CN101622251B - 杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶。根据本发明，提供3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的酸加成盐或其结晶。

Description

杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶
技术领域
本发明涉及杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶，所述杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶1)基于真菌的GPI(glycosylphosphatidyl-inositol)生物合成抑制来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁生成(assembly)，同时，抑制真菌粘附在细胞上，使病原体无法发挥病原性，由此，对感染症的发病、进展、持续显示效果，进而，2)在物性、安全性及代谢稳定性方面也优异，作为真菌感染症的预防或治疗剂是极其有用的。
具体而言，本发明涉及3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(下式(1)；以下称为“化合物1”)的酸加成盐或其结晶。
Figure G2008800070238D00011
背景技术
近年，由于高度的化学疗法等导致免疫功能降低的患者或老年人逐渐增加，机会感染的对策变得越来越重要。不同弱毒菌导致的机会感染相继发生，这一事实表明只要存在患者抵抗力降低之类基础疾病，感染症的问题就会不断发生。因此，可以预见在即将来临的老龄化社会中，包括耐性菌问题的新感染症对策将成为重要的课题之一。
在抗真菌剂的领域中，目前例如在深部真菌症的治疗中已经开发了多烯类的两性霉素B或唑类的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。已经上市的现有药物中大多为机制类似的药物，现在唑耐性菌等的出现成为问题。
近年，作为新型机制的1，3-β-葡聚糖合成酶抑制剂，已经开发了来源于天然物的环状六胜肽(hexapeptide)型卡泊芬净或米卡芬净等，但是这些药物只有注射剂，所以作为抗真菌剂仍不够。
因而，鉴于现有抗真菌剂不能说是充足的状况，人们迫切希望开发出基于新型机制的、安全性高的药物。
作为与所述基于新型机制的抗真菌剂有关的相关技术，有专利文献1及2。在专利文献1及2中记载了下述吡啶衍生物，该吡啶衍生物通过抑制GPI锚定蛋白向细胞壁的转运过程来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁的生成(assembly)，同时抑制真菌附着在细胞上，使得病原体无法发挥病原性，从而对感染症的发病、进展、持续显示效果。
但是，专利文献1中公开的化合物组具有2-苄基吡啶作为共同结构，与本发明的化合物在结构上明显不同。并且，专利文献1公开的化合物组虽然在体外显示活性，但是存在在体内容易被代谢等问题。另外，专利文献2中公开的化合物组显示优异的抗真菌活性，具有下式表示的结构，
Figure G2008800070238D00021
A1＝可以被取代的3-吡啶基或喹啉基等
X1＝-C(＝O)-NH，-NH-C(＝O)-等
E＝呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、吡啶基、四唑基、噻唑基或吡唑基
即使只考虑具有吡啶环骨架的物质，该化合物组在吡啶环的3位上以酰胺基亚甲基(amide methylene)作为连接臂(linker)与单环连接，以该结构作为共同结构，从这方面来看，与本发明的化合物在结构上明显不同。
另外，作为在结构上与本发明的化合物近似的相关技术，有专利文献3至5。专利文献3及4中记载了被用作甘氨酸转运体抑制剂或5-HT受体的配体的被吡唑环取代的吡啶衍生物。专利文献5中记载了用作AGE破坏及抑制剂的被5元杂环取代的吡啶衍生物。
但是，专利文献3至5中均未记载本发明的化合物，并且完全未公开专利文献3至5中公开的化合物对人真菌症中的常见菌种即念珠菌(Candida)、曲霉菌(Aspergillus)、隐球菌(Cryptococcus)等的抗真菌作用。
专利文献1：国际公开第02/04626号说明书
专利文献2：国际公开第05/033079号说明书
专利文献3：国际公开第03/031435号说明书
专利文献4：国际公开第04/089931号说明书
专利文献5：国际公开第02/085897号说明书
发明内容
本发明的目的在于提供一种杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶及它们的制备方法，所述杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶具有现有抗真菌剂所没有的优异的抗真菌作用，作为在物性、安全性及代谢稳定性方面都优异的抗真菌剂有用，且在物性方面优异，作为药物的有用性高。
为了达成上述目的，本发明提供<1>3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的酸加成盐，
所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
本发明中的杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶1)基于真菌的GPI生物合成抑制来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁生成，同时抑制真菌粘附在细胞上，使病原体无法发挥病原性，由此，对感染症的发病、进展、持续显示效果，进而，2)在物性(溶解性、稳定性等)、安全性和代谢稳定性方面也优异，作为真菌感染症的预防或治疗剂是极其有用的。
具体实施方式
以下，详细说明本发明的内容。
本发明的酸加成盐是3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(化合物1)的酸加成盐，所述酸是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸或三氟乙酸。需要说明的是，本发明的酸加成盐可以是无溶剂合物，也可以是水合物等溶剂合物，对加成的酸的分子数也没有限定，例如可以加成0.5分子、1分子或2分子。进而，本发明的酸加成盐中不仅包括结晶，也包括化合物1的酸加成盐的无定型物。
更具体而言，本发明的结晶是1)3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(化合物1；以下相同)的盐酸盐的结晶、2)化合物1的二盐酸盐的结晶、3)化合物1的氢溴酸盐的结晶、4)化合物1的二氢溴酸盐的结晶、5)化合物1的磷酸盐的结晶、6)化合物1的0.5硫酸盐的结晶、7)化合物1的二硫酸盐的结晶、8)化合物1的甲磺酸盐的结晶、9)化合物1的二甲磺酸盐的结晶、10)化合物1的乙磺酸盐的结晶、11)化合物1的苯磺酸盐的结晶、12)化合物1的对甲苯磺酸盐、13)化合物1的0.5富马酸盐的结晶、14)化合物1的马来酸盐的结晶、15)化合物1的0.5琥珀酸盐的结晶或16)化合物1的柠檬酸盐的结晶。
本发明的化合物1的盐酸盐无水物的结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)5.04、10.16、16.56、17.10、20.42、20.82、22.76、25.96和28.30处具有衍射峰，优选在5.04、10.16和17.10处具有衍射峰。
本发明的化合物1的0.5硫酸盐无水物的结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)7.28、9.44、15.98、16.64、20.00、20.32、21.00、21.46、21.78和22.46处具有衍射峰，优选在16.64、20.00和20.32处具有衍射峰。
本发明的化合物1的甲磺酸盐无水物的结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)15.06、15.96、16.46、17.06、19.52、19.96、21.92、23.86、26.84和27.12处具有衍射峰，优选在16.46、21.92、26.84和27.12处具有衍射峰。
本发明的化合物1的柠檬酸盐无水物的结晶在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)4.26、8.30、8.58、10.40、17.22、18.40、20.20、23.42、23.92和24.12处具有衍射峰，优选在4.26、17.22和18.40处具有衍射峰。
