NO338908B1 - Krystallinsk form av (3S)-3-(N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl)amino-5-(2',3',5',6'`-tetrafluorfenoksy)-4 oksopentanoisk syre - Google Patents

Krystallinsk form av (3S)-3-(N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl)amino-5-(2',3',5',6'`-tetrafluorfenoksy)-4 oksopentanoisk syre Download PDF

Info

Publication number
NO338908B1
NO338908B1 NO20091892A NO20091892A NO338908B1 NO 338908 B1 NO338908 B1 NO 338908B1 NO 20091892 A NO20091892 A NO 20091892A NO 20091892 A NO20091892 A NO 20091892A NO 338908 B1 NO338908 B1 NO 338908B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crystalline form
compound
formula
medium
weak
Prior art date
Application number
NO20091892A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20091892L (no
Inventor
Stuart Dimock
Eric Hagen
Jason Hanko
Original Assignee
Conatus Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Conatus Pharmaceuticals Inc filed Critical Conatus Pharmaceuticals Inc
Publication of NO20091892L publication Critical patent/NO20091892L/no
Publication of NO338908B1 publication Critical patent/NO338908B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinske former av (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butyl-fenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3,,5',6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske sammensetninger omfattende slike krystallinske former, og nevnte farmasøytiske sammensetninger og nevnte krystallinske former for anvendelse i behandling av forskjellige tilstander, spesielt leverfibrose.
Forbindelsen (3S)-3-[N-(N'-(2-tetr-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3,,5',6,-tetra-fluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (også kjent som (3S)-3[(2S)-2-({N[2-(tetr-butyl)-fenyl]karbomoyl}karbonylamino)propanoylamino]-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)-pentanoisk syre) har strukturen angitt ved formel (I). Denne forbindelse, og dets fremstilling, er begge beskrevet i publisert internasjonal patentsøknad WO-A-00/01666 (se Eksempel 75). I den beskrevne multitrinns fremgangsmåte frigis forbindelsen ved avbeskyttelse aven korresponderende terf-butylester ved anvendelse av trifluoreddiksyre. Etter silikakromato-grafi isoleres forbindelsen som et fargeløst glass.
Dersom en forbindelse skal utvikles som et medikament er det viktig å tilveiebringe en form av forbindelsen (vanligvis kjent som en medikamentsubstans) som enkelt kan fremstilles og renses i stor skala og som ikke degraderer ved lagring. Et krystallinsk, og fortrinnsvis høytsmeltende, form av forbindelsen er derfor ønskelig siden krystallinske faststoff med et høyt smeltepunkt synes å være enkelt å rense ved rekrystallisering, og er stabile ved lagring.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, for første gang, en krystallinsk form av (3S)-3-[N-(N'-(2-etrf-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-okso-pentanoisk syre. Flere spesifikke polymorfer er beskrevet, sammen med fremgangsmåter for hvordan disse kan fremstilles.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre: en farmasøytisk sammensetning omfattende en krystallinsk form aven forbindelse av formel (I) og en farmasøytisk akseptabel eksipient; en krystallinsk form av en forbindelse av formel (I) for anvendelse som et medikament; en krystallinsk form av en forbindelse av formel (I) for anvendelse i behandling av leverfibrose; og en kombinasjon av en krystallinsk form av en forbindelse av formel (I) og en ytterligere farmakologisk aktiv forbindelsen.
I et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen flere spesifikke polymorfe former av en forbindelse av formel (I). Hver av disse polymorfe former har en unik tredimensjonell krystallinsk konfigurasjon og kan inter alia karakteriseres med krystallgitter diffrakt elektromagnetisk stråling (f.eks. pulver røntgendiffraksjon, infrarødt spektroskopi, råman spektroskopi), dens smeltekarakteristika (f.eks. differensiell skanning kalorimetri) og fastfase NMR analyse. For hensiktsmessighet har hver av disse polymorfe former blitt allokert et romertall, selv om disse angivelser ikke har noen iboende teknisk signifikans.
Form I viser en skarp, endoterm topp ved 156°C (±2°C) idet den analyseres ved differensiell skanningkalorimetri (DSC) på grunn av smelting. Det observerte DSC-termogram er reprodusert som Figur 1. Form I gis unike topper ved 7,7,14,1, 21,4, 26,6 og 29,4 grader to teta (+0,1 grader) idet den analyseres med pulver røntgendiffraksjon (PXRD). Det observerte PXRD-mønster er reprodusert som Figur 2 og fullstendig liste over topper er gitt i Tabell 1 nedenfor.
Form I oppviser unike kjemiske skift ved 135,6, 127,5 og 18,8 ppm idet den analyserer ved fastfase<13>C NMR ved anvendelse aven ytre prøve avfastfaseadamantin ved 29,5 ppm som referanse. Det observerte<13>C NMR spektrum er reprodusert som Figur 3 (topper markert med en stjerne er spinning sidebånd) og liste over topper er gitt i Tabell 2 nedenfor. Intensitetsverdiene er et målfor topphøyde og disse kan variere i samsvar med eksperimentelle parametre innstilt under dataopptak og den termiske historie på prøven, dvs. de har derfor ingen kvantitativ signifikans.
Form I oppviser et unikt kjemisk skift ved -141,9 ppm ved analyse med fastfase<19>F NMR ved anvendelse av en ytre prøve av trifluoreddiksyre (50% volum/volum i vann) ved -76,54 ppm som referanse. Det observerte<19>F NMR-spektrum er reprodusert som Figur 4 (kun senterbåndporsjonen av spektrumet er vist). Fullstendig liste over topper er-138,4, -139,1, -139,4 (skulder), -140,9, -141,9, -151,8, -152,9, -154,2, -154,7 (skulder), -156,1 og -156,5 (skulder) ppm.
Form I oppviser karakteristiske topper med bølgenummer 3354 (svak), 3243 (medium), 3089 (svak), 2962 (svak), 1741 (medium), 1718 (medium), 1668 (medium), 1646 (sterk), 1517 (sterk), 1497 (sterk), 1419 (svak), 1394 (medium), 1335 (svak), 1320 (svak), 1280 (medium), 1260 (svak), 1212 (medium), 1179 (medium), 1174 (svak), 1127 (medium), 1111 (sterk), 1089 (svak), 1032 (svak), 1011 (medium), 973 (medium), 941 (sterk), 926 (svak), 897 (svak), 885 (medium), 829 (medium), 759 (sterk), 735 (medium), 715 (medium), 687 (svak) og 653 (medium) cm"<1>idet det analyseres ved FT-infrarødt spektroskopi (± 2cm"<1>med unntak av toppen ved 3243 hvor feilgrensen kan være betydelig høyere). Intensitets-tilordninger (svak, medium, sterk) er relative i forhold til hovedtoppen i spektrumet. Spektrumet er reprodusert som Figur 5.
Form I oppviser karakteristiske topper ved bølgenummer 3356 (svak), 3262 (medium), 3086 (medium), 2959 (sterk), 2939 (sterk), 1742 (medium), 1695 (medium sterk), 1647 (svak), 1601 (svak), 1541 (medium), 1451 (svak), 1399 (svak), 1336 (medium), 1271 (medium sterk), 1135 (svak), 1054 (medium), 1031 (svak), 977 (medium), 930 (svak), 888 (medium), 859 (svak), 817 (svak), 716 (medium), 688 (medium), 568 (medium), 479 (medium), 439 (svak), 398 (medium), 340 (svak), 223 (svak) cm"<1>med analyse ved FT-Raman spektroskopi (±2cm1 med unntak avtopper ved 2959, 1541, 1451, 1271, 1135, 1054, 1031, 977, 930, 888, 859, 716, 688, 568, 479, 439, 398 og 223 hvor feilgrensen er (± 5cm"<1>). Intensitets-tilordninger (svak, medium, medium sterk, sterk) er relative til hovedtoppen i spektrumet. Spektrumet er reprodusert som Figur 6.
Form II viser en skarp endotermisk topp ved 157°C (± 2°C) ved analyse med DSC (se Figur 7). Form II oppviser unike diffraksjonstopper ved 14,5, 17,3, 22,5, 25,0 og 26,8 grader to tetra (+ 0.1 grader) ved analyse med PXRD (se Figur 8). En liste over topper er gitt nedenfor i Tabell 3.
Form II oppviser unike kjemiske skift ved 136,2, 131,6, 126,1, 30,4 og 17,7 ppm idet det analyseres med fastfase<13>C NMR ved anvendelse av ytre prøve av fastfaseadamantin ved 29,5 ppm som referanse. Det observerte<13>C NMR-spektrum er reprodusert som Figur 9 (topper markert med en stjerne er spinning sidebands) og full liste over topper er gitt i Tabell 4 nedenfor. Intensitetsverdiene er målt på topphøyde og disse kan variere i samsvar med eksperimentelle parametre innstilt under dataopptak og den termiske historie til prøven, de er derfor ikke tiltenkt å ha noen kvantitativ signifikans.
Form II oppviser unike kjemiske skift ved -142,2 og -153,4 ppm idet det analyseres med fastfase<19>F NMR ved anvendelse av en ytre prøve av trifluoreddiksyre (50% volum/volum i vann) ved -76,54 ppm som en referanse. Det observerte<19>F NMR-spektrum er reprodusert som Figur 10 (kun senterbåndporsjonen av spektrumet er vist). Full opplisting av topper er: - 138,4, -139,2, -140,9, -142,2, -151,8, -153,0, -153,4, -154,4, -154,9 (skulder), -156,2 og - 156,7 (skulder) ppm.
