.60(lH,m), 8.63— 8.65(lH,m), 8.95— 8.96(lH,m). 出発物質 (4— (ピリジン 2—ィルメトキシ）一フエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロラ イドは以下の方法で合成した。
[製造例 203— 1— 1]4— (ピリジン— 2—ィルメトキシ）—ベンズアルデヒド [1530] [化 636]
Figure imgf000445_0001
4 ヒドロキシベンズアルデヒド（20g、 164mmol)と 2 ピコリルクロライド（27g、 16 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（250mL)に炭酸カリウム（68g、 492m mol)を加え、室温で 3日間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。そ の有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、標記化合物（29g、 83%)を得た。標記化合物は、精製すること なく次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):5.31(2H,s), 7.21 -7.25(2H,m), 7.35—
6
7.39(lH,m), 7.53— 7.55(lH,m), 7.83— 7.90(3H,m), 8.59— 8.61(lH,m), 9.88(lH,s ).
[1531] [製造例 203— 1— 2]2— (4— ( (E)—ニトロ一ビュル）—フエノキシメチル）—ピリジン [1532] [化 637]
Figure imgf000445_0002
製造例 203 - 1 - 1に記載の 4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） ベンズアルデヒド（ 29g、 136mmol)、ニトロメタン（36. 6mL、 680mmol)、酢酸アンモ -ゥム（21g、 2 72mmol)そして酢酸（300mL)の混合物を 100°Cで 21時間撹拌した。その混合物 を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。その残渣を酢酸ェチルと水に分配した。その有 機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した 。そのろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（33. 9g、 97%)を得た。標記化合物は、精 製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.27(2H,s), 7.04-7.06(2H,m), 7.25~7.28(
3
lH,m), 7.49-7.54(4H,m), 7.72-7.76(lH,m), 7.96-7.99(lH,m), 8.62— 8.63(lH ,m).
[1533] [製造例 203— 1 3]2—（4一（2 -トローェチル）ーフエノキシメチル） ピリジン [1534] [化 638] 製造例 203— 1—2に記載の 2— (4- ( (E)—ニトロ ビュル）—フエノキシメチル） ピリジン（33. 9g、 13211111101)の酢酸（34111 /ジメチルスルホキシド（576111 の 溶液に、適宜冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（7. 99g、 211mmol)をカロ えた。その混合物を室温で 5時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配し た。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮し、残渣をヘプタンと酢酸ェチルカ 再結晶することにより、標 記化合物（6. 81g、 20%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.26-3.30(2H,m), 4.57— 4.61(2H,m), 5.51
3
(2H,s), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.17(2H,d,J=8.8Hz), 7.41 -7.44(lH,m), 7.89-7.91 (lH,m), 7.96-8.00(lH,m), 8.77— 8.78(lH,m).
[1535] [製造例 203— 1—4] (4 （ピリジン 2 ィルメトキシ） フエ-ル）ァセトヒドロキシモ ィノレ クロライド
[1536] [化 639]
Figure imgf000446_0001
製造例 203— 1—3に記載の 2—（4一（2 -トローェチル）ーフエノキシメチル）一 ピリジン（3g、 11. 6mmol)のメタノール溶液（36mL)にリチウムメトキシド（881mg、 23. 2mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。その混合物を減圧下 濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン (46mL)とテトラヒ ドロフラン（23mL)で希釈した。 78°Cに冷却し、た後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) (4. 08mL、 37. lmmol)を滴下した。その混合物を室温で 1時間撹拌した。そ の混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮することにより、標記化合物（1. 98g)を得た。
この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[1537] [実施例 204]3— (3— (2 フルオロー 4 （ピリジン一 2—ィルォキシメチル）一ベン ジル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン 2 ィルァミン
[1538] [化 640]
Figure imgf000447_0001
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（38. 4mg、0. 3 25mmol)と製造例 204— 1— 8に記載の（2 フルオロー 4 (ピリジン 2 ィルォ キシメチル）—フエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド（150mg、 0. 509mmol) のテトラヒドロフラン溶液（3mL)にトリェチルァミン（97. 2 μ 0. 697mmol)をカロえ 、 60°Cで 2時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分配し た。その有機層を分離し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： ヘプタン = 1 :4から 1： 2、そして 1： 1)で精製し、標記化合物 (46mg、 24%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.09(2H,s), 5.37(2H,s), 5.43(2H,brs), 6.32
3
(lH,s), 6.70-6.73(lH,m), 6.80— 6.82(lH,m), 6.88— 6.92(lH,m), 7.19— 7.30(3H ,m), 7.58-7.62(lH,m), 7.70-7.73(lH,m), 8.13— 8.18(2H,m). 出発物質（2 フルオロー 4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル） フエ-ル） ァセト ヒドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成した。
[1539] [製造例 204—1— 1]2—（4ーブロモー 2 フルオローフエ-ル）ー[1,3]ジォキソラン [1540] [化 641]
Figure imgf000447_0002
4 ブロモー 2 フルォロベンズアルデヒド（10g、 49. 3mmol)、エチレングリコー ル（27. 5mL、 493mmol)、カンファースルホン酸（115mg、 0. 493mmol)そしてト ルェン（250mL)の混合物を還流下、 5時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮するこ とにより、標記化合物（12. 5g)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ 次の反応に用いた。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.03-4.09(2H,m), 4.10— 4.16(2H,m), 6.03
3
(lH,s), 7.25-7.28(lH,m), 7.30— 7.32(lH,m), 7.40-7.44(lH,m).
[1541] [製造例 204— 1 2]4— [1 ,3]ジォキソラン 2—ィルー 3 フルオローべンズアルデ ヒド、
[1542] [化 642]
Figure imgf000448_0001
製造例 204— 1—1に記載の 2—（4ーブロモー 2 フルオローフエ-ル）ー[1,3]ジ ォキソラン（12. 5g、 50. 7mmol)のテトラヒドロフラン溶液（600mL)に、 n—ブチル リチウム（28. 5mL、 2. 67M へキサン溶液、 76. lmmol)を 15分間で滴下した。 — 78°Cで 5分間撹拌した後、その反応溶液に N—ホルミルモルホリン（5. 61mL、 5 5. 8mmol)の THF溶液をカ卩え、さらにその温度で 2. 5時間撹拌した。その混合物 に水と酢酸ェチルを加え、分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標 記化合物（9. 99g)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に 用いた。
[1543] [製造例 204— 1—3] (4— [1, 3]ジォキソラン 2—ィルー 3 フルオローフエ-ル） メタノーノレ
[1544] [化 643]
Figure imgf000448_0002
製造例 204— 1 2に記載の 4— [1 , 3]ジォキソラン 2—ィル 3 フルオローべ ンズアルデヒド（10g、 50. 9mmol)のメタノール溶液（200mL)に水素化ホウ素ナトリ ゥム（2. 12g、 56mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと 水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1)で精製し、標記化合物（2. 44g、 24%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.80(lH,brs), 4.03— 4.17(4H,m), 6.21(2H,d ,J=6.0Hz), 6.08(lH,s), 7.09-7.19(lH,m), 7.38-7.54(2H,m).
[1545] [製造例 204— 1— 4]2— (4— [1,3]ジォキソラン 2ィルー 3 フルオローべンジル 才キシ） ピリジン
[1546] [化 644]
Figure imgf000449_0001
製造例 204— 1 3に記載の（4 [1 , 3]ジォキソラン 2—ィルー 3 フルォロ フ ェ -ル）—メタノール（2. 44g、 12. 3mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（20 mL)に水素ィ匕ナトリウム（537mg、 14. 8mmol、 60% in oil)を加えた。 0°Cまで冷 却した後、その懸濁液に 2 フルォロピリジン（1. 27mL、 14. 8mmol)を加え、 60 °Cで 2時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。そ の有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ 液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4)で精製し、標記化合物（2. 17g、 64%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.05-4.17(4H,m), 5.38(2H,s), 6.09(lH,s),
3
6.79-6.83(lH,m), 6.88— 6.91(lH,m), 7.16-7.25(2H,m), 7.50-7.54(lH,m), 7
.56-7.62(lH,m), 8.14— 8.16(lH,m).
[1547] [製造例 204— 1— 5]2 フルオロー 4— (ピリジン— 2—ィルォキシメチル）—ベンズ アルデヒド
[1548] [化 645]
Figure imgf000449_0002
製造例 204— 1 4に記載の 2— (4— [ 1 , 3]ジォキソラン 2ィル 3 フルォロ ベンジルォキシ）一ピリジン（2. 17g、 7. 88mmol)のメタノール（10mL) /テトラヒドロ フラン（lOmL)溶液に、 5N 塩酸（8. 43mL、 8. 43mmol)をカ卩えた。その溶液を室 温で 15分間撹拌した。その混合物を 0°Cまで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化 合物（1. 81g)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用い た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.46(2H,s), 6.82— 6.94(3H,m), 7.29~7.34(
3
lH,m), 7.59-7.65(lH,m), 7.85-7.89(lH,m), 8.14-8.17(lH,m), 10.35(lH,s).
[1549] [製造例 204— 1— 6]2— (3 フルオロー 4— (E)—2 二トロ—ビュル）—ベンジル 才キシ） ピリジン
[1550] [化 646]
Figure imgf000450_0001
製造例 204— 1 5に記載の 2 -フルォロ 4 (ピリジン— 2 ィルォキシメチル） —ベンズァノレデヒド（1. 81g、 7. 81mmol)、 ニトロメタン（2. 12mL、 39. lmmol)、 酢酸アンモ-ゥム（1. 2g、 15. 6mmol)そして酢酸（20mL)の混合物を 100°Cで 5 時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル と水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：ヘプタン = 1： 4)で精製し、標記化合物（980mg、 46%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):5.44(2H,s), 6.84— 6.87(lH,s), 6.91— 6.94(
3
lH,m), 7.24-7.32(3H,m), 7.48-7.52(lH,m), 7.61 -7.65(lH,m), 7.71 -7.75(1H
,m), 8.14— 8.16(lH,m).