本发明的化合物1的游离体无水物的结晶(I型)在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)6.36、9.60、16.76、18.44、18.70、19.06、19.38、20.10、20.90和21.94处具有衍射峰，优选在9.60、20.10和20.90处具有衍射峰。
本发明的化合物1的游离体无水物的结晶(II型)在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ±0.2°)11.26、15.28、15.90、16.12、16.94、17.36、19.58、19.80、20.82和22.94处具有衍射峰，优选在11.26、17.36和20.82处具有衍射峰。
通常由于粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可在±0.2°的范围内产生误差，所以应当理解为上述衍射角度的值也包括在±0.2°左右的范围内的数值。因此，本发明中不仅包括粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的结晶，还包括衍射角度在±0.2°的误差范围内一致的结晶。
本发明的结晶作为药物使用时，通常将本发明的结晶与适当的添加剂混合，制剂化后使用。但是，上述说明并不否定将本发明的结晶直接作为药物使用。
作为上述添加剂可以举出通常用于药物中的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可以根据需要适当组合上述添加剂进行使用。
作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙等。
作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态硅石等。
作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等允许加入药物中的着色剂。
作为上述矫味矫臭剂，例如可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。
作为上述乳化剂或表面活性剂，例如可以举出硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作为上述助溶剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。
作为上述混悬剂，除了上述表面活性剂之外，例如可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
作为上述等渗剂，例如可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。
作为上述缓冲剂，例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
作为上述防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为上述抗氧化剂，例如可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
此外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂(troche)、吸入剂之类口服给药制剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用制剂或注射剂。
上述口服给药制剂通过适当组合上述添加剂，进行制剂化。而且，也可以根据需要在所述制剂的表面进行包衣。
上述外用制剂通过适当组合上述添加剂中特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂，进行制剂化。
上述注射剂通过适当组合上述添加剂中特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
本发明的盐或结晶作为药物使用时，其使用量根据症状和年龄而不同，通常，口服剂时使用0.1mg至10g(优选为1mg至2g)，外用制剂时使用0.01mg至10g(优选为0.1mg至2g)，注射剂时使用0.01mg至10g(优选为0.1mg至2g)，1日给药1次或分2至4次给药。
实施例
本发明中所述化合物的盐或其结晶可以根据例如以下的参考例、制备例、实施例中记载的方法进行制备。但是，这些例子只是示例，本发明的化合物在任何情况下均不限定于以下具体例。[参考例1]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在制备例1-3-5中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(acetohydroxymoyl chloride)(510mg、1.84mmol)和制备例1-1-3中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(150mg、1.27mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中于室温下加入三乙胺(708μL、5.08mmol)，在室温下搅拌95分钟。在室温下，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.37(2H，s)，6.33(1H，s)，6.45(2H，brs)，6.79-6.82(2H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，8.17(1H，m)
起始物质3-乙炔基-吡啶-2-基胺用以下方法合成。
[制备例1-1-1]2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure G2008800070238D00082
于0℃下，在2-氨基吡啶(50.0g、531mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(81.4mL、584mmol)、三甲基乙酰氯(71.9mL、584mmol)，在室温下搅拌4小时30分钟。将反应溶液分配于水和二氯甲烷中。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。在0℃下，向所得的残渣的甲醇(300mL)溶液中加入碳酸钾(73.4g、531mmol)，于室温下搅拌90分钟。在室温下，将反应溶液分配于水和乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。在残渣中加入庚烷(300mL)，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(80.2g)。进一步在减压下浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(12.2g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(9H，s)，7.06-7.09(1H，m)，7.72-7.77(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)，8.29-8.31(1H，m)，9.71(1H，s).
[制备例1-1-2]N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G2008800070238D00091
于-78℃下，在制备例1-1-1中记载的2，2-二甲基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(3.0g、17mmol)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(6.3mL、42mmol)和四氢呋喃(60mL)的混合物中滴加正丁基锂(1.6M正己烷溶液、30mL、47mmol)，在0℃下彻夜搅拌。于-78℃下，在反应混合物中加入碘(6.8g、27mmol)，在0℃下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水和饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1)纯化，得到标题化合物(2.9g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.38(9H，s)，6.85(1H，dd，J＝4.8，7.9Hz)，7.94(1H ，brs)，8.11(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.7，4.6Hz).