Form II oppviser karakteristiske topper med bølgenummer 3355 (svak), 3244 (medium), 3089 (svak), 2962 (svak), 1741 (medium), 1719 (medium), 1669 (medium), 1646 (sterk), 1517 (sterk), 1498 (sterk), 1394 (medium), 1334 (svak), 1320 (svak), 1279 (medium), 1260 (svak), 1211 (medium), 1180 (medium), 1174 (svak), 1127 (medium), 1112 (sterk), 1089 (svak), 1031 (svak), 1011 (medium), 973 (medium), 941 (sterk), 926 (svak), 896 (svak), 885 (medium), 829 (medium), 759 (sterk), 734 (medium), 715 (medium), 687 (svak) og 653 (medium) cm"<1>idet det analyserer med FT-infrarødt spektroskopi (± 2cm"<1>med unntak av topp ved 3244 hvor feilgrensen kan være betydelig større). Intensitetstilordning (svak, medium, sterk) er relativ til hovedtoppen i spektrum. Spektrum er reprodusert som Figur 11. Form II oppviser karakteristiske topper med bølgenummer 3356 (svak), 3262 (medium), 3087 (medium), 2960 (sterk), 2938 (sterk), 1743 (medium), 1696 (medium sterk), 1647 (svak), 1602 (svak), 1541 (medium), 1451 (svak), 1400 (svak), 1336 (medium), 1272 (medium sterk), 1136 (svak), 1056 (medium), 1032 (svak), 979 (medium), 930 (svak), 888 (medium), 861 (svak), 818 (medium), 718 (medium), 689 (medium), 570 (medium), 480 (medium), 441 (svak), 400 (medium), 340 (svak), 223 (svak) cm"<1>ved analyse med FT-Raman spektroskopi (±2cm"<1>med unntak av topper ved 2960, 1541, 1451, 1272, 1136, 1056, 1032, 979, 930, 888, 861, 718, 689, 570, 480, 441, 400 og 223 hvor feilgrensen er 5cm"1). Intensitetstilordning (svak, medium, medium sterk, sterk) er relative til hovedtoppen i spektrumet. Spektrumet er reprodusert som Figur 12.
Form III viser en bred endotermisk topp ved 82°C (± 2°C), med en toppskulder ved 66°C 2°C) analysert med DSC (se Figur 13). Form III oppviser en unik diffraksjonstopp ved7,2 grader to teta (+ 0,1 grader) ved analyse med PXRD (se Figur 14). En liste over topper er gitt nedenfor i Tabell 5.
I eksperimentene utført for å akkumulere DSC-data beskrevet over ble prøvene av Former I og II oppvarmet fra 25 til 240°C og prøven av Form II ble oppvarmet fra 25 til 200°C ved 20°C per minutt ved anvendelse av en Perkin Eimer Pyris Diamond DSC i 50 mikroliter aluminiumpanner med hull og lokk, meden nitrogenskyllegass.
I eksperimentene utført for å akkumulere PXRD-data beskrevet over, ble røntgen-diffraksjonsmønster for Form I bestemt ved anvendelse aven Bruker-AXS Ltd D8 Advance pulver røntgenstråle diffraktometer tilpasset med et kapillært trinn, en teta-teta goniometer, en kopper K-alfaiprimær monokromator og en Braun-posisjonssensitivdetektor. Prøven ble montert i en 1,0mm kvarts kapillator. Prøven ble rotert mens den ble bestrålt med kopper K-alfairøntgenstråler (bølgelengde = 1,5406 Ångstrøms) med røntgenrøret operert ved 40kV/40mA Analysene ble utført medgoniometer kjørende i kontinuerlig modusinnstilling i 6 sekunder telling per 0,007° trinn over et to tetaområde på 2° til 40°.
Pulver røntgendiffraksjonsmønster for Form II ble bestemt til anvendelse aven Bruker-AXS Ltd D4 Pulver røntgendiffraksjonsmeter tilpasset med en automatisk prøvebytter, et teta-teta goniometer, automatisk stråledivergens spalte, og en PSD Vantec-1 detektor. Prøven ble preparert for analyse ved å fylle et hulrom i silisiumoblat med prøve. Prøven ble rotert mens den ble bestrålt med kopper K-alphairøntgenstråler (bølgelengde = 1,5406 Ångstrøms) hvor røntgenrøret opererte ved 40kV/30mA Analysene ble utført med goniometer kjørende i kontinuerlig modusinnstilling i 0,6 sekund telling per 0,018° trinn over et to teta område på 2° til 40°.
Pulver røntgen diffraksjonsmønsterfor Form III ble bestemt ved anvendelse av en Bruker-AXS Ltd D4 pulver røntgen diffraktometer tilpasset med en automatisk prøvebytter, en teta-teta goniometer, automatisk stråledivergensspalte, og en PSD Vantec-1 detektor. Prøven ble preparert for analyse ved håndtering på en lavbakgrunns silisiumoblat prøvemonterings-enhet. Prøven ble rotert mens den ble bestrålt med kopper K-alfairøntgenstråler (bølge-lengde = 1,5406 Ångstrøms) med røntgenrøret opererende ved 40kV/40mA Analysene ble utført med goniometer kjørende i kontinuerlig modusinnstilling i 0,2 sekund telling per 0,018° trinn over et to teta område på 2° til 40°. Toppene som ble oppnådd ble alignet mot en silisium referansestandard.
Som vil bli anerkjent av de fagkyndige, de relative intensiteter av de forskjellige topper i Tabell 1, 3 og 5 kan variere grunnet en rekke faktorer så som for eksempel orienterings-effekter i krystallene i røntgenstrålen eller urenheter i materialet som analyseres eller graden av krystallinitet i prøven. Topposisjoner kan også skifte for variasjon i prøvehøyde men topposisjonene vil forbli i hovedsak som definert i Tabeller 1, 3 og 5. Den fagkyndige vil også anerkjenne at målinger ved anvendelse av forskjellig bølgelengde vil resultere i forskjellige skift i samsvar med Bragg-ligningen (nX, = 2d sin 9). Slike ytterligere PXRD-mønstre generert ved anvendelse av alternative bølgelengder er alternative representasjoner av PXRD-mønstrene av de krystallinske materialer ifølge oppfinnelsen.
For å akkumulere fastfase NMR-dataene beskrevet over, ble tilnærmet 80 mg av hver prøve tettpakket i en 4 mm Zr02-spinner. Spektra ble samlet ved omgivende betingelser på et Bruker-Biospin 4 mm BL HFX CPMAS probe posisjonert i en bredborret Bruker-Biospin Avance DSX500 MHz NMR spektrometer. Prøvene ble orientert ved magisk vinkel og spunnet ved 15,0 kHz. Den hurtige spinninghastighet minimerer intensitetene av spinning sidebands. Antallet skan ble justert for å oppnå et adekvat signal til støyforhold.
<19>F fastfase spektra ble samlet ved anvendelse av proton dekoplet magic angle spinning (MAS) eksperiment. Spektra ble ervervet med spektralbredde på 200 ppm. Proton dekoplingsfelt på tilnærmet 80 kHz ble applisert og 64 skan ble samlet på hver<19>F MAS-spektrum. Recycle-delay ble satt til 400 sekunder for å sikre opptak av kvantitative spektra. Spektra ble registrert med referanse ved anvendelse aven ytre prøve av trifluoreddiksyre (50% volum/volum i vann), hvor resonans settes til -76,54 ppm.
<13>C fastfase spektra ble samlet til anvendelse av proton dekoplet krysspolarisering magic angle spinningseksperiment (CPMAS). Hartman-Hahn-kontakttid ble innstilt til 2ms. Protondekoplingsfelt på tilnærmet 85 kHz var applisert og 8192 skan ble samlet. Recycling-delay ble justert til 3 sekunder. Spektrum ble referert til anvendelse av en ytre standard av krystallinsk adamantan, innstilt ved upfield resonans til 29,5 ppm.
FT-infrarødt spektra beskrevet over ble ervervet ved anvendelse avThermoNicolet Avatar FTIR spektrometer utstyrt med en 'Golden Gate™' enkeltrefleksjon ATR hjelpemiddel (diamant topplate og sinkselenid linser) og DTGS KBr detektor. Spektra ble samlet ved 2 cm"<1>resolusjon med en ko-addisjon av 256 skan. Happ-Genzel apodisering ble anvendt. På grunn av at FT-IR spektra ble registrert ved anvendelse av enkelrefleksjon ATR, varingen prøvepreparasjon nødvendig. Ervervelse av ATR FT-IR vil forårsake at de relative intensiteter av infrarøde bånd avviker fra de som sees i en transmisjon FT-IR spektrum ved anvendelse av KBr-disker eller nujol mull prøvefremstillinger. På grunn av naturen til ATR FT-IR, er båndene ved lavere bølgenummer mer intense enn de med høyere bølgenummer. Eksperimentfeil, med mindre annet er angitt, var ± 2 cm"<1>.
FT-Ramanspektra beskrevet over ble samlet ved anvendelse av ThermoNicolet 960 FT-Raman spektrometer utstyrt med en 1064nm NdYAG-laser og Germanium detektor. Spektrum for Form I ble skannet ved anvendelse av 460mW lasereffekt ved prøven med 4112 ko-tilsatte skan ved 2 cm"<1>resolusjon. Spektrum for Form II ble sam let ved anvendelse av 51 Om W lasereffekt ved prøven med 8000 ko-tilføyde skan ved 2 cm"<1>resolusjon. Happ-Genzel-apodisering ble anvendt. Hver prøve ble plassert i et glassrør og eksponert til laserbestråling. Data er representert som Raman-intensitet som en funksjon av Ramanskift. Eksperimentfeil, med mindre annet er angitt, var ± 2 cm"<1>.