[1551] [製造例 204—1— 7]2—（3 フルオロー 4一（2 -トローェチル）一べンジルォキシ
)一ピリジン
[1552] [化 647]
Figure imgf000450_0002
製造例 204— 1—6に記載の 2— (3—フルオロー 4— (E)—2 -トロービュル） ベンジルォキシ） ピリジン（980mg、 3. 57mmol)の酢酸（lmL) /ジメチルスルホ キシド（17mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（203mg、 5. 36mmol)を適宜冷却し ながら室温で加えた。その混合物を室温で 3時間撹拌した。その混合物を酢酸ェチ ルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（960mg)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.34-3.39(2H,m), 4.60— 4.67(2H,m), 5.36
3
(2H,s), 6.80-6.83(lH,m), 6.89— 6.92(lH,m), 7.17-7.21(3H,m), 7.58-7.62(lH
,m), 8.15-8.17(lH,m).
[1553] [製造例 204—1 8] (2 フルオロー 4 （ピリジン 2 ィルォキシメチル）—フエ二 ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド
[1554] [化 648]
Figure imgf000451_0001
製造例 204— 1 7に記載の 2—（3 フルオロー 4一（2 -トローェチル） ベン ジルォキシ） ピリジン（960mg、 3. 47mmol)のメタノール溶液（20mL)にリチウム メトキシド（264mg、 6. 94mmol)を加えた。その混合物を 1時間室温で撹拌した。そ の混合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン (15mL)とテトラヒドロフラン（5mL)で希釈した。 78°Cに冷却し、た後、その懸濁液 に四塩化チタン（IV) (1. 22mL、 11. lmmol)を滴下した。その混合物を 0°Cで 2時 間撹拌した。その混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その 有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。 そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（890mg)を得た。この標記化合 物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
[1555] [実施例 205]3—（3—（4一べンジルスルファ二ルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 —ィル）—ピリジン 2—ィルァミン
[1556] [化 649]
Figure imgf000451_0002
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ -ル—ピリジン— 2—ィルァミン（50mg、 0. 423 mmol)と製造例 205— 1— 6に記載の（4 -フエ-ルスルファ-ルメチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド（197mg、 0. 677mmol)のテトラヒドロフラン溶液（ 3mL)にトリェチルァミン（147 L、 1. 06mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。 その混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1 :4力ら 1： 2)で 精製し、標記化合物（29mg、 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.98(2H,s), 4.11(2H,s), 5.38(2H,brs), 6.22
3
(lH,s), 6.70-6.73(lH,m), 7.16-7.18(2H,m), 7.22-7.31(7H,m), 7.69-7.71(lH ,m), 8.14— 8.15(lH,m). 出発物質（4—ベンジルフエ-ルスルファ-ルーフエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロ ライドは以下の方法で合成した。
[1557] [製造例 205— 1— 1]2— (4—ベンジルスルファ-ルーフエ-ル） [1,3]ジォキソラン [1558] [化 650]
Figure imgf000452_0001
2—（4 ブロモフエ二ノレ）ー1, 3 ジォキサン（5g、 0. 677mmol)のテトラヒドロフ ラン溶液（lOOmL)に、—78°Cで n—ブチルリチウム（14. 9mL、 2. 64M へキサン 溶液、 39. 2mmol)をカ卩え、 15分間撹拌した。その混合物に— 78°Cでべンジル ジ スルフイド（5. 91g、 24mmol)を滴下し、さらに 5時間撹拌した。その混合物を 0°Cま で昇温し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4)で精製し、標記化合物（1 . 06g、 18%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.90—4.04(4H,m), 4.26(2H,s), 5.67(1
6
H,s),7.23-7.37(9H,m).
[1559] [製造例 205— 1 2]4 ベンジルスルファ-ルーベンズアルデヒド
[1560] [化 651] 製造例 205— 1—1に記載の 2—（4一べンジルスルファ二ルーフエ-ル）ー[1,3]ジ ォキソラン（1. 06g、 3. 89mmol)のメタノール（5mL) /テトラヒドロフラン（5mL)溶液 IN 塩酸 (4. 16mL)をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。その混合物を 0°Cまで冷 却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。その有 機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を 減圧下濃縮することにより、標記化合物（840mg)を得た。この標記化合物は、さらに 精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO -d ) δ (ppm):4.40(2H,s), 7.26- 7.28(lH,m), 7.31—
6
7.35(2H,m), 7.43 - 7.45(2H,m), 7.51 - 7.53(2H,m), 7.79- 7.81(2H,m), 9.90(lH,s ).
[1561] [製造例 205— 1— 3] 1—べンジルスルファ二ルー 4一（（E)— 2 -トロービュル） ベンゼン
[1562] [化 652]
Figure imgf000453_0001
製造例 205 - 1 - 2に記載の 4 ベンジルスルファ-ル ベンズアルデヒド（840m g、 3. 68mmol)、ニトロメタン（997 ;z L、 18. 4mmol)、酢酸アンモ-ゥム（567mg、 7. 36mmol)そして酢酸（lOmL)の混合物を 100°Cで 2時間撹拌した。その混合物 を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルと水に分配した。その有機 層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（950mg)を得た。この標記化 合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO -d ) δ (ppm):4.37(2H,s), 7.23 - 7.34(3H,m), 7.40-
6
7.45(4H,m), 7.76- 7.81(2H,m), 8.08(lH,d,J=14Hz), 8.20(lH,d,J=14Hz).
[1563] [製造例 205— 1—4] 1 ベンジルスルファ-ルー 4— (2 二トローェチル）—ベンゼ ン
[1564] [化 653]
Figure imgf000453_0002
製造例 205— 1—3に記載の 1—ベンジルスルファ -ル— 4— ( (E)—2 -トロ ビ -ル） ベンゼン（950mg、 3. 5mmol)の酢酸（0. 6mL) /ジメチルスルホキシド（10 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（212mg、 5. 6mmol)を内温 30°C以下保ちな がら加え、室温で 30分間撹拌した。その混合物を氷水で冷却し、水を加え、さら〖こ 3 0分間撹拌した。その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮するこ とにより、標記化合物（936mg)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ 次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.15— 3.18(2H,m), 4.21(2H,s), 4.80—
6
4.83(2H,m), 7.18-7.35(9H,m).
[1565] [製造例 205— 1— 5] (4—ベンジルフエ-ルスルファ-ルーフエ-ル）ァセトヒドロキシ モイノレ クロライド
[1566] [化 654]
Figure imgf000454_0001
製造例 205 - 1 -4に記載の 1一ベンジルスルファ-ル一 4一 （2 -トローェチル） ベンゼン（936mg、 3. 42mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（2 60mg、 6. 84mmol)を加えた。その混合物を 10分間室温で撹拌した。その混合物 を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16mL) とテトラヒドロフラン（8mL)で希釈した。 78°Cに冷却し、その懸濁液に四塩ィ匕チタ ン (IV) (825 L、 7. 52mmol)を滴下した。その混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。そ の混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮することにより、標記化合物（1. Olg)を得た。この標記化合物は、さらに精製 することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.77(2H,s), 4.23(2H,s), 7.16— 7.38(9H
6
,m), 11.7(lH,s).
[1567] [実施例 206]3—（3—（4 フエ-ルスルファ-ルメチルーベンジル） イソキサゾ一 ル一 5—ィノレ) ピリジン 2—ィルァミン
[1568] [化 655]
Figure imgf000455_0001
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（50mg、 0. 423 mmol)と製造例 206— 1— 6に記載の（4 -フエ-ルスルファ-ルメチルーフエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド（197mg、 0. 677mmol)のテトラヒドロフラン溶液（ 3mL)にトリェチルァミン（147 L、 1. 06mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。 その混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残 渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：ヘプタン = 1 :4力ら 1： 2)で 精製し、標記化合物 (41mg、 26%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.03(2H,s), 4.11(2H,s), 5.42(2H,brs), 6.23
3
(lH,s), 6.69-6.73(lH,m), 7.16— 7.35(9H,m), 7.69-7.71(lH,m), 8.13— 8.15(1H ,m). 出発物質（4—フエ-ルスルファ-ルメチルーフエ-ル）ァセトヒドロキシモイル クロラ イドは以下の方法で合成した。
[1569] [製造例 206— 1— 1]4 フエ-ルスルファ-ルメチルーベンゾイツク アシッド
[1570] [化 656]
Figure imgf000455_0002
4— (ブロモメチノレ）ベンゾイツク アシッド（10g、46. 5mmol)、ソジゥム チオフエノ キシド（6. 15g、46. 5mmol)そしてエタノール（lOOmL)の混合物を還流下、 1. 5 時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、 1N 塩酸で酸性にした。生じた沈殿 物を集め、酢酸ェチルに溶解し、水で洗浄した。その有機層を減圧下濃縮することに より、標記化合物（10g)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反 応に用いた。 Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.31(2H,s), 7.16— 7.20(lH,m), 7.26-
6
7.34(4H,m), 7.45-7.47(2H,m), 7.84-7.86(2H,m), 12.9(lH,brs).
[1571] [製造例 206— 1—2] (4 フエ-ルスルファ-ルメチルーフエ-ル） メタノール
[1572] [化 657]
Figure imgf000456_0001
リチウムアルミニウムハイドライド（1. 95g、51. 3mmol)のテトラヒドロフラン（50mL )懸濁液に製造例 206— 1 1に記載の 4 フエ-ルスルファ-ルメチルーベンゾイツ ク アシッド（5g、20. 5mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で 30分間撹拌 した。その混合物を氷水で冷却し、注意しながら水を加えた。その混合物をセライトべ ッドを用いてろ過し、そのろ液を合わせた。その有機層を分離し、水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記 化合物（2. Olg)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用 いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.22(2H,s), 4.45(2H,d,J=5.6Hz), 5.13(
6
lH,t,J=5.6Hz), 7.16-7.34(9H,m).
[1573] [製造例 206— 1 3]4 フエ-ルスルファ-ルメチルーベンズアルデヒド
[1574] [化 658]
Figure imgf000456_0002
製造例 206— 1 2〖こ記載の（4 フエ-ルスルファ-ルメチルーフエ-ル）一メタノ ール（lg、4. 34mmol)のクロ口ホルム（10mL)溶液に二酸化マンガン（3. 77g、 43 . 4mmol)を加え、室温で 15時間撹拌した。二酸ィ匕マンガンをセライトベッド用いて 取り除いた後、そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（990mg)を得た。 この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.34(2H,s), 7.16— 7.20(lH,m), 7.27-
6
7.35(4H,m), 7.56(2H,d,J=8.0Hz), 7.83(2H,d,J=8.0Hz), 9.95(lH,s).