[制备例1-1-3]3-碘-吡啶-2-基胺
Figure G2008800070238D00092
将制备例1-1-2中记载的N-(3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(66.2g、218mmol)、5N氢氧化钠水溶液(200mL)、甲醇(200mL)的混合物在加热回流下搅拌1小时20分钟。将反应溶液恢复至室温，分配至水和乙酸乙酯中。将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，将其用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，在减压下浓缩该溶剂得到标题化合物(41.2g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：6.00(2H ，brs)，6.32(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，7.87(1H，d，J＝7.2Hz)，7.92(1H，d，J＝4.8Hz).
[制备例1-1-4]3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺
在制备例1-1-3中记载的3-碘-吡啶-2-基胺(40.2g、183mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(51.7mL、366mmol)、碘化铜(I)(3.49g、18.3mmoL)、N，N-二异丙基乙基胺(63.7mL、366mmol)、N-甲基吡咯烷酮(200mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(10.6g、9.15mmol)，在氮气流中，于室温下搅拌3小时10分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取4次。在减压下浓缩该溶剂。将残渣用NH硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化。在减压下浓缩所得的溶液，将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后1∶1)纯化，得到标题化合物(28.1g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.25(9H，s)，6.09(2H，brs)，6.51-6.57(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.95-7.99(1H，m).
[制备例1-1-5]3-乙炔基-吡啶-2-基胺
Figure G2008800070238D00102
在制备例1-1-4中记载的3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(28.1g、148mmoL)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液、20mL、20mmol)，在室温下搅拌15分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取4次。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(16.4g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.43(1H ，s)，6.14(2H ，brs)，6.53(1H，dd，J＝4.8，7.2Hz)，7.53(1H，d，J＝7.2Hz)，7.96(1H，d，J＝4.8Hz).
[制备例1-2-1]3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(其他方法)
Figure G2008800070238D00111
于室温下，在2-氨基-3-溴吡啶(5.72g、33.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(120mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(9.36mL、66.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.91g、1.66mmol)、碘化铜(I)(630mg、3.31mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(11.5mL、66.2mmol)，在氮气氛下，于70℃下搅拌6小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(5.94g)。
起始物质(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯用以下的方法合成。
[制备例1-3-1](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇
于0℃下，在1，4-苯二甲醇(5.5g、40mmol)、2-氟吡啶(1.3g、13mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入氢化钠(1.4g、40mmol、以66％分散在油中)，在室温下搅拌20分钟并在70℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化，得到标题化合物(1.9g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.71(2H，s)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.37-7.47(4H，m)，7.59(1H ，ddd，J＝2.0，7.1，8.3Hz)，8.17(1H ，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz).
[制备例1-3-2]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
Figure G2008800070238D00121
于室温下，在制备例1-3-1中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)甲醇(1.9g、8.6mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二氧化锰(15g、17mmol)，在该温度下彻夜搅拌。使用硅藻土过滤反应混合物，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(770mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.48(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-6.93(1H，m)，7.60-7.64(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H ，dd，J＝1.3，4.9Hz)，10.0(1H，s).
[制备例1-3-3]2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00122
将制备例1-3-2中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(23.4g、110mmol)、硝基甲烷(33.6g、550mmol)、乙酸铵(17.0g、220mmol)以及乙酸(200mL)的混合物在100℃下搅拌1小时45分钟。将反应溶液一边在冰冷下搅拌一边加入少量水，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(21.0g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.41(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，6.99-7.10(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.79(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，d，J＝10Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.23(1H，d，J＝10Hz).
[制备例1-3-4]2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00123
于室温下，在制备例1-3-3中记载的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(21.0g、81.9mmol)、乙酸(21mL)、二甲基亚砜(200mL)的溶液中一边适当冷却一边加入硼氢化钠(4.96g、131mmol)。加入硼氢化钠后，除去冷浴，在室温下搅拌15分钟。将反应溶液分配在水和乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水洗涤2次，用食盐水洗涤1次，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去该溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)纯化，得到标题化合物(16.3g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，5.32(2H，s)，6.82-6.88(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.19(1H，m).
[制备例1-3-5]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯
在甲醇(75mL)中加入锂丝(323mg、46.6mmol)并溶解。在该混合溶液中加入制备例1-3-4中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(6.0g、23.3mmol)，将反应溶液在减压下浓缩。在残渣中加入甲苯，在减压下浓缩该溶剂。将所得的残渣的二氯甲烷(90mL)和四氢呋喃(45mL)的溶液冷却至-78℃，搅拌下加入氯化钛(IV)(8.15mL、74.4mmol)。加完氯化钛(IV)后，立即将反应溶液于0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在冰水中展开，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁。将滤液通过铺设有中性硅胶的玻璃过滤器(用乙酸乙酯洗脱)。在减压下浓缩所得的洗脱液。在残渣中加入少量乙酸乙酯，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(1.86g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.82(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84-6.89(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，11.7(1H，s).
[制备例1-3-5]中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯的其他制备方法
[制备例1-4-1]2-(4-溴-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00141
于室温下，在4-溴苄醇(25g、130mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(125mL)溶液中加入叔丁醇钾(15.8g、141mmol)，在54℃下搅拌10分钟。从40℃开始到58℃，在上述反应溶液中加入2-氟吡啶(15mL、154mmol)，再在65℃下搅拌30分钟。使反应溶液恢复为室温，加入水和乙酸乙酯使之分层。再将水层用乙酸乙酯(2次)萃取。合并乙酸乙酯层，用水(3次)和食盐水(1次)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩上述滤液。向残渣中加入乙醚，在减压下浓缩，由此得到标题化合物(34g)粗产物。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.33(2H，s)，6.87-6.70(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)，8.15-8.18(1H，m).