De krystallinske former ifølge oppfinnelsen kan fremstilles med fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Den fagkyndige vil forstå at fremstillingen av bestemte polymorfe former av en forbindelse noen ganger kan være problematisk, og at små forandringer i reaksjons-betingelser noen ganger resulterer i et uventet produkt. Mer bestemt, forekomst av såkorn i atmosfæren hvorunder eksperimentet utføres kan ha en avgjørende effekt på resultatet. Prosessene beskrevet nedenfor, er imidlertid generelt pålitelige. Form ll-polymorfen er den mest termodynamisk stabile ved omgivende temperatur og dets dannelse påskyndes ved langsom krystallisering. Form l-polymorfen er det mer kinetisk gunstige produkt ved omgivelsestemperatur og dets dannelse påskyndes ved hurtig krystalliseringsteknikker så som hurtig avkjøling. Utsåing med det ønsket produkt vil åpenbart øke suksess i disse preparater. Fremstilling av Form l-materiale er bestemt påskyndet ved anvendelse av en Form l-såkorn som inneholder en blanding avdiastereomerer på grunn av epimerisering ved den modifiserte aspartat.
Fremstilling av en blanding av Form I og Form II
En blanding av krystallinske former I og II kan fremstilles ved krystallisering av amorft (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorfenoksy)-4-okso-pentanoisk syre (eller enhver annen form av forbindelsen) fra en blanding av eddiksyre og vann. Denne prosess gir noen ganger ren Form l-produkt.
Foreksempel, (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3,,5,,6,-tetra-fluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (15,033g) ble fylt i en flaske utstyrt med en magnetisk omrøringsbarre. Eddiksyre (200ml) ble tilsatt, under omrøring, for å gi en løsning hvortil aktivert karbon (1,512g) ble tilsatt. Den resulterende sorte løsning ble omrørt ved omgivende temperatur i 10 minutter, og filtrert under vakuum, faststoffresten vaskes to ganger med eddiksyre (2 x 40ml). Det kombinerte filtrat ble fortynnet med deionisert vann (155ml) og ga en turbinløsning som ble klar ved varm ing til ca. 42°C. En ytterligere porsjon av deionisert vann (225ml) ble tilsatt, og turbiditeten ble gjenvunnet og løsningen ble tillatt å avkjøles langsomt til omgivelsestemperatur ved omrøring, som ga et hvitt krystallinsk materiale (blanding av former I og II).
Fremstilling av ren form II fra en blanding av former I og II uten utsåing
Ren form II kan fremstilles ved oppslamming av en blanding av former I og II i acetonitril ved romtemperatur inntil full omdanning har forekommet (typisk noen få dager, f.eks. 3 dager). Produktet filtreres deretter av og tørkes (f.eks. i en vakuum ovn). Følgende prosedyrer er illustrerende.
En 40:60-blanding (basert på vekt) av former I og II ble oppslammet i acetonitril og satt til henstand i tre dager. Faststoffproduktet ble deretter filtrert og tørket i en vakuum ovn for å gi ren, krystallinsk form II. Dette materiale kan anvendes som et så, hvor nødvendig, i ytterligere eksperimenter beskrevet nedenfor.
En slurry av (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3',5,,6,-tetrafluor-fenoksy)-4-oksopentanoisk syre (1,5g, tilnærmet 40:60 Form I: Form II basert på vekt) i acetonitril (13ml) ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur (22°C). Faststoffasen ble separert ved filtrering og tørket i 16 timer under vakuum (22°C og 25mbar) og ga ren Form II som produktet i 86% utbytte.
Ren form II kan også genereres ved oppslamming av en blanding av former I og II ved 4°C
foren periode på dager (f.eks. på ca. 5 dager) i en oppløsningsmiddel valgt blant etylacetat, toluen, etylacetat/vann, etylacetat/acetonitril og isopropylalkohol (IPA). Ren form II kan også fremstilles ved oppslamming av en blanding av former I og II ved ca. 50°C i diklormetan eller metyletylketon.
Fremstilling av ren form II fra en blanding av former I og II ved anvendelse av utsåing
En oppslamming av (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3,,5,,6'-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (40g, tilnærmet 90:10 Form I: Form II basert på vekt) i en blanding av isopropyl alkohol og vann (400 ml, 93:7 basert på volum) ble fremstilt. Oppslammingen ble oppvarmet fra 22°C til 60°C i løpet av 30 minutter, og den resulterende løsning ble holdt ved 60°C i en periode på 30 minutter for å tilvekke at likevekt ble nådd. Komplett oppløsning har forekommet ved dette punkt. Løsningen ble avkjølt til 25°Cover en periode på 30 minutter, og, straks ved 25°C, ble supermettet løsning utsådd med krystallene av Form II. Utsåingskonsentrasjonen som ble anvendt var 0,4g eller 1 % v/v av innledende matekonsentrasjon. Oppslammingen ble holdt ved 25°C i en periode på 4 timer, avkjølt fra 25°C til 0°C over en periode på 4 timer, og holdt ved 0°C i en periode på 12 timer. Oppslammingen ble vakuumfiltrert og faststoffproduktet ble tørket i en vakuum ovn ved 50°C i 60 timer. Produktet ble isolert i et utbytte av 80% (32g). PXRD-analyse av både pre- og post-tørkete prøver var konsistent med Form II.
Fremstilling av ren form II fra form I ved anvendelse av utsåing
En oppslamming av (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3,,5,,6'-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (22,5g, 100% Form I) i en blanding av isopropylalkohol og vann (300 ml, 93:7 basert på volum) ble fremstilt i en flaske utstyrt med en 3-bladet retrettkurve im peller, opererende ved 250 rpm. Oppslammingen ble oppvarmet fra 25°C til 50°C i løpet av 30 minutter. Løsningen ble holdt ved 50°C i en periode på 30 minutter for å tillate at likevekt skulle nås. Det ble sikret at fullstendig oppløsning hadde forekommet ved dette punkt. Løsningen ble avkjølt til 35°Cover en periode på 30 minutter. Straks ved 35°C ble den supermettede løsning utsådd med PF-3,491,390 Form II. Utsåingskonsentrasjonen som ble anvendt var 0,225 g eller 1% v/v av innledende matekonsentrasjon. Såmidlet som ble anvendt i dette eksperiment var mikronisert. Oppslammingen ble holdt ved utsåingstemperatur, dvs. 35°C i en periode på 3 timer. Oppslammingen ble avkjølt fra 35°C til -5°C over en periode på 24 timer. Oppslammingen ble holdt ved -5°C i en periode på 18 timer. Oppslammingen ble vakuumfiltrert og tørket i en vakuumovn ved 50°C for å gi 21,6g av PF-3,491,390 (95%). PXRD-analyser av både pre- og posttørkete prøver var i samsvar med Form II:
Fremstilling av ren form I fra en blanding av form I og form II
Ren form I kan fremstilles ved å oppløse en blanding av former I og II i en minimumsmengde av et polart organisk solvent (typisk isopropylalkohol (IPA), tetrahydrofuran (THF) eller eddiksyre) ved en forhøyet temperatur (typisk ved ca. 50°C)og tillate krystallisering å forekomme ved avkjøling til en lavere temperatur (typisk ca. 4°C, natten over). Et ikke-polart organisk oppløsningsmiddel så som n-Heptan eller trifluortoluen (vanligvis referert til som et antisolvent) kan tilsettes for å bevirke krystallisering. Følgende eksperimenter er illustrerende.
(3S)-3-[N-(N'-(2-tert-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3,,5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (300mg, tilnærmet 40:60 Form I: Form II) ble oppløst i minimumsmengde av isopropylalkohol (4ml) ved 50°C. Denne løsning ble deretter avkjølt til 4°C ved 0,5°C/minutt, om om rørt ved 4°C natten over for å gi ren Form I som produkt.
(3S)-3-[N-(N,-(2-tert-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3,,5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (200mg, tilnærmet 40:60 Form I: Form II) ble oppløst i 0,3ml tetrahydrofuran ved 50°C. n-Heptan (0,9ml) ble tilsatt som en anti-solvent for å forårsake presipitering. Den resulterende oppslamming ble avkjølt til 4°C ved 0,5°C/minutt og om rørt ved 4°C natten over for å gi ren Form I som produkt.
(3S)-3-[N-(N,-(2-tert-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3,,5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (200mg, tilnærmet 40:60 Form I: Form II) ble oppløst i 0,3 ml tetrahydrofuran ved 50°C. Trifluortoluen (1,5ml) ble tilsatt som et antisolvent for å forårsake presipitering. Den resulterende oppslamming ble deretter avkjølt til 4°Cved 0,5°C/minuttom om rørt ved 4°C natten over for å gi ren Form I som produkt.
(3S)-3-[N-(N'-(2-tert-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (200mg, tilnærmet 40:60 Form I: Form II) ble oppløst i 0,8 ml eddiksyre ved 50°C. n-Heptan (3,5ml) ble tilsatt som et antisolvent for å forårsake presipitering. Den resulterende oppslamming ble deretter avkjølt til 4°C ved 0,5°C/minutt og om rørt ved 4°C natten over for å gi ren Form I som produkt.