[1575] [製造例 206— 1—4] 1— ( (E)—2 二トロ一ビュル） 4 フエ-ルスルファ-ルメチ ノレ ベンゼン [1576] [化 659]
Figure imgf000457_0001
製造例 206 - 1 - 3に記載の 4 フエ-ルスルファ-ルメチルーベンズアルデヒド（9 90mg、 4. 34mmol)、ニトロメタン（1. 18mL、 21. 7mmol)、酢酸アンモ-ゥム（66 9mg、 8. 68mmol)そして酢酸（5mL)の混合物を 100°Cで 6時間撹拌した。その混 合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することに より、標記化合物（1. 15g)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の 反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.29(2H,s), 7.16— 7.20(lH,m), 7.27-
6
7.35(4H,m), 7.44(2H,d,J=6.8Hz), 7.77(2H,d,J=6.8Hz), 8.08(lH,d,J=13.6Hz), 8.1 8(lH,d,J=13.6Hz).
[1577] [製造例 206— 1— 5]1—（2 -トローェチル）ー4 フエ-ルスルファ-ルメチルー ベンゼン
[1578] [化 660]
Figure imgf000457_0002
製造例 206— 1—4に記載の 1— ( (E)—2 -トロ ビュル）—4 フエ-ルスルフ ァ-ルメチルーベンゼン（1. 15g、4. 24mmol)の酢酸（0. 6mL) /ジメチルスルホキ シド（10mL)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（257mg、 6. 78mmol)をカ卩え、室温 で 30分間撹拌した。その混合物を氷水で冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その 有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液 を減圧下濃縮することにより、標記化合物（1. 15g)を得た。この標記化合物は、さら に精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.17-3.20(2H,m), 4.21(2H,s), 4.80—
6
4.84(2H,m), 7.15-7.20(3H,m), 7.27-7.33(6H,m).
[1579] [製造例 206— 1—6] (4 フエ-ルスルファ-ルメチルーフエ-ル）ァセトヒドロキシモ ィノレ クロライド
[1580] [化 661]
Figure imgf000458_0001
製造例 206— 1—5に記載の 1— (2 -トロ ェチル）—4 フエ-ルスルファ-ル メチルーベンゼン（1. lg、4. 03mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシ ド（306mg、 8. 06mmol)をカ卩えた。その混合物を 10分間室温で撹拌した。その混 合物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16 mL)とテトラヒドロフラン (8mL)で希釈した。 78°Cに冷却し、た後、その懸濁液に 四塩化チタン (IV) (972 μ 8. 87mmol)を滴下した。その混合物を 0°Cで 1時間 撹拌した。その混合物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（1. 15g)を得た。この標記化合物 は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.78(2H,s), 4.23(2H,s), 7.15— 7.19(3H
6
,m), 7.27-7.34(6H,m), 11.7(lH,s).
[1581] [実施例 207]3—（3—（4ーブロモーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジ ン— 2—ィルァミン
[1582] [化 662]
Figure imgf000458_0002
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ -ル—ピリジン— 2—ィルァミン（50mg、 0. 423 mmol)と製造例 207— 1—3に記載の 4 ブロモフエ-ル ァセトヒドロキシモイル ク 口ライド（168mg、 0. 677mmol)のテトラヒドロフラン溶液（3mL)にトリェチルアミン（ 147 レ 1. 06mmol)をカ卩え、室温で 15時間撹拌した。その混合物を、酢酸ェチ ルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4から 1 : 2)で精製し、標記化合物（33mg、 24%)を 得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):4.02(2H,s), 5.42(2H,brs), 6.24(lH,s), 6.70
3
-6.74(lH,m), 7.16-7.18(2H,m), 7.44-7.48(2H,m), 7.70-7.72(lH,m), 8.14— 8.16(lH,m). 出発物質 4 ブロモフエ-ル ァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成
[1583] [製造例 207— 1— 1] 1—ブロモー 4— ( (E)—2 -トロービュル）—ベンゼン
[1584] [化 663]
Figure imgf000459_0001
4 ブロモベンズアルデヒド（16. 8g、 91mmol)、ニトロメタン（24. 6mL、 455mm ol)、酢酸アンモ-ゥム（14g、 182mmol)そして酢酸（160mL)の混合物を 100°Cで 4時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、水に注ぎいれた。生じた沈殿物を集 め、水で洗浄し、減圧下乾燥することにより、標記化合物（17. 4g)を得た。この標記 化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):7.71(2H,d,J=8.4Hz), 7.82(2H,d,J=8.4Hz
6
), 8.13(lH,d,J=13.6Hz), 8.27(lH,d,J=13.6Hz).
[1585] [製造例 207— 1— 2] 1—ブロモー 4一（2 -トローェチル） ベンゼン
[1586] [化 664]
Figure imgf000459_0002
製造例 207— 1—1に記載の 1 ブロモー4一（（E) 2 -トロービュル） ベンゼ ン（lg、4. 37mmol)の酢酸（0. 6mL) /ジメチルスルホキシド（10mL)溶液に水素 化ホウ素ナトリウム（265mg、 6. 99mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。その混 合物を氷水で冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮することにより 、標記化合物（948mg)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反 応に用いた。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.20(2H,t,J=6.8Hz), 4.85(2H,t,J=6.8Hz)
6
, 7.25(2H,d,J=8.2Hz), 7.51(2H,d,J=8.2Hz).
[1587] [製造例 207— 1— 3]4 ブロモフエ-ル ァセトヒドロキシモイル クロライド
[1588] [化 665]
Figure imgf000460_0001
製造例 207— 1 - 2に記載の 1 ブロモー4一（2 -トローェチル） ベンゼン（94 8mg、4. 12mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド（313mg、 8. 24 mmol)を加えた。その混合物を 10分間室温で撹拌した。その混合物を減圧下濃縮 し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16mL)とテトラヒドロフ ラン (8mL)で希釈した。 78°Cに冷却し、た後、その懸濁液に四塩ィ匕チタン (IV) ( 994 L、 9. 06mmol)を滴下した。その混合物を 0°Cで 1時間撹拌した。その混合 物を— 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機層を分離し、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮することにより、標記化合物（990mg)を得た。この標記化合物は、さらに精製する ことなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.82(2H,s), 7.23(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(
6
2H,d,J=8.4Hz), 11.8(lH,s).
[1589] [実施例 208]3—（3—（5—（4 フルオローベンジル） フランー2 ィルメチル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミン
[1590] [化 666]
Figure imgf000460_0002
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチ -ル—ピリジン— 2—ィルァミン（50mg、 0. 423 mmol)と製造例 208— 1—5に記載の（5—（4 フルオローベンジル） フラン 2— ィル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（181mg、 0. 677mmol)のテトラヒドロフラン 溶液（3mL)にトリェチルァミン（147 レ 1. 06mmol)をカロえ、室温で 19時間撹拌 した。その混合物を、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 :4から 1： 2)で精製し、標 記化合物（9mg、 6%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm):3.91(2H,s), 4.04(2H,s), 5.39(2H,brs), 5.93
3
(lH,d,J=3.0Hz), 6.07(lH,d,J=3.0Hz), 6.30(lH,s), 6.72— 6.75(lH,m), 6.96— 7.01 (2H,m), 7.17-7.21(2H,m), 7.66-7.68(lH,m), 8.15— 8.17(lH,m). 出発物質（5— (4 フルオローベンジル） フラン 2 ィル）ァセトヒドロキシモイル クロライドは以下の方法で合成した。
[1591] [製造例 208— 1— 1]2—（5—（4 フルオローベンジル） フラン 2 ィル） -[1,3
]ジ才キソラン
[1592] [化 667]
Figure imgf000461_0001
2— (1, 3 ジォキソラン一 2—ィル）一フラン（5g、 35. 7mmol)のテトラヒドロフラン (50mL)溶液に、 78°Cで n—ブチルリチウム（15. 6mL、 2. 64M へキサン溶液 、 41. lmmol)を滴下し、その温度で 1時間撹拌した。 4 フルォロベンジルブ口マイ ド（6. 9g、 36. 5mmol)のテトラヒドロフラン溶液をその混合物に加え、さらに一 78°C で 1時間撹拌した。その混合物を室温まで昇温し、酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液に分配した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 10から 1 : 3)で精製し、標記化合物 (4. 5g、 51%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.86— 3.90(2H,m), 3.96-4.00(4H,m),
6
5.78(lH,s), 6.07(lH,d,J=3.0Hz), 6.42(lH,d,J=3.0Hz), 7.12-7.16(2H,m), 7.25- 7.29(2H,m). [1593] [製造例 208— 1— 2]5—（4 フルオローベンジル） フラン 2 カルバルデヒド [1594] [化 668]
Figure imgf000462_0001
製造例 208— 1—1に記載の 2—（5—（4 フルオローベンジル） フラン 2—ィ ル）一 [1,3]ジォキソラン（4. 51g、 18. 2mmol)のメタノール（45mL)溶液にクェン 酸（12. 2g、 63. 7mmol)の水溶液 (45mL)をカ卩え、室温で 1時間激しく撹拌した。 その混合物を酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、水そして飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し た。そのろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物 (4. 51g、 51%)を得た。この 標記化合物は、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.11(2H,s), 6.47— 6.48(lH,m), 7.15—
6
7.19(2H,m), 7.30-7.34(2H,m), 7.47-7.48(lH,m), 9.49(lH,s).
[1595] [製造例 208— 1— 3]2— (4—フルオローベンジル）—5— ( (E)—2 二トロービュル
)一フラン
[1596] [化 669]
Figure imgf000462_0002
製造例 208— 1—2に記載の 5— (4 フルオローベンジル）—フラン— 2—力ルバ ルデヒド（lgゝ 4. 89mmol)、ニトロメタン（1. 32mL、 24. 5mmol)、酢酸アンモ-ゥ ム（754mg、 9. 78mmol)そして酢酸（lOmL)の混合物を 100°Cで 3時間撹拌した。 その混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層を分離し、 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮する ことにより、標記化合物（1. 21g)を得た。この標記化合物は、さらに精製することなく 、次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.08(2H,s), 6.42(lH,d,J=3.4Hz), 7.08
6
-7.19(2H,m), 7.22(lH,d,J=3.4Hz), 7.29-7.37(2H,m), 7.64(lH,d,J=13.2Hz), 7. 96(lH,d,J=13.2Hz).