[制备例1-4-2]4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛
于-78℃下，在制备例1-4-1中记载的2-(4-溴-苄氧基)-吡啶(34g、128mmol)的四氢呋喃溶液(120mL)中，滴加正丁基锂(50mL、2.6M己烷溶液、134mmol)。搅拌30分钟后，于-78℃下，向上述反应溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(10mL、134mmol)，在室温下搅拌。在反应溶液中加入水和乙酸乙酯，使之分层。用水(2次)和食盐水(1次)洗涤乙酸乙酯层。合并水层，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯层用水(2次)和食盐水(1次)洗涤。将起初得到的乙酸乙酯层和这次得到的乙酸乙酯层合并，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩上述滤液，由此得到标题化合物(26.8g)粗产物。
[制备例1-4-3]2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00151
将制备例1-4-2中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(26.8g、126mmol)、硝基甲烷(34mL、630mmol)、乙酸铵(19g、252mmol)以及乙酸(90mL)的混合物在100℃下搅拌90分钟。在反应溶液中加入乙酸乙酯和水，使之分层。分离上述有机层，用水(5次)和饱和碳酸氢钠水溶液(1次)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩上述滤液，由此得到标题化合物(31g)粗产物。
[制备例1-4-4]2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00152
在制备例1-4-3中记载的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苄氧基)-吡啶(30.8g、120mmol)和乙酸(7.4mL)的二甲基亚砜(150mL)的溶液中，于30℃以下加入硼氢化钠(2.45g、64.8mmol)。将反应溶液在室温下搅拌40分钟。在反应溶液中于30℃以下加入水和乙酸乙酯及乙醚，分配至水和有机层。用乙酸乙酯萃取水层。将起初得到的有机层和乙酸乙酯层合并，用水(3次)和食盐水(1次)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。在减压下浓缩上述滤液。将残渣用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4)纯化，得到标题化合物(15.2g)。
[制备例1-4-5](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure G2008800070238D00161
在制备例1-4-4中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(15.2g、59mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入甲醇锂(4.49g，118mmol)，搅拌3分钟。在减压下浓缩反应溶液。在残渣中加入甲苯，在减压下浓缩该溶剂。将所得残渣的二氯甲烷(100mL)和四氢呋喃(50mL)的溶液冷却至-66℃，在搅拌条件下加入氯化钛(IV)(20.8mL、189mmol)。于0℃下，将反应溶液搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入乙酸乙酯和乙醚使之分层。将有机层用水(3次)和食盐水(1次)洗涤。合并水层，用乙酸乙酯(2次)萃取。合并乙酸乙酯层，用水(3次)和食盐水(1次)洗涤。将起初的有机层和乙酸乙酯层合并，用无水硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤。在减压下浓缩上述滤液，由此得到标题化合物(11.5g)的粗产物。
[参考例2]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(其他方法)
于0℃下，在氯化锌(8.82g)和四氢呋喃(130mL)的混合物中加入制备例1-1-5中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(3g、纯度98％)和制备例1-3-5中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯(17.4g、纯度94％)。将反应混合物恢复至室温，使用水浴，一边保持内温为28℃以下一边滴入三乙胺(9.02mL)。在室温下，搅拌反应混合物20分钟，然后在35℃下搅拌1小时。将反应混合物恢复至室温，在反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，然后加入氨水溶液至pH约为8，进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去上述溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，然后，用甲基叔丁基醚和庚烷的混合溶剂使其结晶化，得到标题化合物(5.32g)。
制备例1-3-5及制备例1-4-5中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基-乙羟肟酰氯也可以按下述的其他方法制备。
[制备例2-1-1]3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯
Figure G2008800070238D00171
于-15℃下，在制备例1-3-2中记载的4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲醛(24.8g)和四氢呋喃(160mL)的混合物中加入氯乙酸甲酯(10.2mL)，然后，在相同温度下加入甲醇钠(23.7mL、28％甲醇溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。在含有乙酸(6mL)的冰水(800mL)中加入反应混合物，将反应混合物恢复至室温。在反应混合物中加入乙酸乙酯，进行萃取，然后分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去上述溶剂，得到标题化合物(30.2g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.51(1H，d，J＝1.8Hz)，3.83(3H，s)，4.11(1H，d，J＝1.8Hz)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.9，8.4Hz)，6.89(1H ，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.8，2.0，5.1Hz).
[制备例2-1-2]3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-甲酸钠
Figure G2008800070238D00172
于0℃下，在制备例2-1-1中记载的3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯(19.9g)和乙醇(300mL)的混合物中，依次加入甲醇钠(14.2mL、28％甲醇溶液)、水(1.3mL)、四氢呋喃(100mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙醚(200mL)，过滤得到析出的固体，得到标题化合物(14.3g)。
1H-NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：3.31(1H，d，J＝1.8Hz)，3.88(1H，d，J＝1.8Hz)，5.33(2H，s)，6.84(1H，td，J＝0.9，8.2Hz)，6.94(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.29-7.31(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.12(1H，ddd，J＝0.7，2.0，5.1Hz).
[制备例2-1-3](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛
于73℃下，将制备例2-1-2中记载的3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-环氧乙烷-2-甲酸钠(9.95g)、甲苯(200mL)、水(120mL)、乙酸(16mL)的混合物搅拌90分钟。将反应混合物恢复至室温，在反应混合物中加入乙酸乙酯，进行萃取，然后分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去上述溶剂，得到标题化合物(6.82g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.70(2H，d，J＝2.2Hz)，5.38(2H，s)，6.81(1H，td，J＝0.8，8.2Hz)，6.89(1H，ddd，J＝0.9，5.1，7.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1)，7.48(2H，d，J＝8，1Hz)，7.59(1H，ddd，J＝2.0，7.1，8.4Hz)，8.18(1H，ddd，J＝0.6，2.0，5.0Hz)，9.75(1H，t，J＝2.4).
