RU2448966C1

RU2448966C1 - Полиморфная форма

Info

Publication number: RU2448966C1
Application number: RU2010132639/04A
Authority: RU
Inventors: Кеннет Джон БАТЧЕР (GB); Кеннет Джон БАТЧЕР
Original assignee: Пфайзер Лимитед
Priority date: 2008-02-04
Filing date: 2009-01-28
Publication date: 2012-04-27
Also published as: WO2009098612A2; HK1147481A1; IL206948A; RU2010132639A; AU2009211072B2; CY1114389T1; ZA201005137B; TWI391391B; PL2303267T3; NZ587094A; CN101939320A; KR20130087048A; BRPI0907463A2; DK2303267T3; AR070411A1; US20110003848A1; JP5344942B2; ES2423991T3; CN101939320B; WO2009098612A3

Abstract

Описывается новая полиморфная форма В N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил]}мочевины, способ ее получения и применение при лечении различных состояний, особенно при лечении воспалительных состояний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 12 пр., 9 табл., 11 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфу N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины и к фармацевтическим композициям, содержащим такой полиморф, и к способам получения такого полиморфа. Далее, настоящее изобретение относится к применению данного полиморфа при лечении различных состояний, особенно при лечении воспалительных состояний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких.

Соединение N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины, имеющее структурную формулу (I):

было описано в WO-A-06/018718 (см. стр.147, строки 19-20). Данное соединение представляет собой один из видов соединений, которые, как было обнаружено, являются ингибиторами p38 MAP-киназы и, следовательно, могут быть полезны при лечении аллергических и не аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Если у соединения проявляются свойства лекарственного средства, важно предоставить форму такого соединения (обычно известную как лекарственное вещество), которая может быть получена и очищена по воспроизводимой методике в больших масштабах, которая является стабильной и не разлагается при хранении. Такие характеристики обычно обнаруживаются у лекарственного вещества, которое является кристаллическим и имеет высокую точку плавления; высокоплавкое кристаллическое твердое вещество обычно имеет тенденцию к легкой очистке перекристаллизацией и стабильности при хранении. Кроме того, лекарственное вещество должно быть пригодно для составления в дозированную форму, выбранную согласно предполагаемому пути введения. Для составления композиции в виде сухого порошка, пригодного для ингаляции, негигроскопичность особенно важна для того, чтобы получать хорошие характеристики потока. Совместимость с общепринятыми эксципиентами в области ингаляции, такими как лактоза и крахмал, является дополнительным обязательным требованием. Далее, лекарственное вещество будет обычно требовать обработки для достижения размера частиц, пригодного для ингаляции, и любая кристаллическая форма должна быть стабильна в течение такой обработки таким образом, чтобы свойства конечного продукта являлись предсказуемыми и воспроизводимыми. Кратко, является или нет соединение пригодным для коммерческого применения в качестве лекарственного средства, зависит от обнаружения формы соединения с уникальной комбинацией свойств, определяемой согласно предполагаемому пути введения.

В настоящее время имеется возможность получить кристаллическую форму N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины, известную как форма B, которая обладает уникальными характеристиками, делающими ее идеальной для введения в сухой порошкообразный состав композиции. Такой полиморф является высококристаллическим, имеет точку плавления около 226°C, является по существу негигроскопичным и может быть микронизирован в струйной мельнице без любых изменений в кристаллической форме. Он является низкоэнергетическим полиморфом и не трансформируется легко в любую другую полиморфную или гидратированную/сольватированную форму данного соединения. Кроме того, он показывает хорошую стабильность при размалывании с моногидратом лактозы и при хранении в агрессивных условиях тепла и влажности; при этом лактозная смесь хорошо аэрозолируется при совместном использовании со стандартными сухими порошкообразными ингаляторами.

Таким образом, настоящее изобретение в первом аспекте относится к полиморфной форме B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины.

Далее, изобретение относится к полиморфной форме B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины для применения в качестве лекарственного средства; полиморфной форме B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины для применения при лечении TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания; применению полиморфной формы B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины для получения лекарственного средства для лечения TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания; фармацевтической композиции, содержащей полиморфную форму B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины и фармацевтически приемлемый эксципиент; фармацевтической композиции для лечения TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания, содержащей полиморфную форму B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины; и способу лечения TNF-опосредованного или p38-опосредованного заболевания у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной формы B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины. Предпочтительными заболеваниями являются воспалительные респираторные заболевания, такие как астма и COPD, особенно COPD.

Если N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевину получают, например, используя пути, описанные в WO-A-06/018718, она образуется или в аморфной форме, или кристаллической форме, известной как форма A. Кристаллизация аморфной формы из стандартных органических растворителей также приводит к форме A. Однако авторами неожиданно было обнаружено, что форма A не является единственной кристаллической формой данного соединения. С применением специально разработанных условий, форма A может быть преобразована во вторую кристаллическую форму, известную как форма B. Кроме того, форма B является более стабильной, низкоэнергетической формой данного соединения, которая обладает более желательными свойствами, делающими ее идеальным лекарственным веществом для введения в сухой порошкообразный состав композиции.

Для того чтобы преобразовать форму A в форму B, необходимо взять готовые кристаллы формы A, имеющие чистоту по меньшей мере 95%, и кипятить их с обратным холодильником в органическом растворителе в течение продолжительного периода времени. Степень конверсии может контролироваться путем анализа образцов по стандартным методикам, описанным ниже, таким как порошковая дифракция рентгеновских лучей. Обычно для полного завершения конверсии требуется время реакции по меньшей мере 12 часов, обычно время реакции от 12 до 48 часов, но реакция может быть ускорена путем добавления затравочного кристалла продукта формы B. Однако использование затравки не является критичным для достижения реакции. С другой стороны, чистота исходного вещества является важным фактором. Если форма A, имеющая низкую чистоту (например, 70-80%), подвергается преобразованию в тех же условиях, то конверсия не будет иметь места, и продукт будет представлять собой неизмененную форму A. Это случается, даже когда преобразование проводят в течение длительных отрезков времени в присутствии затравки. Образец формы A, имеющий требуемую степень чистоты, может быть получен путем простой перекристаллизации из разнообразных органических растворителей. Применение повышенной температуры также является важным, так как перекристаллизация формы A при низких температурах не ведет к преобразованию в форму B. Преобразование, как правило, проводят при температуре кипения органического растворителя с обратным холодильником, имеющего точку кипения приблизительно более 60°C (при атмосферном давлении). Метанол является предпочтительным растворителем.

Таким образом, изобретение также относится к способу получения N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины в форме B, включающему нагревание суспензии N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины в форме A, имеющей чистоту по меньшей мере 95%, при кипячении с обратным холодильником в органическом растворителе, имеющем точку кипения более чем приблизительно 60°C.

N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевина может быть получена путем создания мочевинной группы с источником карбонила, таким как фенилхлорформиат, и соответствующими аминными компонентами, как описано на страницах 29 и 30 WO-A-06/018718. Предпочтительный способ представлен на схеме 1 ниже, где Ph представляет собой фенил, и P¹ и P², оба представляют собой приемлемые кислородзащитные группы. Примеры таких пригодных кислородзащитных групп могут быть найдены в «Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora Greene and Peter Wuts (третье издание, 1999, John Wiley & Sons)). Предпочтительными защитными группами являются три(C₁-C₆)алкилсилильные группы. Наиболее предпочтительно, P¹ и P², оба являются триизопропилсилилом.

Схема 1

Как показано на схеме 1, соединение формулы (I) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (V). Подходящие условия, которые должны быть выбраны согласно конкретным заместителям P¹ и P², описаны в «Protective Groups in Organic Synthesis», как указано выше. Если, например, P¹ и P², оба являются триизопропилсилилом, то раствор соединения формулы (V) в пригодном органическом растворителе, таком как метанол, может быть обработан кислотой, такой как хлористоводородная кислота, предпочтительно при повышенной температуре, такой как приблизительно 50°C.

Соединение формулы (V) может быть получено взаимодействием карбамата формулы (III) с амином формулы (IV). Обычно раствор двух реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают основанием, таким как N,N-диизопропилэтиламин, и оставляют взаимодействовать при комнатной температуре.

Соединение формулы (III) может быть получено взаимодействием амина формулы (II) с фенилхлорформиатом. Обычно раствор соединения формулы (II) в пригодном растворителе, таком как этилацетат, обрабатывают фенилхлорформиатом и основанием, таким как бикарбонат натрия.

Соединение формулы (II) может быть получено через последовательность стадий, представленных на схеме 2 ниже, где P² представляет собой пригодную кислород защитную группу. Примеры пригодных кислород защитных групп могут быть найдены в «Protective Groups in Organic Synthesis», Theodora Greene, Peter Wuts (третье издание, 1999, John Wiley & Sons). Предпочтительной защитной группой является три(C₁-C₈)алкилсилильная группа. Наиболее предпочтительно, P² представляет собой триизопропилсилил.