[1597] [製造例 208— 1— 4]2— (4 フルオローベンジル）—5— (2 二トローェチル）—フ [1598] [化 670]
Figure imgf000463_0001
製造例 208 - 1 - 3に記載の 2—（4 フルォロ ベンジル） 5—（（E)— 2 -トロ —ビュル）一フラン（1. 21g、4. 89mmol)の酢酸（0. 6mL) /ジメチルスルホキシド（ 10mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（296mg、 7. 82mmol)をカ卩え、室温で 30分 間撹拌した。その混合物を氷水で冷却し、酢酸ェチルと水に分配した。その有機層 を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧 下濃縮することにより、標記化合物（1. 14g)を得た。この標記化合物は、さらに精製 することなぐ次の反応に用いた。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.20-3.24(2H,m), 3.91(2H,s), 4.77-
6
4.80(2H,m), 6.00(lH,d,J=3.0Hz), 6.10(lH,d,J=3.0Hz), 7.08-7.15(2H,m), 7.23 -7.28(2H,m).
[1599] [製造例 208— 1— 5] (5— (4 フルオローベンジル） フラン 2 ィル）ァセトヒドロ キシモイノレ クロライド
[1600] [化 671]
Figure imgf000463_0002
製造例 208— 1—4に記載の 2—（4 フルオローベンジル） - 5- (2 -トローェ チル）一フラン（1. 14g、4. 57mmol)のメタノール溶液（12mL)にリチウムメトキシド (347mg、 9. 14mmol)を加えた。その混合物を 10分間室温で撹拌した。その混合 物を減圧下濃縮し、残渣中の水をトルエンで共沸し、その残渣を塩化メチレン（16m L)とテトラヒドロフラン (8mL)で希釈した。 78°Cに冷却し、た後、その懸濁液に四 塩化チタン (IV) (1. lmL、 10. lmmol)を滴下した。その混合物を 0°Cで 1時間撹 拌した。その混合物を 78°Cまで冷却し、酢酸ェチルと氷水に分配した。その有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。その ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（940mg)を得た。この標記化合物は 、さらに精製することなぐ次の反応に用いた。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.82(2H,s), 3.93(2H,s), 6.03(lH,d,J=3.
6
0Hz), 6.20(lH,d,J=3.0Hz), 7.11— 7.15(2H,m), 7.23-7.27(2H,m), 11.8(lH,s).
[1601] [実施例 209]3—（3—（4 （ピリジン 2 ィルォキシ） ベンジル） イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ）一ピリジン一 2—イノレアミン
[1602] [化 672]
Figure imgf000464_0001
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（45mg、 0. 38 mmol)と製造例 209— 1 4 に記載の（4— (ピリジン一 2—ィルォキシ）ベンゼン） —ァセトヒドロキシモイル クロリド（200mg、 0. 76mmol)のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液に、トリェチルァミン（139mg、 1. 4mmol)をカ卩え、 60°Cで 10分撹拌した。反応 溶液を室温に戻し、 NH シリカゲルをカ卩え、その溶媒を減圧下留去した。 NHシリカ ゲルに吸着させた粗生成物を、 NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン： 酢酸ェチル = 2:1、 1 : 1)で精製し、標記化合物 (40mg、 30%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.05(2H,s), 6.28(2H,brs), 6.68— 6.72(1
6
H,m), 6.87(lH,s), 7.00— 7.03(lH,m), 7.06— 7.14(3H,m), 7.37(2H,d,J=8.4Hz), 7 .81 -7.87(lH,m), 7.87-7.91(lH,m), 8.08— 8.11(lH,m), 8.11— 8.14(lH,m). 出発物質 (4 （ピリジン 2 ィルォキシ）ベンゼン）ーァセトヒドロキシモイル クロリ ドは以下の方法で合成した。
[1603] [製造例 209— 1 1]4 （ピリジン 2 ィルォキシ）一べンズアルデヒド
[1604] [化 673]
Figure imgf000464_0002
4 ヒドロキシベンズアルデヒド（10g、 82mmol)と 2 フルォロピリジン（8. 0g、 82 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lOOmL)溶液に水素化ナトリウム（3. 3g、 82 mmol, 60% in oil)をカロ; t、 120oCで 、つ!/ヽで 140oCで 45 、つ!/ヽで 160oC で 2時間撹拌した。その混合物を室温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。その有機 層を分離し、水（3回)で洗浄した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮した。その残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、標記化合 物（9. 3g、 57%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):7.15-7.20(lH,m), 7.20-7.25(lH,m),
6
7.33(2H,d,J=8.0Hz), 7.40— 8.00(3H,m), 8.20— 8.24(lH,m), 9.98(lH,s).
[1605] [製造例 209— 1— 2] 2— (4— ( (E)—2 二トロ一ビュル）一フエノキシ）一ピリジン [1606] [化 674]
Figure imgf000465_0001
製造例 209— 1—1に記載の 4 （ピリジン 2 ィルォキシ）一べンズアルデヒド（9 . 3g、 47mmol)、ニトロメタン（14g、 230mmol)、酢酸アンモニゥム（l lg、 140mm ol)そして酢酸（50mL)の混合物を、 100°Cで 1時間 30分撹拌した。反応溶液を室 温に戻し、水を加え固体を析出させた。固体をろ取することにより、標記化合物（9. 9 g、 87%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):7.11 -7.14(lH,m), 7.18— 7.25(3H,m),
6
7.89-7.94(3H,m), 8.13-8.24(3H,m).
[1607] [製造例 209— 1— 3] 2—（4— (2 -トローェチル）ーフエノキシ） ピリジン
[1608] [化 675]
Figure imgf000465_0002
製造例 209— 1—2に記載の 2— (4— ( (E)—2 -トロ ビュル）—フエノキシ） - ピリジン（9. 9g、 41mmol)、酢酸（2. 5g)、ジメチルスルホキシド（60mL)の溶液に 、 30°C以下に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム（770mg、 20mmol)をカ卩え、室温 で 15分間撹拌した。その反応溶液に 30°C以下に保ちながら水と酢酸ェチルに分配 した。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。その残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル:ヘプタン = 1 : 3)で精製し、標記化合物 (4. 5g、 45%)を 得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.24(2H,t,J=7.2Hz), 4.87(2H,t,J=7.2Hz)
6
, 6.99-7.20(lH,m), 7.07(2H,d,J=8.0Hz), 7.09— 7.14(lH,m), 7.31(2H,d,J=8.0Hz ), 7.81 -7.86(lH,m), 8.12— 8.16(lH,m).
[1609] [製造例 209— 1—4] (4 （ピリジン 2 ィルォキシ）ベンゼン）ーァセトヒドロキシモ ィル クロリド
[1610] [化 676]
Figure imgf000466_0001
製造例 209— 1—3に記載の 2— (4— (2 二トロ ェチル）—フエノキシ）—ピリジ ン（2. 0g、8. 2mmol)のメタノール（30mL)溶液にリチウムメトキシド（470mg, 12m mol)を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。その残渣にトルエンを加え、その溶 媒を減圧下留去した。その残渣の塩化メチレン (40mL)とテトラヒドロフラン（20mL) の溶液に、チタニウム (IV)クロリド（2. 3mL、 21mmol)を— 76°C撹拌下でカ卩えた。 その懸濁液を 0°Cで 15分間撹拌し、さらに室温で 20分撹拌した。その混合物を氷水 に注ぎ、 30分間撹拌した。その酢酸ェチルを加え、分液した。その有機層を分離し、 食塩水（1回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液を 減圧下濃縮することにより、標記化合物（2. lg、 98%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.84(2H,s), 7.01— 7.05(lH,m), 7.07-
6
7.15(3H,m), 7.29(2H,d,J=8.0Hz), 7.82— 7.88(lH,m), 8.13— 8.16(lH,m), 11.75(1 H,s).
[1611] [実施例 210]3—（3—（6 べンジルーピリジンー3 ィルメチル） イソキサゾール
—5—ィル）一ピリジン一 2—ィルァミン
[1612] [化 677]
Figure imgf000466_0002
製造例 1— 2— 3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2—ィルァミン（30mg、 0. 25 mmol)、製造例 210— 1—7に記載の 2— (6—ベンジルーピリジン— 3—ィル）—ァ セトヒドロキシモイル クロリド（88mg、 0. 34mmol)、トリェチルァミン（77mg、 0. 76 mmol)そしてテトラヒドロフラン（5mL)の混合物を 50°Cで 25分撹拌した。その反応 溶液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。その残 渣を NH—シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1、 1 : 1,酢酸ェ チル)で精製し、標記化合物 (4. 6mg、 5. 3%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.03(2H,s), 4.06(2H,s), 6.26(2H,brs),
6
6.69(lH,dd,J=4.8,7.6Hz), 6.84(lH,s), 7.15-7.22(lH,m), 7.22-7.30(5H,m), 7.6 5(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 7.86(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.08(lH,dd,J=2.4,4.8Hz), 8.48(1 H,d,J=2.4Hz). 出発物質 2—（6 べンジルーピリジンー3 ィル）ーァセトヒドロキシモイル クロリド は以下の方法で合成した。
[1613] [製造例 210— 1— 1] 6 ブロモ—ピリジン— 3 カルバルデヒド
[1614] [化 678]
Figure imgf000467_0001
2, 5 ジブロモピリジン（25g、 l lOmmol)のジェチルエーテル（500mL)溶液に、 — 76°Cで n—ブチルリチウム（2. 67M n—へキサン溶液、 45mL、 120mmol)を滴 下し、 25分撹拌した。その溶液に— 76°Cにて N, N ジメチルホルムアミド（9. OmL 、 120mmol)を滴下した。滴下が完了した後、その反応溶液をゆっくりと室温に戻し た。その混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮し た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)で精製し、 標記化合物 (8. 0g、41%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):7.89-7.92(lH,m), 8.15— 8.19(lH,m),
6
8.89— 8.92(lH,m), 10.09(lH,s).