Fremstilling av ren form III fra en blanding av former I og II
(3S)-3-[N-(N'-(2-tert-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (41 mg, tilnærmet 75:25 Form I: Form II) ble oppløst i metyletylketon (1 ml). Løsningen ble filtrert og tillatt å evaporere langsomt i 19 dager, som resulterte i en gel. Toluen (10ul) ble tilsatt ved dette punkt. Etter ytterligere 3 dager ble ytterligere mengder
toluen (100 ul) tilsatt. Etter ytterligere 4 dager ble et krystallinsk materiale korresponderende til Form III isolert.
Fremstilling av ren form III fra form I
(3S)-3-[N-(N'-(2-terf-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2\3,,5',6,-tetrafluorfenoksxy)-4-oksopentanoisk syre (50 mg, Form I) ble oppløst i metyletylketon (1 ml). Den resulterende klare løsning ble filtrert, fortynnet med toluen (3 ml) og tillatt å evaporere ved omgivelsestemperatur i 2 dager inntil et opakt materiale ble dannet. Det opake faststoff ble sam let ved vakuumfiltrering og lufttørket under redusert trykk i tilnærmet 10 minutter og ga 47,5 mg av Form III som produktet.
I et annet eksperiment, (3S)-3-[N-(N'-(2-etrt-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3,,5,,6'-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre (700 mg, Form I) ble oppløst i 14 ml 2-butanon (metyletylketon) med sonikering. Den resulterende klare løsning ble filtrert i et kar og fortynnet med toluen (42 ml). Løsningen ble godt blandet og tillatt å evaporere ved omgivelsestemperatur i 6 dager inntil et gel-lignende opakt materiale ble dannet. Det gel-lignende materiale ble vakuumfiltrert ved romtemperatur i tilnærmet 30 minutter og ga 633 mg av Form III. I et annet tilsvarende eksperiment ble butanon/toluen-løsningen tillatt å evaporere ved romtemperatur i 6 dager. Faststoffet som ble produsert ble ikke vakuumfiltrert eller ytterligere tørket i luft. Produktet var Form III (700 mg).
Fremstilling av ren form II ved dehydrogenering aven benzylester- forløper ( med utsåing)
(3S)-3-[N-(N'-(2-terf-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3,,5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre benzylester (500g, 0,758 mol) ble tilsatt til tetrahydrofuran (2,5 liter), under omrøring ved 20°C. Palladium på karbon (10%, 50g) ble deretter tilsatt og hydrogen
ble applisert til rommet over væsken ved 20 punt per kvadrattomme (psi). Etter fire tim er ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en pute avCelite® og filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran (2 x 1 liter). Filtratet ble konsentrert ved evaporering ved 30°C under vakuum inntil et volum av 2 liter var igjen og n-heptan ble deretter tilsatt, under omrøring, over en periode på en time. En utsåing av form II (4,32g) ble tilsatt, og omrøring fikk fortsette i 3 timer ved 20°C. Ytterligere n-heptan (2,35 liter) ble deretter tilsatt og suspensjonen ble
omrørt ved 20°C i 12 timer. Suspensjonen ble deretter avkjølt til -5°C i løpet av6 timer, om rørt ved denne temperatur i ytterligere 1 time, og filtrert. Produktet ble vasket med n-heptan (2 x 1 liter) og ovntørket under vakuum ved 40°C i 16 timer, og ga ren form II (389g).
Som angitt over, den amorfe form av(3S)-3-[N-(N'-(2-terf-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2',3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre kan fremstilles med de spesifiserte og generelle fremgangsmåter beskrevet i patentsøknad WO-A-00/01666. Forbindelsen kan også fremstilles med ruten vist i Skjema 1 nedenfor. Naturlig, de spesifikke prosedyrer som benyttes ved isolering a produktet kan resultere i fremstilling av den amorfe form eller én av de krystallinske former ifølge oppfinnelsen.
I Skjema 1 representerer P<1>en egnet karboksylbeskyttende gruppe, så som benzyl. Andre eksempler på egnete beskyttende grupper kan finnes i 'Protective Groups in Organic Synthesis' av Theorora Greene og Peter Wuts (third edition, 1999, John Wiley and Sons). En forbindelse av formel (II) avbeskyttes derfor for å tilveiebringe forbindelsen av formel (I) ved anvendelse av betingelser valgt hensiktsmessig i samsvar med valg av beskyttende gruppe P<1>. Foreksempel, dersom P<1>er benzyl, kan en løsning av forbindelsen av formel (II) i et egnet oppløsningsmiddel (såsom tetrahydrofuran) behandles med en hydrogenerende katalysator (såsom palladium på karbon) og eksponeres til en atmosfære av hydrogengass. En forbindelse av formel (II) kan fremstilles ved å koble en syre av formel (III) med et amin av formel (IV). Aminet (IV) kan valgfritt anvendes i form av et salt så som hydroklorid. Ethvert egnet peptidkoplingsmiddel kan anvendes. I en foretrukket fremgangsmåte, benyttes en løsning av amin (IV) og syre (III) i et egnet oppløsningsmiddel (så som tetrahydrofuran) med en klorformat (såsom isobutylklorformat) og en base (såsom N-metylmorfolin).
En forbindelse av formel (III) kan fremstilles med ruten vist i Skjema 2 nedenfor, hvor Rx er en Ci-C6 alkylgruppe, fortrinnsvis metyl eller etyl.
Forbindelsen av formel (III) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse av formel (V) med en egnet base for å hydrolysere esterfunksjonaliteten. I en foretrukket prosedyre behandles en løsning av forbindelsen av formel (V) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis tetrahydrofuran) med etalkalimetallhydroksid (fortrinnsvis litiumhydroksid).
Forbindelsen av formel (V) kan fremstilles ved kopling av en syre av formel (VI) med et amin av formel (IX). Aminet av formel (IX) kan valgfritt anvendes som et salt, fortrinnsvis som hydrokloridsalt. Ethvert egnet peptidkoplingsmiddel kan anvendes. I en foretrukket prosedyre kan en løsning av syre (VI) og amin (IX) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis dimetyl-formamid) behandles med et karbodiimid-koplingsmiddel i nærvær aven base såsom N-metylmorfolin.
Forbindelsen av formel (VI) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse av formel (VII) med en base for å hydrolysere esterfunksjonalitet. I en foretrukket prosedyre behandles en løsning av forbindelsen av formel (VI) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis toluen) med et alkalimetallhydroksid (fortrinnsvis natriumhydroksid).
En forbindelse av formel (VII) kan fremstilles ved å behandle et amin av formel (VIII) med en forbindelse av form el (X) i nærvær aven aminbase. I en foretrukket prosedyre behandles en løsning av forbindelser (VIII) og (X) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis toluen) med trietylamin.
En forbindelse av formel (IV) (se Skjema 1) kan fremstilles med ruten vist i Skjema 3 nedenfor, hvor P<1>er som definert over og P<2>er en egnet amin-beskyttende gruppe (fortrinnsvis en terf-butyloksykarbonylgruppe, BOC). Eksempler på egnete aminbeskyttende grupper kan finnes i 'Protective Groups in Organic Synthesis' av Theorora Greene og Peter Wuts (third edition, 1999, John Wileyand Sons).
Forbindelsen av formel (IV) kan fremstilles ved avbeskyttelse aven forbindelse av formel (XI), ved anvendelse av betingelser valgt hensiktsmessig i samsvar med valg av beskyttende gruppe P<2>. Foreksempel, dersom P<1>er terf-butyloksykarbonyl da kan en løsning av forbindelsen av formel (XI) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis etylacetat) behandles meden syre (fortrinnsvis hydroklorisk syre). Forsiktighet må utøves i valg av beskyttende grupper P<1>og P<2>slik at betingelsene som er nødvendig for å fjerne den beskyttende gruppe P<2>ikke også fjerner den beskyttende gruppe P<1>.
En forbindelse av formelen (XI) kan fremstilles ved å erstatte bromidgruppen i en forbindelse av formel (XII) med fenolat anioner avledes med avbeskyttelse av 2,3,5,6-tetrafluorfenol. Fortrinnsvis anvendes et alkalimetallsalt avfenolen, mest fortrinnsvis kaliumsaltet. Egnete avbeskyttende midler er derfor natrium eller kaliumhydrid. I en foretrukket prosedyre behandles en løsning av forbindelse av formel (XII) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis aceton) med det avbeskyttede fenol i nærvær av en nukleofilisk katalysator (fortrinnsvis natrium iodid).
En forbindelse av formel (XII) kan fremstilles med diazometan-medierthomologisering aven syre av formel (XIII). I en typisk prosedyre behandles en løsning av forbindelsen av formel (XIII) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis tetrahydrofuran) suksessivt med (a) et klorformat (fortrinnsvis isobutylklorformat) and og en base (fortrinnsvis N-metylmorfolin), (b) diazometan og (c) hydrogenbromid.
Forbindelser anvendt i foregående prosedyrer hvis fremstilling ikke har blitt beskrevet, så som forbindelser av formel (VIII), (IX), (X) og (XIII) er kommersielt tilgjengelige og/eller kan fremstilles med rutinemessige prosedyrer innen den fagkyndiges generelle kompetanse.
En forbindelse av formel (XII) kan også fremstilles ved å behandle en forbindelse av formel
hvor P<1>og P<2>er som definert over, medtrimetylsulfoniumoksid ((CH3)3S=0) i nærvær aven base, og påfølgende addisjon aven kilde av bromid (f.eks. hydrogenbromid eller litium brom id).