Схема 2

Соединение формулы (II) может быть получено сочетанием иодида формулы (VIII) с пиразолом формулы (IX). Обычно раствор реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают металлорганическим катализатором, таким как йодид меди(I)/транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, и основанием, таким как карбонат калия; и нагревают, например, до приблизительно 111°C.

Соединение формулы (VIII) может быть получено путем защиты гидроксильной группы в соединении формулы (VII). Подходящие условия, которые должны быть выбраны согласно конкретным заместителям P², описаны в «Protective Groups in Organic Synthesis», как указано выше. Если, например, P² представляет собой триизопропилсилил, то раствор соединения формулы (VII) в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, может быть обработан трисизопропилсилилхлоридом и основанием, таким как триэтиламин.

Соединение формулы (VII) может быть получено йодированием 2-хлорфенола. Обычно раствор 2-хлорфенола в пригодном органическом растворителе обрабатывают смесью йодида натрия и гипохлорита натрия.

Соединение формулы (IV) может быть получено через последовательность стадий, представленных на схеме 3 ниже, где P¹ представляет собой пригодную кислородзащитную группу. Примеры пригодных кислородзащитных групп могут быть найдены в «Protective Groups in Organic Synthesis», Theodora Greene, Peter Wuts (третье издание, 1999, John Wiley & Sons). Предпочтительной защитной группой являются три(C₁-C₈)алкилсилильная группа. Наиболее предпочтительно, P¹ представляет собой триизопропилсилил.

Схема 3

Соединение формулы (IV) может быть получено путем активации гидроксильной группы в соединении формулы (XV) к нуклеофильному замещению и заменой аммиаком. В обычной методике раствор соединения формулы (XV) в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают активирующим агентом, таким как ангидрид метансульфоновой кислоты, и основанием, таким как триэтиламин, для активации гидроксильной группы. Реакционную смесь затем обрабатывают аммиаком, предпочтительно раствором аммиака в метаноле.

Соединение формулы (XV) может быть получено путем замены атома брома в соединении формулы (XIII) (2-сульфанилфенил)метанолом. Реакцию катализируют комплексом переходного металла, таким как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В обычной методике раствор или суспензию соединения формулы (XIII) в пригодном органическом растворителе, таком как толуол, обрабатывают (2-сульфанилфенил)метанолом, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) и основанием, таким как трет-бутоксид натрия, и нагревают, например, до приблизительно 111°C.

Соединение формулы (XIII) может быть получено защитой гидроксильной группы в соединении формулы (XIV). Подходящие условия, которые должны быть выбраны согласно конкретным заместителям P¹, описаны в «Protective Groups in Organic Synthesis», как указано выше. Если, например, P¹ представляет собой триизопропилсилил, то раствор или суспензия соединения формулы (XIV) в пригодном органическом растворителе, таком как 2-метилтетрагидрофуран, может быть обработана триизопропилсилилхлоридом и основанием, таким как имидазол. Реакцию предпочтительно нагревают приблизительно при 50°C.

Соединение формулы (XIV) может быть получено путем циклизации соединения формулы (XII). Циклизацию предпочтительно проводят обработкой раствора соединения формулы (XII) диацетоксииодбензолом и метанолом в пригодном растворителе, таком как метиленхлорид.

Соединение формулы (XII) может быть получено путем конденсации альдегида формулы (XI) с 5-бромпиридин-2-илгидразином. Гидразин может быть получен с применением методик, описанных в WO-A-06/018718 (см. получение 25). Обычно раствор реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как пропионитрил, нагревают, например, приблизительно при 85°C.

Соединение формулы (XI) может быть получено путем замены атома фтора 2-фторбензальдегида 2-меркаптоэтанолом. Обычно раствор реагентов в пригодном органическом растворителе, таком как пропионитрил, обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, и реакционную смесь нагревают, например, приблизительно при 85°C.

Настоящее изобретение включает все изотопно-меченные формы полиморфной формы B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины настоящего изобретения. В изотопно-меченной форме один или несколько атомов заменены атомом или атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа атомов, которые преобладают в природе. Пригодные изотопы включают изотопы водорода, такие как ²H и ³H; углерода, такие как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C; азота, такие как ¹³N и ¹⁵N; кислорода, такие как ¹⁵O,¹⁷O и ¹⁸O; и серы, такие как ³⁵S. Определенные изотопно-меченные соединения, такие как соединения, которые включают радиоактивный изотоп, могут быть использованы в исследованиях тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, то есть ³H, и углерода-14, то есть ¹⁴C, являются особенно приемлемыми для этой цели с точки зрения легкости их включения и готовых методов определения. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может предоставлять определенные терапевтические преимущества, в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада in vivo, или сниженных требований по дозировке, и таким образом может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замена позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть использована в исследованиях методом позитронной томографии (PET) для изучения связывания субстрата с рецептором. Изотопно-меченные соединения, как правило, могут быть получены традиционными методами, известными специалистам в данной области, или способами аналогично описанным в прилагаемой экспериментальной части, использующими соответствующие изотопно-меченные реагенты вместо ранее используемого немеченого реагента.

Полиморфная форма B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины настоящего изобретения является ингибитором p38 митоген-активированной белковой киназы (p38 MAP-киназы), особенно p38a MAP-киназы, и, следовательно, ингибирует продукцию интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-8 (IL-8) и фактора некроза опухолей (TNF). Соединение может быть использовано при лечении следующих состояний:

- поддающиеся излечению обструктивные, ограничивающие или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивное, ограничивающее или воспалительное заболевание дыхательных путей, такое как:

астма, в частности атопическая астма, аллергическая астма, атопическая бронхиальная IgE-опосредованная астма, неатопическая астма, бронхиальная астма, неаллергическая астма, врожденная астма, истинная астма, внутренняя астма, вызываемая патофизиологическими нарушениями, идиопатическая астма, вызываемая неизвестной или неочевидной причиной, эмфизематозная астма, астма, вызванная физическими нагрузками, вызванная эмоциями астма, внешняя астма, вызываемая факторами окружающей среды, астма, вызываемая холодным воздухом, профессиональная астма, инфекционная астма, вызываемая или ассоциированная с бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, астма в начальной стадии, синдром хриплого дыхания у младенцев, капиллярный бронхит, кашлевая астма или астма, вызванная приемом лекарств;

бронхиальная гиперчувствительность к факторам окружающей среды;

ринит или синусит любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, круглогодичный ринит, сосудодвигательный ринит, носоглоточный насморк, гнойный или негнойный синусит, острый или хронический синусит и решеточный, лобный, верхнечелюстной или сфеноидный синусит;

хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей (COLD), хроническая непроходимость дыхательных путей (GOAD) или небольшая закупорка дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности хронический бронхит, легочная эмфизема, бронхоэктаз, муковисцидоз, облитерирующий капиллярный бронхит, капиллярный облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (BOOP), хроническая организующаяся пневмония (COP), облитерирующий фиброзный капиллярный бронхит, фолликулярный капиллярный бронхит или связанное с ним дипсноэ;

бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности острый бронхит, острый гортанно-трахеальный бронхит, арахидиновый бронхит, катаральный бронхит, крупозный бронхит, хронический бронхит, сухой бронхит, инфекционный астматический бронхит, первичный пластический бронхит, стафилококковый или стептококковый бронхит и везикулярный бронхит;

бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в особенности цилиндрический бронхоэктаз, мешкообразный бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, кистозный бронхоэктаз, муковисцидоз, синдром Картагенера, сухой бронхоэктаз или фолликулярный бронхоэктаз;

эозинофильные синдромы легкого любого типа, этиологии или патогенеза, в частности острая эозинофильная пневмония (идиопатическая или вызванная лекарственными средствами или паразитами), простая легочная эозинофилия, синдром Леффлера (Loeffler), тропическая легочная эозинофилия, хроническая эозинофильная пневмония, аллергический бронхолегочный микоз, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), синдром Чурга-Стросса (Churg-Strauss) или идиопатический гиперэозинофильный синдром;