[制备例2-1-4](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛肟(E/Z混合物)
于0℃下，在羟胺硫酸盐(19.7g)和水(250mL)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(240mL)，在相同温度下搅拌15分钟。然后，在相同温度下，在反应混合物中滴入制备例2-1-3中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛(27.3g)和甲醇(250mL)的混合物，在室温下彻夜搅拌。过滤得到析出的固体，得到标题化合物(20.3g)的E体和Z体的混合物。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.54(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(2H，d，J＝5.3Hz)，5.36(2H+2H，s)，6.79-6.81(1H+1H，m)，6.87-6.90(1H+2H，m)，7.22-7.24(2H+2H，m)，7.42-7.44(2H+2H，m)，7.53(1H，t，J＝6.3Hz)，7.56-7.61(1H+1H，m)，8.17-8.18(1H+1H，m)(underbar＝EorZ).
[制备例2-1-5](4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙羟肟酰氯
Figure G2008800070238D00191
在室温下，在制备例2-1-4中记载的(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙醛肟(E/Z混合物)(132mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(72.8mg)。然后，在相同温度下，向反应混合物中吹入盐酸气体，在相同温度下搅拌90分钟。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，进行萃取，然后分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去上述溶剂，将所得残渣用乙醚和庚烷的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(123mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.81(2H，s)，5.36(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88-6.91(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57-7.62(1H，m)，8.17-8.19(1H，m).
[参考例3]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(其他方法)
Figure G2008800070238D00192
于0℃下，在制备例3-1-2中记载的(3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯(11.8g、纯度约为70％)、二氯甲烷(120mL)的溶液中加入三氟乙酸(40mL)。在室温下搅拌14小时。在反应溶液中于20℃以下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用NH-硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化。减压浓缩溶剂，在所得残渣中加入甲基叔丁基醚，过滤得到固体，得到标题化合物(7.29g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.04(2H，s)，5.32(2H，s)，6.26(2H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.81(1H，s)，6.83-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.15-8.17(1H，m).
起始物质(3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯按以下方法合成。
[制备例3-1-1](3-乙炔基吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯
Figure G2008800070238D00201
在室温下，将制备例1-1-5中记载的3-乙炔基-吡啶-2-基胺(6.34g)、二碳酸二叔丁酯(58.5g)、三乙胺(27.1g)、4-二甲氨基吡啶(655mg)、四氢呋喃(254mL)搅拌18小时。在反应溶液中加入硅胶，减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(15g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32(18H，s)，4.59(1H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.99-8.03(1H，m)，8.46-8.48(1H，m).
[制备例3-1-2](3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯
Figure G2008800070238D00211
在室温搅拌条件下，在制备例3-1-1中记载的(3-乙炔基吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯(12g)、制备例1-3-4中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(19.4g)、4-二甲氨基吡啶(230mg)、四氢呋喃(200mL)的溶液中经8小时分四次加入二碳酸二叔丁酯(28.8g)。加完后在室温下再搅拌22小时。在反应溶液中加入硅胶，减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然后2∶1)纯化，得到标题化合物(11.8g、含目标产物约70％)。
[制备例3-2-1](3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯(其他方法1)
Figure G2008800070238D00212
在50℃搅拌条件下，在制备例3-1-1中记载的(3-乙炔基吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯(2.0g)、制备例1-3-4中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)吡啶(2.44g)、三乙胺(0.086μL)、四氢呋喃(20mL)的溶液中经5.5小时分4次加入异氰酸苯酯(2.8mL)。加完后于50℃下再搅拌2小时。在反应溶液中加入NH-硅胶，减压浓缩溶剂。将所得残渣用NH-硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化。减压浓缩所得溶液，将其用硅胶色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然后2∶1)纯化，得到标题化合物(2.2g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(18H，s)，4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.58(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.96-7.01(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz).
[制备例3-3-1]4-亚甲基-2-氧代-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure G2008800070238D00221
将1-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酮(990mg)、二碳酸二叔丁酯(7.92g)、4-二甲氨基吡啶(88.8mg)、三乙胺(4.95mL)、四氢呋喃(16.5mL)在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入硅胶，减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(1.48g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.56(9H，s)，5.01(1H，d，J＝3.6Hz)，5.45(1H，d，J＝3.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.36(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz).
[制备例3-3-2](3-(3-(4-((吡啶-2-基氧基)甲基)苄基)异噁唑-5-基)吡啶-2-基)亚氨基二甲酸二叔丁酯(其他方法2)
将制备例3-3-1中记载的4-亚甲基-2-氧代-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(1.48g)、制备例1-3-4中记载的2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(2.9g)、二碳酸二叔丁酯(6.14g)、4-二甲氨基吡啶(68.6mg)、四氢呋喃(50mL)在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入硅胶，减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1，然后1∶1，然后1∶2)纯化，得到标题化合物(2.1g)。
[参考例4]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(其他方法)
Figure G2008800070238D00231
在氮气氛下，将制备例4-2-2中记载的2-(4-(5-碘-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶(200mg)、制备例4-1-2中记载的2-N-叔丁氧基羰基-3-吡啶硼酸(134mg)、碳酸钠(82mg)、四(三苯基膦)钯(0)(59mg)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(1mL)的混合物于80℃下搅拌2小时。将上述混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水。分离该有机层，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。使该滤液吸附于硅胶后，用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1～乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(116mg)。
起始物质2-N-叔丁氧基羰基-3-吡啶硼酸按以下的方法合成。[制备例4-1-1]吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯
Figure G2008800070238D00232
在叔丁醇(650mL)和二叔丁基碳酸酯(24g)的溶液中缓慢加入2-氨基吡啶(9.4g)。将该混合物在室温下搅拌24小时。减压浓缩该反应溶液，将上述残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(18g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.47(9H，s)，6.99-7.03(1H，m)，7.70-7.74(1H ，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.23-8.24(1H，m)，9.72(1H，brs).