En forbindelse av formel (V) kan også hensiktsmessig fremstilles i en ett-kars-prosedyre ved sekvensvis behandling aven forbindelse av formel:
eller et syresalt derav (fortrinnsvis hydrokloridsaltet) first med oksalylklorid (CICOCOCI) og deretter med 2-terf-butylanilin.
En forbindelse av formel (XI) kan alternativt fremstilles med ruten vist i Skjema 4 nedenfor. P<1>og P<2>er beskyttende grupper som definert over. I en foretrukket utførelse er P<1>benzyl og P<2>er terf-butyloksykarbonyl.
En forbindelse av formel (XI) kan således fremstilles med selektiv hydrolyse og dekarboksylering av en forbindelse av formel (XVI). Forsiktighet må tas for å sikre at metylestergruppen av forbindelsen (XVI) er mer reaktiv og derfor enklere hydrolyseres enn den beskyttede karbonylgruppe -C02P\ spesielt idet den siste gruppe også er en ester. Et typisk hydrolyserende middel er natriumhydroksid.
En forbindelse av formel (XVI) kan fremstilles ved å aktivere en forbindelse av formel (XIII) og behandle de aktiverte former med dobbelt deprotonert form aven forbindelse av formel (XVII). Nukleofilisk addisjon foregår etterfulgt av dekarboksylering. Aktivering kan oppnås ved å behandle en forbindelse av formel (XIII) med et amidkoplingsmiddel såsom karbodiimid.
En forbindelse av formel (XVII) kan fremstilles ved å behandle a-klor-dimetylamalonat med en avbeskyttet form av 2,3,5,6-tetrafluorbenzen, og selektivt hydrolysere en av metylestergruppene i produktet.
En forbindelse av formel (XI) kan også fremstilles med ruten vist i Skjema 5. P<1>og P<2>er beskyttende grupper som definert over. I en foretrukket utførelse er P<1>benzyl og P<2>er tert-butyloksykarbonyl.
En forbindelse av formel (XI) kan således fremstilles med selektiv dobbelhydrolyse og dekarboksylering av en forbindelse av formel (XVIII). Forsiktighet måtas for å sikre at metylestergruppene av forbindelse (XVIII) er mest reaktive og dermed hydrolyserer lettere enn den beskyttede karbonylgruppe -C02P\ spesielt idet den siste gruppe også er en ester. Et typisk hydrolyserende middel er natriumhydroksid.
En forbindelse av formel (XVIII) kan fremstilles ved å aktivere en forbindelse av formel (XIII) og behandle de aktiverte former med en deprotonert form aven forbindelse av formel (XIX). Aktivering kan oppnås ved å behandle en forbindelse av formel (XIII) med et amidkoplingsmiddel så som karbodiimid.
En forbindelse av formel (XIX) kan fremstilles ved å behandle a-klor-dimetylamalonat med en avprotonert form av 2,3,5,6-tetrafluorbenzen.
En forbindelse av formel (XI) kan også fremstilles ved å aktivere en forbindelse av formel (XIII) (hvor P<1>og P<2>er beskyttende grupper, som definert over, fortrinnsvis benzyl og tert-butyloksykarbonyl, respektivt), og behandle de aktiverte former med en dobbelt avprotonert form av en forbindelse av formel:
Aktivering kan oppnås ved å behandle en forbindelse av formel (XIII) med et amidkoplingsmiddel så som en karbodiimid.
En forbindelse av formel (XX) kan fremstilles ved å behandle et eddiksyrederivat med en avgangsgruppe ved 2-posisjon (f.eks. 2-kloreddiksyre) med en avprotonert form av 2,3,5,6-tetrafluorfenol.
En forbindelse av formel (XI) kan også fremstilles som vist i Skjema 6. P<1>og P<2>er beskyttende grupper som definert over. I en foretrukket utførelse er P<1>benzyl og P<2>er terf-butyloksykarbonyl.
En forbindelse av (XI) kan fremstilles ved å erstatte klorgruppen i en forbindelse av formel (XXI) medfenolat anioner avledet med avprotonering av 2,3,5,6-tetrafluorfenol. Fortrinnsvis anvendes et alkalimetallsalt avfenolet, mest fortrinnsvis kaliumsaltet. Egnete avproto-neringsmidler er derfor natrium eller kaliumhydrid. I en foretrukket prosedyre behandles en løsning av forbindelsen av formel (XXI) i et egnet oppløsningsmiddel (fortrinnsvis aceton) med det deprotonerte fenol i nærvær av en nukleofilisk katalysator (fortrinnsvis natrium iodid).
En forbindelse av formel (XXI) kan fremstilles ved å aktivere en forbindelse av formel (XIII) og behandle de aktiverte former med en dobbel deprotonert form av 2-klor eddiksyre. Aktivering kan oppnås ved omdanning til en ester eller ved behandling med et amidkoplingsmiddel så som karbodiimid. I en foretrukket prosedyre behandles en løsning av natrium kloracetat i et egnet oppløsningsmiddel (såsom tetrahydrofuran) med sinkklorid og diisopropylaminomagnesium klorid, og deretter tilsettes til en løsning av metylesteren av en forbindelse av formel (XIII).
En medikamentsubstans må være egnet for formulering i en doseringsform valgt i samsvar med den tiltenkte administrasjonsrute. Den mest populære type av farmasøytisk formulering er en tablett eller kapsel, så som en doseringsform som enkelt og hensiktsmessig administreres via den oral rute. For formulering så som en tablett eller kapsel bør en medikamentsubstans være ikke-hygroskopisk og kompresserbar. Hygroskopisitet kan føre til problemer med prosessering og en kort lagringstid - potensiteten og materiale kan forandres under prosesseringstrinnene på grunn av opptak av vann og vannopptaket kan føre til svar flytkarakteristika (dvs. klebrig). En egnet medikamentsubstans bør også oppvise en løselighet og hastighet av oppløsning som fører til hurtig biotiIgjengelighet ved eksponering til det gastriske miljø. De krystallinske former av (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)-alaninyl]amino-5-(2',3,,5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre beskrevet over har utmerket egenskaper av denne type, og er egnet for formulering av tabletter og kapsler. Form II er spesielt egnet.
Hygroskopisitet ble undersøkt for former I og II ved anvendelse av dynamisk dampsorpsjon (DVS). Prøvene blekarakterisert vedanvendelse av et Surface Measurement Systems Ltd, dynamisk dampsorpsjonsutstyr, modell DVS-1. Analysene ble utført ved 30°C med en nitrogengasstrøm på 200cc/min. Vannsorpsjon og desorpsjon ble bestemt i område 0 til 90% relativ fuktighet (RH) ved anvendelse av 15% RH-intervaller. Eksponering var på et minimum av to timer ved hver fuktighet, eller inntil hastigheten av vektforandringen var mindre enn
0,0005%/minutt (midlet over 10 minutter). Vekt av prøvene var i området 23-36mg. Prøvene ble veiet ved anvendelse avCAHN D-200, syv desimaler digital registreringsvekt, som er en integrert del av utstyret. Resultatene er gitt nedenfor i Tabeller 6 og 7, og plottet i Figurer 15 og 16.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopisk merkede varianter av de krystallinske former tilveiebrakt av foreliggende oppfinnelse. I en isotopisk merket variant er én eller flere atomer erstattet med et atom eller atomer som har de samme atomiske tall, men en atommasse eller massenummerforskjellig fra atom massen eller massenummeretsom er dominerende i naturen.
Egnete isotoper inkluderer isotoper av hydrogen, så som<2>H og<3>H; karbon, så som11C,13C og<14>C; nitrogen, såsom<13>N og15N; oksygen, så som150,170and<18>0; og svovel, så som 355
Visse isotopisk merkede forbindelser, så som de som inkorporerer en radioaktiv isotop, er nyttige i medikament og/eller substratvevsfordelingsstudier. De radioaktive isotopers tritium, dvs. 3H, og karbon-14, dvs..<14>C, er spesielt nyttige for dette formål i lys av deres enkle inkorporering og enkle midler for deteksjon.
Substituering med tyngre isotoper så som deuterium, dvs.. 2H, kan gi visse terapeutiske fordeler resulterende fra større metabolsk stabilitet, foreksempel, øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav, og kan således være foretrukket under noen forhold.
Substituering ved positron emitterende isotoper, såsom11C,<18>F,<1>50og<13>N, kan være nyttige i Positrons Emisjonstypografi (PET)-studierfor å undersøke substrat reseptorokkupasjon.
Isotopisk merkede forbindelser kan fremstilles med konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen fagfeltet ved anvendelse av egnete isotopisk merkede reagenser istedet for de ikke-merkede reagenser som vanligvis benyttes.
(3S)-3-[N-(N'-(2-terf-Butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre er en irreversibel pan-kaspase-inhibitor som inhiberer cellulær aptoptose, som beskrevet i WO-A-00/01666, og de krystallinske former av forbindelsen tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse er derfor potensielt nyttige i behandling av en rekke tilstander, inkluderende infektiøse sykdommer (f.eks. meningitt, salpingititt), septisk sjokk, respiratoriske sykdommer, inflammatoriske tilstander (f.eks. artritt, kolangitt, kolitt, encefalitt, hepatitt, biliar atresi, linseriping, pankreatitt, reperfusjonsskade), iskjemisk sykdom (f.eks. myokardisk infarkt, slag, iskjemisk nyresykdom), immunbaserte sykdommer (f.eks. hyper-sensitivitet), auto-immune sykdommer (f.eks. multippel sklerose), bensykdommer, type II diabetes (gjennom reduksjons av insulinresistens) og nevrodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers somdom, Parkinsons sykdom). De er også potensielt nyttige for repopulasjon av hematopoietiske celler etter kjemoterapi eller bestrålingsterapi og for å forlenge organlevedyktighet for anvendelse ved transplantasjon (fortrinnsvis leveren). Kaspase-inhibitorer kan ytterligere anvendes for å ekspandere eller øke overlevelse av en cellepopulasjon in vitro, og kan således ha applikasjon i å øke effektiviteten av bioproduksjon.