интерстициальные заболевания легкого (ILD) или фиброз легких любого типа, этиологии или патогенеза, в частности идиопатический фиброз легких, криптогенный фиброзирующий альвеолит, фиброзирующий альвеолит, ILD или фиброз легких, ассоциированный с заболеванием соединительной ткани (системная красная волчанка, смешанная болезнь соединительной ткани, полимиозит, дерматомиозит, синдром Сьоргена (Sjorgen), системный склероз, склеродерма, ревматоидный артрит), обычная интерстициальная пневмония (DIP), шелушащаяся интерстициальная пневмония (DIP), гранулематозное заболевание легких, саркоидоз, гранулематоз Вейгенера (Wegener), гисциотоз X, гранулематоз клеток Ларгенганса, гиперчувствительный пневмонит, внешний аллергический альвеолит, силикоз, хроническая эозинофильная пневмония, лимфангиолиоматоз, лекарственный ILD или фиброз легких, вызванный облучением ILD или фиброз легких, альвеолярный диспротеиноз, реакция "трансплантат против хозяина" (GVHD), отторжение трансплантата легкого, ILD или фиброз легких, вызванный факторами окружающей среды/профессиональными факторами, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (BOOP), COP, облитерирующий фиброзный капиллярный бронхит, фолликулярный капиллярный бронхит, идиопатический острый интерстициальный пневмонит (синдром Гаммена-Рича) или синдромы альвеолярного кровотечения;

пневмокониоз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности алюминоз или болезнь добытчиков боксита, антракоз или астма шахтеров, прогрессирующий массивный фиброз (PMF), асбестоз или астма трубопроводчиков, халикоз или силикоз, птилоз, вызываемый вдыханием пыли страусовых перьев, сидероз, вызываемый ингаляцией частиц железа, силикозы или болезнь шлифовщиков, биссиноз или астма хлопковой пыли; или тальковый пневмокониоз;

острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), респираторный дистресс-синдром у взрослых или острое повреждение легкого любого типа, этиологии или патогенеза;

аспирационные расстройства любого типа, этиологии или патогенеза, ведущие к аспирационному пневмониту или аспирационной пневмонии;

альвеолярное кровотечение любого типа, этиологии или патогенеза, в частности представитель группы, состоящей из идиопатического легочного гемосидероза, альвеолярного кровотечения, вызванного лекарственными средствами или другими внешними агентами, альвеолярного кровотечения, ассоциированного с ВИЧ или трансплантацией костного мозга, или аутоиммунного альвеолярного кровотечения (например, ассоциированного с системной красной волчанкой, синдромом Гудпасчура (Goodpasture), гранулематозом Вейгенера (Wegener), микроскопического поливаскулита, синдрома Чунга-Стросса (Churg-Strauss), олигоиммунного гломерулонефрита);

острый или хронический ларингит или фарингит;

кашель любого типа, этиологии или патогенеза, в частности идиопатический кашель или кашель, ассоциированный с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD), лекарственными средствами, бронхиальной гиперчувствительностью, астмой, COPD, COLD, GOAD, бронхитом, бронхоэктазом, легочными эозинофильными синдромами, пневмокониозом, интерстициальным заболеванием легкого, фиброзом легких, аспирационными расстройствами, ринитом, ларингитом или фарингитом;

- анафилактическая реакция и гиперчувствительные реакции типа 1 любой этиологии;

- атопические, аллергические, аутоиммунные или воспалительные кожные расстройства любого типа, этиологии или патогенеза, в частности атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, аллергическая или атопическая экзема, красный плоский лишай, мастоцитоз, узловатая эритема, экссудативная многоформная эритема, хроническая доброкачественная семейная пузырчатка, пузырчатка при волчанке, листовидная пузырчатка и обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, герпетиформный дерматит, псориаз, иммунно-опосредованная крапивница, комплемент-опосредованная крапивница, крапивница, вызванная крапивницегенным веществом, крапивница, вызываемая физическим действием, вызываемая дистрессом крапивница, идиопатическая крапивница, острая крапивница, хроническая крапивница, ангионевротический отек, холинергическая крапивница, холодная крапивница в аутосомно-доминантной форме или в приобретенной форме, контактная крапивница, гигантская крапивница или узелковая крапивница;

- конъюктивит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности актинический конъюктивит, острый катаральный конъюктивит, острый инфекционный конъюктивит, аллергический конъюктивит, атопический конъюктивит, хронический катаральный конъюктивит, гнойный конъюктивит или весенний конъюктивит;

- рассеянный склероз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности первичный прогрессирующий рассеянный склероз или повторяющийся временно стихающий рассеянный склероз;

- аутоиммунные/воспалительные заболевания любого типа, этиологии или патогенеза, в частности аутоиммунные гематологические расстройства, гемолитическая анемия, гипопластическая анемия, чистая красноклеточная анемия, идиопатический тромбоцитопенический акроангиотромбоз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, системный склероз, ревматическая полималгия, дерматомиозит, полимиозит, полихондрит, гранулематоз Вейгенера (Wegener), хронический активный гепатит, злокачественная миастения, злокачественная экссудативная эритема Стивенса-Джонсона (Stevens-Johnson), идиопатические злокачественные афты, аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона (Crohn), язвенный колит, эндокриная офтальмопатия, диффузный токсический зоб Грейва (Grave), саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, первичный желчный цирроз печени, ювенильный диабет или сахарный диабет типа I, кератоконъюктивит, эпидемический кератоконъюктивит, гломерулонефрит с или без нефротического синдрома, острый гломерулонефрит, идиопатический нефротический синдром, нефропатия минимальных изменений, аутоиммунные расстройства, ассоциированные с интерстициальным заболеванием легких и/или фиброзом легких или аутоиммунными или воспалительными кожными расстройствами;

- воспалительное заболевание кишечника (IBD) любого типа, этиологии или патогенеза, в частности коллагенозный колит, полипный колит, трансмуральный колит, язвенный колит или болезнь Крона (CD);

- легочная гипертония любого типа, этиологии или патогенеза, включая легочную артериальную гипертонию, легочную венозную гипертонию, легочную гипертонию, ассоциированную с расстройствами респираторной системы и/или гипоксемией, легочную гипертонию при хроническом тромбическом и/или эмболическом заболевании и легочную гипертонию при расстройствах, прямо повреждающих легочную сосудистую сеть;

- артрит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, пирофосфатная атропатия, острый кальцинозный периартрит, хронический воспалительный артрит, артрит, ассоциированный с расстройством соединительной ткани (например, системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системный склероз, склеродерма), саркоидоз, ревматическая полималгия, дегенеративный артрит, инфекционный артрит, артрит Лима (Lyme), пролиферативный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, шейный спондилез, позвоночный артрит, ювенильный артрит (болезнь Стилла-Шоффара (Still)), амилоидоз, анкилозирующий позвоночный гиперостоз (болезнь Форристира (Forrestier)), болезнь Бехчета (Behçet), лекарственный артрит, семейная эритробластическая анемия, синдром разболтанности суставов, влагопоглощающий остеохондрит, остеохондроматоз, мигрирующий артрит, пигментный виллезонодулярный синовит, возвратный полихондрит, синдром височно-нижнечелюстной болевой дисфункции или артрит, ассоциированный с гиперлипидемией;

- зависимое от эозинофилов расстройство любого типа, этиологии или патогенеза, в частности легочные эозинофильные синдромы, аспергиллома, грануломы, содержащие эозинофилы, гранулематозный аллергический ангиит или синдромом Чунга-Стросса (Churg-Strauss), узелковый полиартериит (PAN) или системный некротический васкулит;

- увеит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, воспаление всей или части сосудистой оболочки глазного яблока, передний увеит, воспаление радужной оболочки глаза, воспаление ресничного тела глаза, иридоциклит, гранулематозный увеит, негранулематозный увеит, факоантигенный увеит, задний увеит, хориоидит или ретинохориоидит;

- септический шок любого типа, этиологии или патогенеза;

- расстройства осаждения/рассасывания кости, включая остеопороз и остеопения;

- лимфопролиферативные расстройства (например, лимфома, миелома);

- ВИЧ или СПИД-обусловленные расстройства;

- инфекция, особенно инфекция, вызванная вирусами, где вирусы увеличивают продукцию TNF-α у их хозяина, или где такие вирусы являются чувствительными к повышающей регуляции TNF-α у их хозяина, так что их репликация или другие жизненные активности испытывают неблагоприятное влияние; включая вирус, который является представителем, выбранным из группы, состоящей из HIV-1, HIV-2, и HIV-3, цитомегаловируса (CMV), вируса гриппа, аденовирусов и вирусов гереса, включая Herpes zoster и Herpes simplex,

- дрожжи и грибковые инфекции, где дрожжи или грибы являются чувствительными к повышающей регуляции под действием TNF-α или вызывающими TNF-α продукцию у хозяина, например грибковый менингит, особенно при введении в соединении с другими лекарственными средствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но без ограничения, полимицины (например, полимицин B), имидазолы (например, клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол), триазолы (например, флуконазол и итраназол) и амфотерицины (например, амфотерицин B и липосомальный амфотерицин B); и

- микобактериальные инфекции, например, вызванные микобактерией туберкулеза.

Полиморфная форма B N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины настоящего изобретения (здесь и далее обозначаемая как соединение настоящего изобретения) может быть введена отдельно, но обычно будет вводиться в композиции вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин «эксципиент» используется в данном случае для описания любого компонента, отличного от соединения настоящего изобретения. Выбор эксципиента будет в большой степени зависеть от факторов, таких как конкретный режим введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа дозированной формы.

Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединения настоящего изобретения, и способы их получения будут легко очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences. 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Соединение настоящего изобретения может быть введено перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может применяться защечное или подьязычное введение, посредством которого соединение попадает в поток крови прямо изо рта.

Композиции, пригодные для перорального введения, включают твердые формы, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (включая заполненные жидкостью), жевательные таблетки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки, капсулы, спреи и жидкие композиции.

Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть применены в качестве наполнителей в мягких или жестких капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или приемлемое масло, и один или несколько эмульгирующих и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции также могут быть получены путем восстановления твердой композиции, например, из саше.

Соединения настоящего изобретения также могут применяться в виде быстрорастворимых, быстродезинтергируемых дозированных форм, таких как описано в Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, соединение настоящего изобретения может составлять от 1% мас. до 80% мас. дозированной формы, обычно от 5% мас. до 60% мас. дозированной формы.

В добавление, таблетки обычно содержат дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают крахмалгликолят натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, дезинтегрант будет составлять от 1% мас. до 25% мас., предпочтительно от 5% мас. до 20% мас. дозированной формы.

Связующие также обычно применяются для придания когезивных качеств таблетированной композиции. Пригодные связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полизорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0,2% мас. до 5% мас. таблетки, и глиданты могут составлять от 0,2% мас. до 1% мас. таблетки.

Таблетки также обычно содержат лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Лубриканты обычно составляют от 0,25% мас. до 10% мас., предпочтительно от 0,5% мас. до 3% мас. таблетки.

Другие возможные компоненты таблетки включают антиоксиданты, окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества, консерванты и вкусомаскирующие агенты.

Примеры таблеток содержат приблизительно до 80% лекарственного средства, от около 10% мас. до приблизительно 90% мас. связующего, от около 0% мас. до приблизительно 85% мас. разбавителя, от около 2% мас. до приблизительно 10% мас. дезинтегранта и от около 0,25% мас. до приблизительно 10% мас. лубриканта.

Для формирования таблеток смеси для таблетирования могут быть спрессованы прямо или вальцовым прессом. Смеси для таблетирования или части смеси, альтернативно, могут быть гранулированы мокрым способом, сухим способом или из расплава, застывшего расплава или экструдированы перед таблетированием. Конечная форма таблетки может включать один или несколько слоев и может являться покрытой или непокрытой; она также может быть инкапсулирована.

Составление композиции таблеток обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, H.Lieberman and L.Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Соединение настоящего изобретения также может быть введено перорально в форме перорально потребляемой пленки, пригодной для человека или ветеринарного применения. Такая пленка обычно является дозированной формой в виде пластичной водорастворимой или водонабухающей тонкой пленки, которая может быть быстро растворимой или мукоадгезивной и обычно содержит соединение настоящего изобретения, пленкообразующий полимер, связующее, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модифицирующий вязкость агент и растворитель. Некоторые компоненты композиции могут иметь более одной функции.

Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно присутствует в интервале от 0,01 до 99% мас., обычно в диапазоне от 30 до 80% мас.

Другие возможные компоненты пленки включают антиоксиданты, окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества и вкусовые добавки, консерванты, активизирующие слюноотделение агенты, охлаждающие агенты, сорастворители (включая масла), агенты, снимающие раздражение кожи, увеличивающие объем агенты, противовспенивающие агенты, поверхностно-активные вещества и вкусомаскирующие агенты.

Пленки настоящего изобретения обычно получают путем сушки упариванием тонких водных пленок, нанесенных на отслаивающуюся основу или бумагу. Это может быть сделано в сушильной печи или трубе, обычно в объединенной сушильной установке для нанесения покрытий, или сушкой вымораживанием или вакуумной сушкой.

Твердые препараты для перорального введения могут быть составлены в композицию для непосредственного и/или модифицированного высвобождения. Модифицированное высвобождение включает замедленное, отсроченное, импульсное, контролируемое, направленное высвобождение и высвобождение по программе.

Пригодные препараты для модифицированного высвобождения для целей настоящего изобретения описаны в патенте США 6106864. Подробности других приемлемых технологий высвобождения, такие как высокоэнергетические дисперсии, осмотические и покрытые частицы, могут быть найдены в Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14, Verma et al (2001). Применение жевательных резинок для достижения контролируемого высвобождения описано в WO-A-00/35298.

Соединение настоящего изобретения также может быть введено прямо в поток крови, в мышцу или во внутренний орган. Такое парентеральное введение может быть осуществлено путем внутривенного, внутриартериального, внутрибрюшинного, интратекального, внутрижелудочкового, интрауретрального, в подложечную ямку, внутричерепного, внутримышечного или подкожного введения. Пригодные устройства для парентерального введения включают методики с использованием игольчатых (включая микроигольчатые) инжекторов, безигольчатых инжекторов и инфузии.

Парентеральные препараты обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводороды и буферирующие агенты (предпочтительно до pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более удобно составлены в композицию в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, применяемой совместно с приемлемым носителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Получение парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации может быть легко достигнуто с применением стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.

Препараты для парентерального введения могут быть составлены в композицию для непосредственного и/или модифицированного высвобождения. Модифицированное высвобождение включает замедленное, отсроченное, импульсное, контролируемое, направленное высвобождение и высвобождение по программе. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть составлены в композицию в виде твердого, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение соединения настоящего изобретения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферами из сополимера dl-молочной и гликолевой кислот (PGLA).

Соединение настоящего изобретения также может быть введено местно в кожу или слизистую, то есть накожно или чрескожно. Обычно препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, диски, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут быть применены липосомы. Обычно носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усиливающие проникновение агенты - см., например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, Finnin & Morgan (октябрь 1999).

Другие методики местного введения включают доставку методами электропорации, электрофореза, фонофореза, сонофореза и микроигльной или безигольной (например, Powderject™, Bioject™) инъекции. Препараты для местного введения могут быть составлены в композицию для непосредственного и/или модифицированного высвобождения. Модифицированное высвобождение включает замедленное, отсроченное, импульсное, контролируемое, направленное высвобождение и высвобождение по программе.

Соединение настоящего изобретения также может быть введено через нос или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (или отдельно в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде смешанного компонента, например смешанного с фосфолипидами, таким как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с использованием электрогидродинамики для создания тонкого тумана) или небулайзера с или без применения пригодного пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для внутриносового применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. Введение в форме сухого порошка из ингалятора сухого порошка является особенно предпочтительной формой доставки.

Контейнер под давлением, насос, спрей, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения настоящего изобретения, включающий, например, этанол, водный этанол или приемлемый альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или облегчения высвобождения активного вещества, пропеллант(ы) в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбита, олеиновую кислоту или олигомолочную кислоту.

Перед применением в сухой порошкообразном или суспендированном препарате лекарственное вещество микронизируется до размера, приемлемого для доставки путем ингаляции (обычно менее чем 5 микрон). Это может быть достигнуто любым соответствующим способом измельчения, таким как спиральноструйное размалывание, помол в псевдоожиженном слое, обработка в суперкритической жидкости для получения наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), вытяжной пластырь и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены в композицию с тем, чтобы содержать порошкообразную смесь соединения настоящего изобретения, пригодного порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал, и модификатора характеристик, такого как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, последнее предпочтительно. Другие пригодные эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Пригодная растворенная составленная композиция для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения тонкого дыма может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения настоящего изобретения на одно приведение в действие; объем при приведении в действие может изменяться от 1 мкл до 100 мкл. Обычно составленная композиция может содержать соединение настоящего изобретения, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Пригодные ароматизирующие вещества, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахаринат натрия, могут быть добавлены к препаратам настоящего изобретения, предназначенным для ингаляционного/внутриносового введения.

Препараты для ингаляционного/внутриносового введения могут быть составлены в композицию для непосредственного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, PGLA. Модифицированное высвобождение включает замедленное, отсроченное, импульсное, контролируемое, направленное высвобождение и высвобождение по программе.

В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей, единица дозировки может быть определена с помощью вентиля, который высвобождает отмеренное количество. Общая дневная доза может быть введена в виде единственной дозы или, более обычно, в виде раздельных доз в течение дня.

Соединение настоящего изобретения может быть введено ректально или вагинально в форме, например, суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу суппозиториев, но, если требуется, могут быть применены различные альтернативы. Соединение настоящего изобретения также может быть введено в глаз или в ухо.

Соединение настоящего изобретения может быть комбинировано с растворимой макромолекулярной матрицей, такой как циклодекстрин или его приемлемое производное или полиэтиленгликольсодержащий полимер, с целью улучшения его растворимости, скорости растворения, вкусомаскировки, биодоступности и/или стабильности для применения в любом из указанных выше режимов введения.

Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, например, как было обнаружено, обычно могут быть использованы для большинства дозированных форм и путей введения. Может быть использовано как включение, так и не включение комплексов. В качестве альтернативы прямому комплексоообразованию с лекарственным средством циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее общепринятым для этих целей является использование альфа-, бета- и гамма-циклодекстринов, примеры которых могут быть найдены в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148.

Для введения людям общая дневная доза соединения настоящего изобретения будет обычно находиться в диапазоне от 0,002 мг/кг до 100 мг/кг, разумеется, в зависимости от режима введения. Общая дневная доза может вводиться в виде единственной дозы или разделенных доз и может, по усмотрению врача, находиться вне указанного в данном случае обычного диапазона.

С целью удаления сомнений, используемый в данном описании термин "лечение" включает излечивающее, смягчающее и профилактическое лечение.

Ингибиторы p38 MAP-киназы, такие как соединение настоящего изобретения, могут быть благоприятно введены в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими препаратами, особенно при лечении респираторных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких. Примеры таких дополнительных терапевтических препаратов включают: (i) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP); (ii) антагонисты лейкотриена (LTRA), включая антагонисты LTB₄, LTC₄, LTD₄ и LTE₄; (iii) антагонисты гистаминного рецептора, включая H₁, H₃ и H₄ антагонисты; (iv) сосудосуживающие симпатомиметические агенты, являющиеся агонистами α₁- и α₂-адренорецепторов, для назального противоотечного применения; (v) антагонисты мускариновых M₃ рецепторов или антихолинергические агенты; (vi) PDE-ингибиторы, например PDE₃, PDE₄ и PDE₅ ингибиторы; (vii) теофиллин; (viii) кромогликат натрия; (ix) ингибиторы COX, как неселективные, так и селективные COX-1 или COX-2 ингибиторы (NSAID); (X) пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды, такие как DAGR (диссоциированные агонисты кортикоидного рецептора); (XI) моноклональные антитела, активные против эндогенных регуляторов воспалительных регуляторов; (xii) агенты против фактора некроза опухолей (анти-TNF-a) агенты; (xiii) ингибиторы молекулярной адгезии, включая VLA-4 антагонисты; (xiv) антагонисты кининовых B₁- и B₂-рецепторов; (xv) иммуноподавляющие агенты; (xvi) ингибиторы матричной металлопротеазы (MMP); (xvii) антагонисты тахикининовых NK₁, NK₂ и NK₃-рецепторов; (xviii) ингибиторы эластазы; (xix) агонисты аденозинового A_2a-рецептора; (xx) ингибиторы урокиназы; (xxi) соединения, которые действуют на допаминовые рецепторы, например D₂ агонисты; (xxii) модуляторы NF_k-пути, например IKK ингибиторы; (xxiii) ингибиторы модуляторов цитокиновых сигнальных путей, такие как p38 MAP-киназа или JAK-киназа; (xxiv) агенты, которые могут быть классифицированы как муколитики или противокашлевые; (xxv) антибиотики; (xxvi) HDAC ингибиторы; (xxvii) ингибиторы PI3-киназы; (xxviii) β₂-агонисты; и (xxix) соединения с двойным механизмом действия, активные как β₂-агонисты, так и антагонисты мускаринового M3-рецептора. Предпочтительные примеры таких терапевтических препаратов включают: (a) глукокортикостероиды, в частности ингаляционные глукокортикостероиды с уменьшенными системными побочными эффектами, такие как флунизолид, ацетонид триамцинолона, дипропионат беклометазона, будезонид, пропионат флутиказона, циклезонид и фуроат мометазона; (b) антагонисты мускаринового M₃ рецептора или антихолинергические агенты, включающие соли ипратропиума, такие как бромид, соли тиотропиума, такие как бромид, соли окситропиума, такие как бромид; перензепин и телензепин; и (c) β₂-агонисты, включая салбутамол, тербуталин, бамбутерол, фенотерол, салметерол, формотерол, тулобутерол. Любой из специально приведенных агентов может быть необязательно использован в форме фармацевтически приемлемой соли.

Если желательно вводить комбинацию активных соединений, две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение настоящего изобретения, могут быть удобно объединены в форму набора, пригодного для одновременного введения.

Такой набор состоит из двух или более раздельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение настоящего изобретения, и средства для раздельного сохранения указанных композиций, такого как контейнер, отдельная бутылка или отдельный пакет из фольги. Примером такого набора является хорошо известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и подобного. Такой набор является особенно пригодным для введения различных дозированных форм, например пероральных и парентеральных дозированных форм, для введения разделенных композиций при различных интервалах дозировки или для титрования раздельных композиций при сравнении одной с другой. Для достижения согласия, обычно набор включает инструкции для введения и может быть предоставлен с так называемыми вспомогательными средствами для облегчения запоминания.

Препаративные примеры

Пример 1 - Получение (2-хлор-4-йодфенокси)-(триизопропил)силана

К раствору 2-хлор-4-йодфенола (351,2 г, 1,38 моль) в толуоле (1750 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (168 г, 1,66 моль), диметиламинопиридин (8,5 г, 0,069 моль) и хлортриизопропилсилан (320 г, 1,66 моль), затем перемешивали в течение 16 часов. Спустя указанное время реакцию гасили добавлением водной хлористоводородной кислоты (2М, 1000 мл) и органическую фазу промывали водой (1000 мл). Раствор сушили азеотропной отгонкой с толуолом, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (497 г, 87%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,98-1,12 (м, 21H), 6,65-6,68 (д, 1H), 7,38-7,41 (д, 1H), 7,66 (с, 1H).

Пример 2 - Получение 3-трет-бутил-1-[3-хлор-4-(триизопропилсилилокси)фенил]-1H-пиразол-5-амина

К раствору арилиодида примера 1 (493,6 г, 1,202 моль) в толуоле (1000 мл) в атмосфере азота добавляли 3-трет-бутил-1H-пиразол-5-амин (184,2 г, 1,322 моль), затем транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (16,2 г, 0,240 моль), карбонат калия (348 г, 2,52 моль) и йодид меди(I) (11,6 г, 0,061 моль). Смесь нагревали при 111°C в течение 16 часов. Спустя указанное время реакционную смесь охлаждали до 20°C и распределяли между водой (1500 мл) и этилацетатом (1500 мл). Органическую фазу последовательно промывали 10% мас./об. раствором водной лимонной кислоты (1500 мл) и водой (1500 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и заменяли н.-гептаном (1500 мл). Раствор охлаждали до 5°C, кристаллизовали в течение 16 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием, что давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (334 г, 65%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,14-1,17 (д, 18H), 1,28-1,39 (м, 3H), 1,32 (с, 9H), 5,51 (с, 1H), 6,95-6,98 (д, 1H), 7,32-7,35 (д, 1H), 7,59 (с, 1H).

Пример 3 - Получение фенил(3-трет-бутил-1-[3-хлор-4-(триизопропилсилилокси)фенил]-1H-пиразол-5-ил)карбамата

К раствору аминопиразола примера 2 (325 г, 0,707 моль) в этилацетате (1625 мл) в атмосфере азота добавляли водный раствор бикарбоната натрия (8% мас./об., 1625 мл, 1,54 моль). В течение 15 минут добавляли фенилхлорформиат (145 мл, 1,155 моль) и перемешивали при 20°C в течение 16 часов. Органическую фазу отделяли и промывали водой (1625 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и заменяли н.-гептаном (1625 мл). Раствор охлаждали до 5°C и кристаллизовали в течение 3 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (368 г, 88%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,16-1,19 (д, 18H), 1,30-1,42 (м, 3H), 6,45 (с, 1H), 7,01-7,04 (д, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,55 (с, 1H).

Пример 4 - Получение 2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]бензальдегида

К суспензии карбоната калия (362 г, 2,62 моль) в пропионитриле (1000 мл) в атмосфере азота добавляли 2-меркаптоэтанол (184 мл, 2,618 моль) в виде раствора в пропионитриле (750 мл). 2-Фторбензальдегид (250 г, 2,014 моль) добавляли в виде раствора в пропионитриле (750 мл) и нагревали при 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и последовательно промывали водой (1500 мл), 1М раствором гидроксида натрия (500 мл) и водой (1000 мл). Полученный раствор сушили азеотропной перегонкой, после которой оставалось указанное в заголовке соединение в виде прозрачного желтого раствора в пропионитриле (4250 мл). Небольшой образец концентрировали для вычисления выхода (348,7 г, 95%).

¹H-ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО): δ 3,08-3,12 (t, 2H), 3,6-3,67 (м, 2H), 4,96-5,00 (т, 1H), 7,35-7,40 (т, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H), 7,85-7,88 (д, 1H), 10,24 (с, 1H).

Пример 5 - Получение 2-[(2-({5-бромпиридин-2-ил)гидразоно]метил}фенил)сульфанил]этанола

К раствору альдегида примера 4 (314,0 г, 1,723 моль) в пропионитриле (3770 мл) добавляли 5-бромпиридин-2-илгидразин в атмосфере азота. Смесь нагревали при 85°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 5°C и кристаллизовали в течение 18 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (500,3 г, 82%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3,07-3,11 (т, 2H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,70-7,73 (д, 1H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,77 (с, 1H).

Пример 6 - Получение 2-{[2-(6-бром[1,2,4]триазоло[4,3,a]пиридин-3-ил)фенил]сульфанил}этанола

К раствору гидразона примера 5 (200 г, 0,5678 моль) в метиленхлориде (2500 мл) добавляли диацетоксииодбензол (192 г, 0,5962 моль). Смесь охлаждали до 5°C и в течение 20 минут добавляли метанол (280 мл), затем нагревали до 20°C и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 5°C и в течение 15 минут добавляли 2М раствор гидроксида натрия (600 мл). Органический слой промывали водой (800 мл), растворитель отгоняли и заменяли чистым ацетонитрилом, что давало конечный объем 800 мл. Конечную суспензию охлаждали до 5°C и кристаллизовали в течение 1 часа, затем отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения заголовке в виде белого твердого вещества (135,2 г, 65%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 2,98-3,01 (т, 2H), 3,68-3,72 (т, 2H), 7,37-7,40 (д, 1H), 7,48-7,63 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,95 (с, 1H).

Пример 7 - Получение 6-бром-3-(2-{[2-(триизопропилсилокси)этил]сульфанил}фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина

К суспензии спирта примера 6 (51,3 г, 0,146 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (257 мл) добавляли имидазол (11,9 г, 0,175 моль) и диметиламинопиридин (1,79 г, 0,015 моль). В течение 10 минут добавляли хлортриизопропилсилан (33,9 г, 0,175 моль) и конечную смесь нагревали при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°C, промывали 1М раствором хлористоводородной кислоты (257 мл) и водный раствор экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (103 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10% мас./мас. раствором хлорида натрия, затем перегоняли при пониженном давлении и заменяли н.-гептаном, что давало конечный объем 513 мл. Конечную суспензию охлаждали до 5°C и кристаллизовали в течение 18 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (63,0 г, 87%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,99-1,08 (м, 21H), 2,97-3,01 (т, 2H), 3,76-3,81 (т, 2H), 7,35-7,44 (м, 2H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,65-7,68 (д, 1H), 7,75-7,79 (д, 1H), 7,90 (с, 1H).

Пример 8 - Получение [2-({3-[2-({2-[(триизопропилсилил)окси]этил}сульфанил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил}сульфанил)фенил)метанола

К раствору арилбромида примера 7 (50,7 г, 0,10 моль) в толуоле (250 мл) добавляли (2-сульфанилфенил)метанол (16,8 г, 0,12 моль), трет-бутоксид натрия (14,4 г, 015 моль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,41 г, 0,0005 моль). Конечную смесь продували азотом в течение 10 минут, затем нагревали при 111°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20°C, разбавляли изопропилацетатом (200 мл) и промывали 2М раствором хлористоводородной кислоты (250 мл). Водную фазу экстрагировали изопропилацетатом (50 мл) и объединенные органические экстракты промывали последовательно 1М раствором гидроксида натрия (250 мл) и 10% мас./мас. раствором хлорида натрия (250 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и заменяли трет-бутилметиловым эфиром, что давало конечный объем 250 мл. Раствор охлаждали до 5°C и кристаллизовали в течение 5 часов, затем твердое вещество отделяли фильтрованием, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (38,5 г, 68%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,99-1,05 (м, 21H), 2,93-2,98 (т, 2H), 3,74-3,79 (т, 2H), 4,86 (с, 2H), 7,13-7,26 (д, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,31-7,38 (м, 1H), 7,40-7,43 (д, 1Н), 7,51-7,60 (м, 3H), 7,63-7,65 (д, 1Н), 7,74-7,77 (м, 2H).

Пример 9 - Получение 1-[2-((3-[2-({2-[(триизопропилсилил)окси]этил}сульфанил)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил)фенил]метанамина

К суспензии бензилового спирта примера 8 (25,0 г, 0,044 моль) в толуоле (250 мл) добавляли метансульфоновый ангидрид (10,77 г, 0,062 моль), затем охлаждали до 5°C. В течение 30 минут добавляли триэтиламин (6,93 г, 0,068 моль) и перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Полученный раствор добавляли к 7 М раствору аммиака в метаноле (316 мл, 2,21 моль) и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (250 мл) и органическую фазу промывали водой (250 мл). Водные фазы экстрагировали толуолом (125 мл), объединяли органические экстракты, сушили азеотропной перегонкой при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного коричневого раствора в толуоле (125 мл) (предположительно количественный выход).

¹H-ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО): δ 0,88-0,99 (м, 21Н), 3,05-3,07 (т, 2H), 3,73-3,77 (т, 2H), 3,85 (с, 2H), 7,14-7,29 (м, H).

Пример 10 - Получение N-{3-трет-бутил-1-[3-хлор-4-(триизопропилсилокси)фенил)-1H-пиразол-5-ил)-N'-(2-[(3-{2-[(2-(триизопропилсилокси)этил]сульфанил}фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил]сульфанил)бензил)мочевины

К раствору бензиламина примера 9 (30,0 г, 0,053 моль) в толуоле (300 мл) добавляли фенилкарбамат примера 3 (27,3 г, 0,50 моль) и диизопропилэтиламин (7,31 г, 0,058 моль) и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли этилацетат (150 мл) и промывали последовательно 1М раствором гидроксида натрия (300 мл) и водой (300 мл). Раствор сушили азеотропной перегонкой при пониженном давлении и растворитель заменяли метанолом, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного коричневого раствора в метаноле (275 мл) (предположительно количественный выход). Вещество непосредственно использовали на следующей стадии без выделения или очистки.

Пример 11 - Получение N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-(2-[(3-(2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины (полиморф A)

Раствор мочевины примера 10 (71,6 г, 0,707 моль) в метаноле (360 мл) нагревали до 50°C и в течение 75 минут добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (360 мл). Полученный раствор нагревали при 65°C в течение 4 часов, затем охлаждали до 20°C. Добавляли метиленхлорид (430 мл) и воду (215 мл) и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2×215 мл). К объединенным органическим экстрактам добавляли метанол (35 мл) и промывали водой (215 мл). Органические экстракты перегоняли при пониженном давлении и заменяли чистым метанолом, что давало конечный раствор с объемом 215 мл. Полученный раствор охлаждали до -5°C в течение 16 часов, твердое вещество отделяли фильтрованием, что давало указанное в заголовке соединение (полиморф A) в виде белого твердого вещества (27,3 г, 55%).

Полиморф A идентифицировали методом порошковой рентгеновской дифракции (PXRD).

¹H-ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО): δ 1,24 (с, 9H), 2,96-3,01 (т, 2H), 3,47-3,51 (т, 2H), 4,36-4,38 (д, 2H), 4,89 (ушир.с, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,93-6,97 (т, 1H), 7,03-7,06 (д, 1Н), 7,21-7,42 (м, 6H), 7,55-7,67 (м, 3H), 7,86-7,93 (м, 2H), 8,20 (с, 1Н).

Пример 12 - Получение N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразолl-5-ил]-N'-(2-[(3-(2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]1бензил}мочевины (полиморф B)

Суспензию полиморфа A примера 10 (15,0 г, 0,0214 моль) в метаноле (450 мл) нагревали при 65°C в течение 5 часов. Метанол удаляли перегонкой, что давало объем 225 мл, в этот момент добавляли затравку полиморфа B. Нагревание при 65°C продолжали при этом объеме в течение еще 16 часов. Затем объем уменьшали отгонкой метанола до 75 мл, охлаждали до -5°C и кристаллизовали при этой температуре в течение 3 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием, что давало указанное в заголовке соединение (полиморф B) в виде белого твердого вещества (13,5 г, 90%).

Полиморф B идентифицировали методом PXRD.

Характеризация

(a) Порошковая рентгеновская дифракция (PXRD)

Пики порошковой рентгеновской дифракции измеряли с использованием порошкового рентгенодифрактометра D4 от Bruker-AXS Ltd, снабженного автоматическим измерителем образцов, тета-тета-гониометром, автоматическим щелевым расхождением пучка и детектором PSD Vantec-1. Образец для анализа устанавливали на низкофоновый плоский кремниевый держатель образца. Образец вращали во время облучения рентгеновскими лучами от K-альфа медного монохроматора (длина волны = 1,5406 Å) с рентгеновской трубкой с характеристиками 40 кВ/30 мА. Анализы проводили с гониометром, работающим при постоянной установке режима в течение 0,2 секундного интервала на отрезке 0,018° по двум тета-диапазонам от 2° до 55°. Пики выбирали вручную с использованием демонстрационного программного обеспечения Bruker-AXS Ltd.

Как будет очевидно специалисту в данной области, относительные интенсивности различных пиков, приведенные ниже, могут варьировать благодаря ряду факторов, таких как, например, эффекты ориентации кристаллов относительно рентгеновского пучка или чистоты анализируемого вещества, или степени кристалличности образца. Положения пиков могут также сдвигаться при варьировании высот образца, но положения пиков по существу будут оставаться на указанных положениях.

Специалисту в данной области также будет очевидно, что измерения с использованием различных длин волн будут приводить к различным сдвигам согласно уравнению Брега: nX=2d sinθ. Таким образом, следующие пики PXRD, полученные с использованием альтернативных длин волн, считаются альтернативными изображениями PXRD-пиков кристаллических веществ по настоящему изобретению, и все такие пики входят в объем настоящего изобретения.

Для вычисления PXRD-пиков, углы 2θ и относительные интенсивности вычисляли из структуры отдельного кристалла с применением модуля "Reflex Powder Diffraction" приложения Accelrys MS Modelling™ [версия 3,0]. Использовались соответствующие параметры симуляции:

Длина волны = 1,5406 Å (Cu K-альфа)

Фактор поляризации = 0,5

Профиль Псевдо-Фойгта (Voigt) (U=0,01, V=-0,001, W=0,002).

PXRD-пики для формы A представлены на фиг.1. Основные пики (относительная интенсивность более 10%) перечислены ниже в таблице 1. Форма A обнаруживает характерные пики дифракции при 6,7, 7,4, 9,5, 12,2 и 14,9 градусах угла 2θ (±0,1 градуса).

Таблица 1 Основные PXRD-пики для формы A
2-Тета (°)	Интенсивность (%)	2-Тета (°)	Интенсивность (%)	2-Тета (°)	Интенсивность (%)
6,7	69,1	18,9	65,6	25,1	26,0
7,4	55,8	19,1	40,4	25,7	30,4
7,5	33,2	19,9	39,4	26,9	30,4
9,4	31,3	20,1	51,9	27,5	49,6
9,5	62,2	20,5	62,7	28,3	25,6
11,4	42,0	21,1	60,3	28,7	28,1
12,2	59,5	21,9	37,4	29,3	33,4
14,9	61,7	22,1	40,6	29,9	27,2
15,5	39,3	22,4	39,5	30,1	23,9
16,6	25,9	22,8	100,0	31,2	24,3
17,2	32,6	23,8	31,5	32,2	28,0
17,8	31,6	24,0	45,5	34,7	24,0
18,2	24,6	24,3	34,6	34,9	30,6
18,3	24,3	24,4	33,8	38,3	24,7

PXRD-пики для формы B представлены на фиг.2. Основные пики (относительная интенсивность более 10%) перечислены ниже в таблице 2. Форма B обнаруживает характерные пики дифракции при 8,5, 10,3, 11,5, 14,0 и 21,5 градусах угла 2θ (±0,1 градуса).

Таблица 2 Основные PXRD-пики для формы B
2-Тета (°)	Интенсивность (%)	2-Тета (°)	Интенсивность (%)	2-Тета (°)	Интенсивность (%)
8,5	21,4	20,8	11,0	25,8	9,4
10,3	100,0	21,1	12,0	26,2	19,0
11,5	54,1	21,5	56,8	27,0	25,9
14,0	30,1	22,1	51,9	27,6	12,9
17,0	20,9	22,3	23,6	28,4	11,2
17,8	11,2	23,4	9,6	28,6	17,2
18,0	49,1	23,9	32,0	28,7	14,4
18,9	10,1	24,4	19,6	31,7	15,4
19,2	13,1	24,6	15,5	33,5	15,7
20,0	17,2	25,0	9,2	34,8	9,2

(b) Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Образцы нагревали от 20 до 300°C со скоростью 10°C в минуту на приборе TA Instruments Q1000 DSC с вентилируемым алюминиевым термостатом и крышкой. Для продувки использовали азот. DSC-термограмма для PF-03715455, форма A, представлена на фиг.3. Острый пик поглощения наблюдался от начальной температуры 164°C и с максимумом при 174°C.

DSC-термограмма для PF-03715455, форма B, представлена на фиг.4. Острый пик поглощения наблюдался от начальной температуры 224°C и с максимумом при 226°C.

(c) Термогравиметрический анализ (TGA)

Потерю массы при сушке измеряли с использованием анализатора TA Instruments Thermogravimetric TGA2950 Hi-Res, с продувкой азотом. Образцы нагревали от температуры внешней среды до 300°C при скорости нагрева 10°C/мин.

График потери массы, полученный из термогравиметрического анализа формы A, представлен на фиг.5. При нагревании от температуры внешней среды до 150°C наблюдалась потеря массы 0,41%.

График потери массы, полученный из термогравиметрического анализа формы B, представлен на фиг.6. При нагревании от температуры внешней среды до 150°C наблюдалась потеря массы 0,30%.

(d) ИК-спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-IR)

ИК-спектры с преобразованием Фурье были измерены с использованием спектрометра ThermoNicolet Nexus FTIR, снабженного с «DurasampllR» вспомогательным устройством одиночного отражения ATR (алмазная поверхность на подложке селенида цинка) и KBr детектором d-TGS. Спектр измеряли с разрешением 2 см^-1 и суммированием 256 сканов для всех соединений. Применяли аподизацию по Гаппу-Гензелу (Happ-Genzel). Так как ИК-спектр с преобразованием Фурье измеряли с использованием устройства одиночного отражения ATR, не требовалось приготовления образца. Использование ATR ИК-спектроскопии с преобразованием Фурье будет приводить к относительной интенсивности инфракрасных пиков, отличающихся от тех, что наблюдаются в трансмисионном ИК-спектре с преобразованием Фурье, полученным с использованием образцов в таблетке KBr или в чистом виде. Благодаря природе ATR ИК-спектроскопии с преобразованием Фурье, пики при меньшем волновом числе являются более интенсивными, чем пики при более высоком волновом числе. Экспериментальная погрешность, если не указано иное, составляла ±2 см^-1.

Пики оцифровывали с использованием программного продукта ThermoNicolet Omnic 6,0a. Приведенная интенсивность является относительной к основному сигналу в спектре и, следовательно, не основана на абсолютных величинах, измеренных от линии развертки.

ИК-спектр с преобразованием Фурье для формы A представлен на фиг.7. Основные пики приведены ниже в таблице 3 (w = слабые, m = средние, s = сильные; экспериментальная погрешность составляет ±2 cm^-1, за исключением пиков, отмеченных *, для которых погрешность положения пика может быть значительно больше). Форма A обнаруживает характерные полосы поглощения при 769, 806, 1211, 1295 и 1517 см^-1.

Таблица 3 Пики ИК-спектра с преобразованием Фурье для формы A
Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )
3363m*	1536m	1280m	806s
3204m*	1517m	1211s	769s
3083m	1495m	1130w	756m
2951m	1435w	1043s	747m
2899w	1414s	987m	724m
2863w	1360w	939w	716w
1679s	1352w	907w	708m
1577s	1317w	885w	655m
1569m	1295s	821w

ИК-спектр с преобразованием Фурье для формы B представлен на фиг.8. Основные пики перечислены ниже в таблице 4 (w = слабые, m = средние, s = сильные; экспериментальная погрешность составляет ±2 cm^-1, за исключением пиков, отмеченных *, для которых погрешность положения пика может быть значительно больше). Форма B обнаруживает характерные полосы поглощения при 790, 880, 995, 1507 и 1542 см^-1.

Таблица 4 Пики ИК-спектра с преобразованием Фурье для формы B
Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )
3355w*	1507m	1228m	818s
3263w*	1493m	1183w	811w
3210w*	1444w	1164m	790s
3063w	1431m	1143w	756s
2953w	1413m	1051s	744s
2866w	1345m	1043m	728w
1691s	1319m	995s	721m
1566s	1290s	880s	684m
1542s	1238m	835m	657w

(e) Рамановская спектроскопия с преобразованием Фурье (FT-Raman)

Рамановские спектры измеряли с использованием спектрометра рамановской спектроскопии с преобразованием Фурье Bruker Vertex70 с модулем RamII, снабженного лазером 1064nm NdYAG и LN-германиевым детектором. Спектр измеряли с использованием разрешения 2 см^-1 и 4-членной аподизацией по Вайтману-Харрису (Whiteman-Harris). Мощность лазера составляла 500 мВт, и суммировали 4096 объединенных сканов, за исключением сканов для аморфного образца, для которого мощность составляла 400 мВт. Каждый образец помещали в стеклянный пузырек и подвергали облучению лазером. Данные по интенсивности представлены в виде функции рамановского сдвига и корректированы на отклик прибора и зависимое от частоты рассеяние с использованием спектра видимой области от лампы сравнения. Для выполнения коррекции применяли функцию Bruker Raman Correct (брукеровское программное обеспечение OPUS 6,0). Экспериментальная погрешность, если не указано иное, составляла ±2 см^-1.