[制备例4-1-2]2-N-叔丁氧基羰基-3-吡啶硼酸
Figure G2008800070238D00241
将制备例4-1-1中记载的吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(16g)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(25g)的四氢呋喃溶液(400mL)于-70℃下冷却，经1小时滴加正丁基锂(78mL、2.64M庚烷溶液)，搅拌10分钟。将该混合物升温至-10℃到-6℃之间，在该温度下搅拌2小时。再次将该溶液冷却至-70℃，经1小时滴加硼酸三异丁酯(58g)。将该混合物升温至0℃后，加入饱和氯化铵水溶液。在生成的黄色固体中加入乙醚，搅拌后，过滤得到固体，将其用乙醚和水洗涤。在减压下干燥该固体，得到标题化合物(14g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32-1.41(9H，m)，6.80-6.84(1H，m)，7.95-7.8.13(2H，m).
起始物质2-(4-(5-碘-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶按以下的方法合成。
[制备例4-2-1]2-(4-(5-三丁基甲锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00242
在乙炔基三正丁基锡(3g)、2-(4-(2-硝基-乙基)-苄氧基)-吡啶(4.9g)和4-二甲氨基吡啶(116mg)的四氢呋喃溶液(90mL)中加入二碳酸二叔丁酯(7.3g)的四氢呋喃溶液(30mL)，于室温下搅拌15小时。在该混合物中加入乙酸乙酯和水。分离上述有机层，将其用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。使该滤液吸附于硅胶后，用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到标题化合物(5.3g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.81-0.85(9H，m)，1.08-1.12(6H，m)，1.23-1.30(6H，m)，1.46-1.54(6H，m)，4.00(2H，s)，5.30(2H，s)，6.40(1H，s)，6.83-6.86(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.15-8.17(1H，m).
[制备例4-2-2]2-(4-(5-碘-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶
Figure G2008800070238D00251
于0℃下，在2-(4-(5-三丁基甲锡烷基-异噁唑-3-基甲基)-苄氧基)-吡啶(5.1g)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入碘(2.5g)。将该混合物在该温度下搅拌20分钟。在该混合物中加入10％硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。分离上述有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。浓缩上述滤液，将该残渣用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1～4∶1)纯化，得到标题化合物(2.4g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.99(2H，s)，5.31(2H，s)，6.66(1H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.16-8.17(1H，m).
[实施例1]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺盐酸盐
在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(500mg)中加入甲醇(2mL)。在25℃下搅拌，向上述悬浮液中滴加浓盐酸(123μL)，形成溶液。在相同温度下，经20分钟滴加甲基叔丁基醚(2mL)后，放入晶种，使结晶析出。于25℃下搅拌10分钟后，经30分钟滴加甲基叔丁基醚(6mL)，在相同温度下搅拌2小时。过滤得到析出的结晶，干燥，得到标题化合物(513mg)的白色结晶。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.06(2H，s)，5.30(2H，s)，6.82-6.86(1H，m)，6.95-7.00(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.97(2H，m)，8.13-8.18(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz).
[实施例2]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二盐酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1g)溶解于甲醇(50mL)中，在室温下加入浓盐酸(1.18mL)。在室温下，搅拌该混合溶液5分钟后，在减压下将其浓缩。在上述残渣中加入乙醇和甲基叔丁基醚，照射超声波。过滤得到析出的固体，将其用甲基叔丁基醚洗涤后，在减压下干燥，由此得到标题化合物(908mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.09(2H，s)，5.33(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98-7.06(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71-7.75(1H，m)，8.10(1H，brs)，8.16-8.18(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝1.6，6.0Hz)，8.38(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz).
[实施例3]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺氢溴酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解于甲醇和乙酸乙酯中，加入氢溴酸水溶液(1.16N，0.45mL)。减压浓缩溶剂。在残渣中加入甲苯，将其减压浓缩。在残渣中加入乙醇和甲基叔丁基醚后，照射超声波使之固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.08(2H，s)，5.33(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95-7.02(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，8.15-8.18(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz).
[实施例4]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二氢溴酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解于甲醇和乙酸乙酯中，加入氢溴酸水溶液(1.16N，0.90mL)。减压浓缩溶剂。向残渣中加入甲苯，减压浓缩。在残渣中加入乙醇减压浓缩。在残渣中加入少量的乙醇后，照射超声波使之固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(255mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.10(2H，s)，5.33(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.77(1H，m)，8.16-8.19(2H，m)，8.39(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz).
[实施例5]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺磷酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(65mg)溶解于甲醇(0.87mL)、乙酸乙酯(0.87mL)中，加入磷酸(85％、0.013mL)。减压浓缩溶剂，在残渣中加入乙醇(4.3mL)，加热使之溶解。然后，过滤后在室温下放置使之固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(31mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.30(2H ，s)，6.26(2H，brs)，6.67(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.79(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.07(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz).
[实施例6]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5硫酸盐
在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1g)中加入甲醇(4mL)。在40℃下加热搅拌，向该悬浮液中滴加浓硫酸(79.4μL)的甲醇(1mL)溶液，形成溶液。在40℃下搅拌10分钟后，放入晶种，使结晶析出。在40℃下搅拌20分钟后，在相同温度下，经1小时滴加甲基叔丁基醚(25mL)，然后缓慢冷却后，在23℃下搅拌3小时。过滤得到析出的结晶，干燥，得到标题化合物(1.04g)的白色结晶。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.81-6.86(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-7.12(2H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.73(1H，m)，8.05-8.11(2H，m)，8.13-8.17(1H，m).
[实施例7]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二硫酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(150mg)溶解于甲醇(2mL)、乙酸乙酯(2mL)中，加入浓硫酸(0.026mL)。减压浓缩溶剂，在残渣中加入乙醇(10mL)，加热使之溶解。然后冷却至0℃，加入浓硫酸(0.026mL)使之固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(47mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.07(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.78(1H，m)，8.04(2H，brs)，8.12-8.19(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz).
[实施例8]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺甲磺酸盐
在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(500mg)中加入甲醇(1.5mL)，在40℃下加热搅拌，向该悬浮液中滴加甲磺酸(96.5μL)的甲醇(0.5mL)溶液，形成溶液。在40℃下搅拌10分钟后，放入晶种，使结晶析出。在40℃下搅拌20分钟后，在相同温度下经1小时滴加甲基叔丁基醚(10mL)，然后缓慢冷却后，在23℃下搅拌15分钟。过滤得到析出的结晶，干燥，得到为微黄色结晶的标题化合物(629mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，4.06(2H，s)，5.30(2H，s)，6.81-6.86(1H，m)，6.94-7.00(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.86(2H，m)，8.10-8.16(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz).
[实施例9]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺二甲磺酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(500mg)溶解于甲醇(5mL)、乙酸乙酯(5mL)中，加入甲磺酸(185μL)。减压浓缩溶剂，在残渣中加入乙醇(5mL)和甲基叔丁基醚(2mL)，然后照射超声波使之固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(630mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.43(6H，s)，4.10(2H，s)，5.34(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.08(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74-7.79(1H，m)，8.00(2H，brs)，8.14-8.20(2H，m)，8.38-8.42(1H，m).
[实施例10]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺乙磺酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解于甲醇(5mL)中，在室温下加入乙磺酸(47.8μL)。将该混合溶液在减压下浓缩。在上述残渣中加入乙醇，照射超声波。之后，再将上述混合物加热至60℃后，冷却至0℃。在该混合溶液中加入甲基叔丁基醚(5mL)，照射超声波。之后，再加热至60℃后，冷却至0℃。收集析出的固体，将其用乙醇和甲基叔丁基醚(1∶1)的混合溶液洗涤后，在减压下干燥，由此得到标题化合物(195mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04-1.08(3H，m)，2.36-2.42(2H，m)，4.08(2H，s)，5.32(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97-7.01(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.70-7.74(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝5.6，2.0Hz)，8.16-8.18(1H，m)，8.28-8.31(1H，m).
[实施例11]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺苯磺酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(100mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入苯磺酸(46.3mg)。将上述溶液在室温下搅拌5分钟后，在减压下浓缩。在上述残渣中加入乙醇(5mL)，照射超声波，使固体析出。收集该固体，将其用乙醇洗涤后，在减压下干燥，由此得到标题化合物(107mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.85-6.87(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.29-7.35(5H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.58-7.61(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.12-8.13(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.20-8.21(1H，m).
[实施例12]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺对甲苯磺酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(100mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸(55.7mg)。将该混合物在室温下搅拌5分钟后，在减压下浓缩。在上述残渣中加入乙醇(5mL)，照射超声波，使固体析出。收集该固体，将其用乙醇洗涤后，在减压下干燥，由此得到标题化合物(117mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(3H，s)，4.07(2H，s)，5.32(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.89-6.93(2H，m)，6.98-7.01(1H，m)，7.10-7.12(2H，m)，7.33-7.35(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.46-7.48(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，8.17-8.19(2H，m).
[实施例13]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5富马酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解于甲醇(2.67mL)、乙酸乙酯(2.67mL)中，加入富马酸(64.8mg)。减压浓缩溶剂，在残渣中加入乙醇(10mL)，加热使之溶解。然后，冷却至0℃使其固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(136mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.30(2H，s)，6.24(2H，brs)，6.60(1H，d，J＝1.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.78(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝4.8Hz)，8.14(1H，d，J＝4.8Hz).
[实施例14]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺马来酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(150mg)溶解于甲醇(2mL)、乙酸乙酯(2mL)中，加入马来酸(48.6mg)。减压浓缩溶剂，在残渣中加入乙醇(10mL)，加热使之溶解。然后，冷却至0℃使其固体化。过滤得到固体，得到标题化合物(136mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.02(2H，s)，5.30(2H，s)，6.22(2H，s)，6.45(2H，brs)，6.72(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.82(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.72(1H，m)，7.90-7.93(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.13-8.16(1H，m).
[实施例15]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5琥珀酸盐
将3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(200mg)溶解于甲醇(10mL)中，加入琥珀酸(65.8mg)。将上述反应混合物在室温下搅拌5分钟后，在减压下浓缩。在该残渣中加入乙醇(10mL)，用60℃的油浴加热后，冷却至0℃，使固体析出。收集上述固体，将其用乙醇洗涤后，在减压下干燥，由此得到标题化合物(83mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.40(2H，s)，4.04(2H，s)，5.32(2H，s)，6.26(1H，brs)，6.69(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，6.81(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.87(1H，d，J＝1.6，7.2Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.16-8.18(1H，m).
[实施例16]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺柠檬酸盐
在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1g)和柠檬酸(564mg)中加入甲醇(3mL)。将上述悬浮液在30-35℃下加热搅拌，形成溶液。在30℃下加热搅拌，向上述溶液中经15分钟滴加甲基叔丁基醚(3mL)后，放入晶种，使结晶析出。在30℃下搅拌10分钟后，在相同温度下，经1小时滴加甲基叔丁基醚(15mL)，缓慢冷却后，在23℃下搅拌2小时。过滤得到析出的结晶，干燥，得到标题化合物(1.34g)的白色结晶。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.63(2H，d，J＝15.2Hz)，2.74(2H，d，J＝15.2Hz)，4.02(2H，s)，5.30(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.67(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，6.79(1H，s)，6.81-6.86(1H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.73(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)，8.13-8.17(1H，m).
[实施例17]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺柠檬酸盐无定形物
在3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺一柠檬酸盐(54.7mg)中加入甲醇(0.25mL)。将上述悬浮液在60℃下加热搅拌，形成溶液。在60℃下加热搅拌，向上述溶液中滴入甲基叔丁基醚(20mL)。缓慢冷却后，在室温下吹入氮，使其干固。过滤得到沉淀物，干燥，得到为白色无定形物的标题化合物。
[实施例18]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
在参考例1中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(103.7mg)中加入2-丁酮(0.5mL)。将上述悬浮液在60℃下加热搅拌，形成溶液。在60℃下加热搅拌，向上述溶液中经1分钟滴加正庚烷(1.75mL)后，在60℃下搅拌10分钟后，缓慢冷却至室温。过滤得到析出的结晶，使其干燥，得到为白色结晶(II型)的标题化合物(68mg)。
[实施例19]3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
将参考例1中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(67.9g)溶解于乙酸乙酯(700mL)，过滤不溶物。减压浓缩滤液中的乙酸乙酯，在残渣中加入甲基叔丁基醚(100mL)，照射超声波后，过滤得到固体。于60℃下干燥16小时，得到为淡黄色结晶(I型)的标题化合物(60g)。(粉末X射线衍射测定)
将实施例中所得各结晶及各无定形物的约5mg试样用乳钵粉碎后，放置于测定用铝盘上按以下的条件进行测定。
使用装置：X射线DSC系统：TTR-III(理学电机株式会社制)
使用的X射线：CuKα射线
测角器：TTR-III水平测角器
计数器：闪烁计数器
样品托盘：铝
靶：Cu
管电压：20kV
管电流：300mA
扫描速度：2.000°/min
扫描轴：2θ/θ
扫描范围：2θ＝2.000～35.000°
发散狭缝：0.5mm
垂直发散狭缝(Vertical divergence limitation slit)：2mm
散射狭缝：开放
接收狭缝：开放
样品宽度：0.02°
累积次数：1
各实施例中所得的各结晶及各无定形物的粉末X射线衍射图分别示于图1～图6，上述各结晶的衍射角度(2θ)的代表峰及相对强度示于表1。
表1
Figure G2008800070238D00341
[药理试验例]
为了表示出本发明的酸加成盐的有用性，对于本发明的酸加成盐的抗真菌活性测定1、在小鼠的念珠菌全身感染试验体系中的活性。
1、小鼠的念珠菌全身感染试验体系
(1)接种菌液的配制
将C.albicans E81022株在沙氏葡糖琼脂培养基(SDA)中于30℃下静置培养48小时，将回收得到的菌体悬浮在灭菌生理食盐水中。用血细胞计算盘数出菌数，用灭菌生理食盐水将其稀释至2×107cells/mL，将得到的稀释液作为接种菌液。
(2)感染
将0.2mL接种菌液接种于4.5～5.5周龄的雌性ICR系小鼠尾静脉(4×106cells/小鼠)。
(3)治疗
从菌接种0.5～1小时后开始每6小时使用经口胃导管2次胃内给与0.2mL药物溶液(将参考例1的化合物用50mM盐酸溶解至5mg/ml，用灭菌水适当稀释后，用5％葡萄糖溶液稀释10倍)。给药剂量为2.5mg/kg或5mg/kg，一组的动物数为5只。
(4)效果的判定
感染防御效果判定如下：观察至感染14天后的存活情况，计算平均存活天数。
该结果如表2所示，明确了给与了本发明的酸加成盐的小鼠与非给药组相比，能长期存活，本发明的酸加成盐在体内也显示出抗念珠菌活性。
[表2]
产业上的可利用性
本发明中的杂环取代吡啶衍生物的盐或其结晶1)基于真菌的GPI生物合成抑制来抑制细胞壁表层蛋白质的表达，抑制细胞壁生成，同时抑制真菌粘附在细胞上，使病原体无法发挥病原性，由此，对感染症的发病、进展、持续显示效果，进而，2)在物性(溶解性、稳定性等)、安全性及代谢稳定性方面也优异，作为真菌感染症的预防或治疗剂具有产业上的可利用性。
附图说明
[图1]表示本发明的实施例1中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺盐酸盐无水物的X射线衍射图。
[图2]表示本发明的实施例6中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺0.5硫酸盐无水物的X射线衍射图。
[图3]表示本发明的实施例8中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺甲磺酸盐无水物的X射线衍射图。
[图4]表示本发明的实施例16中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺柠檬酸盐无水物的X射线衍射图。
[图5]表示本发明的实施例18中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的游离体无水物(II型)的X射线衍射图。
[图6]表示本发明的实施例19中所得3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的游离体无水物(I型)的X射线衍射图。

Claims (1)

1.3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苄基)-异噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺的苯磺酸加成盐。
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