De krystallinske former av foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige i behandling og hindring av leverfibrose. Leverfibrose er et resultat av kroppens forsøk på å behandle forskjellige form er for hepatitt (leverinflammasjon) og fører til leversvekkelse, cirrhoseog tilslutt død. Fibrosen (arrdanning) forårsaket av deponering av kollagen, og fører til redusert leverfunksjon, og til slutt til cirrhose. Dersom den cirrhotiske lever ikke transplanteres vil død være et resultat. Hepatitt fra hvilke fibrosen er et resultat kan forårsakes av en rekke forskjellige hendelser på leveren, inkluderende virale infeksjoner (fortrinnsvis hepatitt B og hepatitt C), deponering av for mye fett (ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH)) og alkohol.
De krystallinske former av (3S)-3-[N-(N'-(2-terf-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2,,3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoiisk syre tilveiebrakt av foreliggende oppfinnelse (og således refereres til som forbindelsene ifølge oppfinnelsen) kan administreres alene, men vil generelt administreres som en formulering i forbindelse med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Termen "eksipient" anvendes heri for å beskrive enhver ingrediens annet enn forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Valg av eksipient vil i stor grad avhenge av faktorer såsom den bestemte administrasjonsmodus, effekten av eksipienten for løselighet og stabilitet, og naturen til doseringsformen.
Farmasøytiske sammensetninger er egnet for avgivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og fremgangsmåterfor fremstilling av disse, vil være åpenbare for de fagkyndige innen feltet. Slike sammensetninger og fremgangsmåter for frem stilling kan finnes for eksempel i Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrering kan involvere svelging, slik at forbindelsen entrer den gastrointestinale trakt, eller bukkal eller sublingual administrering som kan benyttes for at forbindelsen skal entre blodstrømmen direkte fra munnen.
Formuleringer egnet for oral administrering inkluderer faststoff-formuleringer så som
tabletter, kapsler inneholdende partikulater, væsker eller pulver, lozenger (inkluderende væskefylte), tyggegummier, multi-og nanopartikulater, geler, faststoffløsning, liposom, filmer, ovuler, sprayer og væskeformuleringer.
Væskeformuleringer inkluderer suspensjoner, løsninger, syruper og eliksia. Slike formuleringer kan benyttes som fyllmateriale i myke eller harde kapsler, og omfatter typisk en bærer, for eksempel vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metylcellulose, eller en egnet olje, og én eller flere emulsifiserende midler og/eller suspenderende midler. Væskeformuleringer kan også fremstilles ved rekonstituering av et faststoff, for eksempel fra en sachet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i hurtigoppløsende, hurtig-desintegrerende doseringsform er så som de som er beskrevet i Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11. (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
Fortablettdoseringsformer, avhengig av dosering, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjøre fra 1 vekt % til 80 vekt % av doseringsformen, mer typisk fra 5 vekt % til 60 vekt % av doseringsformen.
I tillegg inneholder tablettene generelt et desintegrerende middel. Eksempler på desintegrerende midler inkluderer natrium stivelseglykolat, natrium karboksym etyl cellulose, kalsium karboksymetylcellulose, krosskaramellose natrium, krossprovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkyl-substituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natrium alginat. Generelt, det desintegrerende middel vil omfatte fra 1 vekt % til 25 vekt %, fortrinnsvis fra 5 vekt % til 20 vekt % av doseringsformen.
Bindemidler anvendes også generelt for å bevirke kohesive kvaliteter til en tablett-formulering. Egnete bindemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukker, polyetylenglykol, naturlig og syntetiske gummier, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tablettene kan også inneholde fortynningsmidler, såsom laktose (monohydrat, spraytørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfat dihydrat. Tablettene kan også valgfritt omfatte overflateaktive midler, så som natrium laurylsulfat og polysorbat 80, og glimidler så som silisiumdioksid og talk. Dersom foreliggende kan de overflateaktive midler omfatte fra 0,2 vekt % til 5 vekt % av tabletten, og glimidlene kan omfatte fra 0,2 vekt % til 1 vekt % av tabletten. Tablettene inneholder generelt også smøremidlersåsom magnesiumstearat, kalsium-stearat, sinkstearat, natrium stearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natrium laurylsulfat. Smøremidlene omfatter generelt fra 0,25 vekt% til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5 vekt% til 3 vekt % av tabletten.
Andre mulige tablettingredienser inkluderer antioksidanter, fargemidler, smaksmidler, konserverende midler og smaksmaskerende midler.
Representative tabletter inneholder opp til 80% medikament, fra ca. 10 vekt % til ca. 90 vekt % bindemiddel, og fra ca. 0 vekt % til ca. 85 vekt % fortynningsmiddel, fra ca. 2 vekt % til ca. 10 vekt % desintegrerende middel, og fra ca. 0,25 vekt % til ca. 10 vekt % smøremiddel. Tablettblandingene kan kom presseres direkte eller med valsekompaktering for å danne tabletter. Tablettblandinger eller porsjoner av blandinger kan alternativt våt-, tørr- eller smeltegranuleres, smelte-størkne, eller ekstruderes før tablettering. Den finale formulering kan omfatte én eller flere sjikt og kan være belagt eller ikke være belagt; den kan også være innkapslet.
Formuleringen av tabletter er beskrevet i Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres oralt i form av en konsumerbar oralfilm for bruk til mennesker eller dyr. En slik film er typisk en pellbar vannløselig eller vannsvellbar tynn film doseringsform som kan være hurtig oppløsende eller mukoadhesivog omfatter typisk forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en film-dannende polymer, et bindemiddel, et solvent, en humektant, et plastiserende middel, et stabiliserende middel eller emulsifiserende middel, et viskositetsmodifiserende middel og en solvent. Noen komponenter av formuleringen kan utføre mer enn én funksjon.
Den film-dannende polymer kan velges blant naturlige polysakkarider, proteiner eller syntetisk hydrokollider og foreligger typisk i området 0,012 til 99 vekt % og mer typisk i området 30 til 80 vekt %.
Andre mulige film ingredienser inkluderer antioksidanter, fargemidler, smaks-og smaksforsterkere, konserverende midler, spyttstimulerende midler, kjølemidler, ko-solventer (inkluderende oljer), bløtgjøringsmidler, bulkmidler, antiskum-midler, surfaktanter og smaksmaskerende midler.
Filmer i sam svar med oppfinnelsen fremstilles typisk ved evaporerende tørking av tynne vandige filmer belagt på en pellbar støttesupport eller papir. Dette kan utføres i en tørkeovn eller tunnel, typisk i en kombinert coater-tørker, eller ved frysetørking eller vakuumtørking.
Faststoff-formuleringer for oral administrering kan formuleres på umiddelbar og/eller modifisert frigivelse så som forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Egnete formuleringer for modifisert frigivelse for formålene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i US Patent Nr.. 6,106,864. Detaljer på andre egnete frigivelsesteknologier såsom høyenergi-dispersjoner og osmotiske og belagte partikler finnes i Pharmaceutical Technology On- line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). Anvendelse av tyggegummi for å oppnå kontrollert frigivelse er beskrevet i WO-A-00/35298.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte inn i blodstrømmen, til muskel, eller til et indre organ. Slik parenteral administrering kan være via intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrasternal, intrakranial, intramuskulær eller subkutanøs rute. Egnete anordninger for parenteral administrering inkluderer nål (inkluderende mikronål) injektorer, nålefrie injektorer og infusjonsteknikker.
Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde eksipienter så som salter, karbohydrater og bufringsmidler (en pH fra 3 til 9 er foretrukket), men for noen applikasjoner kan de mer hensiktsmessig formuleres som en steril ikke-vandig løsning eller som tørket form som skal anvendes i forbindelse med en egnet vehikkel så som sterilt, pyrogenfritt vann.
Fremstilling av parenterale formuleringer under sterile betingelser, for eksempel med lyofilisering, kan enkelt utføres ved anvendelse av standard farmasøytiske teknikker godt kjent for de fagkyndige innen feltet.
Formuleringer for parenteral administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse, Således, forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres som et faststoff, semi-faststoff eller tiksotrof væske for administrering som et implantert depot som tilveiebringer modifisert frigivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer medikamentbelagte stenterog poly(d7-laktisk-koglykolisk)syre (PGLA) mikrosfærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topikalt til huden eller mukosa, dvs. dermalt eller transdermalt. Typiske formuleringer for dette formål inkluderer geler, hydrogeler, lotioner, løsninger, kremer, salver, støvpulvere, dressinger, skum, filmer, hudlapper, oblater, implantater, svamper, fibre, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også benyttes. Typiske bærere inkluderer alkohol, vann, mineralolje, væskeformig petrolatum, hvitt petrolatum, glyserin, polyetylenglykol og propylenglykol. Penetrerings-forsterkere kan inkorporeres, se for eksempel J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (Oktober 1999). Andre midler for topikal administrering inkluderer avgivelse med elektroporering, iontoforese, fonoforese, sonoforese og mikronål eller nålefri (f.eks. Powderject™, Bioject™) injeksjon.