Пики оцифровывали с использованием программного приложения ThermoNicolet Omnic 6,0a. Приводимая интенсивность является относительной к основному сигналу в спектре и, следовательно, не основана на абсолютных величинах, измеренных от линии развертки.

Рамановский спектр с преобразованием Фурье для формы A представлен на фиг.9. Основные пики перечислены ниже в таблице 5 (w = слабые, m = средние, s = сильные, vs = очень сильные; экспериментальная погрешность составляла ±2 см^-1, за исключением пиков, отмеченных **, где погрешность составляла ±1 см^-1). Форма A обнаруживает характерные полосы поглощения при 81, 122, 290, 1039 и 1518 см^-1.

Таблица 5 Пики рамановсого спектра с преобразованием Фурье для формы A
Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )	Волновое число (см ^-1 )
3160w	1533m	1131m	447m
3081m	1518s	1039s		426m
3063s	1497s	989m		404m
3028w	1447m	965w		388m
2976w	1414m	945m		355m
2937m	1379m	881m		290m
2903m	1353s	810m		264m
2860w	1319m	749w		211m
2848w	1298w	718m		173s
2718w	1271m	656m		152s
1682m	1201w	601m		122vs**
1609w	1167m	591m		81vs**
1592s	1151w	542w
1570m	1142w	528w

Рамановский спектр с преобразованием Фурье для формы B представлен на фиг.10. Основные пики перечислены ниже в таблице 6 (w = слабые, m = среддние s = сильные, vs = очень сильные; экспериментальная погрешность составляла ±2 см^-1, за исключением пиков, отмеченных *, где погрешность могла быть значительно больше, и пиков, отмеченных **, где погрешность составляла ±1 см^-1). Форма B обнаруживает характерные полосы поглощения при 85, 111, 272, 997 и 1513 см^-1.

Таблица 6 Пики рамановского спектра с преобразованием Фурье для формы B
Волновое число (см^-1)	Волновое число (см^-1)	Волновое число (см^-1)	Волновое число (см^-1)
3361w*	1513s	997w	383w
3178w	1494m	989w	354w
3087m	1446m	942m	335w
3069m	1414m	887w	283w
3046w	1379m	881w	272m
2975w	1346s	812m	259w
2956m	1321w	746w	211w
2930m	1290w	720w	195w
2902w	1277w	686w	182w
2719w	1168w	586w	169m
1694m	1145w	463w	111s
1610m	1132w	454w	97m
1592s	1067m	429w	85vs
1560m	1044m	423w	74m
1525s	1034m	401w	59s

(f) Твердотельный ¹³ C-ядерный магнитный резонанс (SSNMR)

Приблизительно 80 мг каждого образца плотно упаковывали в 4 мм ZrO₂ втулку. Спектры измеряли в нормальных условиях в датчике Bruker-Biospin 4 мм BL HFX CPMAS, помещенном в ширококанальный ЯМР-спектрометр Bruker-Biospin Avance DSX 500 МГц. Втулку ориентировали при магическом угле и вращали со скоростью 15,0 кГц. Быстрая скорость уменьшала интенсивность боковых полос вращения. Количество сканов устанавливали для получения адекватного отношения сигнал/шум. ¹³C-ЯМР твердотельный спектр измеряли в эксперименте с развязкой от протонов с кросс-поляризационным магическим углом вращения (CPMAS). Использовали область развязки от протонов, составлявшую приблизительно 90 кГц. Спектры измеряли с кристаллическим адамантаном в качестве внешнего стандарта с фиксацией его сильнопольного резонанса при 29,5 м.д.

Твердотельные ¹³C-ЯМР спектры для формы A, формы B и аморфного вещества представлены на фиг.11 (аморфный наверху, Форма B в середине и Форма A снизу). Соответствующие пики перечислены ниже в таблицах 7-9. Интенсивность определяли как высоту пика, которая зависит от текущих настроек параметров эксперимента CPMAS и термической истории образца. CPMAS-интенсивность не является безусловно количественной.

Таблица 7 Данные твердотельной ¹³ C-ЯМР для формы A
Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность	Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность	Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность
162,5	1,53	134,2	2,29	120,0	1,27
160,7	1,71	133,8	1,88	117,9	2,14
156,1	2,63	132,7	2,24	117,1	1,79
154,9	4	132,1	2,38	116,3 плечо
148,9	2,48	131,5 плечо		115,9	1,65
148,6	2,5	130,9 плечо		114,1	1,62
147,0	2,48	130,5	3,46	91,0	1,29
143,2	2,92	129,7	3,27	89,0	1,33
142,2	2,86	128,9	3,69	61,2	7,85
141,6	1,43	128,4	4,44	41,9 плечо
141,3 плечо		127,1	6,1	41,6	1,54
141,0 плечо		126,5	5,22	40,8 плечо
139,7	5,12	125,4	3,32	40,6	1,56
139,1 плечо		125,1	2,75	33,0	6,37
138,8 плечо		124,6	2,85	32,5	12
136,1	1,98	124,2	2,36	31,7	10,03
135,5	2,2	123,3	2,36
135,1	2,34	121,9	2,79

Форма A обнаруживает характерные химические сдвиги при 160,7, 147,0, 143,2, 127,1, 117,9, 40,6 и 33,0 м.д.

Таблица 8 Данные твердотельной ¹³ C-ЯМР для формы B
Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность	Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность	Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность
162,3	1,56	131,7	4,11	120,0	0,31
155,4	2,66	130,8	1,05	116,6	1,93
148,6	1,96	129,7	2,04	114,3	1,85
146,2	1,44	128,8	2,17	92,9	1,22
144,3	3,51	127,7 плечо		60,0	3,37
140,0 плечо		127,6	3,17	42,7 плечо
139,4	3,75	125,4	2,8	42,5	1,4
136,6	2,15	125,1 плечо		35,2	2,6
135,2	2,25	123,8	2,61	32,4	2,68
133,4	2,17	123,0	3,67	31,6	12
131,9	5,17	122,2	3,31

Форма B обнаруживает характерные химические сдвиги при 155,4, 146,2, 144,3, 116,6, 42,5 и 35,2 м.д.

Таблица 9 Данные твердотельной ¹³ C-ЯМР для аморфного вещества
Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность	Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность	Химический сдвиг [м.д.]	Интенсивность
162,1	1,46	130,9	8,92	102,7	0,07
154,9 плечо		129,3 плечо		91,6	0,05
153,8	1,99	128,4 плечо		61,0	1,37
149,0	2,98	127,0 плечо		42,4	1,37
146,4	1,86	125,6 плечо		35,3	0,59
144,4 плечо		121,0 плечо		32,6 плечо
137,4 плечо		116,7	2,68	30,9	12

Аморфная форма обнаруживает характерные химические сдвиги при 153,8, 149,0, 130,9, 116,7 и 30,9 м.д.

Данные по стабильности

Тестирование на минимум энергетики осуществляли с использованием N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины формы B для установления того, является ли форма наиболее низкоэнергетичной формой соединения. Образцы формы B суспендировали в течение 2 недель в различных растворителях при 4°C, комнатной температуре (~22°C) и 40°C. Анализ влажных и высушенных суспензий проводили через 2 недели и через 4 месяца с применением PXRD. Все образцы оставались неизмененной формой B. Используемые системы растворителей включают диметилацетамид, N-метилпирролидин и пиридин.

Исследование на гидраты проводили путем суспендирования образцов формы B в течение 2 недель при 4°C, комнатной температуре (~22°C) и 40°C в водном пиридине. Три выбранные системы растворителей содержали 50%, 75% и 90% воды. Гидратированных форм не наблюдалось. Изменения кристаллической формы не регистрировались.

Claims

1. Полиморфная форма В N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины,
имеющая сдвиги приблизительно при 155,4, 146,2, 144,3, 116,6, 42,5 и 35,2 м.д. при охарактеризовании методом твердотельного ¹³С ЯМР с кристаллическим адамантаном в качестве внешнего стандарта, с фиксацией его сильнопольного резонанса при 29,5 м.д.

2. Способ лечения TNF-опосредованного или р38-опосредованного заболевания у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества полиморфной формы В по п.1.

3. Способ по п.2, в котором указанное заболевание представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких.

4. Способ получения полиморфной формы В по п.1, включающий нагревание суспензии N-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-N'-{2-[(3-{2-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]фенил}-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)сульфанил]бензил}мочевины формы А, по меньшей мере 95% чистоты, в органическом растворителе, имеющем точку кипения более чем приблизительно 60°С, при кипячении с обратным холодильником.