[1615] [製造例 210— 1— 2]2 ブロモ 5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィルーピリジン [1616] [化 679]
Figure imgf000468_0001
製造例 210— 1—1に記載の 6—ブロモ—ピリジン— 3—カルバルデヒド（8. 0g、 43 mmol)、エチレングリコール（5. 3g、 86mmol)、 p—トルエンスルホン酸（820mg、 4 . 3mmol)、トルエン（l lOmL)の混合物を加熱還流下 40分間撹拌した。（この時、 生成した水は Dean-Stark Trapで除去した)。その反応溶液を減圧下濃縮し、その残 渣を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、 NH—シリカゲルをしいたグ ラスフィルター（酢酸ェチルで溶出した）に通した。その溶出液を減圧下濃縮し、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)で精製し、標記化合物 (5. 8g、 59%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.93-4.11(4H,m), 5.84(lH,s), 7.68—
6
7.72(lH,m), 7.77-7.82(lH,m), 8.44-8.47(lH,m).
[1617] [製造例 210— 1— 3]2—ベンジル一 5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィルーピリジン [1618] [化 680]
Figure imgf000468_0002
亜 K5. 0g、 77mmol、 highly reactive Rieke metal、 lOOmLテトラヒドロフラン 懸濁液）、テトラヒドロフラン（300mL)の懸濁液に、 0°Cでベンジルブロミド（7. 9mL 、 66mmol)を滴下し、同温で 4時間撹拌した。その懸濁液にビス（トリフエ-ルホスフ イン）ニッケル (Π) クロリド（5. 8g、8. 8mmol)と製造例 210— 1—2に記載の 2—ブ 口モー 5— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィルーピリジン（l lg、 49mmol)をカ卩え、さらに 室温で 2時間撹拌した。反応溶液を塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液と酢酸ェチルに分配し た。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1、 1 : 1)で精製し、標記化合物（7. 3g、62%)を得た。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.92-4.06(4H,m), 4.10(2H,s), 5.78(1
6
H,s), 7.16-7.22(lH,m), 7.25-7.32(5H,m), 7.74(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.55(lH,d ,J=2.0Hz).
[1619] [製造例 210 4] 6—ベンジル ピリジン 3—カルバルデヒド
[1620] [化 681]
Figure imgf000469_0001
製造例 210— 1 3に記載の 2 -ベンジル 5— [ 1 , 3]ジォキソラン 2 ィルーピ リジン（7. 3g、 30mmol)、 2N 塩酸（lOOmL)を 100°Cで 15分撹拌した。反応溶液 を室温に戻し、 5N 水酸ィ匕ナトリウム溶液 (40mL)と酢酸ェチルに分配した。その有 機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮することにより、標記化合物 (4. 7g、 79%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.20(2H,s), 7.18— 7.25(lH,m), 7.26-
6
7.32(4H,m), 7.50(lH,d,J=8.0Hz), 8.16(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.97— 9.01(lH,m), 1 0.06(lH,s).
[1621] [製造例 210— 1— 5]2 ベンジル— 5— ( (E)—2 二トロ ビュル）—ピリジン
[1622] [化 682]
Figure imgf000469_0002
製造例 210— 1 4に記載の 6 ベンジル ピリジン 3 カルバルデヒド（4. 7g、 24mmol)、ニトロメタン（7. 3g、 120mmol)、酢酸アンモ -ゥム（5. 6g、 72mmol)、 酢酸 (40mL)の混合物を 100°Cで 90分間撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに 分配した。その有機層を飽和重曹水で洗浄し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、標記化合物（1. 2g、 2 1%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.11(2H,s), 7.14-7.21(lH,m), 7.23-
6
7.29(4H,m), 7.38(lH,d,J=8.0Hz), 8.12(lH,d,J=13.6Hz), 8.18(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.26(lH,d,J=13.6Hz), 8.87(lH,d,J=2.0Hz).
[1623] [製造例 210—1 6]2 べンジルー 5—（2 -トローェチル） ピリジン [1624] [化 683]
Figure imgf000470_0001
製造例 210— 1—5に記載の 2 ベンジル— 5 ( (E)—2 -トロ ビュル）—ピリ ジン（1. 2g、 5. Ommol)、酢酸（300mg、 5. Ommol)、ジメチルスルホキシド（10m L)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（94mg、 2. 5mmol)を加え、室温で 10分撹 拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、 NH シリカ ゲルを敷いたグラスフィルター（酢酸ェチルで溶出した）に通した。その溶出液を減圧 下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 1) で精製し、標記化合物（260mg、 22%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.19(2H,t,J=6.8Hz), 4.04(2H,s), 4.86(2
6
H,t,J=6.8Hz), 7.16-7.30(6H,m), 7.62(lH,dd,J=2.4,8.0Hz), 8.39(lH,d,J=2.4Hz).
[1625] [製造例 210— 1— 7]2— (6 ベンジルーピリジン— 3—ィル）—ァセトヒドロキシモイ ル クロリド、
[1626] [化 684]
Figure imgf000470_0002
製造例 210— 1 6に記載の 2 -ベンジル— 5— (2 二トロ ェチル） -ピリジン（ 2 60mg、 1. lmmol)、メタノール（5mL)にリチウムメトキシド（81mg、 2. lmmol)を 加え、減圧下濃縮した。その残渣の塩化メチレン（5mL)とテトラヒドロフラン（2. 5mL )の懸濁液に、 76°Cでチタニウム（IV) クロリド（0. 38mL、 3. 4mmol)を滴下し、 室温で 20分撹拌した。その反応溶液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出した。水層を さらに酢酸ェチル (4回）で抽出した。その有機層を合わせ、食塩水（1回）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒ ドロフランを加えた。生じた不溶物をろ去した。そのろ液を減圧下濃縮することにより、 標記化合物（180mg、 63%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.83(2H,s), 4.07(2H,s), 7.17-7.22(1H
6
,m), 7.25-7.30(5H,m), 7.60(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.39(lH,d,J=2.0Hz), 11.77(1H [1627] [実施例 211]3— (3- (2 フルオロー 4— (ピリジン 2—ィルォキシメチル）—ベン ジル）一イソキサゾ一ルー 5—ィル）一ピリジン 2, 6 ジァミン
[1628] [化 685]
Figure imgf000471_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（43. 2mg、 0 . 325mmol)と製造例 204— 1—8に記載の（2 フルオロー 4— (ピリジン 2—ィル ォキシメチル）—フエ-ル） ァセトヒドロキシモイル クロライド（150mg、 0. 509mm ol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（97. 2 レ0. 697mmol)を 加え、室温で 2時間攪拌した。その混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層 を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そ のろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： ヘプタン = 1： 1つ!、で酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（73mg、 37%)を得た。 1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.05(2H,s), 4.49(2H,brs), 5.26(2H,brs), 5.
3
37(2H,s), 5.91— 5.94(lH,m), 6.06(lH,s), 6.81— 6.83(lH,m), 6.89— 6.92(lH,m), 7.18-7.29(3H,m), 7.48— 7.51(lH,m), 7.58— 7.62(lH,m), 8.16— 8.18(lH,m).
[1629] [実施例 212]3— (4— (5— (2, 6 ジァミノ一ピリジン一 3—ィル）一イソキサゾール
3—ィルメチル）一フエノキシメチル）一ベンゾ-トリル
[1630] [化 686]
Figure imgf000471_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（100mg、 0. 36mmol)のメタノール（6. 3mL)溶液に、 2N 水酸化ナトリウム水溶液（180 レ 0. 36mmol)をカ卩えた。その 混合物を減圧下濃縮した。残渣に N, N ジメチルホルムアミド（1. 3mL)と 3—プロ
Figure imgf000472_0001
[889^ ] [ 9l
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•(S'HT)S0"8 '(ζΗ0·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐ6· '(ΖΗ0·8=
1"'Ρ'Ηΐ)ΐΖ·
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aouiui62 Ό、3u¾g) / 、ベ:^— ^ ¾
01
8L9lZ£/900Zdr/13d 製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）—フエノール（150mg、 0. 53mmol)と製造例 214— 1 —2に記載の（3 ェチュル一フエ-ル）一メタノール（91mg、 0. 69mmol)とトリフエ -ルホスフィン（180mg、 0. 69mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)溶液に、ジェチ ルァゾジカルボキシレート（300mg、 0. 69mmol、 40%トルエン溶液）をカ卩え、室温 で 30分撹拌した。反応液に NHシリカゲルを加え、溶媒を減圧下溜去した。そのシリ 力ゲルに吸着させた粗生成物を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン： 酢酸ェチル = 2 : 1、次に 1 : 1、次に酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（110mg、 5 1%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.88(2H,s), 4.20(lH,s), 5.09(2H,s), 5.
6
79(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.34(lH,s), 6.96(2H,d,J=8.8Hz), 7.22(2H,d,J=8.8Hz), 7.38-7.54(5H,m). 出発物質（3—ェチニルーフヱニル） メタノールは以下の方法で合成した。
[1635] [製造例 214—1— 1]1ーブロモー 3—メトキシメトキシメチルーベンゼン
[1636] [化 689]
Figure imgf000473_0001
3 ブロモベンジルアルコール（10g、 54mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液 に、室温で水素化ナトリウム（2. 3g、 98mmol、 60% in oil)を加えた。次に、その 懸濁液にクロロメチル メチル エーテル（5. 2g、 64mmol)を加え、 60°Cで 15分撹 拌した。その混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃 縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル =8 : 1)で精 製し、標記化合物（10g、 83%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.30(3H,s), 4.53(2H,s), 4.66(2H,s), 7.
6
30-7.38(2H,m), 7.47-7.51(lH,m), 7.54(lH,m).
[1637] [製造例 214—1 2] (3—ェチ-ルーフエ-ル） メタノール
[1638] [化 690]
Figure imgf000474_0001
製造例 214— 1 - 1に記載の 1 ブロモ 3—メトキシメトキシメチル ベンゼン（3. Og、 13mmol)、トリメチルシリルアセチレン（2. 6g, 26mmol)、N, N ジイソプロピ ルェチルァミン（3. 4g、 26mmol)、ヨウィ匕銅（I) (500mg、 2. 6mmol)そして 1—メ チル— 2 ピロリドン（30mL)の混合物に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジゥ ム（0) (1. 5g、 1. 3mmol)を加え、 60°Cで 15分撹拌した。その混合物を水と酢酸ェ チルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（ヘプタン:酢酸ェチル =8 : 1)で精製し、（3—メトキシメトキシメチル一 フエ二ルェチニル） トリメチル シランと 1ーブロモー 3—メトキシメトキシメチル ベ ンゼンの混合物（3. Og、 （3—メトキシメトキシメチル—フエ-ルェチュル）—トリメチル —シランを約 30%含む）を得た。その混合物のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に、テ トラブチルアンモ -ゥムフルオライド（2mL、 1M テトラヒドロフラン溶液）をカ卩え、室温 で 15分撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、減 圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し、 1 ェチュル— 3—メトキシメトキシメチル—ベンゼン (470mg)を得た。 この 1—ェチュル一 3—メトキシメトキシメチルーベンゼン（470mg、 2. 6mmol)のメ タノール（lOmL)溶液に 5N 塩酸をカ卩え、 70°Cで 25分撹拌した。反応溶液を水と 酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮することにより、標記化合 物（350mg、 20%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.15(lH,s), 4.49(2H,d,J=6.0Hz), 5.25(
6
lH,t,J=6.0Hz), 7.31 -7.35(3H,m), 7.40-7.42(lH,m).
[1639] [実施例 215]3—（3—（4一（6 クロローピラジン 2 イノレオキシ） ベンジル）ーィ ソキサゾールー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1640] [化 691]
Figure imgf000474_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50mg、 0. 18mmol)のメタノール（1. 5 mL)溶液に 2N 水酸化ナトリウム溶液 (89 μ L)を加え、減圧下濃縮した。その残渣 に 2, 6 ジクロロビラジン（28mg、 0. 19mmol)と N, N ジメチルホルムアミド（0. 7 5mL)をカ卩え、 100°Cで 10分撹拌した。反応溶液を水と酢酸ェチルに分配した。そ の有機層を分離し、減圧下濃縮した。その残渣を NH—シリカゲルクロマトグラフィー (ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 1つぎに酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（47mg、 67 %)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):4.01(2H,s), 5.82(2H,brs), 5.83(lH,d,J=
6
8.4Hz), 6.12(2H,brs), 6.44(lH,s), 7.21(2H,d,J=8.4Hz), 7.40(2H,d,J=8.4Hz), 7.5
3(lH,d,J=8.4Hz), 8.50(lH,s), 8.53(lH,s).
[1641] [実施例 216]3—（3—（4一べンジルスルファ二ルーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1642] [化 692]
Figure imgf000475_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（50mg、 0. 3 76mmol)と製造例 205— 1— 5に記載の（4 -ベンジルフエ-ルスルファ-ルーフエ -ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（176mg、 0. 602mmol)のテトラヒドロフラン（ 3mL)溶液に、トリェチルァミン（131 L、 0. 94mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し た。その混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1ついで酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物（80mg、 55%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 4.10(2H,s), 4.47(2H,brs), 5.25
3
(2H,brs), 5.92(lH,d,J=8.2Hz), 5.96(lH,s), 7.17(2H,d,J=8.8Hz), 7.23-7.29(7H, m), 7.47(lH,d,J=8.2Hz).
[1643] [実施例 217]3—（3—（4 フエ-ルスルファ-ルメチルーベンジル） イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1644] [化 693]
Figure imgf000476_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（50mg、 0. 3 76mmol)と製造例 206— 1— 6に記載の（4 -フエ-ルスルファ-ルメチル フエ- ル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（176mg、 0. 602mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)溶液に、トリェチルァミン（131 L、 0. 94mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌し た。その混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、 残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1ついで酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物（98mg、 67%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.98(2H,s), 4.11(2H,s), 4.46(2H,brs), 5.25
3
(2H,brs), 5.92(lH,d,J=8.4Hz), 5.97(lH,s), 7.18— 7.32(9H,m), 7.47(lH,d,J=8.4H z).
[1645] [実施例 218]3—（3—（4一（3—メチルー 2 ブトー2 ェ -ルォキシ） ベンジル）
—イソキサゾール一 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン
[1646] [化 694]
Figure imgf000476_0002
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）一フエノール（50mg、 0. 18mmol)と 1—ブロモ 3— メチル—ブト— 2 ェン（32mg、 0. 21mmol)を用いて、実施例 212と同様の方法に より、標記化合物（15mg、 23%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):1.69(3H,s), 1.73(3H,s), 3.87(2H,s), 4.
6
48(2H,d,J=6.4Hz), 5.41(lH,t,J=6.4Hz), 5.79(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.0Hz), 6.10( 2H,brs), 6.34(lH,s), 6.86(2H,d,J=8.4Hz), 7.19(2H,d,J=8.4Hz), 7.50(lH,d,J=8.0H z).
[1647] [実施例 219]3—（3—（4 プロプー 2 ィ-ルォキシ ベンジル） イソキサゾール
5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1648] [化 695]
Figure imgf000477_0001
製造例 18— 1—1に記載の 4— (5- (2, 6 ジァミノ—ピリジン— 3—ィルー）—イソ キサゾ一ルー 3—ィルメチル）—フエノール（50mg、 0. 18mmol)とプロパギルブロマ イド（32mg、 0. 27mmol)を用いて、実施例 212と同様の方法により、標記化合物（ 38mg、 66%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.54(lH,t,J=2.0Hz), 3.89(2H,s), 4.76(2
6
H,d,J=2.0Hz), 5.79(2H,brs), 5.82(lH,d,J=8.4Hz), 6.10(2H,brs), 6.35(lH,s), 6.9
3(2H,d,J=8.8Hz), 7.23(2H,d,J=8.8Hz), 7.51(lH,d,J=8.4Hz).
[1649] [実施例 220]3—（3—（4ーブロモーベンジル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジ ンー 2, 6 ジァミン
[1650] [化 696]
Figure imgf000477_0002
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（50mg、 0. 3 76mmol)と製造例 207— 1—3に記載の 4 -ブロモフエ-ル ァセトヒドロキシモイル クロライド（150mg、 0. 602mmol)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、トリェチルァ ミン（131 L、 0. 94mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。その混合物を水と酢酸 ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1ついで酢酸ェチル)で精製し、標記化 合物（85mg、 66%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.97(2H,s), 4.48(2H,brs), 5.26(2H,brs), 5.
3
92(lH,d,J=8.4Hz), 5.97(lH,s), 7.15-7.13(2H,m), 7.44-7.46(2H,m), 7.48(lH,d, J=8.4Hz).
[1651] [実施例 221]3—（3—（5—（4 フルオローベンジル） フラン 2 ィルメチル） イソキサゾ一ルー 5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1652] [化 697]
Figure imgf000478_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2, 6 ジァミン（50mg、 0. 3 76mmol)と製造例 208— 1—5に記載の（5— (4 フルオローベンジル） フラン 2—ィル）ァセトヒドロキシモイル クロライド（161mg、 0. 602mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（131 L、 0. 94mmol)をカ卩え、室温で 19時間 攪拌した。その混合物を水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、水と飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。そのろ液を減圧下濃 縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 1つ いで酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (45mg、 33%)を得た。
JH-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3.91(2H,s), 3.99(2H,s), 4.49(2H,brs), 5.25
3
(2H,brs), 5.92(lH,d,J=2.8Hz), 5.95(lH,d,J=8.4Hz), 6.04(lH,s), 6.06(lH,d,J=2.8 Hz), 6.96-7.01(2H,m), 7.17-7.21(2H,m), 7.45(lH,d,J=8.4Hz).
[1653] [実施例 222]3— (3— (4— (ピリジン一 2—ィルォキシ）一ベンジル）一イソキサゾ一 ノレ 5—ィノレ） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1654] [化 698]
Figure imgf000478_0002
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2,6 ジァミン（45mg、 0. 34 mmol)と製造例 209— 1—4に記載の（4 （ピリジン 2 ィルォキシ）ベンゼン） ァセトヒドロキシモイル クロリド（300mg、 1. lmmol)のテトラヒドロフラン（15mL)溶 液にトリェチルァミン（120mg、 1. lmmol)を加え、 60°Cで 10分撹拌した。反応溶 液を室温に戻し、 NH シリカゲルを加えた後、その溶媒を減圧下留去した。 NH- シリカゲルに吸着させた粗生成物を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタ ン：酢酸ェチル = 1： 1、つ ヽで酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（57mg、 14%)を 得た。
JH-NMR Spectrum(DMSO-d ) δ (ppm):3.97(2H,s), 5.82(2H,brs), 5.84(lH,d,J=8
6
•OHz), 6.11(2H,brs), 6.42(lH,s), 6.99— 7.03(lH,m), 7.05— 7.13(3H,m), 7.34(2H ,d,J=8.0Hz), 7.53(lH,d,J=8.0Hz), 7.81 -7.86(lH,m), 8.12-8.14(lH,m).
[1655] [実施例 223]3—（3—（6 べンジルーピリジンー3 ィルメチル） イソキサゾール
5 ィル） ピリジン 2, 6 ジァミン
[1656] [化 699]
Figure imgf000479_0001
製造例 13— 1—3に記載の 3 ェチュル—ピリジン— 2,6 ジァミン（20mg、 0. 15 mmol)と製造例 210— 1—7に記載の 2— (6 ベンジルーピリジン— 3—ィル）—ァ セトヒドロキシモイル クロリド（79mg、0. 30mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液 に、トリェチルァミン（46mg、 0. 45mmol)をカ卩え、 50°Cで 30分撹拌した。反応溶液 を室温に戻し、水と酢酸ェチルに分配した。その有機層を分離し、減圧下濃縮した。 その残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルっ 、で酢酸ェチル ：メタノール = 20： 1)で精製し、標記化合物 (43mg、 80%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.95(2H,s), 4.05(2H,s), 5.80(2H,brs),
6
5.82(lH,d,J=8.8Hz), 6.11(2H,brs), 6.40(lH,s), 7.15— 7.30(6H,m), 7.50(lH,d,J=8 •8Hz), 7.62(lH,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.46(lH,d,J=2.0Hz).
[1657] [実施例 224]
3- (3 - (6—ベンジルォキシ—ピリジン— 3—ィルメチル）—イソキサゾ一ルー 5—ィ ノレ） N6—メチノレーピリジン 2, 6 ジァミン
[1658] [化 700]
Figure imgf000480_0001
実施例 25に記載の 3—（3—（6 べンジルォキシ—ピリジンー3 ィルメチル）ーィ ソキサゾール 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン（50mg、 0. 13mmol)と N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に、室温でホルムアルデヒド水溶液（14 mg、含量 37%、0. 17mmol)、 α ピコリンボラン（17mg、 0. 16mmol)および酢 酸 (50 /z L)を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフ ィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製 し、標記化合物の粗体を得、次いで、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジェチルェ 一テル:へキサン = 2 : 1)で精製し、標記化合物（2. 3mg、4. 4%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):2.76(3H,d,J=4.2Hz), 3.91(2H,s), 5.33(
6
2H,s), 5.83(lH,d,J=8.4Hz), 5.87(2H,brs), 6.40(lH,s), 6.68(lH,brs), 6.85(lH,d,J =8.6Hz), 7.31 -7.33(lH,m), 7.35-7.39(2H,m), 7.42-7.44(2H,m), 7.52(lH,d,J= 8.6Hz), 7.66(lH,dd,J=2.1,8.3Hz), 8.14(lH,d,J=2.6Hz).
[1659] [実施例 225]
2- (6 ァミノ一 5— (3- (6 ベンジルォキシ一ピリジン一 3—ィルメチル）一イソキ サゾールー 5 ィル） ピリジン 2 ィルァミノ） エタノール
[1660] [化 701]
Figure imgf000480_0002
実施例 25に記載の 3—（3—（6 べンジルォキシ—ピリジンー3 ィルメチル）ーィ ソキサゾール 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン（40mg、 0. l lmmol)と N, N ージメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に、室温で 2 ヒドロキシァセトアルデヒド (7. 7mgゝ 0. 13mmol)、 α ピコリンボラン（14mg、 0. 13mmol)および酢酸（40 /z L)を加え、同温で 100分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し 、標記化合物の粗体を得、次いで、 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル:メタノール = 50 : 1)で精製し、標記化合物 (4. 5mg、 10%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm):3.31— 3.34(2H,m), 3.48— 3.51(2H,m),
6
3.91(2H,s), 5.33(2H,s), 5.86(2H,brs), 5.89(lH,d,J=8.6Hz), 6.39(lH,s), 6.72(1H, brs), 6.85(lH,d,J=8.4Hz), 7.29— 7.33(lH,m), 7.35— 7.39(2H,m), 7.42-7.44(2H, m), 7.50(lH,d,J=8.6Hz), 7.66(lH,dd,J=2.6,8.6Hz), 8.14(lH,d,J=2.0Hz).
[1661] [実施例 226]N— (6 アミノー 5—（3—（6 べンジルォキシ一ピリジンー3 ィルメ チル）—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン— 2—ィル）—2—メトキシーアセタミド
[1662] [化 702]
Figure imgf000481_0001
実施例 25に記載の 3—（3—（6 べンジルォキシ—ピリジンー3 ィルメチル）ーィ ソキサゾール 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン（40mg、 0. l lmmol)とジクロ ロメタン（lmL)の混合物に、室温でトリェチルァミン（22 L、 0. 16mmol)とメトキシ ァセチル クロリド（15mg、0. 14mmol)を加え、同温で 2時間攪拌した。反応混合 物中で析出した固体をろ取した。得られた固体にテトラヒドロフランを加え、ろ過した。 ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（3. 4mg、 7%)を得た。
JH-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm):3.37(3H,m), 3.98(2H,s), 4.05(2H,s), 5
6
.33(2H,s), 6.23(2H,brs), 6.73(lH,s), 6.86(lH,d,J=8.4Hz), 7.29— 7.33(lH,m), 7. 35-7.44(5H,m), 7.68(lH,dd,J=2.6,8.4Hz), 7.91(lH,d,J=8.4Hz), 8.16(lH,d,J=2.4 Hz), 9.50(lH,brs). [1663] [実施例 227] (6 アミノー 5— (3— (6 ベンジルォキシ一ピリジン一 3—ィルメチル )—イソキサゾ一ルー 5—ィル）—ピリジン— 2—ィルァミノ）—ァセティック アシッド ェチノレ エステル
[1664] [化 703]
Figure imgf000482_0001
実施例 25に記載の 3—（3—（6 べンジルォキシ—ピリジンー3 ィルメチル）ーィ ソキサゾール 5—ィル）一ピリジン一 2, 6 ジァミン（40mg、 0. l lmmol)と N, N ージメチルホルムアミド（0. 5mL)の混合物に、室温でダリオキシリック アシッド ェ チル エステル、ポリマー フォーム（16mg、0. 16mmol)、 α ピコリンボラン（14 mg、0. 13mmol)および酢酸 (40 /z L)を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を 逆相系高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ 酢酸含有)を用いた）にて精製し、標記化合物 (4. 9mg、 8%)をトリフルォロ酢酸塩と して得た。
MS m/e(ESI) 460.51(MH+)
[1665] [実施例 228] (3—（3—（4一べンジルォキシ一ベンジル） イソキサゾ一ルー 5—ィ ル）—ピリジン— 2—ィル）—ジメチル—アミン
[1666] [化 704]
Figure imgf000482_0002
実施例 1に記載の 3— (3 - (4 ベンジルォキシ—ベンジル）—イソキサゾ一ルー 5 ーィル）ーピリジンー2—ィルァミン（501118、0. 14mmol)と N, N ジメチルホルムァ ミド（0. 5mL)の混合物に、室温でホルムアルデヒド水溶液（34mg、含量 37%、 0. 4 2mmol)、 a—ピコリンボラン（37mg、 0. 35mmol)、および酢酸（50 L)を加え、 同温で終夜攪拌した。反応混合物にトリフルォロ酢酸 (50 /z L)を加え、室温で 30分 間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー
(ァセトニトリル—水系移動相（0. 1%トリフルォロ酢酸含有)を用いた）にて精製し、 標記化合物（15mg、 21%)をトリフルォロ酢酸塩として得た。
MS m/e(ESI) 386.30(MH+)
[1667] 本発明化合物 (I)またはその塩は、真菌の GPI生合成阻害に基づく優れた GPIァ ンカー蛋白質輸送過程の阻害活性、抗カンジダ活性、抗ァスペルギルス活性を示し
、さらに、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予 防剤または治療剤として極めて有用である。
[1668] [薬理試験例]
本発明化合物 (I)の有用性を示すため、本発明化合物 (I)の抗真菌活性にっ ヽて
、 1.抗カンジダ活性および抗ァスペルギルス活性、 2.マウスのカンジダ全身感染実 験系での活性を測定した。
[1669] 1.抗カンジダ活性及び抗ァスペルギルス活性
(1).菌液の調整
C. albicans CAF2— 1株は、サブローデキストロース液体培地（SDB)に 30°C、 48時 間静置培養した菌液を RPMI1640培地で希釈し、 1.2xl03cells/mLの菌液に調整した 。 A. fomigatus Tsukuba株は、—80°C凍結保存株を RPMI1640培地で希釈し、 4.5x1 03cells/mLの菌液に調整した。
[1670] (2).薬剤希釈プレートの作製
U底 96wellプレートを用い、 8検体/プレート (A〜H)の検体希釈溶液を作製した。 各プレートの 2〜 12列目にジメチルスルホキシド溶液を 10 L分注した。秤量した検 体をジメチルスルホキシドに溶解し、 2.5mg/mLの溶液を作製後、この溶液を準備した プレートの 1列目に 20 L添加し、プレート上で 12段階 2倍階段希釈 (溶液 10 L+ジメ チルスルホキシド溶液 10 μ L)した。この検体希釈溶液を 1 μ Lづっ MIC測定用の平底 96wellプレートに分注し、検体希釈プレートを作製した。
[1671] (3).菌液の接種および培養
(1)で調整した菌液を、（2)で作製した被検化合物希釈液 1 μ L/wellが入った平底 96 wellプレートに 99 L/well接種し、 35°Cで 42〜48時間、好気的に静置培養した。
[1672] (4).MIC測定
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度を最小発 育阻止濃度 (MIC)とした。
[1673] 1に記載の測定法で、以下の実施例で合成した代表的な化合物にっ 、て、抗カン ジダ活性及び抗ァスペルギルス活性を測定した。その結果は、表 1〜表 6に示す通り
、本発明化合物が、抗カンジダ活性および抗ァスペルギルス活性を有することが明ら カゝとなった。
[1674] [表 1] 表 1
Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス
Figure imgf000484_0001
活性 ( g/mL) (Rg/mL) 活性 ( g/niL)
1 0.20 0.20 21 1.56 0.78
2 0.05 0.20 22 0.20 0.39
3 0.10 0.78 23 0.78 1.56
4 0.20 0.39 24 0.39 0.78
5 0.39 0.39 25 0.20 0.20
6 0.39 0.39 26 0.78 0.78
7 1.56 0.20 27 0.20 0.39
8 1.56 0.78 28 >25 0.39
9 0.20 0.39 29 0.39 0.20
10 0.39 0.78 30 0.10 0.20
11 0.10 0.39 31 0.20 0.39
12 0.10 0.10 32 0.20 0.78
13 0.20 0.10 33 0.39 0.78
14 0.39 0.39 34 0.78 0.39
15 0.20 0.39 35 0.20 1.56
16 0.39 0.39 36 0.39 0.78
17 0.78 0.20 37 0.39 1.56
18 1.56 0.78 38 0.78 1.56
19 0.78 0.39 39 3.13 3.13
20 0.78 0.20 40 0.39 0.39 [1675] [表 2] 表 2
Figure imgf000485_0001
[1676] [表 3]
Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス
( g/mL) 活性 (μ§/ιηϋ /mL) 活性 (μ ϋ
81 0.20 0.39 101 1.56 1.56
82 0.20 0.39 102 0.20 0.39
83 0.20 0.20 103 1.56 0.78
84 3.13 >25 104 0.78 0.78
85 1.56 3.13 105 0.20 0.20
86 0.05 0.20 106 0.78 0.20
87 0.20 0.78 107 0.78 0.78
88 0.20 0.20 108 1.56 3.13
89 0.39 0.20 109 0.39 0.78
90 1.56 0.39 110 0.78 0.78
91 0.20 0.10 111 0.39 0.78
92 0.39 0.39 112 0.78 0.39
93 0.20 1.56 113 0.10 0.20
94 0.78 0.39 114 6.25 6.25
95 0.39 1.56 115 0.10 0.20
96 3.13 0.78 116 0.78 0.20
97 0.39 0.20 117 1.56 0.78
98 0.39 0.39 118 0.78 3.13
99 3.13 0.78 119 0.39 0.78
100 3.13 6.25 120 0.39 0.20 表 4]
Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス
( g/lnL) 活性 (μ§/ιηϋ /mL) 活性 (μ ϋ
121 0.39 0.78 141 0.39 0.20
122 1.56 0.78 142 0.39 0.39
123 0.20 0.39 143 0.39 0.78
124 0.20 0.39 144 0.39 0.20
125 0.10 0.39 145 6.25 12.5
126 1.56 0.39 146 6.25 >25
127 0.78 1.56 147 1.56 1.56
128 0.20 0.39 148 0.20 0.20
129 0.20 0.20 149 6.25 1.56
130 1.56 0.20 150 0.39 0.78
131 0.20 0.20 151 0.78 0.39
132 3.13 3.13 152 0.78 0.39
133 0.20 0.39 153 1.56 0.39
134 0.39 0.78 154 0.78 1.56
135 0.78 0.39 155 0.10 0.10
136 0.20 0.20 156 0.20 0.20
137 0.78 1.56 157 3.13 0.78
138 0.78 0.78 158 1.56 3.13
139 1.56 >25 159 0.78 3.13
140 0.20 0.78 160 0.39 0.78 表 5]
Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス
( /mL) 活性 ( g/mL) (μg/ml) 活性 ( g/r L)
161 0.39 0.39 181 1.56 0.39
162 0.78 0.39 182 >25 0.20
163 3.13 1.56 183 0.20 0.78
164 6.25 6.25 184 >25 0.39
165 0.78 1.56 185 0.78 0.78
166 0.39 0.78 186 3.13 0.78
167 1 .56 0.78 187 1.56 0.78
168 0.78 0.78 188 1.56 0.78
169 0.39 0.39 189 0.05 0.20
170 0.78 0.39 190 0.78 0.78
171 0.20 0.39 191 0.20 0.39
172 6.25 12.5 192 0.39 1.56
173 1 .56 0.78 193 0.78 0.78
174 6.25 1.56 194 1.56 3.13
175 0.78 1.56 195 0.39 0.78
176 0.20 0.20 196 6.25 6.25
177 0.39 0.78 197 3.13 1.56
178 0.39 0.20 198 0.78 1.56
179 0.78 0.39 199 3.13 6.25
180 0.39 1.56 200 3.13 3.13 表 6]
Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス Ex. No. 抗カンジダ活性 抗ァスペルギルス
( /mL) 活性 ( g/mL) (μg/ml) 活性 ( g/r L)
201 0.78 0.39 215 0.39 0.78
202 0.05 0.20 216 0.39 0.39
203 0.20 1.56 217 0.10 0.20
204 0.20 0.39 218 0.20 0.10
205 0.39 0.78 219 3.13 3.13
206 0.10 0.39 220 6.25 6.25
207 25 6.25 221 1.56 0.39
208 6.25 0.78 222 0.39 0.39
209 0.20 0.39 223 0.39 0.39
210 0.10 0.20 224 0.39 0.20
211 0.39 0.39 225 0.78 3.13
212 0.78 0.78 226 0.39 0.39
213 6.25 1.56 227 1.56 1.56
214 0.39 0.39 228 0.78 0.78
[1680] 2.マウスのカンジダ全身感染実験系
(1).接種菌液の調整
C. albicans E81022株を、サブローデキストロース寒天培地（SDA)に 30°C、 48時間 静置培養し、回収した菌体を滅菌生理食塩水に懸濁した。血球計算盤にて菌数を 数え、 2xl07cells/mLとなるように滅菌生理食塩水で希釈したものを接種菌液とした。
[1681] (2).感染
接種菌液 0.2mLを 4.5〜5.5週齢の雌性 ICR系マウス尾静脈へ接種した（4xl06cells/ mouse) o
[1682] (3).治療
菌接種 0.5〜1時間後から 4時間毎に 3回、薬剤溶液 (6.5%ジメチルスルホキシドおよ び 3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水に溶解あるいは懸濁） 0.2mLを経口ゾン デを用い、胃内へ投与した。薬剤投与量は 2.5または 10mg/kgとし、一群の動物数は 5匹で行った。
[1683] (4).効果の判定 感染防御効果は、感染 14日後まで生死を観察し、平均生存日数を算出することに より判定した。
その結果、表 7および表 8に示す通り、本発明化合物を投与したマウスは、非投与 群と比較して長期に亘り生存し、本発明の化合物が in vivoにおいても抗カンジダ活 性を示すことが明らかとなった。
[1684] [表 7]
Figure imgf000490_0001
Figure imgf000490_0002
[1685] [表 8] 平均生存日数
実施例
非投与群 2.5ma/kg 10mg/kq
43 3.2 10.6 14.0
45 3.2 10.6 10.8
51 4.0 13.5 14.0
52 4.0 10.6 13.4
54 2.8 13.0 13.6
55 2.8 13.8 14.0
58 2.8 3.8 12.0
62 1.4 10.2 -
73 2.2 4.4 12.6
102 3.2 13.2 13.0
104 3.2 8.2 13.2
105 3.2 5.4 12.8
109 2.8 11.0 11.8
110 2.8 12.0 -
111 2.8 13.6 -
112 4.0 - 12.2
113 2.8 13.0 14.0
115 2.8 10.8 13.2
116 2.8 4.6 12.6
120 2.8 3.2 13.4
131 1.4 12.6 12.8
133 2.2 7.0 13.4
135 2.2 11.0 13.4
151 2.4 7.0 14.0
155 2.4 10.4 13.0
166 2.8 3.4 12.4
171 2.8 8.4 12.6
176 4.2 12.6 13.4
192 1.0 3.2 9.4
202 1.0 2.4 10.0 産業上の利用可能性
本発明によれば、本発明化合物 (I)またはその塩は、 1)真菌の GPI生合成阻害に 基づいて細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁 assemblyを阻害するとともに真 菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できな 、ようにすることよ り、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、 2)物性、安全性および代謝的 安定面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲 下式 (I)で表される化合物またはその塩；
[化 1]
Figure imgf000493_0001
式中、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、 R11— NH— (R11力 C アルキル基、ヒ
1 -6
ドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、または C アルコキシ力
1 -6 1-6 1-6 1-6
ルボニル C アルキル基を意味する。 )、 R12- (CO) NH— (R12が、 C アルキ
1-6 1-6 ル基または C アルコキシ C アルキル基）、 C アルキル基、ヒドロキシ C アル
1 -6 1-6 1-6 1-6 キル基、シァノ C アルキル基、 C アルコキシ基、または C アルコキシ C アル
1-6 1 -6 1 -6 1-6 キル基を意味し；
R2が、水素原子、 C アルキル基、アミノ基、またはジ C アルキルアミノ基を意味
1-6 1-6
し；
Xおよび Yの一方が、窒素原子を、他方が、窒素原子または酸素原子を意味し； 環 Aが、ハロゲン原子もしくはじ アルキル基を 1個もしくは 2個有して!/、てもよ!/、、 5
1-6
もしくは 6員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Zが、単結合、メチレン基、エチレン基、酸素原子、硫黄原子、 -CH O—、 -OC
2
H 一、 NH—、 -CH NH—、 -NHCH 一、 CH S—、または SCH を意
2 2 2 2 2 味し；
R3が、水素原子、ハロゲン原子、または、それぞれ置換基群 αから選ばれる置換基 を 1個もしくは 2個有していてもよい、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C
1-6 3-8 6-10 ァリール基、 5もしくは 6員へテロァリール基、または 5もしくは 6員の非芳香族系へテ 口環式基を意味し；
R4が、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
ただし、 Ζが単結合である場合または R3が水素原子である場合、
Figure imgf000493_0002
および R4 は同時に水素原子とならない。 [置換基群 α ]
ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカル
1-6 1-6 1-6
ボ-ル基、 C シクロアルキル基、 C ァルケ-ル基、および C アルキ-ル基
3-8 2-6 2-6
下式 (I)
[化 2]
Figure imgf000494_0001
で表される化合物の下式 (II)
[化 3]
Figure imgf000494_0002
で表される部分構造が、下記の群力 選ばれる部分構造である請求項 1に記載の化 合物またはその塩。
[化 4]
Figure imgf000494_0003
[3] Xおよび Yの一方が窒素原子で、他方が酸素原子である請求項 1に記載の化合物 またはその塩。
[4] 下式 (I)
[化 5]
Figure imgf000494_0004
で表される化合物の下式 (II)
[化 6]
Figure imgf000495_0001
で表される部分構造が、下式 (III)
[化 7]
Figure imgf000495_0002
で表される部分構造、または下式 (IV)
[化 8]
Figure imgf000495_0003
で表される部分構造である請求項 3に記載の化合物またはその塩。
Xおよび Yがともに窒素原子である請求項 1に記載の化合物またはその塩。 下式 (I)
Figure imgf000495_0004
で表される化合物の下式 (II)
[化 10]
Figure imgf000495_0005
で表される部分構造が、下式 (V)
[化 11]
Figure imgf000495_0006
で表される部分構造または下式 (VI)
[化 12]
Figure imgf000496_0001
(VI)
で表される部分構造である請求項 5に記載の化合物またはその塩。
[7] R2がァミノ基である請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩
[8] R1が、水素原子、アミノ基、または C アルコキシ C アルキル基である請求項 7
1-6 1-6
に記載の化合物またはその塩。
[9] R1がァミノ基であって、 R2が水素原子である請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記 載の化合物またはその塩。
[10] 環 Aが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チォフェン環、またはピロール環である 請求項 1な!、し 9の 、ずれ力 1項に記載の化合物またはその塩。
[11] 環 Aが、ピリジン環またはベンゼン環である請求項 10に記載の化合物またはその 塩。
[12] Z力 酸素原子、 -CH O—、または— OCH—である請求項 1ないし 11のいずれ
2 2
力 1項に記載の化合物またはその塩。
[13] 請求項 1ないし 12のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組 成物。
[14] 請求項 1ないし 12のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[15] 請求項 1ないし 12のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする 抗真菌剤。
[16] 請求項 1ないし 12のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩の薬理学的有効 量を投与して、真菌感染症を予防および Ζまたは治療する方法。
[17] 抗真菌剤の製造のための請求項 1ないし 12のいずれか 1項に記載の化合物または その塩の使用。
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