Formuleringer for topikal administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelse inkluderer forlenget, forsinket, pulset, kontrollert, målrettet og program m ert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalering, typisk i form av et tørt pulver (enten alene, som en blanding, for eksempel, i en tørrblanding med laktose, eller som en blandet komponentpartikkel, foreksempel blandet med fosfolipider, så som fosfatidylkolin) fra en tørrpulver inhalator eller som en aerosolspray fra en trykksatt beholder, pumpe, spray, atomiserer (fortrinnsvis en atomiserer som anvender elektrohydrodynamikk for å produsere et finfordelt støv), eller nebuliserer, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, såsom 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. For intranasal anvendelse kan pulveret omfatte et bioadhesivt middel, for eksempel kitosan eller syklodekstrin.
Den pressuriserte beholder, pumpe, spray, atomiserer eller nebuliserer inneholder en løsning eller suspensjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og omfatter for eksempel etanol, vandig etanol eller et egnet alternativt middel for dispergering, solubilisering eller forlenget frigivelse av det aktive middel, drivmidler som solvent og en valgfri surfaktant, så som sorbitan trioleat, oleisk syre eller en oligolaktisk syre.
Før anvendelse i en tørrpulver eller suspensjonsformuleringmikroniseres medikament-produktet til en størrelse egnet for avgivelse ved inhalering (typisk mindre enn 5 um). Dette kan oppnås ved enhver egnet pulveriseirngsmetode, så som spiraljetmåling, fluidbedjetmaling, superkritisk fluidprosessering for å danne nanopartikler, høytrykks-homogenisering eller spraytørking.
Kapsler (fremstiltfor eksempel fra gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose), blistere og kassetter for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en egnet pulverbase som som laktose eller stivelse, og en ytelsesmodifisererså som leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller i form av monohydratet, fortrinnsvis det siste. Andre egnete eksipienter inkluderer dekstran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukroseog trehalose.
En egnet løsningsformulering for anvendelse i et atomiserer benytter elektrohydrodynamikk for å produsere en finfordelt støv som inneholder fra 1ug til 20mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen per aktuering og aktueringsvolum en kan variere fra 1ul til 100ul. En typisk formulering kan omfatte en forbindelse ifølge oppfinnelsen, propylenglykol, sterilt vann, etanol og natrium klorid. Alternative solventer som kan anvendes i stedet for propylenglykol inkluderer glyserol og polyetylenglykol.
Egnete smaksmidler, såsom mentol og levomentol, eller søtningsmidlerså som sakkarin eller sakkarin natrium, kan tilsettes til formuleringene ifølge oppfinnelsen tiltenkt for inhaltert/intranasal administrering.
Formuleringer for inhalert/intranasal administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse, for eksempel ved anvendelse av PGLA Modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
I tilfellet tørrpulverinhalatorer og aerosoler bestemmesdoseringsenhetenved hjelp aven ventil som avgir en utmålt mengde. Den totale daglige dosering kan administreres i en enkelt dosering eller, mer vanlig, som oppdelt doseringer i løpet avdagen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, i form av for eksempel en stikkpille, pessar eller klyster. Kakaosmører en tradisjonell stikkpillebase, men forskjellige alternativer kan anvendes som hensiktsmessig.
Formuleringer for rektal/vaginal administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isoton, pH-justert, steril saltløsning. Andre formuleringer egnet for okular og aural administrering inkluderer salver, bionedbrytbare ( f. eks. absorberbare gelsvamper, kollagen) og ikke-bionedbrytbare ( f. eks. silisium) implantater, oblater, linser og partikulat eller vesikulære systemer, såsom niosomer eller liposomer. En polymer så som kryssbundet polyakrylisk syre, polyvinylalkohol, hyaluronisk syre, en celluloseformig polymer, foreksempel hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose eller metylcellulose eller en heteropolysakkarid polymer, foreksempel gelangummi, kan inkorporeres sammen med et konserverende middel, så som benz-alkoniumklorid. Slike formuleringer kan også avgis med iontoforese.
Formuleringer for okular/aural administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med en løselig makromolekylenhet, så som syklodekstrin eller et egnet derivat derav, eller en polyetylen glykol inneholdende polymer, for å forbedre løselighet, oppløsningsrate, smaksmaskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for anvendelse i enhver av ovenfornevnte administrasjonsmodi.
Medikament syklodekstrinkomplekser, for eksempel, finnes generelt å være nyttige for de fleste doseringsform er og administrasjonsruter. Både inklusjons- og ikke-inklusjons-komplekser kan benyttes. Som et alternativ til direkte kompleksering med medikamentet kan syklodekstrinet anvendes som et hjelpetilsetningsmiddel, dvs. som en bærer, fortynningsmiddel eller solubiliserende middel. Mest vanlig anvendt for disse form er er alfa-, beta- og gamma-syklodekstriner, og eksempler på disse kan finnes i WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 og WO-A-98/55148.
For administrering til mennesker kan den totale dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen typisk være i området 0,01 mg/kg til 100 mg/kg, avhengig selvsagt av administrasjonsmodus. Den totale daglige dosering per individ via den orale rute vil typisk være i området 1 til 100 mg. Den totale daglige dosering kan administreres som en enkeltdosering eller som oppdelte doseringer og kan, på legens anbefaling, falle på utsiden av de typiske områder som er gitt heri.
For å unngå tvil, referanse heri til "behandling" inkluderer referanse til lindrende, helbredende og profylaktisk behandling.
En pan-kaspase-inhibitor (fortrinnsvis (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]-amino-5-(2',3',5,,6,-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre, mer fortrinnsvis én av de krystallinske former ifølge foreliggende oppfinnelse) kan nyttig kombineres med andre farmakologisk aktive forbindelser, eller med to eller flere andre farmakologisk aktive forbindelser, fortrinnsvis i behandling av leverfibrose. Foreksempel, en slik inhibitor kan administreres samtidig, sekvensvis eller separat i kombinasjon med én eller flere midler valgt blant: • et antiviralt middel så som ribaviron eller interferon; • en CC R-5 antagonist; • en insulinsensitiserer så som metformin; • en hepatoprotektant såsom vitamin E, pentoksxifyllin, betain eller ursodeoksykolisk syre; • et lipidsenkende middel så som akkomplia, oriistat, fibrater eller colestyramin; • en HMG-CoA-reduktaseinhibitor så som atorvastatin; • et glitason;
• et biologisk middel så som en anti-TNFa-antistoff eller et anti-MAdCAM antistoff; og
• et immunundertrykkende middel såsom syklosporin eller takrolimus;
og, dersom hensiktsmessig, farmasøytiske akseptable salter og solvater derav.
Ettersom det kan være hensiktsmessig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser er det innen rammen av foreliggende oppfinnelse at to eller flere farmasøytiske sammen setninger, hvor minst ett inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hensiktsmessig kan kombineres i form av et kitt egnet for ko-administrering av sammensetningene.
Et slikt kitt omfatter to eller flere farmasøytiske sammensetninger, hvor minst ett inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og midler for separat å oppta nevnte sammensetninger, så som en beholder, oppdelt flaske, eller en oppdelt foliopakke. Et eksempel på et slikt kitt er den kjente blisterpakke som anvendes for pakking av tabletter, kapsler og lignende.
Et slikt kitt er fortrinnsvis egnet for administrering av forskjellige doseringsformer, for eksempel orale og parenterale doseringsformer, for administrering av separate sammensetninger i forskjellige doseringsintervaller, eller for titrering av separate sammensetninger mot hverandre. For å bedre medgjørlighet inneholder kittet typisk retningslinjer for administrasjon, og kan være tilveiebrakt med det såkalte hukommelses-hjelpemiddel.

Claims (12)

1. Krystallinsk form av (3S)-3-[N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl]amino-5-(2\3',5',6'-tetrafluorfenoksy)-4-oksopentanoisk syre.
2. Krystallinsk form i samsvar med krav 1, kjent som Form I, karakterisert vedat den omfatter topper ved 7,7, 14,1, 21,4, 26,6 og 29,4 grader to teta (+0,1 grader) idet den analyseres ved pulver røntgendiffraksjon ved anvendelse av kopper K-alfai-bestråling (bølgelengde = 1,5406 Ångstrøms).
3. Krystallinsk form i samsvar med krav 1, kjent som Form II, karakterisert vedat den omfatter topper ved 14,5, 17,3, 22,5, 25,0 og 26,8 grader to teta (+0,1 grader) idet den analyseres ved pulver røntgendiffraksjon ved anvendelse av kopper K-alfai-bestråling (bølgelengde = 1,5406 Ångstrøms).
4. Krystallinsk form i samsvar med krav 1, kjent som Form III, karakterisert vedat den omfatter topper ved 7,2 grader to teta (+ 0,1 grader) idet den analyseres ved pulver røntgendiffraksjon ved anvendelse av kopper K-alfai-bestråling (bølgelengde = 1,5406 Ångstrøms).
5. Krystallinsk form i samsvar med krav 1, kjent som Form I, karakterisert vedat den omfatter en topp ved -141,9 ppm idet den analyseres med fastfase 19F NMR ved anvendelse av ekstern referanseprøve av trifluoreddiksyre (50% volum/volum i vann) ved -76,54 ppm.
6. Krystallinsk form i samsvar med krav 1, kjent som Form II, karakterisert vedat den omfatter en topp ved -142,2 og -153,4 ppm idet den analyseres med fastfase<19>F NMR ved anvendelse av ekstern referanseprøve av trifluoreddiksyre (50% volum /volum i vann) ved -76,54 ppm.
7. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en krystallinsk form ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
8. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en krystallinsk form ifølge krav 3, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
9. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en krystallinsk form ifølge krav 5, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
10. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en krystallinsk form ifølge krav 6, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
11. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 7,karakterisertved at den ytterligere omfatter en andre farmakologisk aktiv substans.
12. Krystallinsk form i samsvar med ethvert av kravene 1 til 6, eller farmasøytisk sammensetning i samsvar med et av kravene 7 til 11, for anvendelse i behandling av smittsomme sykdommer, septisksjokk, respiratoriske sykdommer, inflammatoriske tilstander, ischemisksykdom, immunbasertesykdommer, auto-immunesykdommer, bensykdommer, type II diabetes (gjennom reduksjon av insulinresistens), nevrodegenerative sykdom mer eller for repopulasjon av hematopoietiske celler etter kjemoterapi eller bestrålingsterapi eller for å forlenge organlevedyktighet for anvendelse ved transplantasjon eller for å ekspandere eller øke overlevelse av en cellepopulasjon in vitro, eller i behandling og hindring av leverfibrose.
NO20091892A 2006-12-06 2009-05-14 Krystallinsk form av (3S)-3-(N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl)amino-5-(2',3',5',6'`-tetrafluorfenoksy)-4 oksopentanoisk syre NO338908B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86874806P 2006-12-06 2006-12-06
PCT/IB2007/003900 WO2008068615A1 (en) 2006-12-06 2007-12-03 Crystalline forms of ( 3 s ) -3- [n- (n' - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 ', 3 ', 5 ', 6 ' -tetrafluoro phenoxy) -4-0x0penta noic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20091892L NO20091892L (no) 2009-06-17
NO338908B1 true NO338908B1 (no) 2016-10-31

Family

ID=39205161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091892A NO338908B1 (no) 2006-12-06 2009-05-14 Krystallinsk form av (3S)-3-(N-(N'-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl)amino-5-(2',3',5',6'`-tetrafluorfenoksy)-4 oksopentanoisk syre

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7692038B2 (no)
EP (1) EP2091910B1 (no)
JP (1) JP5495787B2 (no)
KR (1) KR101125932B1 (no)
CN (3) CN103951583B (no)
AR (1) AR064809A1 (no)
AU (1) AU2007330478B2 (no)
CA (1) CA2669849C (no)
CL (1) CL2007003491A1 (no)
DK (1) DK2091910T3 (no)
ES (1) ES2524021T3 (no)
HK (3) HK1138567A1 (no)
HN (1) HN2007000536A (no)
IL (1) IL198732A (no)
MX (1) MX2009006055A (no)
NO (1) NO338908B1 (no)
PA (1) PA8759501A1 (no)
PE (1) PE20081251A1 (no)
PL (1) PL2091910T3 (no)
PT (1) PT2091910E (no)
TW (1) TWI345466B (no)
UY (1) UY30758A1 (no)
WO (1) WO2008068615A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011098971A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CN103113405B (zh) * 2012-10-17 2016-03-02 上海日馨生物科技有限公司 苯磷硫胺多晶型体、制备方法及其应用
KR20240010105A (ko) * 2014-03-14 2024-01-23 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
EP3142649B1 (en) 2014-05-12 2019-07-24 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitor emricasan
CN115368313A (zh) * 2014-09-08 2022-11-22 辉瑞公司 6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的结晶固体形式
CN116854662A (zh) 2015-01-30 2023-10-10 生物医学谷探索股份有限公司 C21H22Cl2N4O2的晶型
WO2016144830A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated emricasan
CN105017061B (zh) * 2015-07-07 2017-03-29 苏州富士莱医药股份有限公司 一种恩利卡生的合成方法
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
KR20180101418A (ko) 2015-12-31 2018-09-12 코나터스 파마슈티칼스, 인크. 간 질환의 치료에서의 카스파제 억제제의 사용 방법
BR112019005985A2 (pt) 2016-10-05 2019-06-25 Novartis Ag composições de combinação compreendendo agonistas de fxr para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio fibrótico, cirrótico
WO2018133870A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为Caspase抑制剂的联环化合物
WO2018172950A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Novartis Ag Anhydrous crystalline forms of sodium (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylate
WO2018178129A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Crystalline form of (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol
AR114251A1 (es) * 2018-02-13 2020-08-12 Syngenta Participations Ag Formas cristalinas de n-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometl)piridin-3-carboxamida
EP3814327A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Histogen, Inc. (s)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases
MX2021010603A (es) 2019-03-07 2022-01-31 Conatus Pharmaceuticals Inc Inhibidores de caspasa y metodos de uso de los mismos.
CN111351780A (zh) * 2019-12-29 2020-06-30 中船重工（邯郸）派瑞特种气体有限公司 一种三氟甲基磺酰氟电解槽中电解液成分的分析方法
WO2022123062A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020042376A1 (en) * 1998-07-02 2002-04-11 Karanewsky Donald S. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE-ced-3 family of cysteine proteases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0526171T3 (da) * 1991-07-30 1997-08-25 Ajinomoto Kk Krystaller af N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-Dphenylalanin og fremgangsmåder til fremstilling deraf
ES2105003T3 (es) * 1993-05-12 1997-10-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Forma estable y cristalina del bezafibrato.
US6544951B2 (en) * 1998-07-02 2003-04-08 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
GB9923933D0 (en) * 1999-10-08 1999-12-08 Smithkline Beecham Lab Novel pharmaceutical
ATE390406T1 (de) * 2001-12-11 2008-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Neue stabile kristalle substituierter phenylpropionsäurederivate und verfahren zu deren herstellung
EP1904100A1 (en) * 2005-07-11 2008-04-02 Pfizer Limited New combination of anti-madcam antibody and antifibrotic caspase inhibitor to treat liver fibrosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020042376A1 (en) * 1998-07-02 2002-04-11 Karanewsky Donald S. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE-ced-3 family of cysteine proteases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LINTON, S. D. ET AL. First-in-Class Pan Caspase Inhibitor Developed for the Treatment of Liver Disease. 2005, J. Med Chem. Vol 48, s. 6779-6782., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2524021T3 (es) 2014-12-03
IL198732A0 (en) 2010-02-17
KR101125932B1 (ko) 2012-03-22
CL2007003491A1 (es) 2008-06-20
EP2091910B1 (en) 2014-08-20
NO20091892L (no) 2009-06-17
TW200833319A (en) 2008-08-16
PL2091910T3 (pl) 2015-02-27
CN103923169A (zh) 2014-07-16
CN101573328B (zh) 2014-04-02
AU2007330478A1 (en) 2008-06-12
PA8759501A1 (es) 2009-04-23
DK2091910T3 (en) 2014-12-01
CN101573328A (zh) 2009-11-04
UY30758A1 (es) 2008-07-31
US20080249031A1 (en) 2008-10-09
HK1200440A1 (zh) 2015-08-07
WO2008068615A8 (en) 2009-05-28
CA2669849A1 (en) 2008-06-12
PE20081251A1 (es) 2008-09-17
AU2007330478B2 (en) 2011-09-08
WO2008068615A1 (en) 2008-06-12
AR064809A1 (es) 2009-04-29
MX2009006055A (es) 2009-06-16
CA2669849C (en) 2012-01-31
CN103951583B (zh) 2016-01-06
HK1138567A1 (en) 2010-08-27
EP2091910A1 (en) 2009-08-26
CN103951583A (zh) 2014-07-30
CN103923169B (zh) 2017-05-24
PT2091910E (pt) 2014-11-18
IL198732A (en) 2014-02-27
HN2007000536A (es) 2011-01-17
US7692038B2 (en) 2010-04-06
JP5495787B2 (ja) 2014-05-21
TWI345466B (en) 2011-07-21
JP2010511689A (ja) 2010-04-15
HK1199885A1 (en) 2015-07-24
KR20090080113A (ko) 2009-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338908B1 (no) Krystallinsk form av (3S)-3-(N-(N&#39;-(2-tert-butylfenyl)oksamyl)alaninyl)amino-5-(2&#39;,3&#39;,5&#39;,6&#39;`-tetrafluorfenoksy)-4 oksopentanoisk syre
TWI403510B (zh) 腎素抑制劑及其使用方法
US10000526B2 (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
AU2008237062A1 (en) Substituted deuterium enriched thiophenes for the treatment of hypertension
RU2448966C1 (ru) Полиморфная форма
WO2018171816A1 (zh) 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
US5686628A (en) Proline derivatives
WO2023065606A1 (zh) 新型氘代氰基类化合物、其制备方法、组合物及应用
WO2012017028A1 (en) A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
JP2019512542A (ja) 結晶塩形態
EP1277750B1 (en) Hydrates and crystals of a neuraminic acid compound
EP2896623A1 (en) CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE
WO2022156692A1 (zh) 一种环肽类病毒蛋白酶抑制剂，其制备方法，及其在抗病毒药物中的应用
KR20140022851A (ko) 오타믹사반의 벤조산염
WO2021155781A1 (zh) 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
CA2460956C (en) Tetrapeptide derivative crystals
JP3920041B2 (ja) ノイラミン酸化合物の水和物及び結晶
JP4424644B2 (ja) ノイラミン酸化合物を含有する医薬
TW202333739A (zh) 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途
TW200914024A (en) Mono-hydrochloric salts of an inhibitor of histone deacetylase
TW200302830A (en) Anhydrate/hydrate of an erythromycin derivative and processes for preparing said anhydrate/hydrate
JP2007302560A (ja) 医薬化合物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: CONATUS PHARMACEUTICALS INC, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees